叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方法技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方
法。
背景技术
Boc-L-Pyr-OME，叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯，Cas：108963-96-8，分子式：
C11H17NO5，分子量：245.18分子结构式性状：白色结晶性粉末，熔点：
63-67℃，比旋光度：-11±1.5°(C＝1，乙酸)，无色针状结晶物质；无臭，味甜；微溶于水，溶
于乙醇，乙醚和氯仿；分解点为251-253℃，主要用于医药沙格列汀中间体合成，a-氨基庚二
酸脂合成及其他医药中间体的合成是重要的手性源，
不能满足市场对高品质的要求。目前主要途径由L-谷氨酸化学合成和焦谷氨酸化
学合成得到。最简单的办法是焦谷氨酸的化学合成得到，因为该法不需要多步反应，反应条
件易控，但由于焦谷氨酸是环状内酰胺对酸碱的不稳定行，故合成中会产品变异纯度较低，
得不到高纯的产品，得到收率相当低成本高，不适合工业化生产，产品收率低，产品纯度达
不到质量要求，所以该法的应用受到限制。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合
成方法，该方法操作简单、成本低、安全环保、适用于工业化大规模生产。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方
法，它包括以下步骤：
S1.焦谷氨酸酯化：L-焦谷氨酸溶于甲醇中，加入催化剂二氯亚砜，控制反应温度
为5～10℃，搅拌反应6～8h，加入碳酸氢钠终止反应，反应生成L-焦谷氨酸甲酯；
S2.叔丁氧羰基保护：将L-焦谷氨酸甲酯溶于二氯甲烷中，加入催化剂DMAP，再分
批加入加入二碳酸二叔丁脂，控制反应温度为15～20℃，反应生成叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸
甲酯。
进一步地，所述L-焦谷氨酸采用以下方法制备：L-谷氨酸在130～135℃环化脱水，
环化脱水的时间≥2h，反应结束后降温至100℃以下，转入水中溶解，常温结晶1.5～2.5h，
分离出固体，收集母液，母液精制后得L-焦谷氨酸。
进一步地，所述母液精制的方法为：母液升温至60～70℃，加入活性炭保温脱色50
～70min，过滤，滤液浓缩脱水后降温至20～25℃结晶3.5～4.5h，晶体在45～55℃的温度下
干燥7.5～8.5h，得精制的L-焦谷氨酸。
进一步地，所述L-焦谷氨酸、甲醇、二氯亚砜的摩尔质量比为1:4～6:0.1～0.2。
进一步地，所述L-焦谷氨酸甲酯、二氯甲烷、DMAP与二碳酸二叔丁脂的摩尔质量比
为1:3～4:0.02～0.05:1.2～1.5。
进一步地，所述L-焦谷氨酸的含水量≤0.2％，所述碳酸氢钠的含水量≤0.2％。
进一步地，所述二碳酸二叔丁脂的加入速度为5～7kg/h。
本发明中，二氯亚砜为成脂的酸性催化剂，由于焦谷氨酸对酸非常敏感，酸量的多
手对转化率的影响非常大，酸量多，使焦谷氨酸大量分解成谷氨酸，在进一步的反应生成谷
氨酸的单脂和双脂，无法纯化出产品最终得不到目标产物，酸量少，产品转换低大量的原料
没能反应，降低了收率。经本发明人研究发现，控制L-焦谷氨酸、甲醇、二氯亚砜的摩尔质量
比为1:4～6:0.1～0.2，效果最好。
本发明中，脂化液采用碳酸氢钠为中止反应再浓缩处理，反应体系中的酸经碳酸
氢钠中和后升温浓缩目标产物才不会在一定温度的情况下分解，而保证了产品的收率和质
量。
本发明中，成脂反应控制温度5～10℃，搅拌反应6～8h，产品的转化率相对最好，
温度高副反应较多后期纯化困难，温度低反应很困难，反应时间也是产品收率高低影响至
关重要。
本发明中，焦谷氨酸乙酯在叔丁氧羰基保护中，采用DMAP为催化剂大量的缩短了
反应时间，其加入微量即可，转换率高，L-焦谷氨酸甲酯、二氯甲烷、DMAP与二碳酸二叔丁脂
的摩尔质量比为1:3～4:0.02～0.05:1.2～1.5。
本发明中L-焦谷氨酸，碳酸氢钠经发明人研究发现水分必须控制在0.2％以下，水
分高了会加速反应中焦谷氨酸的水解。
本发明中，分离固态物质，可采用离心机甩干或减压抽滤的方法去除液体，得到固
体物质。。结晶可采用静态结晶和动态结晶。采用静态结晶产品结晶很不规则，有的析出颗
粒很大，给后续工作带来不便，很大程度上影响产品的外观。本发明中采用动态结晶，所得
产品结晶颗粒均匀，外观晶形很好。
本发明具有以下优点：本发明采用L-焦谷氨酸为原料制备叔丁氧羰基-L-焦谷氨
酸甲酯，该方法操作简单、成本低廉，采用本发明方法制备得到的叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸
甲酯的收率高，纯度可达到99.8％，能达到市场的质量要求，因此，该方法操作简单、制备方
便、成本低、绿色环保、反应条件不苛刻，适用于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所
述。
实施例1：叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方法，它包括以下步骤：
S1.焦谷氨酸酯化：L-焦谷氨酸溶于甲醇中，加入催化剂二氯亚砜，控制反应温度
为5℃，搅拌反应6h，加入碳酸氢钠终止反应，反应生成L-焦谷氨酸甲酯；所述L-焦谷氨酸、
甲醇、二氯亚砜的摩尔质量比为1:4:0.1；所述L-焦谷氨酸的含水量≤0.2％、所述碳酸氢钠
的含水量≤0.2％；
S2.叔丁氧羰基保护：将L-焦谷氨酸甲酯溶于二氯甲烷中，加入催化剂DMAP，再分
批加入加入二碳酸二叔丁脂，二碳酸二叔丁脂的加入速度为5kg/h，控制反应温度为15℃，
反应生成叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯；所述L-焦谷氨酸甲酯、二氯甲烷、DMAP与二碳酸二
叔丁脂的摩尔质量比为1:3:0.02:1.2；
其中，所述L-焦谷氨酸采用以下方法制备：L-谷氨酸在130℃环化脱水，环化脱水
的时间≥2h，反应结束后降温至100℃以下，转入水中溶解，常温结晶1.5h，分离出固体，收
集母液，母液升温至60℃，加入活性炭保温脱色50min，过滤，滤液浓缩脱水后降温至20℃结
晶3.5h，晶体在45℃的温度下干燥7.5h，得精制的L-焦谷氨酸。
实施例2：叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方法，它包括以下步骤：
S1.焦谷氨酸酯化：L-焦谷氨酸溶于甲醇中，加入催化剂二氯亚砜，控制反应温度
为10℃，搅拌反应8h，加入碳酸氢钠终止反应，反应生成L-焦谷氨酸甲酯；所述L-焦谷氨酸、
甲醇、二氯亚砜的摩尔质量比为1:6:0.2；所述L-焦谷氨酸的含水量≤0.2％、所述碳酸氢钠
的含水量≤0.2％；
S2.叔丁氧羰基保护：将L-焦谷氨酸甲酯溶于二氯甲烷中，加入催化剂DMAP，再分
批加入加入二碳酸二叔丁脂，二碳酸二叔丁脂的加入速度为7kg/h，控制反应温度为20℃，
反应生成叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯；所述L-焦谷氨酸甲酯、二氯甲烷、DMAP与二碳酸二
叔丁脂的摩尔质量比为1:4:0.05:1.5；
其中，所述L-焦谷氨酸采用以下方法制备：L-谷氨酸在135℃环化脱水，环化脱水
的时间≥2h，反应结束后降温至100℃以下，转入水中溶解，常温结晶2.5h，分离出固体，收
集母液，母液升温至70℃，加入活性炭保温脱色70min，过滤，滤液浓缩脱水后降温至25℃结
晶4.5h，晶体在55℃的温度下干燥8.5h，得精制的L-焦谷氨酸。
实施例3：叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方法，它包括以下步骤：
S1.焦谷氨酸酯化：L-焦谷氨酸溶于甲醇中，加入催化剂二氯亚砜，控制反应温度
为6℃，搅拌反应6.5h，加入碳酸氢钠终止反应，反应生成L-焦谷氨酸甲酯；所述L-焦谷氨
酸、甲醇、二氯亚砜的摩尔质量比为1:4.7:0.14；所述L-焦谷氨酸的含水量≤0.2％、所述碳
酸氢钠的含水量≤0.2％；
S2.叔丁氧羰基保护：将L-焦谷氨酸甲酯溶于二氯甲烷中，加入催化剂DMAP，再分
批加入加入二碳酸二叔丁脂，二碳酸二叔丁脂的加入速度为6kg/h，控制反应温度为17℃，
反应生成叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯；所述L-焦谷氨酸甲酯、二氯甲烷、DMAP与二碳酸二
叔丁脂的摩尔质量比为1:3.4:0.03:1.3；
其中，所述L-焦谷氨酸采用以下方法制备：L-谷氨酸在132℃环化脱水，环化脱水
的时间≥2h，反应结束后降温至100℃以下，转入水中溶解，常温结晶1.8h，分离出固体，收
集母液，母液升温至64℃，加入活性炭保温脱色60min，过滤，滤液浓缩脱水后降温至22℃结
晶4h，晶体在48℃的温度下干燥8h，得精制的L-焦谷氨酸。
实施例4：叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方法，它包括以下步骤：
S1.焦谷氨酸酯化：L-焦谷氨酸溶于甲醇中，加入催化剂二氯亚砜，控制反应温度
为8℃，搅拌反应7.5h，加入碳酸氢钠终止反应，反应生成L-焦谷氨酸甲酯；所述L-焦谷氨
酸、甲醇、二氯亚砜的摩尔质量比为1:5.5:0.18；所述L-焦谷氨酸的含水量≤0.2％、所述碳
酸氢钠的含水量≤0.2％；
S2.叔丁氧羰基保护：将L-焦谷氨酸甲酯溶于二氯甲烷中，加入催化剂DMAP，再分
批加入加入二碳酸二叔丁脂，二碳酸二叔丁脂的加入速度为6.5kg/h，控制反应温度为18
℃，反应生成叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯；所述L-焦谷氨酸甲酯、二氯甲烷、DMAP与二碳酸
二叔丁脂的摩尔质量比为1:3.8:0.04:1.4；
其中，所述L-焦谷氨酸采用以下方法制备：L-谷氨酸在134℃环化脱水，环化脱水
的时间≥2h，反应结束后降温至100℃以下，转入水中溶解，常温结晶2.3h，分离出固体，收
集母液，母液升温至68℃，加入活性炭保温脱色65min，过滤，滤液浓缩脱水后降温至24℃结
晶4.2h，晶体在53℃的温度下干燥8.3h，得精制的L-焦谷氨酸。
实验例1：制备焦谷氨酸
饲料级L-谷氨酸400KG投料进干燥反应釜中，开启搅拌，用蒸汽缓慢升温，当稳定
升至95℃时，体系开始有溶融现象，升至130℃时体系溶解澄清，保温130℃～135℃环化脱
水反应2小时后降温至100℃以下，转入800L水中溶解，继续降温至常温结晶2小时，离心至
干，分离出DL-焦谷氨酸固体，收集母液。
母液升温60～70℃，加入活性炭5KG，保温搅拌脱色1小时，过滤至干，滤液浓缩脱
水至体积500～550L左右，降温20～25℃结晶4小时，离心至干母液待回收℃，固体50℃干燥
8小时，得成品焦谷氨酸260KG，收率；65％。产品为白色结晶体，熔点：160～163℃，比旋光
度：-27.5°(c＝10,1N NaOH)，红外光谱符合，水分：0.18％。
实验例2：叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯
无水甲醇800kg加到干燥反应釜中，降温10℃滴加二氯亚砜50KG，滴毕后一次加入
焦谷氨酸200KG加毕开始记时，控制反应体系温度5～10℃，搅拌反应7h，加入碳酸氢钠
100KG中和酸后，升温减压浓缩至油状物，冷却加入二氯甲烷溶解产品，经水洗除盐除杂后
加入无水硫酸钠搅拌干燥4H，过滤后待下一步反应。
将上一步所得焦谷氨酸甲酯二氯甲烷溶液约1000L，加入DMAP300G，分批加入二碳
酸二叔丁脂425KG，(加入速度控制每小时大约加50～70KG)约10小时加毕，加毕后反应2H，
减压浓缩至干，抽入乙酸乙酯800L溶解油状，用0.1Mol/L HCL洗5～8次，每次约100L(至TLC
检测无杂质为止)，饱和盐水洗2次,无水硫酸纳干燥4H，过滤，减压浓缩至干，大约体积
400L，降温30℃以下，抽入石油醚400L，搅拌结晶4H，离心至干并于45℃真空干燥8H，即得叔
丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯378KG。总收率94.9％，产品为白色针状结晶体，熔点：63.7～66
℃，比旋光度：-11.9°(C＝1，乙酸)，红外光谱符合，HPLC：99.7％。
实验例3：叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯
无水甲醇800kg加到干燥反应釜中，降温10℃滴加二氯亚砜20KG，滴毕后一次加入
焦谷氨酸200KG加毕开始记时，控制反应体系温度5～10℃，搅拌反应7h，加入碳酸氢钠
100KG中和酸后，升温减压浓缩至油状物，冷却加入二氯甲烷溶解产品，经水洗除盐除杂后
加入无水硫酸钠搅拌干燥4H，过滤后待下一步反应。
将上一步所得焦谷氨酸甲酯二氯甲烷溶液约1000L，加入DMAP300G,分批加入二碳
酸二叔丁脂235KG原料反应毕，(加入速度控制每小时大约加50～70KG)约7小时加毕，加毕
后反应2H，减压浓缩至干，抽入乙酸乙酯800L溶解油状，用0.1Mol/L HCL洗5～8次，每次约
100L(至TLC检测无杂质为止)，饱和盐水洗2次,无水硫酸纳干燥4H过滤，减压浓缩至干，大
约体积250L，降温30℃以下，抽人石油醚300L，搅拌结晶4H,离心至干并于45℃真空干燥8H，
即得叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯178KG。总收率44.7％，产品为白色针状结晶体，熔点：
63.7～66.2℃，比旋光度：-12.1°(C＝1，乙酸)，红外光谱符合，HPLC：99.6％。
实验例4：叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯
无水甲醇800kg加到干燥反应釜中，降温10℃滴加二氯亚砜50KG，滴毕后一次加入
焦谷氨酸200KG加毕开始记时，控制反应体系温度15～20℃，搅拌反应7h，加入碳酸氢钠
100KG中和酸后，升温减压浓缩至油状物，冷却加入二氯甲烷溶解产品，经水洗除盐除杂后
加入无水硫酸钠搅拌干燥4H，过滤后待下一步反应。
将上一步所得焦谷氨酸甲酯二氯甲烷溶液约1000L，加入DMAP300G，分批加入二碳
酸二叔丁脂397KG，(加入速度控制每小时大约加50～70KG)约9小时加毕，加毕后反应2H,减
压浓缩至干，抽入乙酸乙酯800L溶解油状，用0.1Mol/L HCL洗5～8次，每次约100L(至TLC检
测无杂质为止)，饱和盐水洗2次,无水硫酸纳干燥4H过滤，减压浓缩至干，大约体积400L，降
温30℃以下，抽入石油醚400L，搅拌结晶4H，离心至干并于45℃真空干燥8H，即得叔丁氧羰
基-L-焦谷氨酸甲酯378KG。总收率86.7％。产品为白色针状结晶体，熔点：63.7～66℃，比旋
光度：-11.9°(C＝1，乙酸)，红外光谱符合，HPLC：96.7％。
对比例：
1升的高压釜中，加入L-焦谷氨酸129克，无水甲醇600毫升和对甲苯磺酸58克。关
闭高压反应釜通入氮气置换空气三次，开始搅拌升温度到125度，并保温12小时，反应结束
后冷却，反应液转移到另外反应器中蒸馏回收过量甲醇，剩余物溶解于800毫升甲苯，经过
洗涤处理后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入3.1克4-二甲氨基吡啶，在15～20度下滴
加218克碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，升温至25～30℃反应1～2小时。反应完全后，冷却至20
℃以下，用水和饱和食盐水洗涤。合并分出的下层洗涤水，用甲苯提取。合并所有上层有机
层，减压浓缩。冷却至30℃左右，加入石油醚冷却至20℃左右搅拌1小时，再冷却至0～5℃搅
拌结晶4小时，过滤，用石油醚洗涤精制得到白色固体烘干后98G。总收率38％。产品为白色
针状结晶体，熔点：63.7～66℃，比旋光度：-11.9°(C＝1，乙酸)，红外光谱符合，HPLC：
97.7％。
本发明方法制备叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的收率和HPLC值(纯度)都较现有方
法有了很大的提高，工艺条件简单可控。而采用本发明方法制备因此，说明本发明方法具有
广阔的应用前景。