作为PDE4抑制剂的新型2,5-取代的嘧啶类本发明涉及新型2,5-取代的嘧啶类化合物和其作为药物(药剂)的用途。
已知某些嘧啶化合物适合用于抑制特定磷酸二酯酶(缩写为PDE)。WO 95/01338
A1描述了例如某些PDE抑制剂可用于治疗炎性呼吸道疾病、皮肤病和其它增生性、炎性和过
敏性皮肤疾病。磷酸二酯酶是一组涵盖11个基因家族(PDE1-11)的酶，其不同尤其在于其对
cAMP和cGMP的亲合力。
第二信使cAMP在许多炎性过程中发挥重要作用和PDE4在控制炎症过程的细胞中
强烈表达的发现(尤其参见Schudt, C.等人(1995). PDE isoenzymes as targets for
anti-asthma drugs. European Respiratory Journal 8, 1179-1183)已导致开发具有抗
炎作用的PDE4抑制剂。一种此类具有抗炎作用的PDE4抑制剂是例如罗氟司特
(roflumilast)(以商品名Daxas®已知)，其被批准为用于治疗COPD(慢性阻塞性肺病)的药
剂。然而已知罗氟司特具有相当多不合意(不利的)副作用，例如恶心、腹泻和头痛，其副作
用限制人类中的剂量。
不仅用罗氟司特、而且用其它PDE4抑制剂观察到人类中的不合意的副作用，使得
此类药剂的治疗范围(治疗窗口)相对狭窄。因此，提供具有较不严重副作用或没有不利副
作用和更好的治疗窗口的PDE4抑制剂会是合意的。
磷酸二酯酶4(PDE4)是cAMP-特异性的且涵盖4种不同的亚型(PDE4A、PDE4B、PDE4C
和PDE4D)。如下所述，正在努力发现亚型-选择性的PDE4抑制剂，尤其是具有较不严重副作
用或没有不利副作用、使得显著增加这些化合物的治疗范围的PDE4B-选择性抑制剂。
已知PDE4D的抑制与不合意的不利副作用(如腹泻、呕吐和恶心)的发生相关(参考
Mori, F.等人 (2010). The human area postrema and other nuclei related to the
emetic reflex express cAMP phosphodiesterases 4B and 4D. Journal of Chemical
Neuroanatomy 40, 36-42; Press, N.J.; Banner K. H (2009). PDE4 inhibitors – A
review of the current field. Progress in Medicinal Chemistry 47, 37-74;
Robichaud, A. 等人 (2002). Deletion of phosphodiesterase 4D in mice shortens
α2-adrenoceptor-mediated anesthesia, a behavioral correlate of emesis. The
Journal of Clinical Investigation 110, 1045-52;或Lee 等人, (2007). Dynamic
regulation of CFTR by competitive interactions of molecular adaptors. Journal
of Biological Chemistry 282, 10414-10422);或Giembycz, M.A. (2002). 4D or not
4D – the emetogenic basis of PDE4 inhibitors uncoveredTrends in
Pharmacological Sciences 23, 548)。
基于该知识，本发明的目的在于发现优选PDE4B-选择性的化合物(即，发现以特定
量的活性成分抑制PDE4B亚型、但不会或仅轻微抑制PDE4D亚型的活性化合物)。此类PDE4B
选择性的优点，如前所提及，在于各种副作用不发生或仅小程度上发生，因此可以获得所述
药学活性成分的更大治疗范围。药学活性成分和药剂的治疗范围分别描述其治疗剂量和会
导致毒性或不合意作用的剂量之间的差距。治疗范围越大，此类毒性或不合意作用的发生
就越罕见或越不可能，因此药学活性成分和药剂分别更安全且更加可接受。治疗范围经常
也称为治疗窗口或治疗指数。这些名称在本申请中同义使用。
本发明人现在已发现2,5-取代的嘧啶类化合物，其展现期望的抑制和额外PDE4B-
选择性特性。其因此特别适合用于治疗其中PDE4酶、特别是PDE4B酶的抑制有利的疾病和病
况。
因此，在第一个方面，本发明涉及具有以下通式(I)的2,5-取代的嘧啶类化合物
其中
A、B、C各自彼此独立地代表N或CH；优选地A、B、C各自代表CH；
R1代表(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟基烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C3-C6)-环烷基、SOx-(C1-
C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2；优选地R1代表甲基、乙基、丙基、
异丙基、正丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、环丙基、CF3、CONH2、SOCH3或SO2CH3；更优选
地R1代表甲基、环丙基、CF3、CONH2、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙-2-基、SOCH3、SO2CH3；最
优选地R1代表环丙基、1-羟基乙基、2-羟基丙-2-基、SOCH3、SO2CH3；
x是0、1或2；优选地x是1或2；
G是任选地被至少一个取代基Y取代的苯基或含有至少一个氧、硫或氮原子的5-或6-元
杂芳基，而存在于所述杂芳基中的氮原子可以被R4取代；优选地G代表任选地被至少一个取
代基Y取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基；更优选地G代表如本文
给出的基团G1至G45之一；
R4是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、CO-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-
C6)-烷基；优选地R4代表氢或甲基；
Y彼此独立地是卤素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-
环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基（thioalkyl）、 (C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷
硫基、(C1-C6)-卤代烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、OCO(C1-C6)-烷基、
CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2、OCO-NH(C1-C6)-烷基、OCO-N((C1-C6)-烷
基)2、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、NH-CO-(C1-
C6)烷基、NH-CO2(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、 NH-CO-NH(C1-
C6)-烷基、NH-CO-N(C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)烷基-CO-NH(C1-C6)-烷
基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)烷基-SO2-(C1-
C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2H、SO2OH、SO2NH2、SO2NH
(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基
链可以被至少一个以下取代基取代：OH、CN、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-
C6)-烷基或-NH2；优选地Y 彼此独立地是卤素、CN、OH、NH2、N((C1-C4)-烷基)2、CONH2、(C1-
C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基；更优选地Y 彼此独立地是F、Cl、CN、OH、NH2、N
(CH3)2、CONH2、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、环烷基；
R2和R3 彼此独立地代表氢或任选地取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-
羟基烷基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-CO2H、(C1-C6)-亚烷基-CO2(C1-
C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-CONH2、(C1-C6)-亚烷基-CONH(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-CON
((C1-C6)-烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-羟基烷基-(C3-C6)-亚环烷基、
基团L1V、基团L2W或
R2和R3与其所连接的氮原子一起形成任选地被至少一个取代基XQ取代的3-至12-元单
或双环的可以额外含有至少一个氧、硫或另外的氮原子的杂脂族残基Q，而这些一个或多个
额外氮原子被R5取代；
XQ 彼此独立地代表=O (羰基)、卤素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟基烷基、(C1-
C6)-氰基烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧
基(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-烷硫基、 (C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-卤
代烷氧基、-NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-NH(C1-C6)-烷基、(C1-
C6)-亚烷基-N((C1-C6)-烷基)2、NH-CHO、NH-CO(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO(C1-C6)-烷
基、NH-CO-O(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-O(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、NH-CO-NH(C1-C6)-
烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH(C1-C6)-烷
基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-
C6)-烷基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH
(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、S-(C1-
C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SOOH、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N
((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基链可以被至少一个
以下取代基取代：OH、CN、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基或-NH2；优
选地XQ 彼此独立地代表羰基(=O)、F、Cl、CN、NH2、OH、SH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、SCH3¸
SCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、环丙基、N(CH3)2、CH2NH(CH3)、CF3、CHF2、
CH2F、SCF3、SCF2H、SCFH2、OCF3、OCF2H和OCFH2；更优选地代表(=O)、NH2、OH、CH3、CH2CH3、OCH3、
OCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、N(CH3)2、CH2NH(CH3)；
R5是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、CO-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-
(C1-C6)-烷基；优选地R5是氢、甲基或乙基；
优选地R2和R3 彼此独立地代表氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-烷氧基
(C1-C4)-亚烷基、(C1-C4)-亚烷基-CO2H、(C1-C4)-亚烷基-CO2(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-
CONH2、(C1-C4)-亚烷基-CONH(C1-C2)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-CON((C1-C2)-烷基)2、(C1-C4)-
亚烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-羟基烷基-(C3-C6)-亚环烷基、基团L1V、基团L2W，或者R2和
R3 与其所连接的氮原子一起形成如本文给出的基团Q1至Q27之一；
更优选地R2和R3彼此独立地代表H、CH3、CH2-环丙基、2-羟基丙基、羟基乙基、2-甲氧基
乙基、1-羟基甲基环丙基、2-羟基-2-甲基丙基、CH2CO2H、CH2CONH2、CH2CO2CH3、L1V1、L1V2、
L1V7、L1V12，或者R2和R3 与其所连接的氮原子一起形成如本文给出的基团Q6、Q10、Q17、Q18、
Q19、Q20、Q21、Q22、Q24和Q25之一；
L1 是键或支链或直链任选地取代的(C1-C6)-亚烷基基团，其与酰胺氮连接；优选地L1
是键或支链或直链任选地取代的(C1-C4)-亚烷基；更优选地L1是键或亚甲基或亚乙基基团；
V是任选地被至少一个取代基Xv取代的3-至12-元 (优选地3-至8-元)单或双环的脂族
或杂脂族残基，而如果一个或多个氮原子存在于所述单或双环的杂脂族残基中，则这些氮
原子的至少一个被R6取代；
XV 彼此独立地代表=O (羰基)、卤素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟基烷基、(C1-
C6)-氰基烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧
基(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-烷硫基、 (C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-卤
代烷氧基、-NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-NH(C1-C6)-烷基、(C1-
C6)-亚烷基-N((C1-C6)-烷基)2、NH-CHO、NH-CO(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO(C1-C6)-烷
基、NH-CO-O(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-O(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、 NH-CO-NH(C1-
C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH(C1-C6)-
烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-
C6)-烷基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH
(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、S-(C1-
C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SOOH、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N
((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基链可以被至少一个
以下取代基取代：OH、CN、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基或-NH2；优
选地XV彼此独立地代表羰基 (=O)、F、Cl、CN、NH2、OH、SH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、SCH3、
SCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、环丙基、N(CH3)2、CH2NH(CH3)、CF3、CHF2、
CH2F、SCF3、SCF2H、SCFH2、OCF3、OCF2H和OCFH2；更优选地代表(=O)、NH2、OH、CH3、CH2CH3、OCH3¸
OCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、N(CH3)2、CH2NH(CH3)；
R6是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、CO-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-
C6)-烷基；优选地R6是氢、甲基或乙基；
L2是键或支链或直链任选地取代的(C1-C6)-亚烷基基团，其与酰胺氮连接；优选地L2是
键或支链或直链任选地取代的(C1-C4)-亚烷基；更优选地L2 是键或亚甲基或亚乙基基团；
W是任选地被至少一个取代基Z取代的苯基或者含有至少一个氧、硫或氮原子的5或6元
杂芳基；W优选地代表任选地被至少一个取代基Z取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基；且
Z彼此独立地代表卤素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-
C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-卤代烷基(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-
C6)-卤代烷氧基、-NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉
基、NH-CHO、NH-CO(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO(C1-C6)-烷基、NH-CO2(C1-C6)-烷基、N
(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、NH-CO-NH(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷
基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-
C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷
基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷
基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-
(C1-C6)-烷基、SO2H、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC
(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基链可以被至少一个以下取代基取代：OH、CN、(C3-
C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基或-NH2；优选地Z彼此独立地代表卤素、
羰基 (=O)、F、Cl、CN、NH2、OH、SH、CH3、CH2CH3、OCH3¸ OCH2CH3、SCH3¸ SCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、
CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、环丙基、N(CH3)2、CH2NH(CH3)、CF3、CHF2、CH2F、SCF3、SCF2H、SCFH2、
OCF3、OCF2H、OCFH2，更优选地代表(=O)、NH2、OH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、
CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、N(CH3)2、CH2NH(CH3)。
此外，在本发明的上下文中，以下组群 (基团或残基)和指数是优选的：
G优选地代表任选地被至少一个取代基Y取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、
噁唑基、噻唑基，或代表以下基团G1至G45之一
其中以星号(*)标记的位点指示与嘧啶环的位置4的结合位点，且其中R4和Y如上所定
义且u是0、1、2、3或4(优选地u是0或1)；
G更优选地代表以下基团G1、G2、G3、G4、G5、G12、G13、G16或G17之一。
R2和R3优选地且彼此独立地代表氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-烷
氧基(C1-C4)-亚烷基、(C1-C4)-亚烷基-CO2H、(C1-C4)-亚烷基-CO2(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-亚
烷基-CONH2、(C1-C4)-亚烷基-CONH(C1-C2)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-CON((C1-C2)-烷基)2、(C1-
C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-羟基烷基-(C3-C6)-亚环烷基、基团L1V、基团L2W，或
如果R2和R3 与其所连接的氮原子一起形成任选地被至少一个取代基XQ取代的3-至12-
元单或双环的可以额外含有至少一个氧、硫或另外的氮原子的杂脂族残基Q，而这些一个或
多个额外氮原子被R5取代，则以下基团Q1至Q27是优选的；更优选地Q代表以下基团Q6、Q10、
Q17、Q18、Q19、Q20、Q21、Q22、Q24和Q25之一；甚至更优选地代表基团Q6、Q10、Q17、Q20、Q21、
Q22、Q24和Q25；最优选地Q代表代表Q17。
而用星号(*)标记的氮原子与羰基碳原子结合；且其中R5和XQ如本文所定义且m是0、1、
2、3或4(优选地m是0、1或2)。
如果R2和R3中的一个或两者代表基团L1V(其中L1是支链或直链任选地取代的(C1-
C6)-或(C1-C4)-亚烷基基团)，则V优选地代表以下基团V1至V40之一；更优选地代表基团V1、
V2、V3、V4、V6、V7、V8、V11、V12、V14、V18、V19、V20、V21、V22、V24、V27、V28、V29、V30、V31、
V34、V37、V40之一。
其中用星号(*)标记的位点指示与L1的结合位点；且其中R6和XV如本文所定义且n是0、
1、2、3或4(优选地n是0、1或2)。
如果R2和R3中的一个或两者代表基团L1V(其中L1是键)，则V优选地选自前述基团
V1、V2、V4、V5、V7、V9、V10、V12、V13、V15至V17、V23、V25、V26、V31至V36、V38之一，优选地V1、
V2、V4、V7、V9、V12、V13、V34、V38；甚至更优选地V1、V2、V7或V12。
式(I)化合物是优选的，其为如本文给出所定义的，且其中A、B和C各自代表CH；或
A、B或C之一代表N，而其它组群代表CH。
根据本发明，具有如下文给出的下式之一的化合物是优选的：
在一个实施方案中，本发明涉及具有式(I-A)、(I-B)和(I-C)之一的化合物，其中
R1代表甲基、CF3、CONH2、环丙基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙-2-基、SOCH3、SO2CH3且其
中所有其它基团和指数如通式(I)化合物的上下文中所定义。
术语“生理上可接受的盐”在本发明的意义上优选地包括至少一种根据本发明的
化合物和至少一种生理上可接受的酸或碱的盐。
至少一种根据本发明的化合物和至少一种生理上可接受的酸或一种生理上可接
受的碱的生理上可接受的盐在本发明的意义上优选地是指至少一种根据本发明的化合物
分别与至少一种无机或有机酸或与至少一种无机或有机碱的盐，其为生理上可接受的，特
别是当用于人类和/或其它哺乳动物中时。
术语“生理上可接受的溶剂合物”在本发明的意义上优选地包括根据本发明的一
种化合物和/或至少一种根据本发明的化合物的生理上可接受的盐与不同分子当量的一种
溶剂或多种溶剂的加合物。
在本发明的上下文中，且除非本文另有指明，术语“卤素”优选代表基团F、Cl、Br和
I，特别是基团F和Cl。
除非另有指明，术语“(C1-C6)-烷基”被理解为意指由1至6个烃原子组成的支链或
非支链的烷基基团。(C1-C6)-烷基基团的实例为甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、
正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基
丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊
基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基。优选为(C1-C4)-烷基基团，特别优选为(C1-C3)-
烷基基团，特别是甲基、乙基、正丙基或异丙基。除非另有规定，丙基、丁基、戊基和己基的定
义涵盖单独基团的所有可能的异构体形式。
除非另有指明，卤代烷基基团被理解为烷基基团，其中至少一个氢被交换为卤素
原子，优选为氟、氯、溴，特别优选为氟。卤代烷基基团可以是支链或非支链的，且任选地单
或多取代的。优选的卤代烷基基团为CHF2、CH2F、CF3、CH2-CH2F、CH2-CHF2、CH2CF3。优选为(C1-
C6)卤代烷基基团，其中特别优选为(C1-C4)卤代烷基基团，最特别优选为(C1-C3)卤代烷基基
团，特别是CHF2、CH2F、CF3、CH2-CH2F、CH2-CHF2和CH2CF3。
除非另有指明，卤代烷氧基基团被理解为烷氧基基团，其中至少一个氢被交换为
卤素原子，优选为氟、氯、溴，特别优选为氟。卤代烷氧基基团可以是支链或非支链的，且任
选地单或多取代的。优选的卤代烷氧基基团为OCHF2、OCH2F、OCF3、OCH2-CFH2、OCH2-CF2H、
OCH2CF3。优选为(C1-C6)卤代烷氧基基团，特别优选为(C1-C4)卤代烷氧基基团，最特别优选
为(C1-C3)卤代烷氧基基团，特别是OCHF2、OCH2F、OCF3、OCH2-CFH2、OCH2-CF2H、OCH2CF3。
除非另有指明，羟基烷基基团被理解为烷基基团，其中至少一个氢被交换为羟基。
羟基烷基基团可以是支链或非支链的，且任选地单或多取代的。优选为(C1-C6)-羟基烷基基
团，特别优选为(C1-C4)-羟基烷基基团，最特别优选为(C1-C3)-羟基烷基基团，特别是CH2-
OH、CH2-CH2-OH和CH2-CH2-CH2-OH。
除非另有指明，氰基烷基基团被理解为烷基基团，其中至少一个氢被交换为氰基。
氰基烷基基团可以是支链或非支链的，且任选地单或多取代的。优选为(C1-C6)-氰基烷基基
团，特别优选为(C1-C4)-氰基烷基基团，最特别优选为(C1-C3)-氰基烷基基团，特别是CH2-
CN、CH2-CH2-CN和CH2-CH2-CH2-CN。
在本发明的上下文中，表述“(C1-C6)-亚烷基”或“(C1-C4)-亚烷基”包括非环状饱
和烃基团，其分别具有1、2、3、4、5或6个碳原子或1、2、3或4个碳原子，其可以是支链或非支
链的，且未取代或被相同或不同的取代基取代一次或数次，例如2、3、4或5次，其将对应基团
连接至主结构。此类亚烷基可以优选地选自：-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-
CH(CH3)-CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH2-(CH2)2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH
(CH3)-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH3)-、-
CH2-(CH2)3-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH
(CH3)-、-CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH2CH3)-CH2-
CH2-、-CH2-CH(CH2CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH(CH3)-、-C(CH3)(CH2CH3)-
CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-CH2-、-C(CH2CH2CH3)CH2-、-CH(CH2CH2CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH2CH3)-、-
C(CH2CH3)2-和-CH2-(CH2)4-CH2-。
亚烷基可以特别优选地选自：-CH2-、-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-。
除非另有指明，术语“(C2-C6)-烯基”被理解为意指支链或非支链的不饱和烃基基
团，其由2至6个烃原子组成且具有至少一个双键。(C2-C6)-烯基的实例为乙烯基(ethenyl)
(也称为乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基、丙-2-烯基(也称为烯丙基(allyl))、丁-1-烯基、丁-
2-烯基、丁-3-烯基、戊-1-烯基和己-1-烯基。名称(C2-C6)-烯基包括所有可能的异构体，即
结构异构体(构造异构体)和立体异构体((Z)和(E)异构体)。除非另有指明，术语“(C2-C6)-
炔基”被理解为意指支链或非支链的不饱和烃基基团，其由2至6个烃原子组成且具有至少
一个三键。(C2-C6)-炔基的实例为乙炔基。
除非另有指明、术语“3-至12-元环状脂族环”被理解为意指环状脂族烃，其含有3、
4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子，其中烃类在每种情况下可以是饱和或不饱和的(但非芳
族的)、未取代或单或多取代的。所述残基可以是单或双环的。
脂环族残基可以经由脂环族残基的任何期望和可能的环成员结合至各上位
(superordinate)一般结构。(C3-C12)脂环族残基另外可以是单或多桥接的，例如在金刚烷
基、双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基的情况下。优选的(C3-C12)脂环族残基选自：环丙
基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基、环戊烯基、环己烯
基、环庚烯基、环辛烯基、
。
优选为(C3-C8)-单或双环脂族残基，其选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚
基和环辛基。特别优选为(C3-C6)-脂环族残基诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯
基和环己烯基，特别是环丙基。
除非另有指明，术语“3-至12-元杂脂族残基”被理解为意指杂脂环族的饱和或不
饱和(但非芳族)残基，其具有3至12个，即3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环成员，其中在每种
情况下至少一个，如果适当，还为2或3个碳原子被杂原子或杂原子基团替代，所述杂原子或
杂原子基团各自彼此独立地选自O、S、S(=O)、S(=O)2、N、NH和N(C1-C6)-烷基(诸如N(CH3))，其
中环成员可以是未取代或单或多取代的。所述残基可以是单或双环的。
除非另有指明，术语“5-或6-元杂芳基”被理解为代表5-或6-元环状芳族残基，其
含有至少1个，如果适当，还为2、3、4或5个杂原子，其中杂原子优选各自彼此独立地选自基
团S、N和O，而硫原子可以氧化形式(如SO或SO2基团)存在，且所述杂芳基残基可以是未取代
或单或多取代的；例如被2、3、4或5个取代基取代，其中所述取代基可以是相同或不同的且
可以在杂芳基的任何期望和可能的位置。如果没有另外指定，与上位一般结构的结合可以
经由杂芳基残基的任何期望和可能的环成员来进行。杂芳基可以与作为碳环或杂环的4-、
5-、6-或7-元环稠合，其中杂环的杂原子各自优选彼此独立地选自基团S、N和O，且其中所述
稠合的环可以是饱和、部分不饱和或芳族的，且可以是未取代或单或多取代的；例如被2、3、
4或5个取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同且在任何期望和可能的位置。此类杂
芳基基团的实例为苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并-噻吩基、苯并-噻二唑基、苯并噻唑基、苯
并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃
基、二苯并噻吩基、呋喃基 (呋喃基)、咪唑基、咪唑并-噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚基、
异喹啉基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、萘啶基、噁唑基、噁二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪
基、吡唑基、吡啶基 (2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嘌
呤基、吩嗪基、噻吩基 (噻吩基)、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基和三嗪基。
关于非芳族基团诸如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“亚烷基”、“脂环族”、“杂脂环族”、
“碳环”、“杂环基”、“环烷基”和”杂环基”，在本发明的上下文中，术语“取代”被理解为意指
氢基团被选自以下的取代基替代：=O、OH、CN、卤素、SH、硝基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、
(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-羟基烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-
C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-S-(C1-C6)-烷
基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C3)-亚烷基、(C3-C8)-杂环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷
基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH-C(O)NH2、NH-CO-NH-
(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-(C1-C6)-烷基、NH((C1-
C6)-亚烷基)-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CONH2、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-NH-
(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2(C1-C6)-烷
基、NH-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2N((C1-C6)-烷
基)2 、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-
亚烷基)-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)
2NH(C1-C6)-烷基、CO2H、CO(C1-C6)-烷基、CO-O(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、O-CO-O(C1-
C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N
((C1-C6)-烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)-烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)-烷氧基、O-S(O)2NH2、
O-S(O)2-NH(C1-C6)-烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C6)-烷基、S(O)2(C1-C6)-烷
基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)-烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)-烷基和S(O)2N((C1-C6)-烷基
)2。如果基团被多于1个取代基(例如被2、3、4或5个取代基)取代，这些取代基可以在不同或
相同原子(例如在CF3或CH2CF3的情况下)或不同位置(如在CH(Cl)-CH=CH-CHCl2的情况下)
上存在。被多于1个取代基取代可以包括相同或不同的取代基，例如在CH(OH)-CH=CH-CHCl2
的情况下。优选地，所述取代基可以选自：F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C4)-烷
基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷
基)2、NH-CO-(C1-C4)-烷基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-S(O)2
(C1-C4)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C4)-烷基和S(O)2
(C1-C4)-烷基。
关于芳族基团诸如“苯基”和“杂芳基”，在本发明的上下文中，术语“取代”被理解
为意指氢基团被选自以下的取代基替代：OH、卤素、CN、SH、硝基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯
基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-羟基烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、
(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-S-(C1-C6)-
烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C3)-亚烷基、(C3-C8)-杂环烷基、NH2、NH(C1-C6)-
烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH-C(O)NH2、NH-CO-
NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-(C1-C6)-烷基、NH
((C1-C6)-亚烷基)-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CONH2、NH((C1-C6)-亚烷基)-
CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2
(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2N
((C1-C6)-烷基)2 、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2(C1-C6)-烷基、
NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)-亚烷
基)-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、CO2H、CO(C1-C6)-烷基、CO-O(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、O-
CO-O(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷
基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)-烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)-烷氧基、
O-S(O)2NH2、O-S(O)2-NH(C1-C6)-烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C6)-烷基、S(O)2
(C1-C6)-烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)-烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)-烷基和S(O)2N((C1-
C6)-烷基)2。如果基团被多于1个取代基(例如被2、3、4或5个取代基)取代，这些取代基可以
是相同或不同的。优选地，所述取代基可以选自：F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-
C4)-烷基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-
C4)-烷基)2、NH-CO-(C1-C4)-烷基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-S
(O)2(C1-C4)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C4)-烷基和S
(O)2(C1-C4)-烷基。
由于其优异的药学活性，根据本发明第一个方面的化合物适合用于治疗多种PDE4
酶的抑制有利的疾病或病况。
此类病况和疾病尤其为：
- 关节的炎性疾病，特别是类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎(Bechterew
氏病)、痛风、骨关节炎；
- 皮肤的炎性疾病，特别是银屑病、特应性皮炎、扁平苔癣；
- 眼睛的炎性疾病，特别是葡萄膜炎；
- 胃肠疾病和不适，特别是消化器官的炎性疾病，首先是克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，
和胆囊和胆管、假息肉和幼年息肉的急性和慢性炎症；
- 内部器官的炎性疾病，特别是SLE(全身性红斑狼疮)，包括狼疮性肾炎、慢性前列腺
炎、间质性膀胱炎；
- 增生性疾病，特别是良性前列腺增生；
- 与呼吸道的粘液产生增加、炎症和/或梗塞相关的呼吸道或肺部疾病，特别是COPD
(慢性阻塞性肺病)、慢性支气管炎、哮喘、肺纤维化、过敏性和非过敏性鼻炎、阻塞性睡眠呼
吸暂停、囊性纤维化、慢性鼻窦炎、肺气肿、咳嗽、肺泡炎、ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、肺水
肿、支气管扩张、肺炎；
- 纤维化谱(fibrotic spectrum)的疾病，特别是肝脏纤维化、系统性硬化症、硬皮症；
- 癌症，特别是造血系统癌症，特别是B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤，特别是CLL和CML(慢
性淋巴和慢性骨髓性白血病)，ALL和AML(急性淋巴和急性骨髓性白血病)，和神经胶质瘤；
- 代谢疾病，特别是2型糖尿病，代谢综合征，肥胖/肥胖症，脂肪肝疾病(非酒精诱发)
和心血管疾病，特别是动脉硬化，PAH(肺动脉高血压)；
- 心理病症，特别是精神分裂症，抑郁症，特别是双相抑郁症或躁郁症，痴呆，记忆丧
失，广泛性焦虑症(GAD)；和
- 外周或中枢神经系统的疾病，特别是帕金森氏病，多发性硬化症，阿尔茨海默氏病，
中风，ALS(肌萎缩侧索硬化症)。
根据本发明第一个方面的化合物的优点之一在于其为选择性PDE4B抑制剂。该选
择性的优点在于以下事实：PDE4D酶例如不被抑制或仅部分抑制，因此使用此类选择性
PDE4B抑制剂导致无副作用或显著降低的副作用。不合意的副作用为例如呕吐(emesis)和
恶心，特别是不舒服(indisposition)、呕吐(vomiting)和疾病(sickness)。根据本发明的
化合物的治疗范围因此是有利的。
在本发明的第二个方面，本发明因此还提供药物组合物(药剂)，其含有至少一种
根据本发明第一个方面的化合物。
在本发明的第三个方面，本发明因此还提供根据本发明第一个方面的化合物，其
用于治疗可以通过抑制PDE4酶、特别是PDE4B酶来治疗的病况或疾病。
在本发明的第四个方面，本发明因此还提供根据本发明第一个方面的化合物，其
用于治疗关节的炎性疾病，特别是类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎
(Bechterew氏病)、痛风、骨关节炎；和/或皮肤的炎性疾病，特别是银屑病、特应性皮炎、扁
平苔癣；和/或眼睛的炎性疾病，特别是葡萄膜炎；胃肠疾病和不适，特别是消化器官的炎性
疾病，首先是克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，和胆囊和胆管、假息肉和幼年息肉的急性和慢性
炎症；内部器官的炎性疾病，特别是SLE(全身性红斑狼疮)，包括狼疮性肾炎、慢性前列腺
炎、间质性膀胱炎；和/或增生性疾病，特别是良性前列腺增生；与呼吸道的粘液产生增加、
炎症和/或梗塞相关的呼吸道或肺部疾病，特别是COPD(慢性阻塞性肺病)、慢性支气管炎、
哮喘、肺纤维化、过敏性和非过敏性鼻炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、囊性纤维化、慢性鼻窦炎、
肺气肿、咳嗽、肺泡炎、ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、肺水肿、支气管扩张、肺炎；纤维化谱的
疾病，特别是肝脏纤维化、系统性硬化症、硬皮症；癌症，特别是造血系统癌症，特别是B细胞
淋巴瘤、T细胞淋巴瘤，特别是CLL和CML(慢性淋巴和慢性骨髓性白血病)，ALL和AML(急性淋
巴和急性骨髓性白血病)，和神经胶质瘤；代谢疾病，特别是2型糖尿病，代谢综合征，肥胖/
肥胖症，脂肪肝疾病(非酒精诱发)和心血管疾病，特别是动脉硬化，PAH(肺动脉高血压)；心
理病症，特别是精神分裂症，抑郁症，特别是双相抑郁症或躁郁症，痴呆，记忆丧失，广泛性
焦虑症(GAD)；和/或外周或中枢神经系统的疾病，特别是帕金森氏病，多发性硬化症，阿尔
茨海默氏病，中风，ALS(肌萎缩侧索硬化症)。
在本发明的第四个方面的一个优选实施方案中，本发明因此提供根据本发明第一
个方面的化合物，其用于治疗关节的炎性疾病(特别是类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强
直性脊柱炎(Bechterew氏病)、痛风、骨关节炎)、皮肤的炎性疾病(特别是银屑病、特应性皮
炎、扁平苔癣)或眼睛的炎性疾病(特别是葡萄膜炎)；与呼吸道的粘液产生增加、炎症和/或
梗塞相关的呼吸道或肺部疾病，特别是COPD(慢性阻塞性肺病)、慢性支气管炎、哮喘、肺纤
维化、过敏性和非过敏性鼻炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、囊性纤维化、慢性鼻窦炎、肺气肿、咳
嗽、肺泡炎、ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、肺水肿、支气管扩张、肺炎；代谢疾病，特别是2型
糖尿病，代谢综合征，肥胖/肥胖症，脂肪肝疾病(非酒精诱发)和/或心血管疾病，特别是动
脉硬化，PAH(肺动脉高血压)。
在本发明的另一个方面，本发明还提供根据本发明第一个方面的化合物用于治疗
根据本发明第四个方面的疾病或病况的用途。
在本发明的又另一个方面，本发明还提供用于治疗人类中的根据本发明第四个方
面的疾病或病况的方法，其特征在于给药治疗有效量的至少一种根据本发明第一个方面的
化合物。
待给药至人或患者的活性成分的量变化且取决于患者的重量、年龄和医疗史以及
给药类型、适应症和疾病严重程度。通常给药0.01至500 mg/kg、特别是0.05至50 mg/kg、优
选0.1至25 mg/kg体重的至少一种根据本发明第一个方面的化合物。
本发明第一个方面的所有实施方案、特别是优选实施方案，加上必要的变更适用
于本发明的所有其它方面。
根据本发明的药剂、药物和药物组合物可以采用以下形式且作为以下给药：液体、
半固体或固体剂型，和例如注射溶液、滴剂、果汁（juice）、糖浆、喷雾剂、悬浮液、颗粒剂、片
剂、丸剂、经皮治疗体系、胶囊、膏药剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、乳剂或气雾剂，
且除了至少一种根据本发明第一个方面的化合物以外，根据药学形式且取决于给药途径，
还含有药学辅助物质，例如载体材料、填充剂、溶剂、稀释剂、表面活性物质、染料、防腐剂、
崩解剂、助滑添加剂、润滑剂、调味剂和/或粘合剂。
待使用的辅助物质和其量的选择取决于药剂/药物是否通过口服、皮下、肠胃外、
静脉内、阴道、经肺、腹膜内、经皮、肌内、经鼻、经颊或直肠方式或局部(例如对于皮肤、粘膜
和眼部的感染)给药。以尤其片剂、锭剂、胶囊、颗粒剂、滴剂、果汁和糖浆的形式的制备物适
合用于口服给药；溶液、悬浮液、可容易重构的用于吸入的粉末和喷雾适合用于肠胃外、局
部和吸入给药。以长效制剂、溶解形式或膏药形式(任选地添加促进皮肤渗透的试剂)的根
据本发明第一个方面的化合物是用于经皮给药的合适制备物。适合用于直肠、经粘膜、肠胃
外、口服或经皮给药的制备的形式可以基于延迟释放递送根据本发明第一个方面的化合
物。
根据本发明的药剂和药物组合物的制备使用药物配制的现有技术中公知的试剂、
设备、方法和程序来进行，例如描述于例如"Remington's Pharmaceutical Sciences", 编
辑 A.R. Gennaro, 第17版, Mack Publishing Company, Easton PD (1985)，特别是第8
部分，第76至93章。根据本发明的化合物可以此处所述的方式或相似方式来生产。
除非特别指明，根据本发明第一个方面的化合物可以根据有机化学领域中的通常
知识或如此处所述的方式(参考下文的反应方案)或类似地合成。本文所述的合成途径中的
反应条件是技术人员已知的，且对于一些情况，例举于本文的合成实施例中。
如果未另外提供，在下面反应方案中，所有取代基、化学组群和指数如此处通式
(I)化合物的上下文中所定义，且Rx是(C1-C6)烷基，优选地甲基和丁基，且Rc是离去基团，例
如甲基、乙基、叔丁基或苄基。
合成方法(01)
反应方案01：
步骤(i)：将通式(II)化合物卤化成通式(III)化合物。
在步骤(i)中，经由遵循本领域已知的方法(例如Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006,
16 (23), 6069)碘化通式(II)化合物(例如，6-溴-1H-吲唑)的杂环的位置三获得通式
(III)化合物。例如，通过在0℃至30℃之间的温度下在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中在氢氧
化钾存在的情况下用碘处理通式(II)化合物。
步骤(ii)：将通式(III)化合物硫甲基化（thiomethylation）以形成通式(IV)的3-
(烷硫基)-1H-吲唑化合物
在步骤(ii)中，将通式(III)化合物转化为相应的式(IV)的3-(烷硫基)-1H-吲唑化合
物，例如通过在升高的温度下在溶剂如异丙醇中用碘化铜(I)、碳酸钾、甲硫醇钠和乙二醇
处理。
步骤(iii)：通式(IV)的3-(烷硫基)-1H-吲唑化合物的过渡金属催化的羰基甲氧
基化(carbomethoxylation)
合成方法(01)的步骤(iii)是将通式(IV)的溴化合物羰基甲氧基化成相应的通式(V)
的甲酯。该类型的反应的方法描述于文献中(Moser, W. R.等人 J. Am. Chem. Soc.
1988, 110, 2816; Tercel, M.等人 J. Med. Chem. 2009, 52, 7258)。通常，在高压釜中
在甲醇和胺碱(如三乙胺)存在的情况下在钯催化(其中所述催化剂例如从乙酸钯(II)和1,
3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)原位制备)下在升高的温度下使溴化合物与一氧化碳气体反
应。
步骤(iv)：使5-溴-2-氯嘧啶与通式(V)化合物反应
合成方法(01)的步骤(iv)是使5-溴-2-氯嘧啶与通式(V)的3-(烷硫基)-1H-吲唑化合
物反应以形成通式(VI)化合物。该反应根据在溶剂中和在碱存在的情况下的亲核芳族取代
的已知方法来进行。合适溶剂的实例为二氧杂环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯
烷酮或二甲亚砜。合适碱的实例为叔丁醇钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、氢
氧化钠水溶液和碳酸钾。该反应可以在约50℃至约200℃的温度下发生。该反应优选在100
℃至150℃的范围内的温度下发生。可以使用其它2,5-二-取代的嘧啶类化合物替代5-溴-
2-氯嘧啶，其中两个卤素被合适的离去基团替代。通式(VI)化合物也可以通过使5-溴-2-氯
嘧啶与通式(V)化合物在酸(例如盐酸)存在的情况下、在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中或在
钯-催化的交叉偶联反应的条件下反应而获得，如合成方法(01)的步骤(viii)中所述。
步骤(v)：使式(VI)的酯转化为式(VII)的羧酸
合成方法(01)的该步骤(v)，即式(VI)化合物的酯裂开(酯水解)以形成通式(VII)化合
物通过已知方法发生。酯裂开例如由P.G.M. Wuts, T.W. Greene在Greene’s Protective
Groups in Organic Synthesis, 第4版, 2007, 第538-616页, Wiley-Interscience中描
述。其可以水解进行，例如在有机溶剂(向其中添加不同比例的水)中的酸或碱(例如碱金属
氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)存在的情况下进行。其它常用的酯裂开方法涉及酸催
化的叔丁基酯(Rc = 叔丁基)的裂开，其通过通常已知的方法进行，例如使用二氯甲烷中的
三氟乙酸或芐酯(如果Rc = 芐基)的氢解。
步骤(vi)：使胺与式(VII)的羧酸反应以形成相应的具有通式(VIII)的甲酰胺类
在步骤(vi)中，伯胺或仲胺与通式(VII)化合物的偶联根据由肽化学已知的方法(例如
Tetrahedron 2004, 60,2447-2467)进行。合适的偶联剂是本领域技术人员已知的，且包括
例如合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中的碳二酰亚胺类(诸如1-[3-(二甲
基氨基)丙基]-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(EDC))或脲鎓盐(uranium salts)(诸如(1-[双
(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU))。
步骤(vii)：将通式(VIII)的烷硫基化合物氧化成相应的通式(IX)的亚砜
合成方法(01)的该步骤(vii)包括使式(VIII)化合物与氧化剂在适当的反应条件下反
应。合适的氧化剂是例如在冷却下或在室温下特定时间段在溶剂如二氯甲烷中的间氯过氧
苯甲酸。通过基于式(VIII)的起始材料的量选择适当量或当量的氧化剂，可以控制氧化反
应，使得获得式(IX)的亚砜或相应的砜。
步骤(viii)：使式(IX)化合物与化合物“G-M”在钯催化的交叉偶联反应的条件下
反应以形成式(X)化合物
化合物“G-M”中G具有关于根据本发明的化合物所述的含义，且M定义如下：
如果进行Suzuki偶联，则M表示B(OH)2 (硼酸)、B(ORa)2 (硼酸酯，Ra代表(C1-C6)-烷基，
优选为甲基)或任选(C1-C6)-烷基取代的1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(例如4,4,5,5-四甲基-
1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，频哪醇硼酸酯)，且如果进行Stille偶联，则M表示SnRb3 (Rb代表
(C1-C6)-烷基，优选为甲基和丁基；例如M = Sn(CH3)3 (三甲基甲锡烷基)或SnBn3 (三丁基
甲锡烷基))。
合成方法(01)的该步骤(viii)，即Stille或Suzuki偶联反应条件下的反应，根据
本领域已知的方法(参考Tetrahedron 2005, 61, 2245-67)进行。Suzuki偶联可以例如在
催化剂(诸如三(二亚苄基丙酮)二钯 / 三-叔丁基鏻四氟硼酸盐、四(三苯基膦)钯(0)或
[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)络合物)和碱(例如碳酸铯或碳酸钾)存在的
情况下在溶剂或溶剂混合物(溶剂共混物)(例如THF、二氧杂环己烷或乙腈，有或无水)中进
行。
合成方法(02)
反应方案02：
步骤(i)：将通式(VIII)化合物氧化成相应的通式(XI)的亚砜
合成方法(02)的该步骤(i)，即用氧化剂处理式(VIII)化合物以形成式(XI)的亚砜，例
如在合成方法(01)的步骤(vii)中所述的条件下进行。
步骤(ii)：在钯催化的交叉偶联反应的条件下使式(XII)化合物与化合物“G-M”反
应以形成式(XII)化合物
合成方法(02)的该步骤(ii)，即使式(XI)化合物与化合物G-M反应为通式(XII)化合
物，可以在如合成方法(01)的步骤(viii)中所述的Stille或Suzuki偶联反应的条件下进
行。
合成方法(03)
反应方案03：
步骤(i)：在钯催化的交叉偶联反应的条件下使式(VIII)化合物与化合物G-M反应以形
成式(XIII)化合物
合成方法(03)的该步骤(i)，即使式(VIII)化合物与化合物G-M反应为通式(XIII)化合
物，可以在如合成方法(01)的步骤(viii)中所述的Stille或Suzuki偶联反应的条件下进
行。
步骤(ii)：将通式(XIII)的烷硫基化合物分别氧化成相应的通式(X)和(XII)的亚
砜或砜
合成方法(03)的该步骤(ii)，即用氧化剂处理式(XIII)化合物以形成式(X)的亚砜或
式(XII)的砜，例如在合成方法(01)的步骤(vii)所述的条件下进行。
合成方法(04)
反应方案04：
步骤(i)：将式(V)的酯转化为相应的式(XIV)的羧酸
合成方法(04)的该步骤(i)，即式(V)化合物的酯裂开(酯水解)以形成通式(XIV)化合
物，应用例如合成方法(01)的步骤(v)中所述的方法进行。
步骤(ii)：使胺与式(XIV)的羧酸反应为通式(XV)的甲酰胺类
合成方法(04)的步骤(ii)，即使胺与通式(XIV)的羧酸偶联，在如例如合成方法(04)的
步骤(vi)中所述的已知条件下进行。
步骤(iii)：使5-溴-2-氯嘧啶与通式(XV)化合物反应
合成方法(04)的该步骤(iii)，即使5-溴-2-氯嘧啶与通式(XV)化合物反应，可以使用
合成方法(01)的步骤(iv)中所述的方法来进行。
合成方法(05)
反应方案05：
其中在上述反应方案05中，“M”具有关于合成方法(01)中的化合物“G-M”所述的含义。
步骤(i)：在钯催化的交叉偶联反应的条件下将式(VIII)化合物转化为式(XVI)化
合物
合成方法(05)的该步骤(i)，即将式(VIII)化合物转化为式(XVI)化合物，其中M表示B
(OH)2 (硼酸)、B(ORa)2 (硼酸酯，Ra代表(C1-C6)-烷基，优选为甲基)或任选(C1-C6)-烷基取
代的1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，频哪醇硼
酸酯)可以在从文献(参考Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 7508-7510;
Journal of Organic Chemistry 2000, 65, 164-168)已知的钯催化的反应条件下进行。
合适的反应条件包括例如使用溶剂如二氧杂环己烷或DMSO中的催化剂如[1,1'-双(二苯基
膦基)二茂铁]二氯化钯(II)络合物和乙酸钾。式(VIII)化合物(其中溴取代基被三氟甲磺
酸酯基（triflate）、磺酸酯基或其它卤素基团（halide）如碘基团（iodode）替代)也可以用
作该反应中的合适底物。
或者，式(VIII)化合物可以转化为式(XVI)化合物，其中M表示SnRb3 (Rb代表(C1-
C6)-烷基，优选为甲基和丁基；例如M = Sn(CH3)3 (三甲基甲锡烷基)或SnBn3 (三丁基甲锡
烷基)。
步骤(ii)：在Suzuki或Stille反应的条件下使式(XVI)化合物与化合物G-Br反应
合成方法(05)的该步骤(ii)，即式(XVI)化合物与化合物G-Br的反应，在如合成方法
(01)的步骤(viii)中所述的Stille或Suzuki偶联反应条件下进行。所述反应也可以用化合
物G-Br(其中溴取代基“-Br”被三氟甲磺酸酯基、磺酸酯基或其它卤素基团如碘基团或氯基
团替代)进行。
合成方法(06)
反应方案06：
步骤(i)：在钯催化的交叉偶联反应的条件下使式(VI)化合物与化合物G-M反应以形成
式(XVII)化合物
合成方法(06)的该步骤(i)，即式(VI)化合物与化合物G-M反应为通式(XVII)化合物，
可以在如合成方法(01)的步骤(viii)中所述的Stille或Suzuki偶联反应的条件下进行。
步骤(ii)：将通式(XVII)化合物氧化为相应的通式(XVIII)的亚砜
合成方法(06)的该步骤(ii)，即用氧化剂处理式(XVII)化合物以形成式(XVIII)的亚
砜，例如在合成方法(01)的步骤(vii)中所述的条件下进行。
步骤(iii)：将式(XVIII)的酯转化为式(XIX)的羧酸
合成方法(06)的该步骤(iii)，即式(XVIII)化合物的酯裂开(酯水解)以形成通式
(XIX)化合物，可以在合成方法(01)的步骤(v)中所述的方法下进行
步骤(iv)：使胺与式(XIX)的羧酸反应为通式(X)的甲酰胺类
合成方法(06)的步骤(iv)，即使胺与通式(XIX)的羧酸偶联，在如例如合成方法(01)的
步骤(vi)中所述的已知条件下进行。
合成方法(07)
反应方案07：
G如本文所定义，且其中Rc是离去基团，诸如甲基、乙基、叔丁基或芐基。
步骤(i)：在亲核性芳族取代或如合成方法(01)的步骤(iv)中所述的钯催化的交
叉偶联反应的条件下使式(V)化合物与2-氯嘧啶反应以形成式(XVII)化合物。
合成方法(08)
反应方案08：
在该反应方案08中，Rd代表氢和(C1-C6)-烷基，且化合物G-M中的G和M具有前述含义。
步骤(i)：使胺与式(XX)的羧酸(1H-吲哚-6-甲酸)反应为通式(XXI)的甲酰胺类
(1H-吲哚-6-甲酰胺)
合成方法(08)步骤(i)，即使胺与通式(XX)的羧酸偶联，在如例如合成方法(01)的步骤
(vi)所述的已知条件下进行。
步骤(ii)：从式(XXI)化合物制备式(XXII)的3-甲酰基-吲唑化合物
合成方法(08)的该步骤(ii)，即将通式(XXI)化合物转化为通式(XXII)的3-甲酰基-吲
唑化合物根据已知方法(Büchi, G.等人 J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4115-4119;
WO200102369 第313ff页)进行。因此，通式(XXI)化合物与亚硝酸的反应导致形成3-甲酰
基-吲唑化合物(XXII)，所述亚硝酸在室温下在溶剂(如水或二氧杂环己烷)中从亚硝酸钠
和盐酸水溶液原位产生。
步骤(iii)：将式(XXII)化合物转化为通式(XXIII)化合物
合成方法(08)的该步骤(iii)，即将式(XXII)的3-甲酰基-吲唑化合物转化为通式
(XXIII)化合物(其中Rd是氢)，在用于将醛还原为伯醇的标准条件下进行。合适的还原剂是
溶剂如甲醇中的烷基硼氢化物例如硼氢化钠或硼氢化锂，其在0℃至30℃的范围内的温度
下。通式(XXIII)化合物(其中Rd为(C1-C6)-烷基)在Grignard反应条件下使通式(XXII)化合
物与烷基镁卤化物反应而获得。所述反应通常在溶剂如二乙醚或THF中在优选-70℃至0℃
的范围内的温度下进行。
步骤(iv)：使5-溴-2-氯嘧啶与式(XXIII)化合物反应
合成方法(08)的该步骤(iv)，即5-溴-2-氯嘧啶与通式(XXIII)化合物反应以形成通式
(XXIV)化合物，分别通过合成方法(01)的步骤(iv)中所述的方法进行。
步骤(v)：在钯-催化的交叉偶联反应条件下使式(XXIV)化合物与化合物G-M反应
以形成式(XXV)化合物
合成方法(08)的步骤(v)，即使化合物G-M与通式(XXIV)化合物反应，在如合成方法
(01)的步骤(viii)中所述的Stille或Suzuki偶联反应条件下进行。
根据本发明第一个方面的化合物详细说明在下表1中，但本发明不限制于此。
表1：
在实验的描述中使用以下缩写：
min=分钟；h=小时；d=天；calc.=计算值； eq.=当量；f.=实测值；APCI=大气压力化学离
子化；(AtaPhos)2PdCl2 = 双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)；CDI = 羰
基二咪唑；dba = 二亚苄基丙酮；DMF = N,N-二甲基甲酰胺；DMSO = 二甲亚砜；EDCxHCl =
1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；ES-MS = 电喷雾质谱(ES-MS)；HATU =
1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化六氟磷酸盐；HOBt =
1-羟基苯并三唑一水合物；MTBE = 甲基-叔丁基醚；PdCl2(dppf) = [1,1'-双(二苯基膦
基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物；Rt =保留时间；SFC =超临界流体色谱法；TBTU
= N,N,N′,N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐；tert =叔；TFA = 2,2,2-三氟
乙酸；THF = 四氢呋喃；TLC=薄层色谱法；TOFMS=飞行时间质谱仪。
使用以下分析方法：
方法1 (LC-MS)
柱：Waters XSelect (C18, 50x2.1mm, 3.5µ)；柱温：35℃ ；流量：0.8 ml/min
洗脱液A：95% 乙腈 + 5% 水中的10 mM NH4HCO3
洗脱液B：水中的10 mM NH4HCO3 (pH=9.0)
梯度： t=0 min 2% A, t=3.5 min 98% A, t=6 min 98%A
检测：DAD (220 - 320 nm)；检测：MSD (ESI pos/neg) 质量范围：100 – 800
梯度：
时间(min)
% A
% B
流量(ml/min)
0.0
2.0
98.0
0.8
3.5
98.0
2.0
0.8
6.0
98.0
2.0
0.8
8.0
2.0
98.0
0.8
方法2 (LC-MS):
柱：Zorbax Extend C18 (4.6 x 50 mm, 5 µm)；仪器：Shimadzu Prominence；
流量：1.2 mL/min；柱温：25℃；进样体积：2 µL
检测：220和260 nm；
流动相 A：水中的10mM乙酸铵；流动相 B：乙腈
梯度：
时间(min)
% A
% B
流量(ml/min)
0
90
10
1.2
1.5
70
30
1.2
3.0
10
90
1.2
4.0
10
90
1.2
5.0
90
10
1.2
质谱条件：
仪器：来自Applied Biosystem 的API 2000 LC/MS/MS
离子化技术：使用API源的ESI
去簇电压：10-70 V，取决于化合物的离子化
质量范围：100-800 amu；扫描类型：Q1；极性：+ Ve；离子源：Turbo喷雾；离子喷雾电压：
对于+Ve模式，+5500；质量源温度：200℃。
方法3 (LC-MS):
柱：XBridge C18 (4.6 x 50 mm, 5.0 µm)；仪器：Shimadzu Prominence
流量：1.2 mL/min；柱温：25℃；进样体积：2 µL
检测：220和260 nm
流动相 A：水中的10mM乙酸铵；流动相 B：乙腈
梯度：
时间(min)
% A
% B
流量(ml/min)
0
90
10
1.2
1.5
70
30
1.2
3.0
10
90
1.2
4.0
10
90
1.2
5.0
90
10
1.2
方法4：
与方法2相同设置，唯一差异在于使用以下梯度：
时间(min)
% A
% B
流量(ml/min)
0
90
10
1.2
1.5
70
30
1.2
3.0
10
90
1.2
4.0
10
90
1.2
6.0
90
10
1.2
方法5：
柱：XBridge C18 (150 mm x 4.6 mm, 3.5 µm)；柱温：25℃
流量：1.0 mL/min
进样体积：2 μl
检测：215和254 nm
流动相 A：乙腈；流动相 B：水中的10mM乙酸铵
梯度：
时间(min)
% A
% B
流量(ml/min)
0
5
95
1.0
1.5
5
95
1.0
3
15
85
1.0
7
55
45
1.0
10
95
5
1.0
14
95
5
1.0
16
100
0
1.0
18
5
95
1.0
20
5
95
1.0
方法6:
柱：XBridge C18 (150 mm x 4.6 mm, 5.0 µm)；柱温：25℃
流量：1.0 mL/min
进样体积：2 μl
检测：215和254 nm
流动相 A：乙腈；流动相 B：水中的10mM乙酸铵
梯度：
时间(min)
% A
% B
流量(ml/min)
0
70
30
1.0
7
45
55
1.0
10
5
95
1.0
15
5
95
1.0
16
0
100
1.0
18
70
30
1.0
20
70
30
1.0
方法7:
柱：XBridge C18 (150 mm x 4.6 mm, 5.0 µm)；柱温：25℃
流量：1.2 mL/min
进样体积：2 μl
检测：215和254 nm
流动相 A：水中的10mM乙酸铵B：乙腈；流动相
梯度：
时间(min)
% A
% B
流量(ml/min)
0
5
95
1.2
1.2
5
95
1.2
3
55
45
1.2
5
70
30
1.2
7
95
5
1.2
10
95
5
1.2
12
100
0
1.2
14
5
95
1.2
16
5
95
1.2
方法8:
柱：XBridge C18 (150 mm x 4.6 mm, 3.5 µm)；柱温：25℃
流量：1.2 mL/min
进样体积：2 μl
检测：215和254 nm
流动相 A：水中的10mM乙酸铵 B：乙腈；流动相
梯度：
时间(min)
% A
% B
流量(ml/min)
0
5
95
1.2
2
30
70
1.2
4
50
50
1.2
7
98
2
1.2
13
98
2
1.2
14
5
95
1.2
方法9:
柱：XBridge Shield RP 18 (150 mm x 4.6 mm, 3.5 µm)；柱温：35℃
流量：1.0 mL/min
进样体积：2 μl
检测：215和254 nm
流动相 A：水中的10mM乙酸铵B：乙腈；流动相
梯度：
时间(min)
% A
% B
流量(ml/min)
0
5
95
1.0
1.2
5
95
1.0
3
55
45
1.0
5
70
30
1.0
7
95
5
1.0
10
95
5
1.0
12
100
0
1.0
14
5
95
1.0
16
5
95
1.0
质谱条件:
仪器：来自Applied Biosystem 的API 2000 LC/MS/MS；离子化技术：使用API源的ESI；
去簇电压：10-70 V，取决于化合物的离子化；
质量范围：100-800 amu；扫描类型：Q1；极性：+ Ve；离子源：Turbo喷雾；离子喷雾电压：
对于+Ve模式，+5500；质量源温度：200°。
化合物编号1: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基)(吗啉代)
甲酮(1)
向1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(4.85 g, 28.8 mmol)于乙醇 (50 mL)中的溶液添加
肼水合物(5.61 mL, 115 mmol)并将混合物在回流温度下加热6小时。将该混合物蒸发至干
燥。然后，添加乙二醇(24.12 mL, 433 mmol)并将混合物在150℃下加热96小时。冷却至室
温后，将混合物用水(75 mL)稀释。形成固体，并将悬浮液搅拌30分钟。过滤后，分离作为灰
白色固体的吲唑类INT-1A (4.20 g, 26 mmol, 90%)。LCMS：[M+H]+的计算值：163，实测值：
163。
将5-溴-2-氯嘧啶(10.0 g, 51.7 mmol)、2-氟苯基硼酸(7.23 g, 51.7 mmol)和
NaHCO3 (6.51 g, 78 mmol)的混合物溶解于DME (160 mL)/水(40 mL)中。将溶液用氩气脱
气15分钟。添加PdCl2(dppf) (2.13 g, 2.58 mmol)并将混合物在90℃下加热18小时。将反
应混合物过滤；用空气鼓泡通过滤液并蒸发。通过快速色谱法纯化(二氧化硅，庚烷中的5%-
>25%乙酸乙酯，二氧化硅上涂覆的化合物)得到具有一些小杂质的产物。用二乙醚研磨得到
作为白色固体的最终化合物INT-1B (5.60 g, 26.8 mmol, 52%)。LCMS：[M+H]+的计算值：
209，实测值：209。
将吲唑类INT-1A (600 mg, 3.70 mmol)、嘧啶类INT-1B (772 mg, 3.70 mmol)、
K2CO3 (1.02 g, 7.40 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(113 mg, 0.93 mmol)于DMSO (10 mL)中
的混合物在100℃下搅拌2小时。冷却至室温后，添加水(100 mL)并将有机层用二氯甲烷
(100 mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，庚烷中的0->
100%乙酸乙酯)得到作为微黄色固体的INT-1C (0.81 g, 2.42 mmol, 65%)。LCMS：[M+H]+
的计算值：335，实测值：335。
将三溴化硼(1.14 mL, 12.1 mmol)于二氯甲烷(25 mL)中的溶液逐滴添加至吲唑
类INT-1C (808 mg, 2.42 mmol)于二氯甲烷(25 mL)中的搅拌且温热(35℃)溶液。将反应
混合物在35℃下搅拌18小时。将反应混合物用H2O淬灭并添加NaHCO3至pH~9，剩余固体。将固
体过滤出，用二乙醚洗涤并在空气流上干燥以提供作为灰白色固体的酚INT-1D (940 mg)。
LCMS：[M+H]+的计算值：321，实测值：321。其原样使用。
在-78℃下在10分钟内向二异丙胺(379 µL, 2.66 mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的
搅拌溶液中逐滴添加正-BuLi (2.5 M，在己烷中，1.07 mL, 2.66 mmol)，保持温度低于-60
℃。将所得溶液在-78℃下搅拌15分钟。然后逐滴添加粗醇INT-1D (940 mg)于四氢呋喃(5
mL)中的溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌15分钟。随后，在5分钟内逐滴添加四氢呋喃(5
mL)中的Tf2-苯胺(951 mg, 2.66 mmol)，保持温度低于-60℃。形成悬浮液。将反应物温热
至室温并搅拌72小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(10 mL)，添加二氯甲烷(10
mL)并分离层。将有机层用H2O洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，庚
烷中的0->100%乙酸乙酯)得到化合物INT-1E (740 mg, 1.64 mmol, 68%，经2个步骤)。
LCMS：[M+H]+的计算值：453，实测值：453。
在高压釜中，将三氟甲磺酸酯INT-1E (620 mg, 1.37 mmol)于二甲基甲酰胺(6
mL)/甲醇 (4 mL)中的溶液用氩气吹扫5分钟。然后添加PdCl2(dppf) (224 mg, 0.27
mmol)和三乙胺(411 µL, 2.95 mmol)。应用CO-气氛(10巴)并将混合物在80℃下搅拌18小
时。将溶液倒入H2O (100 mL)中并用乙酸乙酯(3 x 75 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐
水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，庚烷中的0%->100%乙酸乙酯)
得到作为白/黄色固体的酯INT-1F (382 mg, 1.05 mmol, 77%)。LCMS：[M+H]+的计算值：
363，实测值：363。
将三甲基铝(甲苯中的2M, 552 µL, 1.10 mmol)的溶液在0℃下慢慢添加至甲酯
INT-1F (200 mg, 0.55 mmol)和吗啉 (48 µL, 0.55 mmol)于甲苯(4 mL)中的搅拌悬浮
液。立即观察到发泡和放热。将反应混合物在85℃下加热4小时。通过在冰浴冷却下小心添
加盐水(25 mL)而淬灭混合物。添加乙酸乙酯并分离层。用乙酸乙酯(3 x 25 mL)萃取水层。
将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅，庚烷
中的0%->100%乙酸乙酯)得到作为微黄色泡沫的最终化合物1 (143 mg, 0.34 mmol,
62%)。LCMS：[M+H]+的计算值：418，实测值：418。
化合物编号2: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基)(吗
啉代)甲酮(2)
在0℃下将三氟甲基三甲基硅烷(7.83 mL, 49.3 mmol)逐滴添加至4-溴-2-氟苯甲醛
(10.0 g, 49.3 mmol)于干燥四氢呋喃(300 mL)中的搅拌溶液，并将反应混合物搅拌30分
钟。接下来，逐滴添加四正丁基氟化铵(四氢呋喃中的1.0 M, 4.93 mL, 4.93 mmol)，将反
应混合物缓慢地温热至室温并搅拌3天。将反应混合物在减压下浓缩至较小体积。将残余物
分配于1M HCl水溶液(250 mL)和乙酸乙酯(250 mL)之间。将水层用乙酸乙酯(200 mL)萃
取。将合并的有机层用盐水(200 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。通过快速柱色谱法纯化(二
氧化硅，庚烷中的0%->25%乙酸乙酯)得到作为无色油的醇INT-2A (10.7 g, 39.1 mmol,
79%)。GCMS：[M+H]+的计算值：272/274，实测值：272/274，观察到单-溴同位素模式
（pattern）。
将戴斯-马丁氧化剂(18.6 g, 44.0 mmol)纯净地添加至醇INT-2A (10.0 g,
36.6 mmol)于乙酸乙酯(200 mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在回流下加热1.5小时。冷却
至室温后，将混合物在减压下浓缩至较小体积(100 mL)。将固体经硅藻土过滤出并用乙酸
乙酯(50 mL)充分洗涤。将滤液用饱和NaHCO3水溶液(3x 100 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发
以得到作为灰白色油的粗酮INT-2B (9.54 g, 35.2 mmol, 94%)。GCMS：[M+H]+的计算值：
270/272，实测值：270/272，观察到单-溴同位素模式。
将肼水合物(20.0 mL, 412 mmol)纯净地添加至酮INT-2B (9.5 g, 35.0 mmol)
于正丁醇 (95.0 mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在回流下加热3小时。将反应混合物冷却
至室温，用水(500 mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 200 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150
mL)洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅，庚烷中的5%->50%乙酸乙
酯)得到作为灰白色固体的吲唑类INT-2C (5.21 g, 19.6 mmol, 56%)。GCMS：[M+H]+的计
算值：264/266，实测值：264/266，观察到单-溴同位素模式。
在金属高压釜中将吲唑类INT-2C (2.50 g, 9.43 mmol)和三乙胺(2.88 mL,
20.7 mmol)于甲醇(50 mL)和干燥二甲基甲酰胺(20 mL)的混合物中的溶液用CO-气体彻底
吹扫10分钟。接下来，纯净地添加PdCl2(dppf) (1.16 g, 1.42 mmol)并将反应混合物再次
用CO-气体吹扫5分钟。将高压釜关闭并用CO-气体在40巴下加压。然后将高压釜在70℃下在
剧烈搅拌下加热18小时。LCMS样品显示起始材料部分转化为期望的产物。添加额外量的三
乙胺(2.88 mL, 20.7 mmol)和PdCl2(dppf) (1.16 g, 1.42 mmol)。然后在40巴的CO-压力
下在70℃下继续反应2天。发现完全转化。将二氧化硅(~10 g)添加至反应混合物并将在减
压下小心地去除溶剂。将吸附的材料装填，并在快速柱上纯化(二氧化硅，庚烷中的0%->50%
乙酸乙酯)以得到作为灰白色固体的酯INT-2D (1.72 g, 7.04 mmol, 75%)。LCMS：[M+H]+
的计算值：243，实测值：243。
将K2CO3 (2.89 g, 20.9 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(212 mg, 1.74 mmol)纯净地
添加至酯INT-2D (1.70 g, 6.96 mmol)和氯嘧啶类INT-1B (1.45 g, 6.96 mmol)于干燥
二甲亚砜 (25 mL)中的搅拌溶液并将反应混合物加热至100℃，持续2小时。将反应混合物
冷却至室温并搅拌过夜。将混合物分配于水(200 mL)和乙酸乙酯(200 mL)之间。将水相用
乙酸乙酯(2x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x 75 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。
通过快速色谱法纯化(二氧化硅，庚烷中的0%->50%乙酸乙酯)得到作为淡黄色固体的吲唑
类INT-2E (2.18 g, 5.24 mmol, 75%)。LCMS：[M+H]+的计算值：417，实测值：417。
在室温下将三甲基铝(甲苯中的2M, 0.90 mL, 1.80 mmol)缓慢地添加(气体-形
成！)至 吲唑类INT-2E (0.30 g, 0.72 mmol)和吗啉 (0.069 mL, 0.79 mmol)于干燥甲苯
(4.0 mL)中的搅拌溶液。在气体溢出平息后，将反应小瓶关闭并在85℃下加热2小时。将反
应混合物冷却至室温并分配于饱和NaHCO3水溶液(25 mL)和乙酸乙酯(25 mL)之间。将水相
用乙酸乙酯(25 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。通过
快速色谱法纯化(二氧化硅，庚烷中的0%->50%乙酸乙酯)得到作为灰白色固体的最终化合
物2 (106 mg, 0.23 mmol, 31%)。LCMS：[M+H]+的计算值：472，实测值：472。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.88 (s, 1H),
8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.64 – 7.54 (m,
2H), 7.52 – 7.40 (m, 2H), 3.81 – 3.36 (m, 8H)。
化合物编号3: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲唑-3-甲酰
胺(3)
在室温下向化合物1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.0 g, 5.676 mmol, 1eq)于四氢呋喃/甲
醇/H2O (1:1:1；10mL)中的搅拌溶液中添加LiOH (476 mg, 11.353 mmol, 2 eq)，然后搅
拌16小时。将溶剂蒸发，将残余物用水(10 mL)稀释并用2N HCl酸化(pH~4-5)以得到固体沉
淀物，过滤并干燥以得到作为灰白色固体的化合物2 (900 mg, ~97%)。TLC系统：甲醇/二氯
甲烷(1:9), Rf: 0.1。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.36 (s, 1H), 13.04 (s, 1H), 8.24 – 8.08
(m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H)。
向化合物3A (900 mg, 5.555 mmol, 1.0 eq)于二甲基甲酰胺(30 mL)中的搅拌
溶液中添加1-羟基-7-氮杂苯并三唑(37 mg, 0.277 mmol, 0.05 eq)、N-(3-二甲基氨基丙
基)-N′- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (1.1 g, 6.11 mmol, 1.1 eq)，随后添加吗啉 (0.6mL,
6.666 mmol, 1.2 eq)、四乙基铵(1.5 mL, 11.11 mmol, 2.0 eq)，并在室温下搅拌16小
时。将RM用水(50 mL)稀释，用乙酸乙酯(2 X 50 mL)萃取，用盐水(50 mL)洗涤，经无水
Na2SO4干燥并蒸发以得到作为无色液体的化合物INT-3B (1 g，粗产物)。化合物3未经纯化
即用于下一步骤。TLC系统：甲醇/二氯甲烷(1:9), Rf: 0.4。
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.24 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.83 (dd, J
= 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 3.71 – 3.35
(m, 8H)。
向化合物INT-3B (800 mg, 3.463 mmol, 1.0 eq)于二甲基甲酰胺(10 mL)中的
搅拌溶液中添加KOH (672 mg, 12.01 mmol, 3.47 eq)和碘(1.7 g, 6.92 mmol, 2.0
eq)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物用海波(20 mL)溶液淬灭，并用
乙酸乙酯(2X20 mL)萃取，用水(2 X20 mL)、盐水溶液(20 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并蒸
发以得到作为无色液体的化合物INT-3C (800 mg，粗产物)，其未经纯化即用于下一步骤。
TLC系统：甲醇/二氯甲烷(0.5:0.9)；Rf: 0.4。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (s,
1H), 7.50 (dd, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 3.60 (s,
8H)。
向化合物INT-3C (800 mg, 2.240 mmol, 1.0 eq)于二甲基甲酰胺(15 mL)中的
搅拌溶液中添加叔丁醇钾(377 mg, 3.361 mmol, 1.5 eq)和化合物INT-1B (605 mg,
2.913 mmol, 1.5 eq)。将反应混合物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯/
H2O (20/20 mL)稀释，形成沉淀物，过滤并用乙酸乙酯洗涤以得到作为纯灰白色固体的化
合物INT-3D (800 mg ~73%，经3个步骤)。TLC系统：乙酸乙酯/石油醚(7: 3)；Rf: 0.4。
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 7.84 – 7.75
(m, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.47 – 7.38 (m, 3H),
3.69-3.50 (m, 8H)。
在室温下在惰性气氛下向化合物INT-3D (300 mg, 0.567 mmol, 1.0 eq)于二甲
基甲酰胺(5 mL)中的搅拌溶液中添加Zn(CN)2 (73 mg, 0.623 mmol, 1.1 eq)和Pd(PPh3)4
(327 mg, 0.283 mmol, 0.5 eq)。将反应混合物脱气15分钟，然后在120℃下用微波照射30
分钟。将反应混合物用水(20 mL)稀释并用乙酸乙酯(2x20 mL)萃取，用盐水(20 mL)洗涤，
干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗产物通过制备型硅胶TLC纯化，使用二氯甲烷中的2% 丙酮作为洗
脱液，以得到作为灰白色固体的化合物INT-3E (100mg, ~42%)。TLC系统：甲醇/二氯甲烷
(1:9), Rf: 0.45。
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 8.87 (s, 1H),
8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.67 – 7.55 (m, 2H), 7.50 – 7.41
(m, 2H), 3.69 (s, 8H)。
在0℃下向化合物INT-3E (100 mg, 0.235 mmol, 1.0eq)于二甲亚砜(5 mL)中的
搅拌溶液中添加K2CO3 (8 mg, 0.058 mmol, 0.25 eq)和30% H2O2 (0.04 mL, 0.042
mmol, 0.18 eq)并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(20 mL)稀释以得到固体沉淀
物。将固体过滤并用石油醚(2mL)洗涤以得到作为白色固体的3 (85 mg, ~82%)。TLC系统：
乙酸乙酯/石油醚(1:1), Rf: 0.2。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 – 7.75 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.52 –
7.39 (m, 3H), 3.69-3.53 (m, 8H)。
化合物编号4: (3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(吗啉
代)甲酮(4)
在室温下在惰性气氛下向化合物INT-3D (200 mg, 0.378 mmol, 1.0 eq)于甲苯/H2O
(5/1 mL)中的搅拌溶液中添加K3PO4 (320 mg, 1.51 mmol, 4.0 eq)和Pd (PPh3)4 (47 mg,
0.037 mmol, 0.1 eq)。将反应混合物脱气15分钟，然后在100℃下搅拌16小时。将反应混合
物用水(20 mL)稀释并用乙酸乙酯(2x20 mL)萃取，用盐水(20 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸
发。将粗产物通过硅胶制备型TLC纯化，使用二氯甲烷中的2%丙酮作为洗脱液，以得到作为
白色固体的4 (50 mg, ~30%)。TLC系统：甲醇/二氯甲烷(1:9), Rf: 0.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H),
8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.56 – 7.51 (m, 1H), 7.48 – 7.34
(m, 3H), 3.70-3.51 (m, 8H), 2.53-2.47 (m, 1H), 1.20 – 1.10 (m, 4H)。
化合物编号5:(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-6-基)
(吗啉代)甲酮(5)
分析方法1
向6-溴-1H-吲唑(10 g, 50.8 mmol)于干燥二甲基甲酰胺(10 mL)中的溶液中添加I2
(28.3 g, 112 mmol)和KOH (6.83 g, 122 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将
反应混合物分配于乙酸乙酯以及饱和NaCl水溶液和饱和Na2S2O3的1:1混合物之间。将水层
用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到作
为固体的碘吲唑类INT-5A (15.0 g, 46.4 mmol, 92%)。LCMS：[M+H]+的计算值：323/325，
实测值：323/325。
在高压釜中向碘-吲唑类INT-5A (11.3 g, 35.0 mmol)、CuI (1.0 g, 2.25
mmol)和K2CO3 (9.67 g, 70.0 mmol)于异丙醇(300 mL)中的混合物中添加NaSMe (4.91 g,
70.0 mmol) 和乙二醇(3.9 mL, 70.0 mmol)。将反应混合物加热至110℃，持续18小时。添
加水和乙酸乙酯。将混合物过滤通过硅藻土。分离层，并将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减
压下浓缩。用该残余物重复上述程序。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，庚烷中的0%->60%乙酸
乙酯)得到起始材料和产物(60%)以及起始材料(18%)的1:1混合物。对混合物重复上述程序
并将产物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，庚烷中的0%->60%乙酸乙酯)以得到作为灰白色固
体的吲唑类INT-5B (2.3 g, 9.46 mmol, 27%)。LCMS：[M+H]+的计算值：243/245，实测值：
243/245。
向吲唑类INT-5B (2.3 g, 9.46 mmol)和嘧啶类INT-1B (1.97 g, 9.46 mmol)于
干燥二甲亚砜(30 mL)中的溶液中添加K2CO3 (3.92 g, 28.4 mmol)并将混合物在100℃下
加热18小时。将反应混合物冷却至室温，添加水和乙酸乙酯并分离层。将水层用乙酸乙酯萃
取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到作为固体的吲唑
类INT-5C (3.65 g, 8.80 mmol, 93%)。LCMS：[M+H]+的计算值：415/417，实测值：415/417。
在高压釜中将吲唑类INT-5C (3.65 g, 8.80 mmol)和三乙胺(2.95 mL, 21.2
mmol)于干燥二甲基甲酰胺(160 mL)/甲醇 (80 mL)的混合物中的溶液用氮气彻底吹扫10
分钟。添加PdCl2(dppf) (1.06 g, 1.45 mmol)，将高压釜关闭并用CO-气体加压至33巴。将
混合物在80℃下搅拌3天(38巴 CO-压力)。将混合物在减压下浓缩至较小体积。将残余物用
乙酸乙酯稀释并过滤通过硅藻土。将滤液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。通过柱色
谱法纯化(二氧化硅，二氯甲烷中的0%->10%乙酸乙酯)得到甲酯INT-5D (2.43 g, 6.16
mmol, 70%)。LCMS：[M+H]+的计算值：395，实测值：395。
向甲酯INT-5D (2.43 g, 6.16 mmol)于四氢呋喃(80 mL)中的溶液中添加LiOH·
H2O (1.03 g, 24.6 mmol)于H2O (40 mL)中的溶液并将反应混合物加热至50℃，持续2小
时，随后在室温下持续18小时。将有机溶剂蒸发并将残余物水溶液通过添加1N HCl水溶液
酸化至pH~3。将水层用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发以得到作为
灰白色固体的羧酸INT-5E (2.26 g, 5.94 mmol, 96%)。LCMS：[M+H]+的计算值：381，实测
值：381。
向羧酸 INT-5E (1.0 g, 2.63 mmol)于干燥二甲基甲酰胺(40 mL)中的悬浮液中
添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化六氟磷酸盐
(1.10 g, 2.89 mmol)，随后添加吗啉 (0.28 mL, 3.15 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.15
mL, 6.57 mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯和
水/盐水(1/1)之间。分离层，并将水层用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层用水(2x)和盐
水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，二氯甲烷中的0%->5%甲醇)得
到作为白色泡沫的酰胺INT-5F (1.09 g, 2.43 mmol, 92%)。LCMS：[M+H]+的计算值：450，
实测值：450。
向吲唑类INT-5F (150 mg, 0.33 mmol)于CHCl3 (4 mL)中的溶液中添加3-氯过
氧苯甲酸(70-75%, 192 mg, 0.83 mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌5小时。将反应混合
物通过添加饱和Na2CO3水溶液(4 mL)淬灭，将两相混合物摇动并经相分离器过滤。将有机层
在真空中浓缩以得到作为白色固体的最终化合物5 (117 mg, 0.24 mmol, 73%)。LCMS：[M+
H]+的计算值：482，实测值：482。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 8.86 (s, 1H),
8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.65 – 7.55 (m,
2H), 7.52 – 7.41 (m, 2H), 3.83 – 3.64 (m, 4H), 3.61 – 3.51 (m, 2H), 3,56 (s,
3H), 3.42 – 3.36 (m, 2H)。
化合物编号6:(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲唑-6-基)
(吗啉代)甲酮(6)
分析方法1
将吲唑类INT-5F (150 mg, 0.33 mmol)于CHCl3 (4 mL)中的溶液冷却至0℃。添加3-
氯过氧苯甲酸(70-75%, 92 mg, 0.40 mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应
混合物通过添加饱和Na2CO3水溶液(4 mL)淬灭，将两相混合物摇动并经相分离器过滤。将有
机层在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，二氯甲烷中的0%->6%甲醇)，随后是制备
型-HPLC，得到作为白色固体的最终化合物6 (100 mg, 0.22 mmol, 64%)。LCMS：[M+H]+的
计算值：466，实测值：466。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.85 (s, 1H),
8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.62 – 7.51 (m,
2H), 7.51 – 7.40 (m, 2H), 3.77 – 3.64 (m, 4H), 3.61 – 3.52 (m, 2H), 3.44 –
3.35 (m, 2H), 3.23 (s, 3H)。
化合物编号7:(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-6-基)
(哌嗪-1-基)甲酮(7)
分析方法1
向羧酸 INT-5E (1.25 g, 3.29 mmol)于干燥二甲基甲酰胺(45 mL)中的悬浮液添加
1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化六氟磷酸盐 (1.37
g, 3.61 mmol)，随后添加N-Boc-哌嗪 (734 mg, 3.94 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.44
mL, 8.22 mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物分配于二氯甲烷和
水之间。分离层并将水层用二氯甲烷(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥
并蒸发。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，二氯甲烷中的0%->3%甲醇)得到作为白色泡沫的酰
胺INT-7A (1.54 g, 2.81 mmol, 85%)。LCMS：[M+H]+的计算值：549，实测值：549。
向吲唑类INT-7A (500 mg, 0.91 mmol)于CHCl3 (14 mL)中的溶液中添加m-CPBA
(70-75%, 524 mg, 2.28 mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌18小时。将反应混合物通过
添加饱和Na2CO3水溶液(4 mL)来淬灭，将两相混合物摇动并经相分离器过滤。将有机层在真
空中浓缩以得到作为白色固体的砜INT-7B (557 mg, 0.96 mmol, ‘105%’)。LCMS：[M+H]+
的计算值：581，实测值：581。
分析方法1
向吲唑类INT-7B (527 mg, 0.91 mmol)于二氧杂环己烷(15 mL)中的悬浮液中添加
HCl (二氧杂环己烷中的4M, 2.39 mL, 9.58 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。
将反应混合物用二氯甲烷稀释并用NaHCO3水溶液淬灭。分离层并将水层用二氯甲烷(2x)萃
取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，二氯
甲烷中的0%->7%甲醇)得到作为白色固体的最终化合物7 (232 mg, 0.48 mmol, 53%)。
LCMS：[M+H]+的计算值：481，实测值：481。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 8.82 (s, 1H),
8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.65 – 7.53 (m,
2H), 7.53 – 7.38 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 2H +
NH), 2.88 – 2.72 (m, 2H), 2.72 – 2.57 (m, 2H)。
化合物编号8:(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲唑-6-基)
(哌嗪-1-基)甲酮(8)
分析方法1
向吲唑类INT-7A (500 mg, 0.91 mmol)于六氟-异丙醇 (5 mL)中的溶液中添加过氧
化氢(水中的30% (w/w), 0.11 mL, 1.09 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将
反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。分离层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层
用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发以得到作为黄色油的亚砜INT-8A (513 mg, 0.91 mmol,
100%)。LCMS：[M+H]+的计算值：565，实测值：565。
分析方法1
向吲唑类INT-8A (500 mg, 0.91 mmol)于二氧杂环己烷(15 mL) / 甲醇 (2 mL)中的
溶液中添加HCl (二氧杂环己烷中的4M, 2.21 mL, 8.86 mmol)并将反应混合物在室温下
搅拌72小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用NaHCO3水溶液淬灭。分离层并用二氯甲烷
(2x)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。通过柱色谱法纯化(二氧
化硅，二氯甲烷中的0%->7%甲醇)得到作为白色固体的硫醚INT-8B (190 mg, 0.42 mmol,
47%)。LCMS：[M+H]+的计算值：449，实测值：449。
分析方法1
向吲唑类INT-8B (190 mg, 0.42 mmol)于六氟-异丙醇 (3 mL)中的溶液中添加过氧
化氢(水中的30% (w/w), 0.052 mL, 0.51 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将
反应混合物在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，二氯甲烷中的0%->7%甲醇)提供
作为白色固体的最终化合物8 (86 mg, 0.19 mmol, 43%)。LCMS：[M+H]+的计算值：465，实
测值：465。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.32 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 8.0；1.5 Hz, 1H), 7.64 – 7.54 (m, 1H), 7.53 – 7.37
(m, 3H), 3.77 – 3.52 (m, 2H), 3.32 – 3.24 (m, 2H + NH), 3.23 (s, 3H), 2.90 –
2.73 (m, 2H), 2.73 – 2.59 (m, 2H)。
化合物编号9: (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(哌
嗪-1-基)甲酮
9a) 3-(甲硫基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
向3-(甲硫基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(2.2 g, 9.90 mmol)于干燥DMSO (30 mL)中的溶
液中添加2-氯-5-苯基嘧啶(1.89 g, 9.90 mmol)和碳酸钾(4.10 g, 29.7 mmol)并将混合
物加热至100℃，持续18小时。冷却至室温后，将反应混合物用温热的乙酸乙酯和水稀释。分
离层并首先用温热的乙酸乙酯、然后用二氯甲烷萃取水相。将合并的乙酸乙酯层用水和盐
水洗涤，并经硫酸钠干燥。将二氯甲烷层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，与乙酸乙酯部分合并
并蒸发。通过柱色谱法纯化[二氧化硅，含有0至3%甲醇的二氯甲烷]。黄色固体。收率：3.25
g (理论值的87%)。LCMS：[M+H]+的计算值：377，实测值：377。
9b) 3-(甲硫基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸
向甲酯9a) (3.25 g, 8.63 mmol)于THF (100 mL)中的溶液中添加水(50 mL)中的氢
氧化锂水合物(1.45 g, 34.5 mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时，然后在室温下搅
拌18小时。将反应混合物通过添加1N盐酸水溶液来酸化至pH~6，此时产物从溶液沉淀。将产
物通过过滤收集并用甲苯反萃取(stripped)三次。白色固体。收率：2.98 g (理论值的
95%)。LCMS：[M+H]+的计算值：363，实测值：363。
9c) 4-(3-(甲硫基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁
酯
向羧酸 9b) (1.95 g, 5.38 mmol)于干燥DMF (80 mL)中的悬浮液中添加HATU (2.25
g, 5.92 mmol)，随后添加N-Boc-哌嗪 (1.20 g, 6.46 mmol)和二异丙基乙胺(2.35 mL,
13.5 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用二氯甲烷和水/盐水(1/1)稀释。分
离层并用二氯甲烷(2x)萃取水层。将合并的有机层用水(2x)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。通
过柱色谱法纯化[硅胶，含有0至5%甲醇的二氯甲烷]。白色泡沫。收率：2.65 g (理论值的
93%)。LCMS：[M+H]+的计算值：531，实测值：531。
9d) (3-(甲硫基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮
将盐酸溶液(二氧杂环己烷中的4M, 4.71 mL, 18.9 mmol)添加至溶解于二氧杂环己
烷(30 mL)中的吲唑类9c) (1.0 g, 1.88 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后
在50℃下搅拌4小时。将混合物用碳酸氢钠碱化并用二氯甲烷(3x)萃取。将合并的有机层用
碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。白色固体。收率：865 mg。LCMS：[M+H]+的计算值：431，
实测值：431。
9e) (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(哌嗪-1-基)甲
酮
将过氧化氢(水中的30% w/v, 0.25 mL, 2.39 mmol)添加至硫醚9d) (860 mg, 1.99
mmol)于六氟异丙醇(15 mL)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后将混合物
在真空中浓缩并将粗产物通过柱色谱法纯化[硅胶，含有2至8%甲醇的二氯甲烷]。用二乙醚
研磨，提供作为白色固体的产物。收率：416 mg (理论值的46%)。LCMS：[M+H]+的计算值：
447，实测值：447。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.36 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.32
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 2H),
3.64 (bs, 2H), 3.31 (bs, 2H + NH), 3.23 (s, 3H), 2.83 (bs, 2H), 2.69 (bs,
2H)。
化合物编号10: (3-(甲基磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(哌嗪-
1-基)甲酮
类似于对化合物编号7的最后两个反应步骤的程序从4-(3-(甲硫基)-1-(5-苯基嘧啶-
2-基)-1H-吲唑-6-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯获得目标化合物。白色固体。收率：616 mg。
LCMS：[M+H]+的计算值：463，实测值：463。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.40 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.20
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.61-7.46 (m, 4H), 3.68 (bs, 2H),
3.56 (s, 3H), 3.34 (bs, 2H + NH), 2.89 (bs, 2H), 2.75 (bs, 2H)。
化合物编号11: (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(吗
啉代) 甲酮
类似于程序9c)和9d)在两个步骤中从3-(甲硫基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-
甲酸合成。用乙腈研磨，提供作为白色固体的最终产物。收率：139 mg。LCMS：[M+H]+的计算
值：448，实测值：448。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.36 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.32
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H),
7.56-7.46 (m, 2H), 3.84-3.9 (m, 6H), 3.49-3.37 (m, 2H), 3.23 (s, 3H)。
化合物编号12: (3-(甲基磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(吗啉
代) 甲酮
向(3-(甲硫基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮(200 mg, 0.46
mmol)于氯仿(5 mL)中的溶液中添加间氯过氧苯甲酸(267 mg, 1.16 mmol)，并将反应混合
物在50℃下搅拌18小时。将混合物用碳酸氢钠淬灭并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用
饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。用温热的乙酸乙酯研磨，提供作为白色固体
的目标化合物。收率：154 mg(理论值的71%)。LCMS：[M+H]+的计算值：464，实测值：464。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.41 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.21
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.53 (t, J = 7.3
Hz, 1H), 3.82-3.48 (m, 6H), 3.56 (s, 3H), 3.46-3.36 (m, 2H)。
化合物编号13: ((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲
基亚磺酰基)-1H-吲唑-6-基)甲酮
遵循化合物编号9的程序在三个步骤中从3-(甲硫基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲
唑-6-甲酸和(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯制备。微黄色固体。收率：460 mg。LCMS [M+
H]+的计算值：465，实测值：465。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.25 (s, 2H), 8.92 (d, J = 3.3 Hz,
1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.67-7.52 (m, 2H), 7.51-
7.38 (m, 2H), 3.75-3.39 (m, 4H), 3.28-3.03 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.09-1.79
(m, 3H), 1.73-1.56 (m, 1H)。
化合物编号14: (3-环丙基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(吗啉代)-甲
酮
14a) 3-碘-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
将氢氧化钾(11 g, 19.69 mmol, 3.47 eq)和碘(28.8 g, 11.35 mmol, 2.0 eq)添加
至1H-吲唑-6-甲酸甲酯(10 g, 5.68 mmol, 1.0 eq)于DMF (100 mL)中的搅拌溶液。在室
温下继续搅拌1小时，然后将反应混合物用硫代硫酸钠水溶液(20%, 20 mL)淬灭。将沉淀固
体过滤出，用水(20 mL)洗涤并干燥。获得作为白色固体的目标化合物，其未经进一步纯化
即用于下一步骤中。收率：15 g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 13.86 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (d, J
= 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。
14b) 3-碘-1H-吲唑-1,6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯
将碳酸氢钠(8.3 g, 99.33 mmol, 2.0 eq)和二碳酸二-叔丁酯(16 mL, 74.50 mmol,
1.5 eq)添加至3-碘-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(15 g, 49.66 mmol, 1.0 eq)于THF (150 mL)
中的搅拌溶液并将混合物在60℃下搅拌2小时。将溶剂蒸馏出并将残余物用水(40 mL)稀
释。将沉淀物过滤出，用水(20 mL)洗涤并干燥。分离的白色固体未经纯化即用于下一步骤
中。收率：18 g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 8.71 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.70 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.67 (s, 9H)。
14c) 3-环丙基-1H-吲唑-1,6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯
在室温下在氩气气氛下将磷酸钾(10.5 g, 49.72 mmol, 4.0 eq)、环丙基硼酸(2.1
g, 24.87 mmol, 2.0 eq)和四(三苯基膦)钯(0) (1.43 g, 1.24 mmol, 0.1 eq)添加至3-
碘-1H-吲唑-1,6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯(5.0 g, 12.43 mmol, 1.0 eq)于甲苯/水(9:1；
50 mL)中的搅拌溶液。将混合物在100℃下搅拌16小时，然后用水(20 mL)稀释并用乙酸乙
酯(2x20 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。最后将剩余
物通过硅胶柱色谱法纯化[100-200目；含有5%乙酸乙酯的石油醚]。白色固体。收率：2.8 g
(理论值的71%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 8.68 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.25 (s, 9H),
1.12-1.06 (m, 4H)。
14d) 3-环丙基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
将二氯甲烷(20 mL)中的3-环丙基-1H-吲唑-1,6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯(1.2 g,
3.79 mmol, 1.0 eq)和TFA (0.12 mL)在室温下搅拌1小时。将挥发物蒸发，添加水(10
mL)，并将pH值用饱和碳酸氢钠溶液调节至~10-11。将混合物用二氯甲烷(2x20 mL)萃取，干
燥(Na2SO4)并蒸发。黄色固体。收率：800 mg (理论值的90%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 12.92 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 7.75-7.52 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.04 -0.93
(m, 4H)。
14e) 3-环丙基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
将叔丁醇钾(147 mg, 1.32 mmol, 1.5 eq)和2-氯-5-苯基嘧啶(167 mg, 0.88 mmol,
1.0 eq)添加至产物14d) (190 mg, 0.88 mmol, 1.0 eq)于DMF (10 mL)中的搅拌溶液。将
混合物在120℃下搅拌16小时，然后冷却至室温，用水(10 mL)稀释并用乙酸乙酯(2x10 mL)
萃取。将合并的有机层用盐水(10 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物通过柱色谱法纯
化[100-200目硅胶；含有20%乙酸乙酯的石油醚]。淡褐色固体。收率：150 mg(理论值的46%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):9.34 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.12 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58-7.46
(m, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.16-1.14 (s, 4H)。
14f) 3-环丙基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸
将THF/MeOH/水(1:1:1；6 mL)中的产物14e) (100 mg, 0.270 mmol, 1 eq)和氢氧化
锂 (22 mg, 0.540 mmol, 2 eq)在室温下搅拌16小时。在真空中去除溶剂，并将残余物用
水(5 mL)稀释并用2N盐酸溶液酸化(pH ~4-5)。将沉淀固体过滤出并干燥。白色固体。收率：
90 mg (理论值的90%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 13.1 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.28 (s,
2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93-7.86 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.49-
7.46 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.15-1.14 (m , 4H)。
14g) (3-环丙基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(吗啉代)-甲酮
将1-羟基-7-氮杂苯并三唑(2 mg, 0.012 mmol, 0.05 eq)、EDCxHCl (50 mg, 0.261
mmol, 1.1 eq)和吗啉 (0.025 mL, 0.286 mmol, 1.2 eq)添加至产物14f) (85 mg,
0.238 mmol, 1.0 eq)于DMF (5 mL)中的搅拌溶液，并在室温下继续搅拌16小时。将反应混
合物用水(10 mL)稀释并用乙酸乙酯(2x10 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10 mL)洗涤，
经无水硫酸钠干燥并蒸发。将剩余物通过制备型硅胶TLC纯化，用乙酸乙酯/石油醚(7: 3)
作为洗脱液。白色固体。收率：65 mg (理论值的60%)。熔融范围：218-222℃。HPLC (方法5)：
Rt = 10.34 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 426.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.24 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.05 (d, J
= 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.50-7.48 (m,
1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 8H), 2.50-2.45 (m, 1H), 1.15-
1.14 (m, 4H)。
化合物编号15: 4-(3-环丙基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-羰基)哌嗪-2-
酮
类似于14g)的程序从羧酸 14f) (140 mg, 0.393 mmol, 1.0 eq)和哌嗪-2-酮(60
mg, 0.589 mmol, 1.5 eq)获得。白色固体。收率：80 mg (理论值的46%)。熔融范围：175-
179℃。HPLC (方法5)：Rt = 9.04 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 438.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): δ 9.24 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.12 (s,
1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58-7.54 (m, 2H),
7.52-7.38 (m, 2H), 4.16-3.81 (m, 3H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.50-
2.40 (m, 1H), 1.15-1.14 (m, 4H)。
化合物编号16: 4-(3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-羰基)
哌嗪-2-酮
类似于化合物编号14的方案在三个步骤中从3-环丙基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯和2-氯-
5-(2-氟苯基)嘧啶合成。白色固体。收率：100 mg。熔融范围：252-255℃。HPLC (方法5)：Rt
= 9.13 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 457.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.13 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.12 (s,
1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80-7.69 (m, 1H), 7.64-7.51 (m, 1H), 7.47-
7.36 (m, 3H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.50-2.40
(m, 1H), 1.16-1.14 (m, 4H)。
化合物编号17: 4-(3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-羰基)-
1-甲基哌嗪-2-酮
从3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(200 mg, 0.534 mmol,
1.0 eq)和1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(120 mM, 0.801 mmol, 1.2 eq)合成。白色固体。收率：
130 mg (理论值的52%)。熔融范围：217-221℃。HPLC (方法5)：Rt = 9.53 min。质谱：m/z:
[M+H]+ = 471.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):9.13 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.08 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.46-7.31 (m, 3H), 4.28-
4.20 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.50-2.40 (m,
1H), 1.16-1.14 (m, 4H)。
化合物编号18: (3-(1-羟基乙基)-1-(5-(间-甲苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-
基)(吗啉代)甲酮
18a) (1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将1H-吲哚-6-甲酸(10.0 g, 62.1 mmol)和CDI (11.07 g, 68.32 mmol)于二氯甲烷
(300 mL)中的溶液回流30分钟。将吗啉(3.25 mL)添加至反应混合物并继续加热16小时。然
后将反应混合物冷却并用1N盐酸溶液(100 mL)淬灭。将有机层分离，用1 N 氢氧化钠溶液
(100 mL)和盐水(100 mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，提供作为白色固体的
产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。收率：13.0 g (理论值的91%)。HPLC-MS (方法
3)：Rt = 2.45 min.；m/z [M+H]+ = 231.2 (MW计算值230.26)。
18b) 6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲唑-3-甲醛
将浓盐酸溶液(30 mL)逐滴添加至(1H-吲哚-6-基)-吗啉-4-基-甲酮(9.0 g, 39.1
mmol)和亚硝酸钠(27.00 g, 391.3 mmol)于水(720 mL)中的混合物，直至达到2的pH值。将
反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(3 x 300 mL)萃取。将合并的有机层用
水(100 mL)和盐水(100 mL)洗涤并经硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂并将剩余物通过快速
柱色谱法纯化[硅胶；甲醇/二氯甲烷=3:97]。浅褐色固体。收率：6.0 g (理论值的59%)。
HPLC-MS (方法2)：Rt = 2.16 min., m/z [M+H]+ = 260.0 (MW计算值259.26)。
18c) (3-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮
在0℃下将甲基碘化镁(二乙醚中的3M)(19.3 mL, 57.9 mmol)添加至18b)下获得的产
物(5.0 g, 19.3 mmol)于干燥THF (500 mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，然后
用饱和氯化铵溶液(100 mL)淬灭。将水相分离并用乙酸乙酯/乙醇 = 9:1 (4 x 50 mL)萃
取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。最后将残余物通过柱色谱
法纯化[100-200目二氧化硅，含有5-10%甲醇的二氯甲烷]。褐色固体。收率：3.0 g (理论值
的56%)。LC-MS (方法2)：Rt = 1.83 min., m/z [M+H]+ = 276.3 (MW计算值275.3)。
18d) (1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮
将DMSO(15 mL)中的来自18c)的吲唑类(2.5 g, 9.09 mmol)、5-溴-2-氯-嘧啶(1.75
g, 9.09 mmol)和碳酸钾(3.76 g, 27.27 mmol)在70℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰
水稀释并用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。将合并的有机层用水(50 mL)和盐水(50 mL)洗涤
并经硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂并将残余物通过快速柱色谱法纯化[硅胶；甲醇/二氯
甲烷=3:97]。褐色固体。收率：1.5 g (理论值的38%)。LC-MS (方法2)：Rt = 2.63 min., m/
z [M+H]+ = 432.0 / 434.0 (MW计算值432.27)。
18e) (3-(1-羟基乙基)-1-(5-(间-甲苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(吗啉代)
甲酮
在氩气气氛下将碳酸钾(190 mg, 1.38 mmol)、Pd2(dba)3 (42 mg, 0.046 mmol)和
三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(66 mg, 0.023 mmol)添加至产物18d) (200 g, 0.46 mmol)和3-
甲基苯基硼酸(94 mg, 0.69 mmol)于THF (6 mL)和水(1.5 mL)中的溶液。将反应混合物在
30-40℃下搅拌2小时，然后经硅藻土过滤。将滤液蒸发并将剩余物通过快速柱色谱法纯化
[硅胶；甲醇 / 二氯甲烷 = 2:98]。白色固体。收率：46 mg (理论值的23%)。LC-MS (方法
2)：Rt = 3.04 min., m/z [M+H]+ = 444.3 (MW计算值443.5)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.25 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.14 (d,
1H, J = 8.4 Hz), 7.69 (bs, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.45 (t, 1H, J =
8.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.31-7.29 (m, 1H), 5.69 (d, 1H, J = 4.8
Hz), 5.25-5.22 (m, 1H), 3.68-3.37 (m, 8H), 2.42 (s, 3H)。1.63 (3H, d, J = 6.4
Hz)。
类似于程序18e)合成化合物编号19-21。
化合物编号19: (3-(1-羟基乙基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(吗啉
代)甲酮
白色固体。收率：75 mg (理论值的39%)。LC-MS (方法3)：Rt = 2.78 min., m/z [M+H
]+ = 430.2 (MW计算值429.47)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.27 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.15 (d,
1H, J = 8.0 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.57 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.5-7.47
(m, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.69 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 5.25-5.22 (m,
1H), 3.68-3.36 (m, 8H), 1.63 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
化合物编号20: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-6-基)
(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：63 mg (理论值的30%)。LC-MS (方法2)：Rt = 2.93 min., m/z [M+H
]+ = 448.2 (MW计算值447.46)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.16 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (d,
1H, J = 8.2 Hz), 7.77 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.43-7.38 (m,
3H), 5.71 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 5.26-5.22 (m, 1H), 3.7-3.39 (m, 8H), 1.63 (d,
3H, J = 6.6 Hz)。
化合物编号21: (1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-
吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮
通过制备型HPLC进行最后纯化。白色固体。收率：60 mg (理论值的27%)。LC-MS (方法
2)：Rt = 2.96 min., m/z [M+H]+ = 478.3 (MW计算值477.49)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.16 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (d,
1H, J = 8.1 Hz), 7.4-7.3 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.71 (d, 1H, J = 4.8
Hz), 5.25-5.21 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69-3.39 (m, 8H), 1.63 (d, 3H, J = 6.5
Hz)。
化合物编号22: 4-氟-3-(2-(3-(1-羟基乙基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲唑-1-基)
嘧啶-5-基)苯甲腈
在惰性气氛下将碳酸钾(191 mg, 1.38 mmol)和(AtaPhos)2PdCl2 (33 mg, 0.046
mmol)添加至叔戊醇(8 mL)和水(0.8 mL)的共混物中的1d)的产物(200 mg, 0.46 mmol)和
5-氰基-2-氟苯基硼酸(152.3 mg, 0.92 mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时，然后经
硅藻土过滤。在真空中去除溶剂，并将粗产物首先通过快速柱色谱法纯化(硅胶；甲醇 / 二
氯甲烷 = 2:98)且最后通过用二乙醚/二氯甲烷洗涤来纯化。白色固体。收率：102 mg (理
论值的47%)。LC-MS (方法2)：Rt = 2.86 min., m/z [M+H]+ = 472.47 (MW计算值473.1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6, δ ppm): 9.21 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.37 (dd,
1H, J = 1.6, 7.2 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.69 (t,
1H, J = 10.0 Hz), 7.4 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.72 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 5.26-
5.22 (m, 1H), 3.69-3.38 (m, 8H), 1.63 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
化合物编号23: (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(间-甲苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-
基)(吗啉代)甲酮
23a) 3-(甲硫基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
在惰性气氛下将甲醇(100 mL)中的6-溴-3-甲基硫烷基（sulfanyl）-1H-吲唑(2.5 g,
10.28 mmol)和三乙胺(2.9 mL, 20.56 mmol)置于高压釜容器中。添加乙酸钯(II)(0.69
g, 3.08 mmol)和二苯基膦基丙烷(1.52 g, 3.7 mmol)，并将高压釜用一氧化碳加压至50
psi。将混合物在60℃下搅拌16小时，然后经硅藻土过滤。将滤液蒸发并将剩余物通过快速
柱色谱法纯化[硅胶；含有5%乙酸乙酯的己烷]。黄色固体。收率：1.35 g (理论值的56%)。
LC-MS (方法3)：Rt = 2.97 min., m/z [M+H]+ = 223 (MW计算值222.26)。
23b) 1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
将5-溴-2-氯-嘧啶(1.13 g, 5.85 mmol)和碳酸钾(2.42 g, 17.55 mmol)添加至3-
(甲硫基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.3 g, 5.85 mmol)于DMSO (20 mL)中的溶液。将反应混
合物在100℃下搅拌16小时，冷却至环境温度并用冰稀释。过滤出沉淀固体，与甲苯(3 x 10
mL)共蒸发并用戊烷洗涤。白色固体。收率：1.6 g (理论值的72%)。LC-MS (方法2)：Rt =
3.66 min., m/z [M+H]+ = 379.1/381.1 (MW计算值379.23)。
23c) 1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲唑-6-甲酸
在0℃下将氢氧化锂一水合物(0.88 g, 21.1 mmol)添加至23b)的产物(1.6 g, 4.22
mmol)于THF (50 mL)和水(25 mL)中的溶液并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物在
真空中浓缩并用饱和硫酸氢钠溶液酸化。将沉淀物过滤出，并且在重复添加和蒸发甲苯(3
x 10 mL)后，用乙醚洗涤。白色固体。收率：1.55 g。LC-MS (方法2)：Rt = 2.13 min., m/z
[M+H]+ = 365.0/367.0 (MW计算值365.21)。
23d) (1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮
将二异丙基乙胺(2.15 mL, 12.36 mmol)、HATU (1.72 g, 4.53 mmol)和吗啉 (0.39
mL)添加至产物23c) (1.5 g, 4.12 mmol)于二氯甲烷(50 mL)中的溶液。将反应混合物在
室温下搅拌16小时。再添加吗啉 (0.5 mL, 5.8 mmol)和HATU (0.6 g, 2.2 mmol)并在室
温下继续搅拌4小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭。将有机层分离，用饱和碳酸氢
钠溶液(30 mL)和盐水(30 mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂并将残余物通过
快速柱色谱法纯化[硅胶；含有1%甲醇的二氯甲烷]。黄色固体。收率： 1.42 g (理论值的
79%)。LC-MS (方法3)：Rt = 3.07 min., m/z [M+H]+ = 433.9/435.9 (MW计算值434.31)。
23e) (1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮
在0℃下将间氯过氧苯甲酸(77%, 1.03 g, 4.61 mmol)添加至产物23d) (2.0 g,
4.61 mmol)于二氯甲烷(80 mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用饱和
碳酸氢钠溶液(30 mL)淬灭。将水相用二氯甲烷(3 x 50 mL)萃取并将合并的有机层用盐水
(30 mL)洗涤并经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物通过快速柱色谱法纯化[硅胶；含有
2%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率： 1.5 g (理论值的72%)。LC-MS (方法3)：Rt = 2.49
min., m/z [M+H]+ = 450.0/451.9 (MW计算值450.31)。
23f) (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(间-甲苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(吗啉
代)甲酮
在氩气气氛下将碳酸钾(0.18 g, 1.32 mmol)和(AtaPhos)2PdCl2 (0.031 g, 0.044
mmol)添加至叔戊醇(5 mL)和水(0.5 mL)中的嘧啶溴化物23d)(0.20 g, 0.44 mmol)和3-
甲基苯基硼酸(0.12 g, 0.88 mmol)。将反应混合物加热至110℃，持续1小时，然后冷却，并
用MTBE (10 mL)稀释。通过过滤去除沉淀固体并溶解于甲醇 / 二氯甲烷(1:4)中。将溶剂
在减压下蒸馏出并将剩余物通过快速柱色谱法纯化[硅胶；含有1.5%甲醇的二氯甲烷]。褐
色固体。收率：0.10 g (理论值的83%)。LC-MS (方法2)：Rt = 2.91 min., m/z [M+NH4]+ =
479.3 (MW计算值461.54)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.27 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.3
(d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H),
3.67 (bs, 4H), 3.57 (bs, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
以类似方式制备以下实施例(化合物编号24和25)：
化合物编号24: (1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲
唑-6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率： 0.14 g (理论值的48%)。LC-MS (方法2)：Rt = 2.78 min., m/z [M+
H]+ = 496.2 (MW计算值495.53)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.25 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.32 (d,
1H, J = 8.3 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.4-7.32 (m, 2H), 7.11-7.07 (m,
1H), 3.84 (s, 3H), 3.7-3.38 (m, 8H), 3.17 (s, 3H)。
化合物编号25: 4-氟-3-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲唑-1-
基)嘧啶-5-基)苯甲腈
白色固体。收率：0.12 g (理论值的54%)。LC-MS (方法2)：Rt = 2.64 min., m/z [M+
H]+ = 491.3 (MW计算值490.51)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 ℃, δ ppm): 9.25 (s, 2H), 8.82 (s, 1H),
8.31 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 8.01 (bs, 1H), 7.63 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 7.52 (d,
1H, J = 8 Hz), 3.67 (bs, 4H), 3.57 (bs, 4H), 3.21 (s, 3H)。
化合物编号26: (3-(甲基磺酰基)-1-(5-(间-甲苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-
基)(吗啉代)甲酮
26a) (1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮
在0℃下将间氯过氧苯甲酸(77%, 3.6 g, 16.16 mmol)添加至硫醚23d) (1.4 g,
3.23 mmol)于二氯甲烷(70 mL)中的溶液。将溶液在室温下搅拌3小时，然后用饱和碳酸氢
钠溶液(40 mL)淬灭。将水相分离并用二氯甲烷(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水
(30 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。最后将残余物用丙酮/乙醚(20 mL)洗涤。白色固体。收
率：1.3 g (理论值的86%)。LC-MS (方法2)：Rt = 2.7 min., m/z [M+H]+ = 466.2 / 468.2
(MW计算值466.31)。
26b) (3-(甲基磺酰基)-1-(5-(间-甲苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(吗啉代)
甲酮
类似于程序23f)经由Suzuki反应从砜26a) (0.20 g, 0.43 mmol)和3-甲基苯基硼酸
(0.12 g, 0.86 mmol)获得产物。白色固体。收率：0.10 g (理论值的48%)。LC-MS (方法3)：
Rt = 3.19 min., m/z [M+H]+ = 478.2 (MW计算值477.54)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 ℃, δ ppm): 9.31 (s, 2H), 8.83 (s, 1H),
8.21 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.7-7.65 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.47
(t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.68-3.66 (m, 4 H), 3.57 (bs,
4H), 3.51 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
以类似方式制备化合物编号27和28
化合物编号27: (1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-
6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：0.14 g (对于最后步骤，理论值的63%)。LC-MS (方法3)：Rt = 3.09
min., m/z [M+H]+ = 512 (MW计算值511.53)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.25 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.22
(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.13-7.09
(m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (bs, 4H), 3.57 (bs, 7H)。
化合物编号28: 4-氟-3-(2-(3-(甲基磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲唑-1-基)
嘧啶-5-基)苯甲腈
白色固体。收率： 0.12 g (对于最后步骤，28%)。LC-MS (方法3)：Rt = 2.93 min., m/
z [M+H]+ = 507.2 (MW计算值506.51)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.31 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.34
(dd, 1H, J = 1.7, 7.0 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.69-
7.59 (m, 2H), 3.69 (bs, 4H), 3.56 (bs, 7H)。
化合物编号29: (3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡
啶-6-基)(吗啉代)甲酮
29a) 4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺
将4,6-二氯烟酸 (42 g, 214.65 mmol, 1 eq)和CDI (52.16 g, 321.98 mmol, 1.5
eq)于THF (1 L)中的溶液在室温下搅拌30分钟。添加二异丙基乙胺(76.28 ml, 429.31
mmol, 2 eq)，随后添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐 (25.12 g, 257.59 mmol, 1.2 eq)，并将
所得溶液在室温下进一步搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(400 mL)稀释，用水(3 x
200 mL)和盐水(200 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物用二
乙醚/石油醚(1: 9)研磨，过滤并在真空下干燥。淡黄色固体。收率：32 g (理论值的62%)。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 235.0。
29b) 环丙基(4,6-二氯吡啶-3-基)甲酮
在0℃下将环丙基溴化镁(THF中的0.5M, 544.60 ml, 272.34 mmol, 2 eq)逐滴添加
至29a) (32 g, 136.17 mmol, 1 eq)于THF (150 ml)中的搅拌溶液。将反应混合物在室温
下搅拌18小时，然后在0℃下用饱和氯化铵溶液(100 mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 200 mL)
萃取。将合并的有机层用水(2 x 200 mL)和盐水(200 mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并过滤。将滤
液蒸发并将残余物通过柱色谱法纯化[100-200目硅胶；乙酸乙酯/石油醚=3:7]。白色固体。
收率：18 g (理论值的62%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 216.1。
29c) 6-氯-3-环丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在室温下将二异丙基乙胺(40 ml)和肼水合物(14.60 g, 293.02 mmol, 3.5 eq)添加
至DMF(300 mL)中的化合物29b)(18 g, 83.72 mmol, 1 eq)，并将所得溶液在80℃下搅拌
18小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(800 mL)稀释，用水(3 x 200 mL)和盐水(200
mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并过滤。将溶剂蒸馏出并将残余物通过柱色谱法纯化[100-200目硅
胶；乙酸乙酯/石油醚=2:3]。淡黄色固体。收率：12.5 g (理论值的77%)。LC-MS: m/z [M+H
]+ = 194.1。
29d) 6-氯-3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
将化合物29c) (4 g, 20.72mmol, 1 eq)、叔丁醇钾(3.48 g, 31.08 mmol, 1.5 eq)
和2-氯-5-(2-氟苯基)嘧啶(4.74 g, 22.79 mmol, 1.1 eq)于DMF (80 ml)中的溶液在120
℃下搅拌18小时(通过TLC监测)。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(300 ml)稀释并用
水(3 x 100 ml)和盐水(100 ml)洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。将残
余物用二乙醚/石油醚(1:4)研磨。褐色固体。收率：4 g (理论值的53%)。LC-MS: m/z [M+H
]+ = 366.1。
29e) 3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸乙
酯
在一氧化碳气氛下在高压釜中将29d) (4 g, 10.95 mmol, 1 eq)、乙醇 (1 L)、三乙
胺(80 ml)和PdCl2(dppf) (894 mg, 1.09 mmol, 0.1 eq)的混合物在150℃下搅拌18小
时。将高压釜冷却至室温并将反应混合物过滤通过硅藻土塞。将过滤器用乙醇(100 mL)冲
洗并将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化[100-200目硅胶；乙酸乙酯/石油醚=3: 7]。
白色固体。收率：2.5 g (理论值的56%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 404.2。
29f) (3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)
(吗啉代)甲酮
在室温下将三甲基铝(甲苯中的2M, 1.11 ml, 2.22 mmol, 3 eq)逐滴添加至化合物
29e) (300 mg, 0.742 mmol, 1 eq)和吗啉 (0.13 ml, 1.48 mmol, 2 eq)于甲苯(20 ml)
中的搅拌溶液。将所得溶液在该温度下搅拌18小时，冷却至0℃，用甲醇(5 mL)淬灭并用乙
酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减
压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚=1:4)。淡黄色固体。收率：90 mg
(理论值的27%)。熔融范围：232-235℃。LC-MS (方法5)：Rt = 9.73 min., m/z [M+H]+ =
445.2。
化合物编号30: (3-环丙基-1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(吗啉
代) 甲酮
以与对于化合物编号14所述类似的方式在三个化学步骤中从3-环丙基-1H-吲唑-6-甲
酸甲酯和2-氯-5-(吡啶-2-基)嘧啶获得目标化合物。淡绿色固体。收率： 80 mg。熔融范围：
260-263℃。HPLC (方法5)：Rt = 9.08 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 427.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.54 (s, 2H), 8.76 (s, 2H), 8.15 (d, J
= 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.0 Hz , 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.49-7.46 (m,
1H), 7.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 8H), 2.50-2.45 (m, 1H), 1.16-
1.14 (m, 4H)。
化合物编号31: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吲唑-6-
基)(吗啉代)甲酮
31a) 6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
在室温下将三乙胺(0.84 mL, 6.16 mmol, 2.2 eq)和PdCl2(dppf) (283 g, 0.347
mmol, 0.124 eq)置于容纳有(3-碘-1H-吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮(1.0 g, 2.801 mmol,
1.0 eq)于甲醇/甲苯(10/10 mL, 1:1)中的溶液的高压釜容器中。将反应混合物用一氧化
碳气体加压至600 psi，并在70℃下搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水(10
mL)稀释并用乙酸乙酯(2x10 mL)萃取。将有机层用盐水(10 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。
将残余物通过硅胶柱色谱法纯化[100-200目，二氯甲烷中的3%甲醇]。褐色固体。收率：800
mg (理论值的66%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 14.09 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 7.69 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.6-3.50 (m, 8H)。
31b) 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
将叔丁醇钾(406 mg, 3.63 mmol, 1.5 eq)和2-氯-5-(2-氟苯基)嘧啶(654 mg,
3.148 mmol, 1.2 eq)添加至31a) (700 mg, 2.42 mmol, 1.0 eq)于DMF (10 mL)中的搅
拌溶液。将混合物在120℃下搅拌16小时，然后用水(10 mL)稀释并用乙酸乙酯(2x10 mL)萃
取。将合并的有机层用盐水(10 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。最后将残余物通过硅胶柱色
谱法纯化[100-200目，乙酸乙酯/石油醚=1:1]。白色固体。收率：500 mg (理论值的63%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.26 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (d, J
= 8.3 Hz, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 2H), 4.03
(s, 3H), 3.60-3.50 (m, 8H)。
31c) (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吲唑-6-基)(吗啉
代)甲酮
在-20℃下在惰性气氛下将甲基碘化镁(THF中的3M, 0.64 mL, 1.948 mmol, 1.5 eq)
添加至31b) (300 mg, 0.643 mmol, 1.0 eq)于THF (10 mL)中的搅拌溶液。将混合物在该
温度下搅拌2小时，然后用饱和氯化铵溶液(10 mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x10 mL)萃取。将有
机层干燥(Na2SO4)并蒸发。将剩余物通过制备型硅胶TLC纯化，用乙酸乙酯/石油醚(7:3)作
为洗脱液。淡黄色固体。收率：60 mg (理论值的20%)。熔融范围：235-237℃。HPLC (方法6)：
Rt = 9.73 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 462.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.16 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.25 (d, J
= 8.2 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.47-7.32 (m, 3H), 5.58
(s, 1H), 3.6-3.50 (m, 8H), 1.70 (s, 6H)。
化合物编号32: (1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-
吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮
类似于程序23f)的指示从1-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-甲烷亚磺酰基-1H-吲唑-6-基]-吗
啉-4-基-甲酮(0.5 g, 1.11 mmol)和2-氟-5-甲基-苯基硼酸(0.343 g, 2.22 mmol)制备。
白色固体。收率：0.33 g (理论值的62%)。LC-MS (方法2)：Rt = 7.18 min., m/z [M+H]+ =
480.2 (MW计算值480.53)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.18 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.31
(d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.5 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.34-
7.24 (m, 2H), 3.66 (bs, 4H), 3.56 (bs, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
化合物编号33: (1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲
唑-6-基)(吗啉代)甲酮
在0℃下将间氯过氧苯甲酸(77%, 117 mg, 0.52 mmol)添加至化合物编号32 (0.25
g, 0.52 mmol)于二氯甲烷(50.0 mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌3小时，然后用饱
和碳酸氢钠溶液(20 mL)淬灭。将有机层分离，用盐水(30 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至
干燥。最后将剩余物通过快速柱色谱法纯化[硅胶；含有1.5%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。
收率：0.2 g (理论值的77%)。LC-MS (方法3)：Rt = 3.15 min., m/z [M+H]+ = 496.3 (MW
计算值496.53)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.22 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.21
(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 2H), 3.66 (bs, 4H),
3.56 (bs, 4H), 3.51 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
化合物编号34: (1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吲
唑-6-基)(吗啉代)甲酮
类似于程序23f)从(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-6-基)(吗啉代)-
甲酮(230 mg, 0.53 mmol)和2-氟-5-甲基-苯基硼酸(164 mg, 1.06 mmol)合成。白色固
体。收率：90 mg (理论值的37%)。LC-MS (方法2)：Rt = 7.37 min., m/z [M+H]+ = 462.3
(MW计算值462.49)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.14 (d,
1H, J = 8.1 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.33-
7.28 (m, 2H), 5.71 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 5.27-5.21 (m, 1H), 3.68-3.39 (m, 8H),
2.39 (s, 3H), 1.62 (d, 3H, J = 6.5 Hz)。
根据以下通用程序合成如下表1a中给出的化合物编号35至49：
将二氯甲烷(1 mL)中的1-羟基苯并三唑水合物(30 µmol)和二异丙基乙胺(200 µmol)
移取至1-3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(100 µ
mol)和二异丙基乙胺(180 µmol)于二氯甲烷(1 ml)中的溶液。添加二氯甲烷(1 mL)中的
EDCxHCl (150 µmol)，并将所得混合物在室温下摇动15分钟。然后引入溶解于二氯甲烷(1
mL)中的胺(125 µmol)，并将反应管在室温下在摇动装置中保持过夜。通过添加饱和碳酸氢
钠溶液(2.5 mL)来停止反应并将有机层分离，并用二氯甲烷(2 x 3 mL)萃取。在减压下去
除溶剂，并通过制备型HPLC纯化残余物以提供期望的化合物。
表1a
化合物编号
名称
质量峰(mass peak)
[M+H]+
35
氮杂环丁烷-1-基(3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)甲酮
415,2
36
N,3-二环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
415,2
37
3-环丙基-N-乙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
417,2
38
(3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
429,2
39
3-环丙基-N,N-二乙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
431,2
40
3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
433,2
41
3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
433,2
42
(3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮
443,2
43
3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
447,2
44
(3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)(3-甲基吗啉代)甲酮
459,2
45
3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
459,2
46
3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
459,2
47
N-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
470,2
48
(S)-(3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
473,2
49
(3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)(3,5-二甲基吗啉代)甲酮
473,2
化合物编号50: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-环丙基-1-(5-(5-乙氧基-2-氟苯基)
嘧啶-2-基)-N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺
类似于方案14e)至g)在三个化学步骤中从3-环丙基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯和2-氯-5-
(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶制备。白色固体。收率：80 mg。熔融范围：228-231℃。LC-MS (方
法7)：Rt = 5.82 min., m/z [M+H]+ = 489.0
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.15 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 8.74 (s,
1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.50-7.26 (m, 4H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.07-7.03 (m,
1H), 4.14-4.07 (m, 3H), 3.83 (s, 1H), 3.01 (d, J = 19.5 Hz, 3H), 2.45-2.43
(m, 1H), 1.35 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 1.15-1.14 (m, 4H)。
化合物编号51: (3-环丙基-1-(5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-
基)(吗啉代)甲酮
类似于程序14g)将3-环丙基-1-(5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲
酸(160 mg, 0.382 mmol, 1.0 eq)与吗啉 (0.040 mL, 0.459 mmol, 1.2 eq)酰胺偶联。
白色固体：收率：80 mg (理论值的43%)。熔融范围：155-158℃。LC-MS (方法7)：Rt = 5.82
min., m/z [M+H]+ = 488.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.13 (d, J = 1.20 Hz, 2H), 8.73 (s,
1H), 8.05 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.41-7.26 (m, 3H), 7.70-7.03 (m, 1H), 4.09
(q, J = 6.80 Hz, 2H), 3.69-3.31 (m, 8H), 2.51-2.49 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.0
Hz, 3H), 1.16-1.14 (m, 4H)。
化合物编号52: (3-环丙基-1-(5-(2-氟-5-(1-羟基乙基)苯基)嘧啶-2-基)-1H-
吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮
类似于化合物编号50制备。白色固体。收率：80 mg。熔融范围：256-260℃。LC-MS (方法
7)：Rt = 5.68 min., m/z [M+H]+ = 488.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.11 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.05 (d, J
= 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 5.31
(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.68-3.58 (m, 8H), 2.51-2.50 (m, 1H), 1.39
(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15-1.14 (m, 4H)。
化合物编号53: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-环丙基-1-(5-(2-氟-5-(1-羟基乙
基)苯基) 嘧啶-2-基)-N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺
类似于化合物编号50制备。白色固体。收率：70 mg。熔融范围：248-252℃。LC-MS (方法
7)：Rt = 5.07 min., m/z [M+H]+ = 489.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H),
8.07-8.01 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.33 (m, 4H), 7.13 (bs,
1H), 5.30 (s, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.01-2.96
(m, 3H), 2.50-2.49 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.16-1.13 (m, 4H)。
化合物编号54: (3-环丙基-1-(5-(2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)嘧啶-2-基)-
1H-吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮
类似于化合物编号50制备。白色固体。收率：90 mg。熔融范围：211-215℃。LC-MS (方法
7)：Rt = 5.89 min., m/z [M+H]+ = 502.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.10 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.05 (d, J
= 8.10 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.42-7.31
(m, 2H), 5.18 (s, 1H), 3.81-3.32 (m, 8H), 2.50- 2.46 (m, 1H), 1.50 (s, 6H),
1.18-1.15 (m, 4H)。
化合物编号55: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-环丙基-1-(5-(2-氟-5-(2-羟基丙-
2-基)苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺
类似于化合物编号50制备。白色固体。收率：90 mg。熔融范围：177-180℃。LC-MS (方法
7)：Rt = 5.17 min., m/z [M+H]+ = 503.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.06 (d, J = 0.4 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H),
7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.37 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.01-6.84 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 3.95 (bs,
2H), 3.02-2.96 (m, 3H), 2.45-2.41 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.15-1.12 (m, 4H)。
化合物编号56: (3-环丙基-1-(5-(2-氟-5-(甲基亚磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)-
1H-吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮
56a) (3-环丙基-1-(5-(2-氟-5-(甲硫基)苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基) (吗啉
代)甲酮
类似于化合物编号50制备。白色固体。收率：150 mg。质谱：m/z: [M+H]+ = 490.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 8.97 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.91 (s, 1H),
7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.37-7.31 (m, 3H), 7.21-7.16 (m, 1H), 3.84-3.49 (m,
8H), 2.53 (s, 3H), 2.39-2.35 (m, 1H), 1.34-1.29 (m, 2H), 1.18-1.14 (m, 2H)。
56b) (3-环丙基-1-(5-(2-氟-5-(甲基亚磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-
基)(吗啉代)甲酮
在室温下将过氧化氢(水中的30% w/v，0.5 mL)添加至化合物56a) (120 mg, 0.245
mmol, 1.0 eq)于乙酸(5 mL)中的搅拌溶液，并继续搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷
(20 mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(10 mL)和盐水(10 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将
残余材料通过制备型TLC纯化，使用含有2%甲醇的二氯甲烷作为洗脱液。白色固体。收率：70
mg (理论值的56%)。熔融范围：243-247℃。LC-MS (方法7)：Rt = 5.24 min., m/z [M+H]+ =
506.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.19 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H),
8.07-8.03 (m, 2H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0,
1.2 Hz, 1H), 3.81-3.35 (m, 8H), 2.85 (s, 3H), 2.47-2.45 (m, 1H), 1.16-1.14
(m, 4H)。
化合物编号57: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-环丙基-1-(5-(2-氟-5-(甲基亚磺酰
基)苯基) 嘧啶-2-基)-N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺
类似于化合物编号56合成。白色固体。收率：70 mg。熔融范围：274-277℃。LC-MS (方法
7)：Rt = 4.82 min., m/z [M+H]+ = 507.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃, δ ppm): 9.12 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.01-
7.96 (m, 2H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.0, 1H),
7.05-6.84 (m, 2H), 4.08-3.60 (m, 2H), 3.20-3.02 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.44-
2.43 (m, 1H), 1.15-1.13 (m, 4H)。
化合物编号58: (3-环丙基-1-(5-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)-1H-
吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮
在0℃下将间氯过氧苯甲酸(70% w, 302 mg, 1.226 mmol, 3.0 eq)添加至化合物
56a) (200 mg, 0.408 mmol, 1.0 eq)于二氯甲烷(10 mL)中的搅拌溶液。将混合物在该温
度下搅拌1小时，然后用二氯甲烷(20 mL)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液(10 mL)和盐水(10
mL)洗涤。将混合物经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化[100-
200目，含有3%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率：95 mg, (理论值的45%)。熔融范围：276-
280℃。LC-MS (方法8)：Rt = 6.49 min., m/z [M+H]+ = 522.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.21 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.32 (dd, J
= 7.0, 2.2 Hz, 1H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0,
1.2 Hz, 1H), 3.80-3.41 (m, 8H), 3.34 (s, 3H), 2.50-2.49 (m, 1H), 1.16-1.15
(m, 4H)。
化合物编号59: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-环丙基-1-(5-(2-氟-5-(甲基磺酰
基)苯基) 嘧啶-2-基)-N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺
类似于化合物编号58合成。白色固体。收率：140 mg。熔融范围：311-315℃。LC-MS (方
法7)：Rt = 5.27 min., m/z [M+H]+ = 523.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.27
(dd, J = 7.0, 1.8, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.4, 1H), 7.67-7.62
(m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0, 1H), 7.05-6.84 (m, 2H), 3.97 (bs, 2H), 3.27 (s,
3H), 3.00 (s, 3H), 2.43-2.40 (m, 1H), 1.15-1.13 (m, 4H)。
化合物编号60: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶-2-
基)-N,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺
类似于方案14e)至g)从3-甲基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯和2-氯-5-(5-乙氧基-2-氟苯基)
嘧啶制备。白色固体。收率：90 mg。熔融范围：254-257℃。LC-MS (方法7)：Rt = 5.42 min.,
m/z [M+H]+ = 463.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.13 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H),
7.94 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.30 (m, 4H), 7.13-7.04 (m, 2H), 4.14-
4.08 (m, 3H), 3.83 (s, 1H), 3.01 (d, J = 27.6 Hz, 3H), 2.64 (d, J = 5.2 Hz,
3H), 1.35 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
化合物编号61: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-(1-羟基乙基)苯基)嘧
啶-2-基)-N,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺
类似于化合物编号60合成。白色固体。收率：160 mg。熔融范围：191-195℃。LC-MS (方
法7)：Rt = 4.83 min., m/z [M+H]+ = 463.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.06 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.87 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J =
8.40 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.93 (bs, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.84-4.81 (m,
1H), 3.96 (bs, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
化合物编号62: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)
嘧啶-2-基)-N,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺
类似于化合物编号60合成。白色固体。收率：110 mg。熔融范围：187-190℃。LC-MS (方
法7)：Rt = 4.93 min., m/z [M+H]+ = 477.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.07 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H),
7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H),
7.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.94 (bs, 2H), 4.83 (s, 1H),
3.96 (bs, 2H), 3.02-2.97 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)。
化合物编号63: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)嘧
啶-2-基)-N,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-(甲硫基)苯基)嘧啶-2-基)-N,3-二甲基-1H-
吲唑-6-甲酰胺类似于化合物编号60合成，然后如化合物编号58的程序中所述用间氯过氧
苯甲酸氧化。白色固体。收率：250 mg。熔融范围：255-259℃。LC-MS (方法9)：Rt = 5.60
min., m/z [M+H]+ = 497.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃, δ ppm): 9.16 (s, 2H), 8.70 (d, J = 8.4,
1H), 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68-7.64 (m,
2H), 7.10-6.90 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.28 (s, 3H),3.01 (s, 3H), 2.63 (s,
3H)。
化合物编号64: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-(甲基亚磺酰基)苯基)
嘧啶-2-基)-N,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺
前体，N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-(甲硫基)苯基)嘧啶-2-基)-N,3-二甲
基-1H-吲唑-6-甲酰胺，类似于化合物编号60制备，然后利用合成方案56b)中所述的方法氧
化。白色固体。收率：200 mg。熔融范围：164-168℃。LC-MS (方法9)：Rt = 5.37 min., m/z
[M+H]+ = 481.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.18 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.07-8.00
(m, 2H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.15 (d, J = 19.2 Hz, 1H),
7.13 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.01 (s, 3H),2.05 (s, 3H), 2.64 (d,
J = 7.2 Hz, 3H)。
化合物编号65: (1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-
吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮(单一对映异构体)
65a) (1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲唑-6-基)(吗啉代)
甲酮
在室温下将碳酸钾(1.71 g, 12.42 mmol)和2-氟-5-甲基-苯基硼酸(1.27 g, 8.28
mmol)添加至(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮(1.8 g,
4.14 mmol)于叔戊醇/水(10:1, 80 mL)中的溶液。将反应仪器设置在氩气气氛下，添加
(AtaPhos)2PdCl2 (0.293 g, 0.414 mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌5小时。然后将
反应混合物冷却至环境温度并过滤通过硅藻土塞。将滤液浓缩并将残余物通过快速柱色谱
法纯化[二氧化硅；丙酮/己烷=3:7]。白色固体。收率：1.3 g (理论值的68%)。LC-MS (方法
3)：Rt = 3.51 min., m/z [M+H]+ = 464.1 (MW计算值463.53)。
65b) (1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲唑-6-基)
(吗啉代)甲酮(单一对映异构体)
将二氯甲烷(18 mL)中的N1,N2-双(2-((R)-4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)苯基)苯-
1,2-二胺(31.2 mg, 0.065 mmol；对于该配体的合成和应用，参见: Dai. W.等人 Org.
Lett. 2013, 15, 5658；Dai. W. 等人Org. Lett. 2013, 15, 4138)和Mn(OTf)2 (22.95
mg, 0.065 mmol)在室温下搅拌3小时。添加化合物65a) (1.5 g, 3.24 mmol)、乙酸(0.93
mL, 16.2 mmol)和30%过氧化氢水溶液(0.57 mL, 5.67 mmol)，并将所得混合物用冰浴(5-
8℃)立刻冷却，并在该温度下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和亚硫酸钠溶液(30 mL)淬灭
并继续搅拌15分钟。将混合物用二氯甲烷(75 mL)稀释并用盐水(30 mL)洗涤。将有机层经
硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将剩余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；含有2.5%甲醇的二
氯甲烷]。收率：0.48 g (理论值的31%)
将产物(ee = 91%；分析型手性HPLC)与来自另一批次的材料一起送至手性制备型
HPLC，由此提供对映异构纯化合物编号65。白色固体。收率：0.6 g。LC-MS (方法3)：Rt =
2.93 min., m/z [M+H]+ = 479.9 (MW计算值479.53)
比旋光度: [α]58925 = -95.2º (c. 0.5, 氯仿)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.22 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.32 (d, J
= 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35-7.30
(m, 2H), 3.70 (bs, 4H), 3.57 (bs, 2H), 3.39 (bs, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.39 (s,
3H)。
通过分析型手性HPLC法测定的对映异构体过量: 100% (Rt = 7.40 min)
对映异构体过量用以下分析方法测量：柱：Chiralpak IC 4.6 x 150 mm, 5µm；进样体
积：5 µL；流动相: 二氯甲烷/异丙醇/二乙胺 = 90/10/0.1；流量：1.0 mL/min。
化合物编号66: 1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-N-(2-羟
基乙基)-N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺
66a) 3-甲酰基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
在0℃下将水(500 mL)中的亚硝酸钠(19.7 g, 285.7 mmol)添加至1H-吲哚-6-甲酸甲
酯(5.0 g, 28.57 mmol)于THF (100 mL)中的悬浮液，随后逐滴添加浓盐酸水溶液(22.5
mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(100 mL)稀释。将水相分离并用乙
酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤并经硫酸钠干燥。在真空中
去除溶剂并将残余物用乙醚/己烷研磨。褐色固体。收率：3.2 g (理论值的55%)。LC-MS: m/
z [M+H]+ = 205.0 (MW计算值204.18)。
66b) 3-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
在0℃下将甲基溴化镁(乙醚中的3M, 14.7 ml, 44.11 mmol)逐滴添加至3-甲酰基-
1H-吲唑-6-甲酸甲酯(3.0 g, 14.7 mmol)于THF (500 mL)中的溶液。将混合物在室温下搅
拌2小时，然后用饱和氯化铵溶液(50 mL)淬灭。将水相分离并用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃
取，并将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂并将剩余物通过柱色
谱法纯化[二氧化硅；含有3%甲醇的二氯甲烷]。褐色固体。收率：1.2 g (理论值的37%)。LC-
MS (方法2)：Rt = 2.34 min., m/z [M+H]+ = 221.0 (MW计算值220.22)。
66c) 1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
将DMSO(10 mL)中的碳酸钾(2.5 g, 16.35 mmol)、5-溴-2-氯-嘧啶(1.05 g, 5.45
mmol)和3-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.2 g, 5.45 mmol)在70℃下搅拌8小时。
然后将反应混合物冷却并倒至冰冷的水(100 mL)上。将沉淀固体过滤出并溶解于THF/乙酸
乙酯。将有机相用盐水(100 mL)洗涤并经硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸馏出并将残余物
用乙醚/己烷洗涤。黄色固体。收率：1.5 g (理论值的73%)。LC-MS (方法2)：Rt = 3.09
min, m/z [M+H]+ = 377.2 (MW计算值377.19)。
66d) 1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲
酯
将碳酸钾(1.2 g, 8.75 mmol)和(Ataphos)2PdCl2 (0.21 g, 0.29 mmol)添加至化合
物66c) (1.1 g, 2.92 mmol)和2-氟-5-甲基苯基硼酸(0.89 g, 5.83 mmol)于叔戊醇 (20
mL)和水(2 mL)中的溶液，将所述溶液保持在氩气气氛下。将反应混合物在100℃下搅拌16
小时，然后冷却并过滤通过硅藻土塞。将滤液蒸发，并将残余物通过柱色谱法纯化[二氧化
硅；含有1.5%甲醇的二氯甲烷]。淡黄色固体。收率：0.8 g (理论值的69%)。LC-MS (方法2)：
Rt = 3.48 min, m/z [M+H]+ = 407.1 (MW计算值406.41)。
66e) 1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-6-甲酸
将THF/水(1:1, 40 mL)中的化合物66d) (0.80 g, 1.97 mmol)和氢氧化锂一水合物
(0.12 g, 2.95 mmol)在室温下搅拌16小时。将溶剂蒸馏出并将残余物溶解于水(20 mL)，
并用1M硫酸氢钾溶液酸化。将沉淀物过滤出，并通过与甲苯(3 x 10 mL)重复共沸蒸馏去除
残余水。用乙醚(30 mL)洗涤，提供作为白色固体的产物。收率：0.7 g (理论值的90%)。LC-
MS (方法2)：Rt = 2.38 min, m/z [M+H]+ = 393.2 (MW计算值392.38)。
66f) 1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-N-(2-羟基乙基)-
N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺
在0℃下将TBTU (0.24 g, 0.76 mmol)、N-甲基-吗啉(0.14 mL, 1.27 mmol)和2-甲基
氨基-乙醇 (0.15 mL, 1.91 mmol)依次添加至化合物66e) (0.25 g, 0.64 mmol)于DMF
(3 mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后倒至冰冷的水上。将沉淀固体过
滤出并溶解于二氯甲烷。将有机相用盐水(10 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通
过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；含有5%甲醇的二氯甲烷]并从二氯甲烷/戊烷再结晶。白色
固体。收率：0.14 g (理论值的48%)。LC-MS (方法2)：Rt = 3.2 min, m/z [M+H]+ = 450.0
(MW计算值449.48)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm):9.09 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.13
(d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.36-7.23 (m, 3H), 5.31-5.26
(m, 2H), 4.43 (bs, 1H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.47 (bs, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.40
(s, 3H), 1.38-1.67 (d, 3H, J = 6.1 Hz)。
类似于化合物编号66制备合成实施例67和68。
化合物编号67: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-
3-(1-羟基乙基)-N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺
白色固体。收率：0.06 g。LC-MS (方法2)：Rt = 2.61 min, m/z [M+H]+ = 462.9 (MW
计算值462.48)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃, δ ppm): 9.10 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.14
(d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 7.39-7.03 (m, 3H), 7.03 (bs,
2H), 5.43 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 5.30-5.24 (m, 1H), 3.98 (bs, 2H), 3.05 (d, 3H,
J = 13.7 Hz), 2.49 (s, 3H), 1.67 (d, 3H, J = 6.5 Hz)。
化合物编号68: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(5-乙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-
3-(1-羟基乙基)-N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺
白色固体。收率：0.13 g。LC-MS (方法2)：Rt = 2.83 min, m/z [M+H]+ = 477.0 (MW
计算值476.5)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.10 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.14 (d,
1H, J = 8 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.38-7.25 (m, 3H), 6.92 (bs, 2H),
5.31-5.26 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.75– 2.70 (m, 2H), 1.68 (d,
3H, J = 6 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
化合物编号69: (1-(5-(5-乙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吲
唑-6-基)(吗啉代)甲酮
类似于程序66d)从(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-6-基)(吗啉代)甲
酮(18d, 0.25 g, 0.578 mmol)和5-乙基-2-氟-苯基硼酸(0.194 g, 1.15 mmol)制备。白
色固体。收率：0.16 g (理论值的58%)。LC-MS (方法2)：Rt = 3.02 min, m/z [M+H]+ =
476.2 (MW计算值475.51)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.15 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.14 (d,
1H, J = 8.1 Hz), 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.4-7.3 (m, 3H), 5.72 (d, 1H, J =
4.8 Hz), 5.25-5.22 (m, 1H), 3.66-3.38 (m, 8H), 2.71-2.66 (m, 2H), 1.64 (d,
3H, J = 6.5 Hz), 1.26-1.22 (m, 3H)。
化合物编号70: (3-(1-羟基乙基)-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-1H-吲
唑-6-基)(吗啉代)甲酮
在室温下将双(频哪醇合)二硼(0.706 g, 2.81 mmol)和乙酸钾(0.273 g, 2.81
mmol)添加至干燥二氧杂环己烷(30 mL)中的化合物18d) (0.4 g, 0.927 mmol)。将反应仪
器设置于氩气气氛下，随后添加PdCl2(dppf) (38 mg, 0.046 mmol)，并在110℃下搅拌1小
时(直至起始材料完全消耗)。依次添加2-溴-4-甲基-吡啶(0.319 g, 1.85 mmol)、2M 碳酸
钾溶液(1.8 mL)和四(三苯基膦)钯(0) (53 mg, 0.046 mmol)，并在100℃下继续搅拌16小
时。然后将反应混合物冷却至环境温度并过滤通过硅藻土塞。将滤液浓缩并将剩余物通过
柱色谱法纯化[二氧化硅；含有0-3%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率：0.1 g (理论值的
24%)。LC-MS (方法3)：Rt = 3.04 min, m/z [M+H]+ = 445.2 (MW计算值444.49)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.55 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.6 (d, 1H,
J = 4.9 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8.3Hz),
7.3 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 5.71 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 5.26-5.23 (m, 1H), 3.69-
3.4 (m, 8H), 2.44 (s, 3H), 1.64 (d, 3H, J = 6.5 Hz)。
类似于化合物编号70制备实施例71至73。
化合物编号71: (3-(1-羟基乙基)-1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-1H-
吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：58 mg。LC-MS (方法2)：Rt = 2.57 min, m/z [M+H]+ = 461.1 (MW计
算值460.49)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.57 (s, 2 H), 8.78 (s, 1H), 8.57 (d,
1H, J = 5.6 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.41 (d,
1H, J = 8.2 Hz), 7.07-7.06 (m, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H),
3.95 (s, 3H), 3.69-3.39 (m, 8H), 1.64 (d, 3H, J = 6.5 Hz)。
化合物编号72: (1-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吲
唑-6-基)(吗啉代)甲酮
黄色固体。收率：75 mg。LC-MS (方法2)：Rt = 2.80 min, m/z [M+H]+ = 459.3 (MW计
算值458.51)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.53 (s, 2 H), 8.76 (s, 1H),
8.63 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H),
5.33-5.29 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 8H), 2.78-2.76 (m, 2H), 1.69 (d, 3H, J = 5.7
Hz) 1.31 (t, 3H, J = 7.1 Hz)。
化合物编号73: (1-(5-(4-环丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-
吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：65 mg。LC-MS (方法2)：Rt = 2.78 min, m/z [M+H]+ = 471.2 (MW计
算值470.52)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.52 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.56
(d, 1H, J = 4.7 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J =
8.1 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 5.32-5.29 (m, 2H), 3.67-3.57 (m, 8H),
2.09-2.08 (m, 1H), 1.69 (d, 3H, J = 6.3 Hz) 1.14 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 0.97
(bs, 2H)。
从类似于方案65a)进行的(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-6-基)
(吗啉代)甲酮和各自硼酸的Suzuki反应获得化合物编号74至76。
化合物编号74: (1-(5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-
吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：80 mg。LC-MS (方法2)：Rt = 3.03 min, m/z [M+H]+ = 492.2 (MW计
算值491.51)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.12 (s, 2 H), 8.74 (s, 1H),
8.16 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.06-
7.04 (m, 1H), 5.32-5.27 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 8H), 1.68
(d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.37 (t, 3H, J = 6.8 Hz)。
化合物编号75: (1-(5-(5-环丙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-
吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：120 mg。LC-MS (方法2)：Rt = 3.11 min, m/z [M+H]+ = 488.1 (MW
计算值487.53)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.11 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.16
(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 5.33-5.27 (m, 2H),
3.66-3.56 (m, 8H), 2.05-2.03 (m, 1H), 1.69 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.00 (d, 2H,
J = 6.5 Hz), 0.78 (bs, 2H)。
化合物编号76: (1-(5-(3-环丙基苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-
6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：90 mg。LC-MS (方法2)：Rt = 3.12 min, m/z [M+H]+ = 470.3 (MW计
算值469.54)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.20 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.16
(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.45-7.35 (m,
2H), 7.21 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.31-5.27 (m, 2H), 3.66-3.65 (m, 4H), 3.57 (s,
4H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.69 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.02 (d, 2H, J = 6.5 Hz),
0.82 (d, 2H, J = 3.6 Hz)。
将(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮转移至硼酸
酯，将其送至Suzuki反应(还参见化合物编号70)；最后用间氯过氧苯甲酸氧化偶联产物，提
供化合物编号77至79。
化合物编号77: (1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-
吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮
收率：0.075 g。白色固体。LC-MS (方法2)：Rt = 2.61 min, m/z [M+H]+ = 463.2 (MW
计算值462.53)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.62 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.61 (d,
1H, J = 4.7 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 8.2
Hz), 7.33 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 3.7-3.39 (m, 8H), 3.22 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
化合物编号78: (1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-
1H-吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮
收率：0.1 g。白色固体。LC-MS (方法2)：Rt = 2.54 min, m/z [M+H]+ = 479.1 (MW计
算值478.52)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.6 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.57
(d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.3 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.5 (d, 1H, J =
8.0 Hz), 7.06 (bs, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.67 (bs, 4H), 3.57 (bs, 4H),3.21 (s,
3H)。
化合物编号79: (1-(5-(4-环丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-
1H-吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：0.065 g。LC-MS (方法2)：Rt = 2.71 min, m/z [M+H]+ = 489.2 (MW
计算值488.56)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.59 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.56
(d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.5 (d, 1H, J =
8.3 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 3.67-3.66 (m, 4H), 3.57 (bs, 4H), 3.21 (s,
3H), 2.08 (bs, 1H), 1.15-1.13 (m, 2H), 0.98-0.97 (m, 2H)。
化合物编号80: (1-(5-(3-环丙基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲
唑-6-基)(吗啉代)甲酮
类似于化合物编号23制备。收率：0.11 g。白色固体。LC-MS (方法2)：Rt = 2.91 min,
m/z [M+H]+ = 487.8 (MW计算值487.57)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm):9.28 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.29
(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.51-7.42 (m,
2H), 7.21 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.67 (bs, 4H), 3.57 (bs, 4H), 3.21 (s, 3H),
2.06 (bs, 1H), 1.03-1.01 (m, 2H), 0.83 (bs, 2H)。
化合物编号81: (1-(5-(5-环丙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-
1H-吲唑-6-基)(吗啉代)甲酮
类似于化合物编号23制备。收率：0.1 g。白色固体。LC-MS (方法2)：Rt = 3.02 min,
m/z [M+H]+ = 506.2 (MW计算值505.57)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.3
(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.5 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.27-
7.25 (m, 2H), 3.67-3.65 (m, 4H), 3.56 (bs, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.08-2.02 (m,
1H), 1.02-0.97 (m, 2H), 0.8-0.76 (m, 2H)。
生物测试
测定hPDE4B1的活性的cAMP HTRF®测定法
所述化合物对人类PDE4B1的酶活性的抑制效果通过定量由3',5'-环单磷酸腺苷
(cAMP)形成的5'-单磷酸腺苷(5'-AMP)来测量。该测定法中使用在Sf9细胞中表达的人类重
组酶和HTRF(均相时间分辨的荧光)检测方法。
将测试化合物或水(对照)与人类重组PDE4B1酶(4.8 U)在由44.4 mM tris-HCl、
5.28 mM MgCl2、2.64 mM DTT和0.044% Tween 20 组成的缓冲液(pH 7.8)中混合。在添加
cAMP酶底物(最终浓度40 nM)后，将混合物在室温下培育30分钟。然后添加荧光受体(用
cAMP标记的Dye2)、荧光供体(用铕穴状化合物标记的抗-cAMP抗体)和非特异性磷酸二酯酶
抑制剂IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤；最终浓度1 mM)。60分钟后，用微孔板检测仪
（microplate reader）(Rubystar,BMG)以λex = 337 nm、λem = 620 nm和λem = 665 nm测
量与剩余cAMP的量相关的荧光转移。从在665nm和620nm测量的信号形成的商来计算酶活
性。结果表示为对照(无PDE4抑制剂)的酶活性的百分比抑制。省略酶用于测量基础对照。
IC50值(IC50=引起对照比活性的半数最大抑制的浓度)衍生自用八种不同浓度的剂量反应
测量(n=2；N=1-3)。
文献：N. Saldou等人, Comparison of recombinant human PDE4 isoforms:
interaction with substrate and inhibitors, Cell. Signal. 第10卷, 第6期, 427-
440, 1998。
使用LANCE® Ultra cAMP试剂盒以测定hPDE4B1的活性的TR-FRET测定法
所述化合物对人类PDE4B1的活性的效果通过使用在Sf9细胞中表达的人类重组酶和
LANCE® Ultra cAMP试剂盒测量来自cAMP的5'AMP的产生来定量(来自PerkinElmer的TR-
FRET检测方法)。所述人类PDE4B1酶购自SignalChem Lifesciences (目录号P92-31BG, 批
号H296-2)。
将测试化合物、参照化合物或水(对照)与酶(0.96 U)在含有50 mM Tris-HCl、50
mM MgCl2和5 mM DTT的反应缓冲液(pH 8.5)中混合。其后，通过添加500 nM cAMP(底物)来
起始反应，并将混合物在室温下培育30分钟。对于对照基础测量，从反应混合物省略所述
酶。30分钟后，停止反应并用补充有500 µM IBMX的反应缓冲液稀释100倍。然后将荧光供体
(铕螯合物标记的cAMP)和荧光受体(用ULight™染料标记的抗-cAMP抗体)与500μM IBMX一
起添加至10μl等分试样。60分钟后，使用微孔板检测仪(PHERAstar, BMG)以λex = 337 nm、
λem = 620 nm和λem = 665 nm测量相应于剩余cAMP的量的荧光转移。通过将在665nm测量
的信号除以在620nm测量的信号(比率)乘以10000来测定酶活性。结果表示为对照酶活性的
百分比抑制。IC50值(IC50=引起对照比活性的半数最大抑制的浓度)衍生自用十种不同浓
度的剂量反应测量(n=3；N=1-3)。
表2：如通过cAMP HTRF®测定法测定的以[%]计的在1μM测试底物浓度的PDE4B的
抑制：
表4：:如通过使用LANCE® Ultra cAMP试剂盒的TR-FRET测定法所测定的以[%]计
的在10 µM测试底物浓度的PDE4B的抑制：