5-氟-3-苯基-2-((1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3H-喹唑啉-4-酮的无水晶型及其制备方法所属技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及5-氟-3-苯基-2-((1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3H-喹唑啉-4-酮的无水晶型及其制备方法。
背景技术
5-氟-3-苯基-2-((1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3H-喹唑啉-4-酮(式Ⅰ所示的化合物)，又名Idelalisib，是由吉利德(Gilead)研发的突破性抗癌新药，于2014年7月24日正式获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，以商品名Zydelig上市，可用于三个适应症：和利妥昔单抗(Rituxan)联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病(CLL)、作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。Idelalisib是首个选择性口服磷酸肌醇3-激酶delta抑制剂，磷酸肌醇3-激酶delta(PI3K-delta)是一种在B细胞淋巴瘤中特异性过度活化的PI3K蛋白质亚型,对肿瘤生长起关键作用。Idelalisib化学结构式如下所示：
多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。
专利WO2013134288A1中公开了2种无水晶型(晶型I、晶型II)及其制备方法。
专利WO2015014315A1中公开了4种无水晶型(晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VIII)。经研究，该专利报道的晶型II即为专利WO2013134288A1中晶型I，晶型III为晶型I和晶型II的混晶。且这4种无水晶型均需通过溶剂合物脱溶剂得到，不利于工业生产开发。
发明内容
本发明提供了一种直接从溶剂中析晶得到的5-氟-3-苯基-2-((1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3H-喹唑啉-4-酮无水晶型，本发明中命名为晶型B。该晶型能够直接从溶剂体系中得到，无需经过溶剂合物脱溶剂过程。制备工艺操作简单，成本低廉。并且，制备得到的无水晶型具有良好的稳定性、较低的引湿性，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
本发明的一个目的是提供一种直接从溶剂中析晶得到5-氟-3-苯基-2-((1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3H-喹唑啉-4-酮的无水晶型，命名为晶型B。
一方面，本发明提供的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为9.3°±0.2°、11.2°±0.2°、18.5°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图 在2theta值为12.5°±0.2°、14.9°±0.2°、20.3°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为21.5°±0.2°、25.8°±0.2°、16.5°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。
另一方面，本发明提供的晶型B，其特征在于，加热至182℃附近开始出现放热峰，加热至251℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
另一方面，本发明提供的晶型B，其特征在于，加热至240℃时，具有约1.0％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。
本发明的另一个目的是提供5-氟-3-苯基-2-((1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3H-喹唑啉-4-酮的无水晶型B的制备方法，其特征在于，使5-氟-3-苯基-2-((1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3H-喹唑啉-4-酮在醇类、酮类、酯类、芳香烃、卤代烃、腈类、硝基烷烃类、环醚类、脂肪烃类的一种或多种溶剂体系中反应直接析晶得到无水晶型B。
所述析晶方法优选悬浮搅拌、挥发、加热降温、反溶剂添加析晶。
更进一步的，所述加热降温析晶是加热至适宜温度后，得到澄清溶液，降温至25～0℃至固体析出，所述适宜温度优选40℃至溶剂沸点。所述加热降温析晶所用溶剂优选卤代烃、脂肪烃类溶剂或其混合溶剂。
更进一步的，所述反溶剂添加析晶是使5-氟-3-苯基-2-((1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3H-喹唑啉-4-酮与正溶剂混合，得到澄清溶液，再与反溶剂混合至固体析出。所述正溶剂优选卤代烃，所述反溶剂优选脂肪烃。
本发明的有益效果为：
本发明制备方法是通过直接在溶剂中结晶得到无水晶型，制备工艺操作简单，成本低廉，制备过程避免了溶剂化结晶形态的出现，更有利于制剂开发。
本发明制备方法得到的无水晶型具有良好的稳定性。稳定的晶型对于提高药物质量具有重要意义，能有效避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免药物溶解度、溶出率、生物利用度以及药效的改变,减少多晶型药物由于转晶导致药物的疗效和安全性的改变。
本发明制备方法得到的无水晶型具有较低的引湿性，在制备过程中无需特殊的干燥条件，简化了药品的制备与后处理工艺，易于工业化生产。并且，该晶型在不同湿度条件下水分含量基本保持不变，便于药品的长期贮存。由于对储存条件要求不苛刻，大大降低了物料储存以及质量控制成本，具有很强的经济价值。
附图说明
图1为晶型B的XRPD图
图2为晶型B的DSC图
图3为晶型B的TGA图
图4为晶型B的DVS图
图5为晶型B的1H NMR图
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附 权利要求为准。
下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
1H NMR：液态核磁氢谱
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
Kα11.540598；Kα21.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement Systems Ltd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
温度：25℃
载气，流速：N2,200毫升/分钟
单位时间质量变化：0.002％/分钟
相对湿度范围：0％RH-95％RH
实施例1
晶型B的制备方法：
将501.6mg 5-氟-3-苯基-2-((1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3H-喹唑啉-4-酮加入5.0mL二氯甲烷中得悬浊液，将该悬浊液室温搅拌24小时，离心取下层固体，置于25℃恒温干燥过夜，所得固体为无水晶型B。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD图如图1，其DSC图如图2，其TGA图如图3,其DVS图如图4,其1H-NMR图如图5。
上述方法制备得到的晶型B的产品，其1H NMR鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.30-8.05(m,2H),7.86-7.67(m,2H),7.66-7.41(m,6H),7.27(dd,J1＝10.6,J2＝8.4Hz,1H),4.59-4.78(m,1H), 1.80-2.04(m,2H),0.74(t,J＝7.2Hz,3H)
表1
2theta d间隔 强度％
4.77 18.51 1.31
6.35 13.93 1.62
7.92 11.17 3.66
9.25 9.56 100.00
9.36 9.45 71.90
9.67 9.15 7.67
11.16 7.93 52.87
11.43 7.74 9.81
12.16 7.28 43.10
12.47 7.10 44.80
14.47 6.12 11.79
14.75 6.00 39.70
14.86 5.96 35.41
15.73 5.63 8.93
15.92 5.57 6.14
16.47 5.38 19.90
16.69 5.31 18.83
17.81 4.98 18.73
18.52 4.79 49.12
18.77 4.73 10.31
19.16 4.63 4.20
20.33 4.37 32.34
21.03 4.22 12.25
21.51 4.13 23.33
21.79 4.08 13.39
22.42 3.97 6.56
22.95 3.88 10.81
23.19 3.84 11.69
23.59 3.77 3.71
24.20 3.68 8.38
24.57 3.62 5.10
25.10 3.55 18.09
[0063] [0063] 25.42 3.50 13.15
25.81 3.45 23.04
26.04 3.42 16.92
26.34 3.38 8.61
26.64 3.35 7.02
27.02 3.30 13.46
27.24 3.27 10.80
28.01 3.19 7.77
28.34 3.15 6.44
29.15 3.06 3.70
30.49 2.93 1.85
31.29 2.86 1.43
31.88 2.81 1.85
32.57 2.75 1.67
33.60 2.67 1.36
34.41 2.61 1.56
34.78 2.58 1.64
36.46 2.46 1.78
38.12 2.36 0.96
实施例2
晶型B的制备方法：
将9.9mg 5-氟-3-苯基-2-((1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3H-喹唑啉-4-酮加入0.5mL正庚烷中得悬浊液，将该悬浊液置于90℃烘箱中搅拌48小时，离心取下层固体，置于25℃恒温干燥过夜，所得固体为无水晶型B。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2
2theta d间隔 强度％
9.25 9.56 100.00
9.37 9.44 74.08
[0070] [0070] 11.17 7.92 52.19
12.16 7.28 34.40
12.48 7.09 35.73
14.76 6.00 26.32
14.89 5.95 23.43
15.79 5.61 8.50
16.47 5.38 20.41
16.69 5.31 17.71
17.83 4.98 20.38
18.52 4.79 38.27
20.30 4.37 24.80
21.50 4.13 12.40
23.07 3.86 5.64
24.18 3.68 8.66
25.08 3.55 11.17
25.80 3.45 18.56
27.01 3.30 12.29
29.26 3.05 2.01
实施例3
晶型B的制备方法：
将9.7mg 5-氟-3-苯基-2-((1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3H-喹唑啉-4-酮加入2.0mL二氯甲烷中，过滤得澄清溶液，将该澄清液置于磁力搅拌器上以每分钟500转的速度搅拌，滴加1.5mL正庚烷，得到悬浊液，室温搅拌48小时，离心取下层固体，置于25℃恒温干燥过夜，所得固体为无水晶型B。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表3所示。
表3
2theta d间隔 强度％
4.45 19.85 1.58
7.91 11.17 1.95
[0077] [0077] 9.25 9.56 100.00
9.36 9.45 73.41
9.66 9.15 4.14
11.15 7.93 18.84
11.87 7.45 6.37
12.16 7.28 15.60
12.48 7.10 12.90
14.73 6.01 13.54
14.90 5.94 10.12
15.91 5.57 3.91
16.69 5.31 13.50
17.62 5.03 10.83
18.36 4.83 10.69
18.53 4.79 17.57
18.77 4.73 5.66
20.33 4.37 6.13
21.03 4.22 3.15
21.51 4.13 11.24
21.78 4.08 7.97
22.48 3.95 1.45
22.94 3.88 3.59
23.20 3.83 4.98
25.09 3.55 8.90
25.42 3.50 7.12
25.81 3.45 17.53
26.04 3.42 13.69
27.03 3.30 4.91
27.24 3.27 6.20
28.03 3.18 3.88
28.35 3.15 3.94
29.15 3.06 1.36
32.52 2.75 1.25
33.63 2.67 0.47
实施例4
晶型B的制备方法：
将34.4mg 5-氟-3-苯基-2-((1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3H-喹唑啉-4-酮加入1.0mL二氯甲烷中得悬浊液，将该悬浊液置于50℃恒温培养箱中搅拌100分钟，过滤得澄清溶液，以0.1℃每分钟的速度缓慢降温至5℃，离心取下层固体，置于25℃恒温干燥过夜，所得固体为无水晶型B。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表4所示。
表4
2theta d间隔 强度％
9.25 9.56 100.00
9.34 9.47 71.22
11.17 7.92 73.80
11.42 7.75 9.20
12.15 7.28 49.99
12.48 7.09 67.52
14.75 6.01 40.95
14.87 5.96 36.44
15.74 5.63 14.55
16.45 5.39 29.23
17.07 5.19 4.85
17.81 4.98 30.30
18.51 4.79 60.77
20.32 4.37 40.07
21.03 4.22 9.79
21.50 4.13 20.91
21.77 4.08 7.87
22.45 3.96 2.56
22.95 3.88 7.75
23.18 3.84 9.28
24.18 3.68 14.33
25.10 3.55 14.27
25.41 3.51 9.27
[0084] [0084] 25.80 3.45 14.83
26.03 3.42 12.03
26.99 3.30 15.81
27.97 3.19 5.29
29.17 3.06 3.22
34.36 2.61 2.70
36.45 2.47 3.19
38.14 2.36 1.32
实施例5
晶型B的制备方法：
将503.4mg 5-氟-3-苯基-2-((1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3H-喹唑啉-4-酮加入8.0mL二氯甲烷中得悬浊液，将该悬浊液在50℃下搅拌24小时，离心取下层固体，置于25℃恒温干燥过夜，所得固体为无水晶型B。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表5所示。
表5
2theta d间隔 强度％
9.25 9.56 100.00
9.39 9.42 83.49
11.18 7.91 45.67
12.15 7.28 34.10
12.48 7.09 35.71
14.74 6.01 27.52
14.91 5.94 26.26
15.73 5.63 4.60
16.48 5.38 14.70
16.75 5.29 15.21
17.84 4.97 12.38
18.56 4.78 36.96
20.37 4.36 20.56
[0091] [0091] 21.04 4.22 6.37
21.52 4.13 17.73
21.83 4.07 9.77
23.24 3.83 7.12
24.20 3.68 5.99
25.11 3.55 14.34
25.46 3.50 10.57
25.84 3.45 19.71
26.09 3.42 15.16
27.06 3.30 9.75
27.26 3.27 7.95
28.03 3.18 5.35
29.22 3.06 1.88
实施例6
晶型B的引湿性研究：
取本发明制备的晶型B进行动态水分吸附(DVS)测试，其动态水分吸附(DVS)如图4所示。
结果表明，晶型B在80％相对湿度条件下放置，达到平衡后的增重为0.63％，属于略有引湿性。
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15％
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。