5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固体形式及其制备方法技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)
氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的
固体形式及其制备方法。
背景技术
可用于消化性溃疡治疗的取代的咪唑并[1,2-a]吡啶是本领域公知
化合物，例如可见于EP0033094和US 4,450,164(Schering Corporation)；
还可见于EP0204285和US 4,725,601(藤泽药品工业株式会社)；还
可见于WO98/37080、WO99/55705、WO2003/018582和WO2004/113339
(阿斯特拉曾尼卡)。
专利申请CN102239167A公开了涉及式Ⅰ的取代的咪唑并[1,2-a]
吡啶，其抑制外源性或内源性刺激的胃酸分泌，并可以被用于与胃酸
有关的疾病和胃肠炎性疾病的预防和治疗。该药物分子的化学名称为
5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
基)乙氧基)-5-氧代戊酸，其结构如下所示：
专利申请CN102239167A公开了取代的咪唑并[1,2-a]吡啶和其药
学上可接受的盐，包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、磺酸盐、
钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。
众所周知，在晶体领域中，某种化合物是否存在晶体形式、存在
多少种晶体形式以及存在何种晶体形式具有不可预期性，而同一化合
物的不同固体形式可具有本质上不同的性质。例如，无定形药物与其
结晶形式在溶解度、熔点、密度等方面有显著的差异，从而不同程度
地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。
因此，药物研发中需要获得药物的多种形式，选择最适合开发的
形式，是不可忽视的重要研究内容之一。
本发明人在研究过程中，发现5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-
二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固体形式，
包括以下各项的至少一种：晶型A、晶型B、无定形或它们的混合物。
令人惊奇的是，与晶型B相比，晶型A的热力学更稳定，并且制备方
法操作简单，重复性好，成本低廉，为未来该药物的优化和开发提供
了重要参考价值。
发明内容
本发明提供5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并
[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固体形式，包括无定形和
结晶形式。
定义
本发明中使用的“无定形”是指作为非结晶的分子、原子和/或离子
的固体形式。无定形固体不具有确定的X射线衍射图形。
除非另有说明，术语“包括”与“包括但不限于”具有相同含义。
术语“约”表示所指数值或范围的20％以内、优选10％、更优选
5％或1％以内。
术语“基本与图一致”表明具有所述图的特征性元素，包括但不
限于特征峰、特征峰的绝对位置、特征峰之间的相对位置和/或强度，
以及曲线变化趋势或弧度等。
本发明的一个目的是提供5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲
基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型A，其特征
在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图在2θ值为8.3°±0.2°、9.8°±0.2°、
11.4°±0.2°、15.4°±0.2°、16.7°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二
甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型A，其特
征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图还在2θ值为14.7°±0.2°、
21.0°±0.2°、23.5°±0.2°、24.9°±0.2°、25.0°±0.2°、25.5°±0.2°、25.6°±0.2°
处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二
甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型A，其特
征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图具有如表1所示的特征峰。
更进一步的，本发明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二
甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型A，其特
征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图1一致。
更进一步的，本发明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二
甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型A，其特
征在于，在加热至约200℃时，具有约0.54％的重量损失梯度，其热重
分析(TGA)图基本与图2一致。
更进一步的，本发明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二
甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型A，其特
征在于，在加热至约216.9℃时开始出现吸热峰，其差示扫描量热(DSC)
分析图基本与图3一致。
更进一步的，本发明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二
甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型A，是无
水合物。
本发明的第二个目的是提供5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二
甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的制备
方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将5-(2-(8-((2,6-二甲基
苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊
酸的固体溶解于有机溶剂中，加热至50℃到75℃，优选至60℃到65
℃，搅拌12至36小时，优选18至22小时，缓慢降温后过滤得到固
体，再放置于鼓风干燥箱中，加热至50℃到55℃，恒定10至15小时，
得到晶型A。
更进一步的，所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、
乙腈、丙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、
四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲基
亚砜、二氯甲烷、甲苯、正庚烷、N,N-二甲基乙酰胺、三氯甲烷，优
选为甲醇、丙酮。
本发明的第三个目的是提供5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二
甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型B，其特
征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图在2θ值为7.2°±0.2°、15.5°±0.2°、
21.2°±0.2°、22.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二
甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型B，其特
征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图还在2θ值为12.7°±0.2°、
14.4°±0.2°、16.7°±0.2°、20.9°±0.2°、22.1°±0.2°、22.4°±0.2°、
25.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二
甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型B，其特
征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图具有如表2所示的特征峰。
更进一步的，本发明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二
甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型B，其特
征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图4一致。
更进一步的，本发明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二
甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型B，其特
征在于，在加热至约200℃时，具有约0.85％的重量损失梯度，其热重
分析(TGA)图基本与图5一致。
更进一步的，本发明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二
甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型B，其特
征在于，在加热至约211.2℃时开始出现吸热峰，其差示扫描量热(DSC)
分析图基本与图6一致。
更进一步的，本发明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二
甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型B，是无
水合物。
本发明的第四个目的是提供5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二
甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型B的制备
方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将5-(2-(8-((2,6-二甲基
苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊
酸晶型A的固体溶解于正溶剂中，搅拌的同时将其快速加入到反溶剂
中，通过过滤收集析出的固体，或在10℃到30℃条件下通过缓慢挥发
而析晶，得到晶型B。
更进一步的，所述的正溶剂与反溶剂的体积比介于1:15至15:1之
间，更优选体积比1:2.5至1:5。
更进一步的，所述的正溶剂包括但不限于N-甲基吡咯烷酮、二甲
基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺，优选为N-甲基吡咯烷酮。
更进一步的，所述的反溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、甲基异丁
基酮、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、甲苯、正庚烷、水，优选为水。
更进一步的，本发明还提供了药物组合物，其包括5-(2-(8-((2,6-
二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-
氧代戊酸的晶型A、晶型B或其混合物。
更进一步的，本发明还提供了5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-
二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型A、晶
型B或其混合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗与
胃酸有关的疾病或胃肠炎性疾病。
本发明提供的晶型A，通过差示扫描量热(DSC)数据分析和室
温混悬竞争试验，在其熔点以下的任何温度都比晶型B热力学更稳定。
动态水分吸附(DVS)试验表明，晶型A几乎无引湿性。加速稳定性
研究结果表明，晶型A在80℃条件下密闭保存1天，25℃/60％RH和
40℃/75％RH条件下敞口保存1周，均具有良好的物理和化学稳定性，
有利于药品的长期贮存放置。本发明制备方法操作简单，重复性好，
有利于工业化生产中的成本控制，具有极高的经济价值。
附图说明
图1为5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡
啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的XRPD图。
图2为5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡
啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的TGA图。
图3为5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡
啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的DSC图。
图4为5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡
啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型B的XRPD图。
图5为5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡
啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型B的TGA图。
图6为5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡
啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型B的DSC图。
图7为5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡
啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A和晶型B的DSC对比图。
图8为5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡
啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A和晶型B混悬竞争试验所得
固体的XRPD图。
图9为5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡
啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的DVS曲线。
图10为5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]
吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的DVS测试前后的XRPD
图。
图11为5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]
吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的稳定性样品的XRPD图。
具体实施方式
以下将结合附图通过具体实施方式进一步阐述本发明，但应当理
解的是，以下实施例是说明性的而不旨在用于限制本发明的保护范围。
下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条
件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买
的方式获得。
X射线粉末衍射(XRPD)图在Panalytical(帕纳科)Empyrean X
射线粉末衍射仪上采集。所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu，kα
Kα1()：1.540598
Kα2()：1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
发散狭缝：自动
扫描模式：连续
扫描范围(°2θ)：自3.0至40.0度
取样步长(°2θ)：0.013度
热重分析(TGA)图在TA Q5000差示扫描量热仪上采集。所述
的热重分析(TGA)的方法参数如下：
样品盘：铝盘，敞口
温度范围/℃：室温-300℃
扫描速率/℃/分钟：10℃/分钟
保护气体：氮气
差示扫描量热(DSC)分析图在TA Q200热重分析仪上采集。所
述的差示扫描量热(DSC)分析的方法参数如下：
样品盘：铝盘，压盖
温度范围/℃：室温-270℃
扫描速率/℃/分钟：10℃/分钟
保护气体：氮气
动态水分吸附(DVS)曲线在SMS(Surface Measurement Systems)
的DVS Intrinsic上采集。所述的动态水分吸附(DVS)的方法参数如
下：
温度：25℃
样品量：10-20mg
保护气体及流量：氮气，200mL/分钟
dm/dt：0.002％/min
最小dm/dt平衡时间：10分钟
最大平衡时间：180分钟
RH范围：0％RH-95％RH-0％RH
RH梯度：10％(0％RH-90％RH，90％RH-0％RH)，
5％(90％RH-95％RH，95％RH-90％RH)
液相色谱分析(HPLC)在Agilent 1260(DAD detector)高效液相
色谱分析仪上采集。所述的液相色谱分析(HPLC)的方法参数如下：
色谱柱：Xbridge Shield RP 18150×4.6mm，5μm
流动相：A:0.03％TFA in H2O，B:0.03％TFA in acetonitrile
运行时间：26.0min
流速：1.0mL/min
进样体积：5μL
检测波长：UV at 220nm，reference 500nm
柱温：25℃
自动进样温度：室温
稀释溶剂：MeOH
实施例1
5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲
酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的制备：
将8.5g的5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]
吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固体(根据专利申请
CN102239167A提供的方法制备得到)溶解于42.5mL甲醇中，加热至
60℃到65℃，搅拌18至22小时，缓慢降温后过滤得到固体，再放置
于鼓风干燥箱中，加热至50℃到55℃，恒定10至15小时，得到晶型
A。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)数据如表1
所示。测得其XRPD图如图1所示，TGA图如图2所示，DSC图如图
3所示。
表1 晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)数据
2θ
d间隔
相对强度％
6.970274
12.68205
2.85
8.345157
10.59549
66.87
9.169542
9.64467
7.41
9.812097
9.01448
51.43
11.422450
7.74697
97.70
13.926060
6.35935
6.39
14.692960
6.02910
14.83
15.442540
5.73810
50.32
16.719260
5.30269
100.00
18.077110
4.90733
7.95
18.388990
4.82480
11.33
18.549810
4.78333
5.93
19.652410
4.51738
11.20
19.768130
4.49120
8.27
20.205400
4.39498
3.86
20.413570
4.35063
3.98
20.994390
4.23156
16.08
21.188770
4.19318
12.50
21.494790
4.13417
2.68
22.309860
3.98494
3.83
22.577500
3.93504
5.96
22.675030
3.92158
6.31
22.946170
3.87586
5.20
23.310960
3.81602
11.21
23.532060
3.78067
17.89
24.246990
3.67079
2.40
24.852860
3.57969
16.52
24.967570
3.56646
16.94
25.180370
3.53680
8.03
25.462100
3.49540
23.85
25.539790
3.49361
16.48
26.253100
3.39186
2.74
26.558310
3.35356
2.73
27.035250
3.29547
7.52
27.734910
3.21391
8.84
28.035030
3.18018
10.06
28.101760
3.17278
12.52
28.421260
3.13784
2.10
29.057880
3.07052
6.85
29.377620
3.03783
3.47
29.659290
3.00962
2.37
30.206780
2.95630
1.99
30.842370
2.89681
2.74
31.126110
2.87105
4.31
31.423670
2.84454
2.10
32.053100
2.79010
2.06
32.652490
2.74024
3.17
33.897950
2.64235
4.45
34.218360
2.61834
1.83
34.721050
2.58158
4.50
实施例2
5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲
酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型B的制备：
将100.0mg的5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并
[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的固体溶解于
5.0mL N-甲基吡咯烷酮中，搅拌的同时将其快速加入到25.0mL水中，
通过过滤收集析出的固体，水洗并干燥1小时后，得到晶型B。
本实施例得到的晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)数据如表2
所示。测得其XRPD图如图4所示，TGA图如图5所示，DSC图如图
6所示。
表2 晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)数据
2θ
d间隔
相对强度％
7.220203
12.24361
100.00
8.000603
11.05100
0.95
9.741485
9.07966
2.80
10.197030
8.67504
3.95
11.052930
8.00512
1.83
12.676500
6.98326
11.21
13.021180
6.79917
9.64
14.439070
6.13454
10.80
15.465050
5.72980
38.58
16.203560
5.47028
3.29
16.692100
5.31126
20.34
18.091670
4.90341
2.45
18.569060
4.77842
0.96
19.246340
4.61176
7.60
20.911520
4.24814
14.72
21.209490
4.18913
54.84
21.693150
4.09681
8.24
22.144070
4.01440
14.25
22.416050
3.96630
16.57
22.919780
3.88026
47.30
23.453900
3.79309
8.72
24.146870
3.68578
6.60
25.223660
3.53083
13.87
25.478010
3.49615
6.48
26.180630
3.40390
2.67
26.509970
3.36235
2.23
27.751340
3.21470
5.94
28.288760
3.15484
1.40
29.061940
3.07265
2.90
31.209410
2.86595
1.93
33.684020
2.66085
0.96
35.110980
2.55591
0.58
36.058160
2.49091
1.12
38.289360
2.35074
1.31
实施例3
5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲
酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型B的制备：
将15.0mg的5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并
[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的固体溶解于
2.0mL二甲基亚砜中，搅拌的同时将其快速加入到5.0mL甲醇中，通
过室温条件下缓慢挥发的方法析晶，再放置于空气中，得到晶型B。
实施例4
5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲
酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸无定形的制备：
将15.0mg的5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并
[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固体溶解于0.5mL水和
丙酮的混合溶剂体系中(体积比1:1)，得到悬浮液。该悬浮液在室温
和50℃下搅拌约5天，离心收集固体，得到无定形。
实施例5
5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲
酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A与晶型B的差示扫描量热(DSC)
数据分析
依据Burger-Ramberger熔化焓规则，若高熔点晶型具有较低的熔
化焓，那么晶型间是互变关系，否则为单变关系。分析晶型A和B的
DSC数据(如图7所示)，晶型A的熔点(216.9℃)比晶型B(211.2℃)
更高，且晶型A的熔化焓值(119.86J/g)大于晶型B(99.19J/g)。因
此，晶型A在其熔点以下的任何温度均比晶型B热力学更稳定。
实施例6
5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲
酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A与晶型B的混悬竞争试验
在室温条件下，向晶型A的饱和氯仿溶液中，加入晶型A与B的
混合物，所述的溶液与混合物的体积比例介于1:1至1:25之间，混合
物中晶型A与B的体积比例介于1:10至10:1之间，更优选体积比例
1:1。混悬搅拌大约24小时后，离心分离固体测试X射线粉末衍射
(XRPD)。XRPD结果(如图8所示)显示得到固体的晶型为晶型A。
混悬竞争试验结果表明，室温下晶型A热力学更稳定，和DSC数据分
析的结果吻合。
实施例7
5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲
酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的引湿性评估
对晶型A进行动态水分吸附(DVS)测定，测试结果(如图9所
示)表明，晶型A几乎无引湿性。XRPD结果(如图10所示)显示，
DVS测试前后样品的XRPD一致，晶型未发生变化。
实施例8
5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲
酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的稳定性评估
对晶型A进行加速稳定性研究，将样品分别保存在80℃条件下1
天，25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下1周，并对比样品的晶型变化
以及纯度，以评估其物理和化学稳定性。实验结果如表4所示。
表3 晶型A加速稳定性测试结果
晶型A样品在80℃条件下保存1天，25℃/60％RH和40℃/75％RH
条件下保存1周，化学纯度没有变化。XRPD结果(如图11所示)显
示，加速稳定性测试前后样品的XRPD一致，晶型未发生变化。从而
晶型A样品在上述条件下均具有良好的物理和化学稳定性。有利于药
品的长期贮存放置，并且制备方法操作简单，重复性好，有利于工业
化生产中的成本控制，具有极高的经济价值。
本文已经详细描述了本发明，包括其优选实施方案。然而，本领
域技术人员容易理解本发明并不局限于此，本领域技术人员在考虑本
公开的情况下可以对本发明做出修改和/或改进，这些修改和/或改进也
在本发明要求保护的范围和精神内。