本发明涉及一种新型氮杂螺环化合物，该化合物可以作为药物，尤其是治疗老年痴呆、旱老性痴呆以及其它疾病的脑功能改善药物。 随着社会不断趋于高龄化，各种具有脑功能改善活性的化合物相继问世。有关一些氮杂螺环化合物的技术已有报导（日本出版的未经审查的专利申请书，编号为36487/1985和167691/1986）。
在上述社会问题的背景下，人们急切地寻求作用于中枢神经系统的药物，尤其是那些可用于治疗老年痴呆和旱老性痴呆的脑功能改善药物，但都一直没有找到令人满意的化合物。
本发明人试图寻找一种化合物来作为能有效作用于中枢神经系统、特别是乙酰胆碱受体的脑功能改善药物;这种化合物已被找到这就是式（Ⅰ）所示氮杂螺环化合物：
其中R1和R2各自代表氢、可有一取代基的烃基、或者可有一取代基的酰基;R3代表氢或可有一取代基的烃基;X1和X2各自代表氧或硫;Y代表氧、硫或-N（R4）-基团：其中R4代表氢或低级C1-4烷基;m为0或1;n为0或1;该化合物及其盐均显示出极好的脑功改善作用，于是便诞生了本发明。
上述式（Ⅰ）中R1、R2和R3代表的“可有一取代基的烃基”之实例，可由链状、环状、饱和与不饱和脂肪烃基及其各种组合所组成。
饱和脂肪烃基的实例有直链和支链的C1-6烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基）。
不饱和脂肪烃基的实例有直链和支链C2-4烯基（例如，乙烯基、烯丙基和2-丁烯基），和C2-4炔基（例如，炔丙基和2-丁炔基）。
环状饱和烃基的实例由C3-7单环烷基（例如，环丁基、环戊基和环己基）和C8-14桥环饱和烃（例如，双环[3，2，1]-辛-2-基和双环一[3，3.1]-壬-2-基）组成;环状不饱和烃基的实例由苯基和萘基组成。
这些烃基地取代基的实例由下列基团组成：囟素原子（例如，氯、溴和碘）、硝基、氰基、羟基、C1-4烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和异丙氧基）、C1-4烷硫基（例如，甲硫基，乙硫基、丙硫基、异丙硫基和丁硫基）、氨基、单或双C1-4烷基取代的氨基（例如，甲氨基，乙氨基、丙氨基、二甲氨基和二乙氨基）、单或双芳烷基取代的氨基（例如，苄氨基、2-羟基苯甲氨基）、单或双吡啶甲酰取代的氨基（例如，3-吡啶甲酰氨基）、C1-4烷氧羰基（如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和异丁氧羰基）、羟基甲酰基、C1-6烷基甲酰（例如，甲基甲酰基、乙基甲酰基和丁基甲酰基）、C3-6环烷基羰基（例如，环己基羰基、环戊基羰基）、氨基甲酰基、单或双C1-4烷基取代的氨基甲酰基（例如，甲氨甲酰基、乙氨甲酰基、丙氨甲酰基、丁氨甲酰基、二乙氨甲酰基和二丁氨甲酰基）、苯基、苯氧基、苯甲酰基、苯氧羰基、苯基C1-4烷基-氨甲酰基（例如，苄氨甲酰基，苯乙基氨甲酰基）和苯氨基甲酰基。以上基团均可有1-4个取代基，[以每个苯基基团的取代基为例，可由下列基团组成：C1-4烷基（例如，甲基、乙基、丙基、丁基和异丙基）、囟素（如、氯、溴和碘）、羟基、苄氧基、氨基、单或双C1-4烷基取代的氨基（例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基）、硝基和C1-4烷氧甲酰（例如，甲氧甲酰、乙氧甲酰、丙氧甲酰）.]。
这些烃基的取代基以1-3个为宜。
R1和R2代表的酰基的实例由羧酸酰基：氨基甲酰、磺酰和取代的氧羰基组成，这些基都可有一取代基。当酰基有一个或多个取代基时，上述烃基的取代基即酰基的取代基。
羧酸酰基的实例可由下列基团组成：C1-6烷基羰基，如乙酰、丙酰、丁酰、戊酰、己酰、异丁酰和异戊酰（这些基团可被氨基，3-氨甲酰-1，4-二氢吡啶-1-基、3-羰基-1-吡啶基、苯氧基等基团取代。取代的C1-6烷基甲酰的实例可由苯氧乙酰、4-氨丁酰、氨基甲基甲酰、2-（3-氨甲酰-1，4-二氢吡啶-1-基）乙氨甲酰，2-（3-氨基甲酰吡啶-1-基）乙基甲酰），诸如环戊基甲酰和环己基甲酰之类的C3-8环烷基甲酰;诸如环戊基乙酰之类的C3-8环烷基-C1-6烷基甲酰;诸如丙烯酰、巴豆酰基、2-戊烯酰基、4-戊炔酰基，2-己烯酰基、3-己烯酰基和2，4-己二烯酰基之类的C2-6烯基-或炔基甲酰;诸如苯甲酰基和萘酰基之类的芳基甲酰;诸如烟酰之类的吡啶甲酰;二氢吡啶基甲酰[这些基团可被C1-4烷基（例如，甲基、乙基、丙基、丁基），苯甲基、甲氧甲酰、3-硝基苯基、硝基、2-三氟苯基等取代。二氢吡啶基甲酰的实例可由N-（C）烷基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰（例如，N-甲基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰、N-乙基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰、N-丁基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰）、N-苯甲基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰、2，6-二甲基-5-甲氧甲酰-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-基甲酰、2，6-二甲基-5-硝基-4-（2-三氟苯基-1，4-二氢吡啶-3-基甲酰）组成];和吡啶鎓甲酰[它是在氮条件下用C烷基（例如，甲基、乙基）、苯甲基等取代的吡啶。吡啶鎓甲酰的实例由烷基吡啶鎓-3-甲酰（例如，甲基吡啶鎓-3-甲酰、乙基吡啶鎓-3-甲酰）和苯甲基吡啶鎓-3-甲酰组成]。
氨基甲酰的实例由氨基甲酰和单或双取代的氨基甲酰组成。单或双取代的氨基甲酰的实例由如下基团组成：诸如甲基氨基甲酰、乙基氨基甲酰、丙基氨基甲酰、丁基氨基甲酰、二甲基氨基甲酰、二乙基氨基甲酰和二丙基氨基甲酰之类的单或双C1-4烷基氨基甲酰;诸如烯丙基氨基甲酰、3-丁烯基氨基甲酰、4-戊烯基氨基甲酰和二烯丙基氨基甲酰之类的单或双-C3-6烯基-或炔基氨基甲酰;和芳基氨基甲酰、如苯基氨基甲酰、萘基氨基甲酰和二苯基氨基甲酰。
磺酰基的实例由下述基团组成：诸如硫酰钠之类的无机硫酰基;诸如甲磺酰、乙磺酰、丙磺酰和丁磺酰之类的C1-6烷基磺酰;如烯丙基磺酰和2-甲基-2-丙烯基磺酰一类的C2-6烯基或炔基磺酰;如苯磺酰和萘磺酰一类的芳族磺酰。
取代的氧羰基的实例由下述基团组成：没有取代或被取代的C1-6烷氧基甲酰基取代基有囟素（例如，氟、氯、溴、碘、等等）氰基、苄氧基、苯氧基，双-C1-3烷基氨基（例如，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基），C1-4烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丁氧基、叔-丁氧基），C1-3烷硫基（例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基），4-（3-硝基苯基）-2，6-二甲基-3-甲氧羰基-1，4-二氢吡啶-5-基羰基氨基和二氢吡啶基羰基氨基（例如，甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基、异丙氧羰基，正丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、正己氧基羰基，2-氟代乙氧羰基，2-氯代乙氧羰基，2，2，2，-三氯乙氧羰基，3-甲基-1，4-二氢吡啶-1-基羰基氨基甲氧羰基，等等）;诸如环戊氧基羰基和环己氧基之类的C3-8环烷氧基羰基（这些基团可以被诸如氯、溴、碘之类的囟素所取代）;诸如环戊基甲氧羰基之类的环烷基一烷氧羰基;诸如烯丙氧羰基、丁烯氧羰基和2-戊烯-1-氧羰基之类的C2-7烯氧羰基或C2-7炔氧羰基;诸如苯氧羰基、苄氧羰基和苯乙氧羰基之类的芳族或芳脂族氧羰基（这些芳族或芳脂族的氧羰基可以被诸如氯、溴、碘、之类的囟素取代），和奎宁环基。
上述式（Ⅰ）化合物中，R1最好是氢;像甲基，乙基和丙基之类的C1-6烷基;像甲氧甲酰和乙氧甲酰之类的C1-4烷氧甲酰;像苄氧甲酰之类的C6-8芳香脂族氧甲酰，其中尤以氢、C1-4烷基和囟代C1-4烷基最佳。Y最好是氧;在这种情形下，R2最好是可有一取代基的烃基，特别是像甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基之类的C1-6烷基和像氯甲基之类的囟代烷基。X1和X2均以氧为佳。R3以氢为佳，m和n均为0为最佳。当m为1时，R1最好是氢或可被取代的烃基。
若本发明化合物（Ⅰ）为碱性，可生成盐-酸加合物，特别是生理用盐-酸加合物。作为这种盐-酸加合物的实例有无机酸盐（如，氢氯酸、硝酸、磷酸和氢溴酸）或有机酸盐（如，乙酸、丙酸、富马酸，马来酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、乙二酸、苯甲酸，苯磺酸和甲磺酸）。
其中m为0的化合物（Ⅰ）通过环化，比如式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物的环化而生成。
其中，X1、X2、n和R3均如上所述;R′1为前述R1或者是具有像羟基、羧基、氨基、等一类官能团;并且这些官能团被保护基团保护起来后的R1;Z代表环化时离去的基团。
其中，Y如上所述;R′2与上述R2相同或者是具有像羟基、羧基、氨基等类官能团且该官能团被保护基团保护起来后的R2，若有必要，可除去R′1或R′2本身或除去R′1和R′2中的保护基团。
式（Ⅱ）化合物中Z代表的离去基团，可由羟基，C1-4烷氧基（如，甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基），囟素（如，氟、氯、溴和碘），N-羟二酰亚胺酯（如，N-羟基丁二酰亚胺酯、N-羟基苯邻二甲酰亚胺酯和N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基酰亚胺酯），N-羟基苯并三唑酯，对位硝基苯酯和苯酯。
只要是熟知的，常用的保护基团都可用来保护式（Ⅱ）和式（Ⅲ）化合物中R′1和R′2所含的官能团，例如，叔丁氧甲酰和苄氧甲酰可作为氨基的保护基团;苯甲基、甲基、乙基和叔丁基酯可作为羧基的保护基团;苯甲基、对-甲氧苯甲基、三苯甲基和乙酰基可作为羟基的保护基团。
该缩合环化反应并不总要使用溶剂，若要使用溶剂，通常选自像烃（如戊烷，己烷、苯和甲苯）、囟代烃（如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氯化碳）、醚（如乙醚、四氢呋喃、二恶唑和二甲氧乙烷）、酰胺（如二甲基甲酰胺和六甲基磷三酰胺）和二甲亚砜之类的有机溶剂。最好是每摩尔化合物（Ⅱ）使用1-3摩尔化合物（Ⅲ）。反应可在-10℃至200℃之间进行。
化合物（Ⅰ）也可通过反应生成。用熟知的方法使式（Ⅱ）化合物（其中Z是羟基）衍生为酸酐后再通过该衍生产物与式（Ⅲ）化合物反应，然后用熟知的方法进行环化，便可得到化合物（Ⅰ）。
作为上述的将化合物（Ⅱ）衍生为酸酐（其中Z为羟基）的方法实例，可由直接加热法和使用脱水剂的方法组成，脱水剂有磷酰氯，低级脂肪酸酐（如乙酸酐和三氟乙酸酐）、囟代甲酸酯（如氯甲酸乙酯）、咪唑衍生物（如N，N′-碳酰二咪唑、N-三氟乙酰基咪唑和N-三氯乙酰基咪唑）和二环己基碳化二亚胺。
举例说明熟知的化合物（Ⅱ）的酸酐（其中Z为羟基）与式Ⅲ化合物反应所得产物的环化方法如下，直接加热或在溶剂中加热所得产物，如有必要，可在酸性催化剂条件下进行（如，氢氯酸、氢溴酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸）。只要是常用溶剂，均可用于这些反应;最好用惰性溶剂，如氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、乙腈、二恶烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。也可使用低级脂肪酸酐（如，乙酸酐和三氟乙酸酐）;此时反应要在低级脂肪酸的碱金属盐（如，醋酸钠、醋酸钾或三氟乙酸钠）存在下进行。反应温度主要在40℃到200℃之间，没有必要一直加热。
化合物（Ⅰ）（其中m为0）可通过反应生成，例如，将式（Ⅰa）化合物与式（Ⅳ）化合物反应得到化合物（Ⅰ），
其中R′2、R3、X1、X2、Y、n均如上所述;
其中R′1和Z均如上所述，如果有必要，可除去保护基。
只要是化学反应常用的溶剂，都可用于该反应。例如，该反应可在如水、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、乙腈、二恶烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺的惰性溶剂中进行，温度为-10℃至120℃。最好每摩尔化合物（Ⅰa）用1到3摩尔化合物（Ⅳ）。此外，如有必要，反应可在下列物质存在条件下进行，诸如吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙胺、三亚乙基二胺或四甲基亚乙基二胺之类的有机碱;诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾之类的无机碱;氢化钠;氢化钾;或正丁基锂。最好每摩尔化合物（Ⅰa）使用1至3摩尔碱。
化合物（Ⅰ）（其中m为0）也可由化合物（Ⅰa）与式（Ⅴ）化合物反应生成，
其中R′1如上所述，如有必要，可除去保护基。
该反应通常在适宜溶剂中进行。举例来说，适宜溶剂由囟代脂肪烃（如二氯甲烷、氯仿）、芳烃（如苯、甲苯、二甲苯）、醚（如，二乙醚、二恶烷、四氢呋喃）、二甲基甲酰胺级成。反应温度通常从室温到60℃。最好每摩尔化合物（Ⅰa）使用1至3摩尔化合物（Ⅴ）。反应通常在诸如三甲胺、三乙胺、二甲基氨基吡啶之类的有机碱存在下进行。每摩尔化合物（Ⅰa）所用碱量以1至3摩尔为佳。
化合物（Ⅰ）（其中m为0）可经反应，例如式（Ⅰb）化合物与式（Ⅵ）化合物反应生成，
其中R′1、R3、X1、X2、n均如上所述，R5代表氢或羟基，
其中R′2如上所述，Z′代表囟素（如氯、溴或碘），如有必要，可除掉保护基。能用于这些反应的溶剂有：醇类（如甲醇、乙醇）、囟代烃（如二氯甲烷、氯仿）、醚类（如四氢呋喃、二恶烷）、二甲基甲酰胺或乙腈。如有必要，反应可在下列物质存在下进行，例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钾或正丁基锂，反应温度一般在-10℃到150℃之间。每摩尔化合物（Ⅰb）最好与1至3摩尔化合物（Ⅵ）进行反应。
化合物（Ⅰ）（其中m为0）可由反应，例如，式（Ⅰc）化合物与式（Ⅶ）化合物作用生成，
其中R′1、R3、n均如上所述，
其中R′2、Z′均如上所述，如有必要，可除去保护基。该反应以类似于化合物（Ⅰb）与化合物（Ⅵ）的反应方法进行。
化合物（Ⅰd）可由下面的方法得到：用熟知的氧化剂将如式（Ⅰe）的化合物氧化成N-氧化物。
其中R2、X1、X2、Y和n均如上所述，R″1代表可用上述R1代表的其它基团取代的C1-4低级烷基，
其中R″1、R2、R3、X1、X2、Y和n均如上所述。这里推荐使用的氧化实例有，例如，过氧化氢和有机过氧酸（如，过乙酸和间氯过苯甲酸）。每摩尔化合物（Ⅰe）最好使用1至3摩尔氧化剂。反应温度从-10℃到60℃。
起始反应物式（Ⅱ）化合物，其中Z为羟基或低级C1-4烷氧基，可按Helv.Chim Acta.，49，1135（J966）、Arch.Pharm.，294，210（1961）、J.Am.Chem.Soc.，71，384（1950）或比利时专利No.609766中所述方法制备，或通过用酸或强碱水解产物而得。用熟知方法可容易实现水解，例如用下列物质来水解产物，如碱金属氢氧化物（如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾）、碱金属碳酸盐（如碳酸钾、碳酸钠或碳酸锂）或无机酸（如氢氯酸、硫酸、硝酸、磷酸或碘酸）。也可用熟知的方法将式（Ⅱ）化合物的中R′转化为氢后而得到的化合物（Ⅷ），随后以熟知的方法与化合物（Ⅳ）或化合物（Ⅴ）反应，于是便制得该起始化合物
其中X1、X2、n均如上所述，Z″表示羟基或者C1-4烷氧基。在通式（Ⅱ）中R′1为苯甲基时，催化加氢还原，在R′为酰基时采用酸水解，都是制备化合物（Ⅷ）的有效已知方法。对于化合物Ⅷ与化合物（Ⅵ）或（Ⅴ）之间的反应，任一常用溶剂都适用。例如，反应可在象水、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、乙腈、二恶烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺之类的惰性溶剂中进行，如有必要，可在下列物质存在的条件下进行：如吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙胺、三亚乙基二胺和四甲基亚乙基二胺之类的有机碱;如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾之类的无机碱;氢化钠;氢化钾或正丁基锂。
作为酰基囟的化合和（Ⅱ）（其中Z为囟素）可用熟知的方法如囟化作为羧酸的化合物（其Z为羟基）（所用囟化剂的实例有如，磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷、五溴化磷、三氯化磷、三溴化磷、亚硫酰氯、亚硫酰溴、硫酰氯、乙二酰氯、氰尿酰氯、三溴化硼或者碘化氢）。
该囟化作用可在任何常用溶剂中进行;而以氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯或甲苯一类的惰性溶剂为最好。
因Z基而含有N-羟基二酰亚胺酯、N-羟基苯并三唑酯、对-硝基苯酚酯或苯酚酯的化合物（Ⅱ），可以用熟知的方法，例如，在N-羟基二酰亚胺、N-羟基苯并三唑、对-硝基苯酚或苯酚存在下，用二环己基碳化二亚胺作为缩合剂、缩合作为羧酸的化合物（Ⅱ）（其Z为羟基）而制得。
任何常用溶剂均可用于上述反应;而以诸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二恶烷为佳。
已经发现，本发明的化合物（Ⅰ）可作用于哺乳动物的中枢神经系统，对蕈毒乙酰胆碱受体有强烈的特殊的亲合性，对在小鼠身上导致记忆行为显示出抗遗忘作用。
与前面提到的熟悉的氮杂螺环衍生物和现已作为乙酰胆碱拮抗物的那些易得商品药相比较，在应用于小鼠中枢神经系统和周围神经系统（剂量为0.03-10mg/只）而出现的抗遗忘作用上、本发明的化合物（Ⅰ）显示出高得多的选择性，它对周围神经例如痉挛、多诞或腹泻神经没有影响，或许有影响，也是很弱的;此外，它还通过口服显现出显著效力。因此，本发明的化合物（Ⅰ）作为哺乳动物、包括人类的脑功能改善药物是很有用的。
举例来说本发明化合物可有效治疗的疾病有：老年痴呆、旱老性痴呆、Huntington舞蹈病（遗传性慢性）、运动过度和躁狂症;本发明化合物可用于预防和治疗这些疾病。
本发明化合物适用于哺乳动物，包括人类，可口服或非肠道使用，药剂形式可有药片、颗粒、胶囊、针剂、栓剂等。给药量因病种类和症状而异，成年者每天的口服量一般为0.1mg至500mg，较为可取的是1mg至50mg，最好是1mg至10mg。
下面通过一些包括药物制备和实验在内的具体实施例对本发明作更详细的描述。
实施例1
2-甲氧基-8-甲基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物
将（1-甲基-4-碳化乙氧哌啶-4-基）乙酸乙酯（60g）与浓盐酸（400ml）组成的溶液在100℃下搅拌24小时，然后减压蒸去溶剂，并干燥残余物。将得到的（1-甲基-4-羧基哌啶-4-基）乙酸氢氯化物（0.47g）溶于二甲基甲酰胺（10ml），再加入二环己基碳化二亚按（0.45g），然后在室温下搅拌1小时。再加入邻甲胲氢氯化物（0.17g）和三乙胺（0.28ml），随后在室温下搅拌30分钟。除去产生的沉淀，并减压蒸掉溶剂。向余下的油状化合物中加入乙酐（8ml）和无水乙酸钠（420mg），并在100℃下搅拌30分钟。反应后，减压蒸去溶剂，用乙腈（30ml）除去余留物中的难溶物质，然后减压蒸掉乙腈。再用1N盐酸（3ml）和水（20ml）除去难溶物质。将余留固体用乙醇-乙酸乙酯重结晶，从而得到0.35g、熔点为259℃的无色结晶。
元素分析（C10H17ClN2O3）：
计算值：C，48.29;H，6，89;N，11.26
实验值：C，48.18;H，6.90;N，10.97
实施例2
3-甲氧基-9-甲基-3，9-二氮杂螺[5，5]十一烷-2，4-二酮氢氯化物
将1-甲基-4，4-二羧基甲基哌啶乙酯（30g）与浓盐酸（200ml）组成的溶液在100℃下搅拌24小时，然后减压蒸去溶剂，并干燥余留物。用与例1同样的步骤处理得到1-甲基-4，4-二羧基甲基哌啶氢氯化物（0.50g），最后可获得0.23g，熔点为276-284℃的无色结晶。
元素分析（C11H19ClN2O3）
计算值：C，50.29;H，7.29;N，10.66
实验值：C，50.35;H，7.17;N，10.57
实施例3
8-苯甲基-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物
将（1-苯甲基-4-碳化乙氧基哌啶-4-基）乙酸乙酯（60g）与浓盐酸（400ml）组成的溶液在100℃下搅拌24小时，然后减压蒸掉溶剂并进行干燥。用与实施例1同样的步骤处理得到的（1-苯甲基-4-羧基哌啶-4-基）乙酸氢氯化物（0.94）。最后获得0.28g，熔点从227到229℃的无色结晶。
元素分析（C16H21ClN2O3）
计算值：C，59.17;H，6.52;N，8.62
实验值：C，59.21;H，6，62;N，8.50
实施例4
表1中所列化合物均可用与实施例1、2和3同样的方法获得。
实施例5
2-羟基-8-甲基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1.3-二酮氢氯化物
将第1号化合物（见实施例4表1，2-苯甲氧基-8-甲基-2，-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物（6.4g）溶于50ml甲醇-水（1∶1，v/v）系统中，在钯催化剂存在下催化加氢还原约1小时。得到的固体用乙醇重结晶，从而获得4.3g，熔点从284℃到286℃的无色结晶。
元素分析（C9H15ClN2O3）
计算值：C，46.06;H，6.44;N，11.94
实验值：C，46.13;H，6.65;N，12.11
实施例6
2-乙氧基-8-甲基-2，8-二氯杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物
将实施例5中得到的2-羟基-8-甲基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物（1.05g）与二甲基甲酰胺（45ml）组成悬浮液，然后加入氢化钠（油中占60%）（0.36g）、在室温下搅拌1小时。再加入碘代乙烷（0.36ml），室温下搅拌2小时。减压蒸除溶剂后，加入乙醇（20ml）和3.2N的氯化氢二恶烷溶液（2ml）除去难溶物质。减压蒸去溶剂，用乙醇-乙酸乙酯重结晶，从而获得0.6g、熔点为222-225℃的无色结晶体。
元素分析（C11H19ClN2O3）
计算值：C，50.29;H，7.29;N，10.66
实验值：C，50.25;H，7.25;N，10.76
实施例7
表2所列化合物均可用与实施例6中同样的方法获得。
实施例8
8-苄氧基甲酰-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
（1）将（1-苯甲基-4-羧基哌啶-4-基）乙酸氢氯化物（4.56g）溶于水（20ml）中，并在80℃及常压下用钯作为催化剂催化加氢还原8小时。然后除去催化剂。向溶液中加入碳酸氢钠（3.6g）和苄氧甲酰氯（3ml），室温下搅拌一夜。然后用乙醚（48ml）萃取反应混合物，用1N盐酸将水层pH值调节到3，用氯仿萃取油状物质。用无水硫酸镁干燥氯仿溶液，然后将溶剂蒸除。留下的固体经过乙醚重结晶后，便获得3.8g熔点为125-127℃的无色结晶状的（1-苄氧甲酰-4-羧基哌啶-4-基）乙酸。
元素分析（C16H19NO6）
计算值：C，59.81;H，5.96;N，4.36
实验值：C，59.61;H，5.95;N，4.56
（2）向（1-苄氧甲酰-4-羧基哌啶-4-基）乙酸（3.64g）与二甲基甲酰胺（30ml）组成的溶液中加入二环己基碳化二亚胺（2.57g），室温下搅拌30分钟。然后加入邻甲胲氢氯化物（0.95g）和三乙胺（1.56ml）、室温下搅拌30分钟。除去产生的沉淀，并减压蒸去溶剂。向得到的油状化合物加入乙酐（20ml）和无水乙酸钠（0.39g），在100℃搅拌30分钟。反应完毕后，除去溶剂，将余留油状物溶解在50ml乙酸乙酯里，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、1N盐酸和水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥。减压蒸去溶剂后，用乙醚一石油醚系统重结晶，从而获得2.1g、熔点为98℃的无色晶体。
元素分析（C17H20N2O5）
计算值：C，61.44;H，6.07;N，8.43
实验值：C，61.39;H，6.10;N，8.58
实施例9
2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物
将实施例8中得到的8-苄氧甲酰-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1，3-二酮（2.0g）溶解于甲醇（30ml）和1N盐酸（10ml）的混合物里，在常温、大气压下用钯作为催化剂催化还原5小时。反应完成后，除去催化剂、并蒸掉溶剂，再用乙醇-乙酸乙酯系统重结晶，于是得到1.2g、熔点为265-273℃的无色结晶体。
元素分析（C9H15ClN2O3）
计算值：C，46.06;H，6.44;N，11.94
实验值：C，45.91;H，6.46;N，12.03
该化合物还可用下述方法合成：
将实施例3中得到的8-苯甲基-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物（3.24g）溶于水（20ml）中，并在80℃，大气压下，用钯作催化剂催化还原5小时。然后用与上述同样的方法处理该溶液，于是便得到所期望的、熔点为265-273℃的无色结晶状的产品。
元素分析（C9H15ClN2O3）
计算值：C，46.06;H，6.44;N，11.94
实验值：C，46.12;H，6.51;N，11.78
实施例10
8-[3-（乙氧甲酰）丙基]-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物
将实施例9中得到的2-甲氧-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物（1.76g）悬浮在二甲基甲酰胺（50ml）里，再加入氢化钠（油中占60%）（0.66g），室温下搅拌1小时。然后加入3-溴丙酸乙酯（1.07ml），室温下搅拌一天。反应后，除去生成的沉淀，减压蒸掉溶剂，马上用硅胶柱色谱法层离（洗脱剂∶氯仿∶甲醇∶水＝14∶6∶1（v/v））。将3.2N的氯化氢二恶烷溶液（3ml）加入含有所期望产物的溶液，然后蒸去溶剂。得到的残留固体用乙醇-乙酸乙酯系统重结晶，可获得1.33g、熔点为174-176℃的白色晶体。
元素分析（C15H25ClN2O5）
计算值：C，51.65;H，7.22;N，8.03
实验值：C，51.14;H，7.28;N，8.19
实施例11
表3所列化合物均可用与实施例10中同样的方法获得
实施例12
2-甲氧基-8-甲基氨甲酰基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
向2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物（1.5g）的水（20ml）溶液中加入三乙胺（1ml），跟着加入异氰酸甲酯（1ml），并在室温下搅拌30分钟。减压蒸去水后，立即用硅胶柱色谱法层离（洗脱剂∶氯仿∶丙酮∶甲醇＝10∶3∶2（v/v），然后减压蒸除含有期望产品的溶液中的溶剂，从而得到1.4g无色油状化合物。
元素分析（C11H17N3O4）
计算值：C，51.76;H，6.71;N，16.46
实验值：C，51.64;H，6.83;N，16.47
实施例13
8-叔-丁氧基甲酰-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
向2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物（1.5g）的二甲基甲酰胺（100ml）溶液中加入三乙胺（1ml），接着加入碳酸氢叔丁酯（2.05ml），并在室温下搅拌1小时。减压蒸去溶剂。向残留油状物中加入二有机层，然后减压蒸去溶剂。余留固体用乙醚重结晶，可得到1.4g熔点为117℃的无色结晶体。
元素分析（C14H22N2O5）：
计算值：C，56.36;H，7.43;N，9.39
实验值：C，56.57;H，7.39;N，9.55
实施例14
8-乙酰-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
向2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物（2.35g）的二甲基甲酰胺（200ml）溶液中加入三乙胺（2.8ml），接着加入乙酰氯（0.8ml），并在室温下搅拌30分钟，得到油状物，加入二氯甲烷（50ml），然后依次用1N盐酸和水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压蒸掉溶剂;残留固体用乙醇-乙醚系统重结晶，可得到1.2g熔点为153-157℃的无色晶体。
元素分析（C11H16N2O4）：
计算值：C，54.99;H，6.71;N，11.66
实验值：C，54.72;H，6.98;N，11.31
实施例15
表4所列化合物均可按与实施例4中同样的方法获得。
实施例16
8-氨基乙酰-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物
（1）向2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物（1.5g）的二甲基甲酰胺（100ml）溶液中加入三乙胺（1ml），叔-丁氧基甲酰氨基乙酸（1.23g），然后加入二环己基碳化二亚胺（1.44g），并在60℃下搅拌10小时。反应后，减压蒸去溶剂。余留油状物溶于二氯甲烷（50ml）里，依次用10%柠檬酸水溶液和水洗涤。然后用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸去溶剂。余留固体用乙酸乙酯-乙醚系统重结晶而得到1.1g熔点为151℃的无色结晶（8-叔-丁氧基甲酰氨基乙酰-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，2-二酮）。
元素分析（C16H25O6N3）：
计算值：C，54.07;H，7.09;N，11.82
实验值：C，54.19;H，7.21;N，11.79
（2）将6N氯化氢的乙醇（5ml）溶液加入上面得到的8-叔-丁氧基甲酰氨基乙酰-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮（1.0g），室温下静置10分钟。然后减压蒸去溶剂，用乙酸乙酯-乙醚重结晶，得到0.8g熔点为97-102℃的无色晶体。
元素分析（C11H18ClN3O4）：
计算值：C，45.28;H，6.22;N，14.40
实验值：C，45.25;H，6.24;N，14.36
实施例17
8-（4-氨基丁酰）-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物
向2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物（1.5g）的二甲基甲酰（100ml）溶液中依顺序加入三乙胺（1ml）、4-（叔-丁氧基甲酰氨基）丁酸（2.03g）、N-羟基苯并三唑（1.35g）和二环己基碳化二亚胺（2.06g），然后在室温下搅拌5小时。除去产生的沉淀，减压蒸掉溶剂。将残留油状溶解在二氯甲烷（50ml）里，然后依次用10%的柠檬酸水溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸去溶剂。用硅胶柱色谱法分离余留油状物（洗脱剂;氯仿-丙酮-甲醇＝10∶3∶2（v/v）。向得到的含有所期望产物的油状物中加6N氯化氢的乙醇（20ml）溶液，室温下保持静止10分钟。然后减压蒸去溶剂。得到的油状物用硅胶柱色谱法分离（洗脱剂;氯仿-甲醇-水＝14∶6∶1），从而得到1.2g非结晶固体。
元素分析（C13H22ClN3O4）：
计算值：C，48.83;H，6.93;N，13.14
实验值：C，48.91;H?.82;N，13.13
实施例18
8-苄氧甲酰-2-二甲氨基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
向（1-苄氧甲酰-4-羧基哌啶-4-基）乙酸（1.28g）的二甲基甲酰胺（10ml）溶液中加入二环己基碳化二亚胺（0.82g），在室温下搅拌30分钟。然后加入1，1-二甲基肼（0.62ml），在室温下搅拌30分钟。然后减压蒸去溶剂。依次向残留油状物中加入乙酐（10ml）和无水乙酸钠（0.33g），在100℃搅拌30分钟。减压蒸去溶剂，将余留物溶于乙酸乙酯（50ml）里，依次用碳酸氢钠饱和水溶液和水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸去溶剂，得到的油状物通过硅胶柱色谱法分离（洗脱剂;甲醇-二氯甲烷＝1∶19v/v），蒸去含有所要产物溶液中的溶剂便得到0.71g无色油状物。
元素分析（C18H23N3O4）：
计算值：C，62.59;H，6.71;N，12.17
实验值：C，62.32;H，6.82;N，12.06
实施例19
2-二甲氨基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物
将6N盐酸（20ml）加入实施例18中得到的8-苄氧甲酰-2-二甲氨基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮（0.4g）中，在100℃加热3小时。蒸去溶剂，用乙醇-乙酸乙酯对残留固体进行重结晶，得到0.3g熔点为257-260℃的无色晶体。
元素分析（C10H18ClN3O2）：
计算值：C，48.49;H，7.32;N，16.96
实验值：C，48.50;H，7.53;N，16.66
实施例20
8-乙酰-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
向2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物（2，35g）的二甲基甲酰胺（200ml）溶液里依次加入三乙胺（2.8ml）和乙酐（0.95ml）。室温下搅拌12小时，然后减压蒸去溶剂。在得到的油状物中加入二氯甲烷（5ml），用1N盐酸和水洗涤该混合物。用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸去溶剂。得到的固体用乙醇-乙醚系统重结晶而获得1，1g熔点为153-157℃的无色晶体，与实施例14中获得的化合物一样。
元素分析（C11H16N2O4）：
计算值：C，54.99;H，6.71;N，11.66
实验值：C，54.90;H，6.82;N，11.63
实施例21
2-甲氧基-8-甲基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮8-氧化物氢氯化物
将按实施例1合成的2-甲氧基-8-甲基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物（0.74g）悬浮在氯仿（20ml）里。加入氢化钠（油中占60%）（0.12g），室温下搅拌1小时。然后滴入间氯过苯甲酸（1.86g）的氯仿（40ml）溶液，并在室温下搅拌20小时。减压蒸去溶剂;用硅胶柱色谱法（洗脱剂∶氯仿→甲醇）分离余留油状化合物，得到的油状物溶在甲醇（30ml）里，再加入2N的氯化氢的二恶烷（2ml）溶液;然后减压蒸去溶剂，将得到的固体悬浮于乙醇并过滤，便可获得0.4g熔点为215-225℃（被分解）的无色晶体。
元素分析（C10H17ClN2O4）：
计算值：C，45.37;H，6.47;N，10.58
实验值：C，45.10;H，6.55;N，10.36
实施例22
8-（2-溴乙氧甲酰）-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
在冰冷却下，向2-溴乙醇（0.81ml）和对硝基苯氯甲酸酯（2g）的醚（25ml）溶液里滴加吡啶（0.71ml），室温下搅抖过夜。过滤掉沉淀，将滤液逐次用1N盐酸和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂便获得2.1g油状物。
将1.9g实施例9得到的2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物悬浮在16ml二甲基甲酰胺里。向该悬浮液加入0.43g氢化钠，并在60℃搅拌30分钟。然后在冰冷却条件下加入上面得到的2.1g油状物，室温下搅拌2小时。然后加入100ml水，搅拌并用二氯甲烷进行萃取。用无水硫酸钠干燥二氯甲烷溶液，减压蒸去溶剂。余下的油状化合物用硅胶柱色谱法进行分离（洗脱剂;二氯甲烷′乙酸乙酯＝20∶1（v/v）。蒸发掉含有目的产物的溶液中的溶剂，将剩余固体用乙醚重结晶，可获得2.65g无色晶体，熔点为134℃。该化合物与实施例15表4中第5号化合物完全相同。
元素分析（C12H17BrN2O5）：
计算值：C，41.28;H，4.91;N，8.02
实验值：C，41.51;H，4.95;N，7.98
实施例23
表5所列化合物均可用与实施例22同样的方法获得。
实施例24
2-甲氧基-8-烟酰-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
将实施例9得到的2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二氢氯化物（2.35g）和烟酰氯氢氯化物（1.8g）的吡啶（20ml）溶液在85℃下搅拌1小时。然后冷却，加入100ml碳酸氢钠饱和水溶液，用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥，然后蒸去溶剂。残留固体用乙醚重结晶便得到2.35g无色晶体，m.p.199-201℃。
元素分析（C15H17N3O4）：
计算值：C，59.40;H，5.65;N，13.85
实验值：C，59.19;H，5.66;N，13.85
实施例25
2-甲氧基-8-（1-甲基嘧啶鎓-3-羰基）-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷碘化物
向实施例24得到的2-甲氧基-8-烟酰-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮（0.75g）的甲醇（10ml）溶液加入碘代甲烷（2ml），在40℃搅拌18小时。然后减压蒸去溶剂，残余固体用甲醇重结晶，得到1克黄色晶体，熔点为224-228℃。
元素分析（C16H20IN3O4）：
计算值：C，43.16;H，4.53;N，9.44
实验值：C，42.99;H，4.52;N，9.54
实施例26
2-甲氧基-8-（1-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羰基）-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
将实施例25得到的2-甲氧基-8-（1-甲基嘧啶鎓-3-羰基）-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮碘化物＊（0.89g）加入由硫氢化钠（1.74g）和碳酸钠（1.6g）的二氯甲烷（30ml）溶液和水（30ml）组成的混合液。室温下剧烈搅拌20分钟，分出二氯甲烷层，并用二氯甲烷对水层萃取，二氯甲烷溶液汇合后用水洗涤。减压蒸除溶剂，得到0.5g黄色粉未，m.p.46-62℃。
元素分析（C16H21N3O4）：
计算值：C，60.18;H，6.63;N，13.16
实验值：C，59.92;H，6.54;N，12.99
实施例27
2-甲氧基-8-（1-苄基吡啶鎓-3-羰基）-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮溴化物
该黄色粉未状产物，熔点为130-140℃，可用与实施例25同样的方法获得。
元素分析（C22H24BrN3O4）：
计算值：C，55.71;H，5.10;N，8.86
实验值：C，55.54;H，5.01;N，8.66
实施例28
2-甲氧基-8-（1-苄基-1，4-二氢吡啶-3-羰基）-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
用实施例27得到的2-甲氧基-8-（1-苄基吡啶鎓-3-羰基）-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮溴化物按与实施例26同样的方法可获得该黄色粉未，熔点为57-73℃
元素分析（C22H25N3O4）：
计算值：C，66.82;H，6.37;N，10.63
实验值：C，66.53;H，6.21;N，10.33
实施例29
3-氨基甲酰-1[2-[（1，3-二氧-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-8-基）羰基]乙基]吡啶鎓溴化物
将实施例9得到的2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物（1，5g）悬浮于二甲基甲酰胺（30ml）中，再加入氢化钠（0.16g），在55℃搅拌30分钟。然后在冰冷却下滴加3-溴丙酰氯（1.2g），室温下搅拌2小时。加入100ml水，用二氯甲烷萃取。萃取后的二氯甲烷溶液依次用1N氢氯酸和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂便得到1.92g黄褐色油状产物。将1.92g该油状产物和0.7g烟酰胺在10ml乙醇里形成的溶液回流加热2小时。然后减压蒸去溶剂，向残留油状物中加入水（50ml）和二氯甲烷（50ml）。将水层分出并用二氯甲烷洗涤，减压蒸发水后用乙醇对所余固体重结晶便得到1.4g无色晶体，熔点为234-236℃。
元素分析（C18H23BrN4O5）
计算值：C，47.48;H，5.09;N，12.31
实验值：C，47.50;H，5.08;N，12.60
实施例30
3-氨基甲酰基-1-[2-[（1，3-二氧-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-8-基）羰基]乙基]-1，4-二氢吡啶
用实施例29得到的3-氨基甲酰基-1-[2-[（1，3-二氧-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-8-基）羰基]乙基]吡啶鎓溴化物按与实篱例26同样的方法，可获得黄色粉未，熔点为64-80℃。
元素分析（C18H25N4O5）
计算值：C，57.44;H，6.43;N，14.88
实验值：C，57.24;H，6.28;N，14.59
实施例31
8-[1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧甲酰-4-（3-硝基苯基）吡啶-3-羰基]-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
向由实施例9所得的2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物（0.21g）和1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧甲酰-4-（3-硝基苯基）吡啶-3-羧酸（0.3g）、三乙胺（0.26ml）在二甲基甲酰胺（7ml）中形成的溶液，在冰冷却下，滴加0.22ml氰基磷酸二乙酯，搅拌30分钟。然后加水（20ml），在室温下不断搅拌，用二氯甲烷进行萃取。将萃取后的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸去二氯甲烷，残留油状物用硅胶柱色谱法分离（洗脱剂，乙酸乙酯），减压蒸去含有目产产物的溶液中的溶剂，用乙醇对残留固体重结晶便得到0.31g黄色晶体，熔点为228-230℃。
元素分析（C25H28N4O8）
计算值：C，58.59;H，5.51;N，10.93
实验值：C，58.54;H，5.53;N，10.93
实施例32
8-[1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-（2-三氟甲基苯基）吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
用1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-（2-三氟甲苯基）吡啶-5-羧酸通过与实施例31同样的方法即可获得黄色结晶体，其熔点为261-263℃。
元素分析（C24H25F3N4O6）
计算值：C，55.17;H，4.82;N，10.72
实验值：C，54.94;H，4.93;N，10.45
实施例33
1，4-二氢-2，6-二甲基-5-[（2-[（1，3-二氧-2-甲氧-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-8-基）碳酰氧基]乙基]氨基甲酰]-3-甲氧甲酰-4-（3-硝基苯基）吡啶
（1）用1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧甲酰-4-（3-硝基苯基）吡啶-3-羧酸（1g）和2-氨基乙醇（0.2g），通过类似于实施例31的方法得到一黄色粉未，即1，4-二氢-2.6-二甲基-5-[（2-羟乙基）氨基甲酰]-3-甲氧甲酰-4-（3-硝基苯基）吡啶，其熔点为64-70℃，其质量为0.85g。
元素分析（C18H21N3O6）
计算值：C，57.99;H，5.64;N，11.19
实验值：C，57.33;H，5.39;N，10.92
（2）用上面得到的产物通过与实施例22同样的方法即可得到熔点为107-113℃的黄色粉未。
元素分析（C28H33N5O10）
计算值：C，56.09;H，5.55;N，11.68
实验值：C，55.97;H，5.41;N，11.44
实施例34
8-[（2-羟基苯甲酰基）氨甲基]-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
将2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物（0.55g）、水杨酰胺（0.32g）、P-甲醛（0.11g）和三乙胺（2ml）置于乙醇（20ml）可形成悬浮液，在室温下搅拌15小时。然后减压蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法（洗脱剂;乙酸乙酯）分离剩下的油状物，减压蒸去含有目的产物的溶液中的溶剂，用乙酯对残余固体重结晶得到0.52g无色晶体，熔点：96-99℃。
元素分析（C17H21N3O5）
计算值：C，58.78;H，6.09;N?2.10
实验值：C，58.56;H，6.26;N，11.93
实施例35
8-[（3-吡啶基）羰基氨乙基]-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
用烟酰胺，以与实施例34中同样的方法进行反应，即得该无色粉未，其熔点为112-119℃
元素分析（C16H20N4O4）
计算值：C，57.82;H，6.07;N，16.86
实验值：C，57.59;H，6.08;N，16.61
实施例36
8-甲基-2-甲氨基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物
在二甲基甲酰胺（30ml）中溶解（1-甲基-4-羧基哌啶-4-基）乙酸氢氯化物（1.9g）。向该溶液中加入二环己基碳化二亚胺（1.82g），搅拌1小时，加入甲肼（0.43ml），在60℃下搅拌一整天。然后除去沉淀，减压蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法（洗脱剂∶正丁醇∶醋酸∶甲醇∶水＝1∶1∶1∶1（v/v））处理残余油状产物。向含有期望产物的溶液里加入4ml N盐酸，然后蒸去溶剂，用乙醇对余留固体产物重结晶，便得到0.25g无色固体，其熔点为235-260℃。
元素分析（C10H18ClN3O2）
计算值：C，48.19;H，7.32;N，16.96
实验值：C，47.95;H，7.47;N，16.83
实施例37
8-苄基-2-苄氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
向（1-苄基-4-羧基哌啶-4-基）乙酸，氢氯化物（31.3g）在二甲基甲酰胺（200ml）中形成的溶液加入二环己基碳化二亚胺（20.6g），室温下搅拌1小时，再加入苄氧胺氢氯化物（16g）和三乙胺（14ml）。继续在室温下搅拌1小时，然后减压蒸去溶剂，再加入乙酐（150ml）和乙酐钠（21g），在100℃搅拌1小时，滤除难溶物质，减压蒸去溶剂。再加入乙酸乙酯（200ml）。滴加碳酸氢钠饱和水溶液直到水层呈现碱性。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸去溶剂。，和余留油状物中加入100ml乙腈，滤除难溶物，蒸去乙腈，用乙腈一乙醚系统重结晶，即获得16.5g无色固体，其熔点为146-152℃。
元素分析（C22H24N2O3）
计算值：C，72.51;H，6.64;N，7.69
实验值：C，72.28;H，6.60;N，7.57
实施例38
2-羟基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物
在由甲醇（100ml）和1N盐酸（50ml）组成的混合溶剂中溶解8-苄基2-苄氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物（16.0g）。在大气压、40℃条件下，用钯作为催化剂将该溶液催化还原12小时。反应后，除去催化剂，减压蒸掉溶剂。用乙醇对余留固体重结晶，即得到8.9g无色固体，熔点为250-277℃。
元素分析（C8H13ClN2O3）
计算值：C，43.55;H，5.94;N，12.70
实验值：C，43.59;H，5.97;N，12.66
实施例39
8-叔-丁氧甲酰-2-羟基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
在水（50ml）和二恶烷（50ml）组成的混合溶剂中溶解2-羟基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物（8.35g）。向该溶液中加入三乙胺（14ml）和2-（叔-丁氧甲酰硫）-4，6-二甲基嘧啶（9.6g），室温下搅拌2小时。减压蒸去溶剂，将所余油状物溶在100ml乙酸乙酯里。再向该液中加入100ml碳酸氢钠饱和水溶液。用固态柠檬酸使水层呈酸性，再用100ml乙酸乙酯萃取。用50ml1 N盐酸和水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂。用二乙醚一正己烷固化得到的油状物，经过滤而收集到9.6g无色固体，熔点为151-154℃。
元素分析（C13H20N2O5）
计算值：C，54.92;H，7.09;N，9.85
实验值：C，54.90;H，7.17;N，9.67
实施例40
8-叔-丁氧甲酰-2-氰甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
向8-叔-丁氧甲酰-2-羟基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮（0.56g）在二甲基甲酰胺（5ml）中形成的溶液加入88mg氢化钠（油中60%），室温下搅拌1小时。加入氯乙腈（140μl），室温下搅拌2小时，加入乙酸乙酯（30ml），然后依次用碳酸氢钠饱和水溶液和10%柠檬酸水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂，用乙酸乙酯-二乙醚系统重结晶，即得0.53g无色固体，熔点为138-139℃。
元素分析（C15H21N3O5）
计算值：C，55.72;H，6.55;N，13.00
实验值：C，55.60;H，6.56;N，12.98
实施例41
8-苄氧甲酰-2-苄氧甲酰氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
向2-羟基-2.8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物（3.3g）的溶液中加入碳酸氢钠（2.43g）和苄氧甲酰氯（3.2ml）。室温下搅拌3小时后，用乙酸乙酯（100ml）进行萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂。用二乙醚一正己烷对余留固体重结晶，得到6.0g无色固体，其熔点为114℃。
元素分析（C24H24N2O7）
计算值：C，63.71;H，5.35;N，6.19
实验值：C，63.72;H，5.37;N，6.21
实施例42
8-苄氧甲酰-2-羟基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
向8-苄氧甲酰-2-苄氧甲酰氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3二酮（5.6g）在二氯甲烷（50ml）中所形成的溶液里加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺（1.9ml），室温下搅拌过夜。然后加入1N的盐酸（50ml）。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。然后蒸除溶剂，余留固体用乙醚一正己烷重结晶而获得3.8g无色固体，其熔点为131-132℃。
元素分析（C16H18N2O5）
计算值：C，60.37;H，5.70;N，8.80
实验值：C，60.42;H，5.79;N，8.65
实施例43
8-苄氧甲酰-2-氰甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
向8-苄氧甲酰-2-羟基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮（0.96g）在二甲基甲酰胺（5ml）里形成的溶液中加入132mg氢化钠（油中60%），室温下搅拌1小时。再加210μl氯乙腈，室温下搅拌2小时。用与实施例40同样的方法处理该反应混合物，即获得1.0g非结晶固体。
元素分析（C18H19N3O5）
计算值：C，60.50;H，5.36;N，11.76
实验值：C，60.53;H，5.47;N，11.67
实施例44
2-氰甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
在甲醇（10ml）和二甲基甲酰胺（10ml）混合溶剂中溶解8-苄氧甲酰-2-氰甲基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮（0.6g）。在室温和大气压下用钯作为催化剂，将该溶液催化氢化5小时。然后除去催化剂，蒸掉溶剂，余留固体用乙醇重结晶，于是获得0.38g无色固体，其熔点为：273-278℃。
元素分析（C10H13N3O3）
计算值：C，53.80;H，5.87;N，18.82
实验值：C，53.81;H，5.92;N，18.80
实施例45
8-叔-丁氧甲酰-2-[2-（羟基）乙氧基]-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
用8-叔-丁氧甲酰-2-羟基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮（0.56g）和2-溴乙醇（210μl），通过与实施例40同样的方法进行反应，可获得0.40g无色固体，熔点：97-98℃。
元素分析（C15H24N2O6）
计算值：C，54.87;H，7.37;N，8.53
实验值：C，54.67;H，7.56;N，8.28
实施例46
2-[2-（羟基）乙氧基]-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物
向8-叔-丁氧甲酰-2-（2-羟基）乙氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮（0.72g）中加入三氟乙酸（2ml），室温下静置10分钟。加乙醇（20ml），再加1ml3.6N氯化氢的乙醇溶液。然后蒸去溶剂，用乙醇重结晶，得到0.57g无色固体，其熔点为115-123℃。
元素分析（C10H17ClN2O4）
计算值：C，45.37;H，6.47;N，10.58
实验值：C，45.67;H，6.21;N，10.41
实施例47
8-苄氧甲酰-2-硝基甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
用8-苄氧甲酰-2-羟基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮（0.64g）和溴代硝基甲烷（14μl），用与实施例40同样的方法进行反应，即可获得0.25g无色固体，熔点：137-139℃。
元素分析（C17H19N3O7）
计算值：C，54.11;H，5.08;N，11.13
实验值：C，54.24;H，5.13;N，11.24
实施例48
8-叔-丁氧甲酰-2-甲氧甲酰甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮
用8-叔-丁氧甲酰-2-羟基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮（0.56g）和溴乙酸甲酯（190μl），以与实施例40同样的方法反应，得一油状化合物，再用柱色谱法（洗脱剂∶二氯甲烷）分离而得到0.67g无色油状化合物。
元素分析（C18H24N2O7）
计算值：C，53.93;H，6.79;N，7.86
实验值：C，53.73;H，6.89;N，7.82
实施例49
8-甲氧甲酰甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物
在三氟乙酸（3ml）中溶解8-叔-丁氧甲酰-2-甲氧甲酰甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮（0.5g），并使该溶液在室温下静置10分钟。然后加入甲醇（20ml）、2ml1 N氯化氢的甲醇溶液。减压蒸去溶剂，残余油用醚-甲醇重结晶即获得0.32g无色固体，熔点：174-178℃。
元素分析（C11H17ClN2O5）
计算值：C，44.98;H，5.83;N，9.54
实验值：C，44.91;H，5.75;N，9.49
实施例50
8-苄氧甲酰-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-3-硫-1-酮
向8-苄氧甲酰-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮（2.9g）在甲苯（30ml）中所形成的溶液里加入Lawesson试剂（[2，4-双（4-甲氧苯基）-1，3-二噻-2，4-二磷乙烷-2，4-二硫化物]）（2.38g），回流加热3小时。然后减压蒸去溶剂，将剩余油溶于乙酸乙酯（50ml）中，并用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法[洗脱剂∶甲醇∶二氯甲烷＝1∶50（v/v）]处理剩余油。分开先后洗脱部分，将后者溶剂蒸去，剩余固体用乙醚重结晶，便得到2.1g淡黄色固体，熔点：89-90℃。
元素分析（C17H20N2O4S）
计算值：C，58.60;H，5.79;N，8.04
实验值：C，58.48;H，5.84;N，7.97
实施例51
8-苄氧甲酰-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二硫酮
将实施例50中硅胶柱色谱法先分离出来的洗脱部分的溶剂蒸去，得到的粗晶体用乙醚重结晶便获得0.5g黄色固体，熔点为127℃。
元素分析（C17H20N2O3S2）
计算值：C，56.02;H，5.53;N，7.68
实验值：C，55.76;H，5.53;N，7.61
实施例52
2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-3-硫-1-酮氢溴化物
在25%溴化氢的醋酸溶液（5ml）里溶解8-苄氧甲酰-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-3-硫-1-酮（0.5g），在室温下静置20分钟。然后加入乙醚（100ml），经过滤收集得到的沉淀物，并用乙醇对其重结晶，便获得0.4g淡黄色固体，熔点：235-237℃。
元素分析（C9H15BrN2O2S）
计算值：C，35.53;H，5.30;N，9.21
实验值：C，35.81;H，5.14;N，9.18
实施例53
2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二硫酮氢溴化物
用实施例51得到的8-苄氧甲酰-2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二硫酮（0.36g）按与实施例52同样的方法进行反应，即可获得0.3黄色固体熔点为204℃。
元素分析（C9H15BrN2OS2）
计算值：C，34.73;H，4.86;N，9.00
实橹担篊，34.87;H，4.83;N，8.95
制药实施例1
（1）2-甲氧基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮氢氯化物 10g
（2）乳糖 198g
（3）玉米淀粉 50g
（4）硬脂酸镁 2g
将（1）、（2）和20g玉米粉混和，再用15g玉米淀粉制得的糊浆使其形成颗粒。向得到的颗粒里加入15g玉米淀粉和（4），将该混合物用压片机压制成2000个直径为3mm、含5mg（1）的药片。
制药实施例2
（1）2-甲氧基-8-甲基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮 20g
（2）乳糖 198g
（3）玉米淀粉 40g
（4）硬脂酸镁 2g
将（1）、（2）和15g玉米粉混合，再用15g玉米淀粉制得的糊浆使其形成颗粒。向得到的颗粒里加入10g玉米淀粉和（4），将该混合物用压片机压制成2000个直径为5mm、含10mg（1）的药片。
Nootropil作用
-对CO2引起的小鼠遗忘的影响-
因暴露于100%的CO2气体中而导致小鼠被动躲避反应的损伤，本发明对化合物（ⅰ）对此所产生的影响做出了评价。用于试验的是出生5个星期的雄性ICR小鼠（Japan Clea）。试验装置包括两个分隔室，一个亮室（9×9×25cm）和一个暗室（25×25×30cm），中间用闸门分开。先将每只小鼠放进亮室，然后放入暗室，放下闸门并通入暗室地板网以交流电0.5mA。小鼠对这种不舒适刺激的记忆可持续几个星期。下一个实验是干扰记忆的巩固过程：在暗室里接受电击后立即将小鼠放进充满100%CO2气体的4L干燥器内而处于缺氧状态。当小鼠呼吸停止时，取出小鼠并进行人工呼吸直至恢复正常呼吸为止。这一步骤干扰了记忆（电击经历）的牢固。第二天，通过试验观察小鼠是否记住了电击。将其放进亮室并计量老鼠进入暗室所用的时间。
经过缺氧处理的小鼠用了10到至20秒短暂的潜伏时间便进入暗室，而用化合物（Ⅰ）注射后的小鼠的潜伏时间要比前者长得多。化合物对因缺氧导致的记忆缺失的改善作用可用潜伏时间衡量，用媒介物处理的对比组的平均时间的百分变化表示（表6）。将化合物都悬浮在5%的阿拉伯树胶溶液中，在试验前30分钟给小鼠口服。
表6
化合物 剂量 抗遗忘效果
试验号 （mg/kg，p.o.）
盐水 - 100
1 0.1 277＊
9 0.1 277＊
0.3 321＊＊
22 1.0 311＊
参考物
RS-86 0.3 258＊
＊ P＜0.05，＊＊ P＜0.01
RS-86
欧洲药学期刊，125，45-62（1986）
2.一般征兆（边缘效应）
将小鼠分为每组四只，放进不锈钢制笼子（13×18×25cm），经过1小时适应期后施用化合物。给药后观察小鼠征兆4小时。化合物的周围和中枢效应可分别由腹泻、多涎、瞳孔放大的发生和震颤、镇定、体温过低的发生来估价。
将可溶于盐水的化合物溶解在盐水里，其他化合物悬浮于5%的阿拉伯树胶溶液。每种化合物都是腹膜内部施用（i.p.）。结果见表7。
症状程度用下面符号表示：
+++：显著
++：温和
+：轻微
-：查觉不到
表7
化合物 镇静 震颤 体温过低 多涎 腹泻 瞳孔放大
试验号
1 ++ ++ - +++ - -
9 ++ - + +++ ++ -
22 + - + + + +
参考物
RS-86 +++ + +++ +++ +++ ++
3.LD50值和治疗指数
将小鼠分为每组10只，LD50值和治疗指数分别用导致50%的小鼠死亡的剂量（mg/kg，p.o.）和LD50值与抗CO2引起的记忆缺失所需最低有效剂量的比值来估评。结果见表8。
表8
化合物 LD50抗记忆缺失MED 治疗指数
试验号 （mg/kg，p.o.） （mg/kg，p.o.）
9 2，008 0.1 20，080
参考物
RS-86 574 0.3 1，913
本发明氮杂螺环化合物（Ⅰ）及其盐对CO2导致的小鼠记忆缺失显示出显著的改善作用，而且比RS-86的作用更为突出。尤其是，与RS-86比较，化合物（Ⅰ）及其盐有很弱的边缘效应、较低的毒性和较宽的治疗指数。
氮杂螺环化合物（Ⅰ）及其盐对预防和治疗下述疾病很有用：如Alzheimer型老年痴呆，脉管型痴呆、由Alzheimer病衍变的痴呆，红肢病和遗传性慢性舞蹈病，Creutzfeldt-Jakob′s病，帕金森氐病和脊髓小脑退化。