《2氨基4,6二甲氧基嘧啶及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2氨基4,6二甲氧基嘧啶及其制备方法.pdf（11页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 104130198 A (43)申请公布日 2014.11.05 C N 1 0 4 1 3 0 1 9 8 A (21)申请号 201410322709.3 (22)申请日 2014.07.08 C07D 239/52(2006.01) (71)申请人北京英力精化技术发展有限公司 地址 100085 北京市海淀区上地信息路18 号4层西南区 申请人湖北汇达科技发展有限公司 (72)发明人李永芳 凌云 (74)专利代理机构北京智汇东方知识产权代理 事务所(普通合伙) 11391 代理人康正德 郭海彬 (54) 发明名称 2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶及其制备方法 (5。
2、7) 摘要 本发明提供了一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧 啶及其制备方法。包括：步骤S1、混合含丙二腈的 有机溶液、第一溶剂和第一催化剂，并向混合液中 通入氯化氢，搅拌反应，得到二甲氧基丙二脒的盐 酸盐溶液；步骤S2、向缓冲溶液中加入单氰胺，搅 拌，之后加入二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液，对得 到的反应溶液进行分离，得到氰基丙二酰亚胺二 甲酯；步骤S3、将氰基丙二酰亚胺二甲酯溶于第 二溶剂中，并向溶剂悬浮液中加入第二催化剂，对 反应产物处理，得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。 本发明没有对中间体二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶 液进行分离，而是直接加入含单氰胺的缓冲溶液 中进行反应，对反应产物分离，提高。
3、了最终产物产 率及纯度。 (51)Int.Cl. 权利要求书2页 说明书8页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书8页 (10)申请公布号 CN 104130198 A CN 104130198 A 1/2页 2 1.一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，包括以下步骤： 步骤S1、混合含丙二腈的有机溶液、第一溶剂和第一催化剂，并向得到的混合液中通入 氯化氢，搅拌反应，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液； 步骤S2、向缓冲溶液中加入单氰胺，搅拌，之后加入所述二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液 反应，并对得到的反应溶液进行分离，得到氰基丙二酰亚胺二甲酯；以。
4、及 步骤S3、将所述氰基丙二酰亚胺二甲酯溶于第二溶剂中，并向得到的溶剂悬浮液中加 入第二催化剂反应，得到所述2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。 2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，将所述步骤S1中得到的所述二甲氧基丙二 脒的盐酸盐溶液不经分离，直接用于所述步骤S2中进行反应。 3.根据权利要求1-2中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤S1包括： 步骤S11、在-1545下，混合所述第一溶剂与所述第一催化剂，得到所述混合液； 步骤S12、调节所述混合液的温度至-510，并加入所述含丙二腈的甲醇溶液； 步骤S13、向加入所述含丙二腈的甲醇溶液的所述混合液中通入氯化氢，控制温度为 525，压力为。
5、0.10.5MPa，搅拌反应818小时，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶 液； 其中，通入的所述氯化氢的量为所述丙二腈摩尔量的2.22.5倍。 4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中， 所述第一溶剂选自甲醇、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯和二甲苯中的一种或多种，优选为 甲苯； 所述第一催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸、甲酸和乙醇中的一种或 多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺。 5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其中，在所述步骤S2中，对所述反应溶 液进行分层处理，得到有机溶剂和水相； 对得到的所述有机溶剂进行回收套用；将得到的水相在1525继续搅拌28小 时，过滤，。
6、洗涤，烘干，得到所述氰基丙二酰亚胺二甲酯。 6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其中，在所述步骤S2中，在-5 20下向所述缓冲溶液中加入所述单氰胺，并控制反应体系的pH值为510，反应体系的 温度为-50。 7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其中，所述缓冲溶液选自磷酸氢钠、磷 酸氢二钠、磷酸氢二钾、硼酸、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、碳酸铵和碳酸钠溶液中的一 种或多种；优选为磷酸氢二钠/碳酸氢钠溶液。 8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤S3进一步包括： 将加入第二催化剂后的所述溶剂悬浮液升温至65150，反应38小时，脱溶， 得到粗品； 对所述。
7、粗品进行减压蒸馏，得到所述2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的白色晶体。 9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其中， 所述第二溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、氯仿和乙酸乙酯中的一种或多种，优选为甲苯； 所述第二溶剂的用量为所述氰基丙二酰亚胺二甲酯的610倍； 所述第二催化剂选自甲酸、乙酸、磷酸二氢钠、硼酸、N,N-二甲基乙酰胺和吡啶中的一 权 利 要 求 书CN 104130198 A 2/2页 3 种或多种，优选为乙酸。 10.一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，采用权利要求1至9中任一项所述的方法制备 而成。 权 利 要 求 书CN 104130198 A 1/8页 4 2- 氨基 -4。
8、,6- 二甲氧基嘧啶及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及农药技术领域，特别是涉及一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶及其制备 方法。 背景技术 0002 嘧啶类化合物是一类重要的生物活性物质，因被广泛应用于杀虫剂、除草剂、杀菌 剂和医药中间体而备受人们的关注。璜酰脲类除草剂作为超高效的除草剂，是目前世界农 药市场除草剂的主要品种，在2010年全球农药销售额排前十位的农药品种中，有四个是磺 酰脲类除草剂。 0003 2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(ADMP)是这类优秀嘧啶类化合物的代表之一，以其为 中间体可以合成多种农药，是超高效磺酰脲类除草剂烟嘧磺隆(Nicosulfuron)、苄嘧磺隆。
9、 (Bensulfuron)、吡嘧磺隆(Pyrazosulfuron)、啶嘧磺隆(Flazasulfuron)等16个品种的 中间体。我国作为磺酰脲除草剂及中间体的生产和出口大国，国外农药大公司大多在中国 采购原药及中间体进行加工或最后的原药合成，国内的磺酰脲原药生产企业则主要通过购 买关键中间体来进行生产，2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(ADMP)的年需求量约40006000 吨，市场需求旺盛 0004 目前关于ADMP的制备方法主要有：1)丙二酸二甲(乙)酯和胍盐为原料法；2)以 丙二酸二甲(乙)酯和硫脲为原料法；3)丙二腈为原料方法。其中，在以丙二酸酯为主要 原料的胍盐和硫脲路线中，存在。
10、着一些问题，如醇钠用量大、叔胺类催化剂的回收套用不完 善、路线长总产率低、生产成本高及使用有毒物质等，并且由于产生大量的含磷废水且产品 纯度不高，在环保和产品品质要求更高的今天，逐步处于被淘汰工艺。 0005 以丙二腈和甲醇为主要原料来制备ADMP的方法，由于三废少，产品纯度高，一直 是被重点关注的工艺路线。但是目前采用该方法制备ADMP时，在第一步与干燥氯化氢反应 中要求绝对无水条件来制备中间体1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐，虽然可以得到目标 物，但产率不高，且需要将中间体1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐分离过滤。由于反应体 系存在大量氯化氢，中间体1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐对潮湿空。
11、气及温度极不稳定， 因此工艺过程很难实现工业化。 0006 鉴于目前制备ADMP的方法中存在的诸多问题，寻求一种工艺简单且能够工业化 生产高产率、高纯度ADMP的方法成为目前亟需解决的难题。 发明内容 0007 本发明的目的旨在提供一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶及其制备方法，采用该方 法能够得到高产率和高纯度的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，且减少了环境污染，降低了工 业化难度。 0008 为了解决上述问题，根据本发明的一个方面，提供了一种2-氨基-4,6-二甲氧 基嘧啶的制备方法，包括以下步骤：步骤S1、混合含丙二腈的有机溶液、第一溶剂和第一 说 明 书CN 104130198 A 2/。
12、8页 5 催化剂，并向得到的混合液中通入氯化氢，搅拌反应，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液； 步骤S2、向缓冲溶液中加入单氰胺，搅拌，之后加入二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液反应， 并对得到的反应溶液进行分离，得到氰基丙二酰亚胺二甲酯；以及步骤S3、将氰基丙二酰 亚胺二甲酯溶于第二溶剂中，并向得到的溶剂悬浮液中加入第二催化剂反应，得到2-氨 基-4,6-二甲氧基嘧啶。 0009 进一步地，将步骤S1中得到的二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液不经分离，直接用于 步骤S2中进行反应。 0010 进一步地，步骤S1包括：步骤S1、在-1545下，混合第一溶剂与第一催化 剂，得到混合液；步骤S12、调节混合液的温度至。
13、-510，并加入含丙二腈的甲醇溶液； 步骤S13、向加入含丙二腈的甲醇溶液的混合液中通入氯化氢，控制温度为525，压力 为0.10.5MPa，搅拌反应818小时，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液；其中，通入的 氯化氢的量为丙二腈摩尔量的2.22.5倍。 0011 进一步地，第一溶剂选自甲醇、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯和二甲苯中的一种或多 种，优选为甲苯；第一催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸、甲酸和乙醇中的 一种或多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺。 0012 进一步地，在步骤S2中，对反应溶液进行分层处理，得到有机溶剂和水相；对得到 的有机溶剂进行回收套用；将得到的水相在1525继续。
14、搅拌28小时，过滤，洗涤， 烘干，得到氰基丙二酰亚胺二甲酯。 0013 进一步地，在步骤S2中，在-520下向缓冲溶液中加入单氰胺，并控制反应 体系的pH值为510，反应体系的温度为-50。 0014 进一步地，缓冲溶液选自磷酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、硼酸、碳酸氢钠、碳 酸氢钾、碳酸氢铵、碳酸铵和碳酸钠溶液中的一种或多种；优选为磷酸氢二钠/碳酸氢钠溶 液。 0015 进一步地，步骤S3进一步包括：将加入第二催化剂后的所述溶剂悬浮液搅拌升 温至65150，反应38小时，脱溶，得到粗品；对粗品进行减压蒸馏，得到2-氨 基-4,6-二甲氧基嘧啶的白色晶体。 0016 进一步地，第二溶剂选自甲苯。
15、、氯苯、二甲苯、氯仿和乙酸乙酯中的一种或多种，优 选为甲苯；第二溶剂的用量为氰基丙二酰亚胺二甲酯的610倍；第二催化剂选自甲酸、 乙酸、磷酸二氢钠、硼酸、N,N-二甲基乙酰胺和吡啶中的一种或多种，优选为乙酸。 0017 根据本发明的另一方面，提供了一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，该2-氨 基-4,6-二甲氧基嘧啶为采用上述任一种方法制备而成。 0018 应用本发明的技术方案，采用基本化工原料丙二腈为起始原料，经过亚胺化、氰胺 取代、环合等反应，通过在制备过程中引入特殊溶剂及催化剂，并创造性地将得到的关键中 间体二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液不经分离，而是直接进行下一步反应，即直接加入到含 单氰。
16、胺的缓冲溶液中进行反应，然后对反应产物进行分离，这样就克服了现有技术中对中 间体二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液进行过滤分离时导致其不稳定而影响最终产物的产率 及纯度的问题。本发明所提供的方法不存在中间体不稳定的情况，适合于工业化生产，提高 了最终产物的产率及纯度，使得最终产品的纯度大于99.8，总产率高达82以上。 0019 综上，本发明提供了一种原料易得、易于工业化、三废少、高产率、产品质量好的制 说 明 书CN 104130198 A 3/8页 6 备医药和农药重要中间体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(ADMP)的工业化路线，成功地解决 了现有技术中所存在的总产率低、中间体不稳定导致难以工业化。
17、的关键问题。本发明所提 供的方法步骤中无苛刻条件、操作简单且对环境友好，具有显著的社会效益和经济效益，适 合工业化生产。 0020 根据下文对本发明具体实施例的详细描述，本领域技术人员将会更加明了本发明 的上述以及其他目的、优点和特征。 具体实施方式 0021 为了解决现有技术中制备中间体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶时存在的产率和纯 度低以及难以工业化生产的问题，本发明提供了一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方 法。该方法包括以下步骤：步骤S1、混合含丙二腈的有机溶液、第一溶剂和第一催化剂，并 向得到的混合液中通入氯化氢，搅拌反应，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液；步骤S2、向 缓冲溶液。
18、中加入单氰胺，搅拌，之后加入二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液反应，并对得到的反 应溶液进行分离，得到氰基丙二酰亚胺二甲酯；以及步骤S3、将氰基丙二酰亚胺二甲酯溶 于第二溶剂中，并向得到的溶剂悬浮液中加入第二催化剂反应，得到2-氨基-4,6-二甲氧 基嘧啶。 0022 其中，产物2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的结构式为其合成路线如下 面的反应式所示： 0023 0024 在合成路线的反应式中，Cat-1是指第一催化剂，Cat-2是指第二催化剂。 0025 具体地，步骤S1包括：步骤S11、在-1545下，混合第一溶剂与第一催化剂， 得到混合液；步骤S12、调节混合液的温度至-510，并加入含丙二腈的甲。
19、醇溶液；步 骤S13、向加入含丙二腈的甲醇溶液的混合液中通入氯化氢，控制温度为525，压力为 0.10.5MPa，搅拌反应818小时，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液；其中，通入的氯 化氢的量为丙二腈摩尔量的2.22.5倍。 0026 其中，将反应温度控制在-1545的范围内，主要是考虑到二甲氧基丙二脒 的稳定性，如果反应温度高于45，会导致二甲氧基丙二脒部分分解，降低反应产率；相 反，如果反应温度低于-15，会造成反应速率过慢，降低工艺效率。因此，经综合考虑，本发 明将制备二甲氧基丙二脒反应温度控制在上述范围内。 0027 优选地，综合考虑温度、压力和反应时间因素，本发明将通入氯化氢后的反应温。
20、度 控制在525范围内，压力控制在0.10.5MPa的范围内，反应时间为818小时。如 果反应温度高于25，虽然反应速率会有所提升，但提升效果不明显，并且会导致二甲氧基 丙二脒趋于少量分解，从而影响产率。如果反应压力高于0.5MPa，搅拌时间高于18小时，同 样反应速率的提升也不是很明显，但会消耗更多的氯化氢气体，并且反应时间过长也不利 说 明 书CN 104130198 A 4/8页 7 于生产工艺的高效流畅运转。相反，如果反应温度低于5，会导致反应速率过慢。反应压 力低于0.1MPa，搅拌时间低于8小时，会导致反应强度不够，进而不利于原料的充分转化。 0028 在步骤S1中，制备得到二甲氧。
21、基丙二脒的盐酸盐溶液后，本发明并没有对其进行 分离，而是直接将二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液用于步骤S2中进行反应。由于减少了分离 的步骤，该工艺大大增加了中间体的稳定性，减少工业化难度，也避免了对环境的污染，进 一步提高了最终产物的产率和纯度。 0029 在步骤S1中，第一溶剂选自甲醇、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯和二甲苯中的一种或 多种。第一催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸、甲酸和乙醇中 的一种或多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺。在二甲氧基丙二脒的合成中，本发明采用合适 的溶剂和特殊催化剂实现亚胺化，有助于得到高产率、高含量的关键中间体二甲氧基丙二 脒。 00。
22、30 具体分析，上述溶剂具有来源广泛、相对廉价及易回收等特点，有利于工业化生产 及大规模应用。现有技术中一般采用氯化钴、四氯化钛或氧化锆等无机催化剂，而本发明创 造性地采用上述有机催化剂，主要是考虑到此类催化剂能与溶剂很好的混溶，具有均相反 应的优势，有利于底物和催化剂充分接触，从而进一步加快底物的转化速率。进一步优选 地，采用甲苯作为第一溶剂。当采用甲苯作为第一溶剂时，对于底物、催化剂以及氯化氢气 体均具有较好的溶解能力，并且性质稳定，成本低廉，易于回收套用，综合而言是最优化的 选择。 0031 具体地，在步骤S2中，先配置缓冲溶液，然后在-520下向缓冲溶液中加入 单氰胺，并控制反应体系的。
23、pH值为510，反应体系的温度为-50。优选地，缓冲溶 液选自磷酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、硼酸、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、碳酸铵和 碳酸钠溶液中的一种或多种。优选为磷酸氢二钠/碳酸氢钠溶液。 0032 在氰基丙二酰亚胺二甲酯的合成过程中采用上述缓冲溶液，可以较好地控制反应 液的pH值和温度。优选在-520下向缓冲溶液中加入单氰胺，其目的是调控单氰胺 的活性。如果反应温度高于20，则单氰胺的反应活性过高，易于聚合生成双氰胺等产物， 造成原料损失，且还会引入杂质，产生不利影响。如果温度低于-5，则会因单氰胺的反应 活性过低，进而造成原料转化速率过慢。控制反应体系的pH值为510，其目的是。
24、确保目 标产物氰基丙二酰亚胺二甲酯的产率最大化，如果反应体系的pH值较高，则会出现二甲氧 基丙二脒盐酸盐被过度中和，生成副产物双氰基丙二酰亚胺二甲酯的问题。如果反应体系 的pH值较低，则会出现二甲氧基丙二脒盐酸盐不能完全转化为单盐酸盐与单氰胺反应，进 而影响目标产物产率的问题。 0033 将步骤S1中制备的二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液不经分离，直接缓慢地加入到 单氰胺的缓冲溶液中，反应完毕后，对得到的反应溶液进行分层处理，得到有机溶剂和水 相。对得到的有机溶剂进行回收套用，将得到的水相继续搅拌28小时，过滤，洗涤，烘干， 得到氰基丙二酰亚胺二甲酯。本发明通过对反应溶液分层处理，实现了第一溶剂与水。
25、相的 分离，进而简单地实现了有机溶剂的回收套用。 0034 优选地，在步骤S3中，第二溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、氯仿和乙酸乙酯中的一 种或多种，优选为甲苯。第二溶剂的用量为氰基丙二酰亚胺二甲酯的610倍。第二催化 剂选自甲酸、乙酸、磷酸二氢钠、硼酸、N,N-二甲基乙酰胺和吡啶中的一种或多种，优选为乙 说 明 书CN 104130198 A 5/8页 8 酸。上述溶剂对中间体氰基亚氨取代物具有较好的溶解性能，有利于合环，并且有效抑制了 相关杂质的生成，有利于获得高品质产品。采用上述催化剂具有更高的有效转化效率，有利 于环合的平稳性，有利于工艺过程的控制，进而获得高产率产品。 0035 优选地，。
26、步骤S3进一步包括：将加入第二催化剂后的溶剂悬浮液搅拌升温 至65150，反应38小时，脱溶，得到粗品；对粗品进行减压蒸馏，得到2-氨 基-4,6-二甲氧基嘧啶的白色晶体。本发明创造性地使用减压蒸馏的分离方法获得高纯度 (含量大于99.8)的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品。在步骤S3中还创造性地加入了 催化剂乙酸等，通过添加催化剂，避免了2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶在后续处理过程中发 生分解的问题，进一步提高了目标产物的产率。 0036 下面结合具体实施例进一步说明本发明的有益效果。 0037 实施例1 0038 1)制备二甲氧基丙二脒 0039 在45下通过高位槽向3000L的搪玻璃釜。
27、中加入1800L第一溶剂甲苯和10kg第 一催化剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌得到混合液，开冷冻盐水，将混合液降温至-5， 然后加入配制好的丙二腈-甲醇溶液(200kg丙二腈和300L甲醇)，打开已干燥好的氯化氢 通气阀门，向釜内通入流量为250L/min的氯化氢气体，温度控制在25，压力为0.5MPa，反 应8小时，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液，不经分离，直接投入下步反应。 0040 2)制备氰基丙二酰亚胺二甲酯 0041 在20下，向3000L搪玻璃釜中加入1000L水、510kg质量百分百浓度为30单氰 胺、1kg磷酸氢二钠和350kg碳酸氢钠，搅拌混合均匀，然后降温至-5，并。
28、将步骤1)中制 备的二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液缓慢投入搪玻璃釜内，并维持搪玻璃釜内反应体系的pH 值为5.0，温度为-5。 0042 投料完毕，将得到的反应溶液升温到15分层处理，分去甲苯层，并对有机溶剂 甲苯进行回收套用。将得到的水相继续在15继续保温搅拌8小时，中控合格后，过滤、 水洗至氯离子质量百分比浓度小于0.5，烘干，得到目标中间体氰基丙二酰亚胺二甲酯 414.3kg。两步产率为88.20，含量为96.50。 0043 3)制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(ADMP) 0044 取414.3kg氰基丙二酰亚胺二甲酯，投入到1500L的第二溶剂常温甲苯中打浆，并 加入1kg乙酸作为第。
29、二催化剂，然后缓慢升温至150，反应3小时，关环完毕，得到粗品。 0045 4)减压蒸馏(纯化) 0046 用真空泵将关环后液体粗品抽入2000L不锈钢精馏釜中，加入60kg分散剂聚丙 烯酰胺，减压蒸馏，得到纯的白色片状结晶体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶397.7kg，产率 96.00，含量99.91。 0047 实施例2 0048 1)制备二甲氧基丙二脒 0049 在-15下通过高位槽向3000L的搪玻璃釜中加入1800L第一溶剂二氯乙烷和 10kg第一催化剂DMSO，搅拌得到混合液，将混合液调至-5，然后加入配制好的丙二腈-甲 醇溶液(200kg丙二腈和300L甲醇)，打开已干燥好的氯化。
30、氢通气阀门，向釜内通入流量为 170L/min的氯化氢，温度控制在5，压力为0.1MPa，反应18小时，得到二甲氧基丙二脒的 说 明 书CN 104130198 A 6/8页 9 盐酸盐溶液，不经分离，直接投入下步反应。 0050 2)制备氰基丙二酰亚胺二甲酯 0051 在20下，向3000L搪玻璃釜中加入1000L水、510kg质量浓度为30单氰胺、1kg 磷酸氢二钠和350kg碳酸氢钠，搅拌混合均匀，然后降温至-5，并将步骤1)中制备的二甲 氧基丙二脒的盐酸盐溶液缓慢投入搪玻璃釜内，并维持搪玻璃釜内反应体系的pH值为10， 温度为0。 0052 投料完毕，将得到的反应溶液升温到25分层处理。
31、，分去有机相层，并对有机溶剂 二氯乙烷进行回收套用。将得到的水相继续在25继续保温搅拌2小时，中控合格后，过 滤、水洗至氯离子质量百分比浓度小于0.5，烘干，得到目标中间体氰基丙二酰亚胺二甲 酯395.5kg。两步产率为84.20，含量为96.20。 0053 3)制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(ADMP) 0054 取395.5kg氰基丙二酰亚胺二甲酯，投入到1500L常温甲苯中打浆，并加入1kg硼 酸作为催化剂，然后缓慢升温至65，反应8小时，关环完毕，得到粗品。 0055 4)减压蒸馏(纯化) 0056 用真空泵将关环后液体粗品抽入2000L不锈钢精馏釜中，加入60kg分散剂聚丙烯 。
32、酰胺，进行减压蒸馏，得到纯的白色片状结晶体2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶385.6kg，产率 97.5，含量99.81。 0057 对比例1 0058 1)制备二甲氧基丙二脒 0059 在45下通过高位槽向3000L的搪玻璃釜中加入1800L第一溶剂甲苯和10kg第 一催化剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌得到混合液，开冷冻盐水，将混合液降温至-5， 然后加入配制好的丙二腈-甲醇溶液(200kg丙二腈和300L甲醇)，打开已干燥好的氯化氢 通气阀门，向釜内通入流量为270L/min的氯化氢，温度控制在25，压力为0.5MPa，反应8 小时，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液。将得到的二甲氧基丙。
33、二脒的盐酸盐溶液进行过 滤分离，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐固体。 0060 2)制备氰基丙二酰亚胺二甲酯 0061 在20下，向3000L搪玻璃釜中加入1000L水、510kg质量百分比浓度为30单氰 胺、1kg磷酸氢二钠和350kg碳酸氢钠，搅拌混合均匀，然后降温至-5，并将步骤1)中制 备的二甲氧基丙二脒的盐酸盐固体缓慢投入搪玻璃釜内，并维持搪玻璃釜内反应体系的pH 值为5.0，温度为-5。 0062 投料完毕，将得到的反应溶液过滤、水洗至氯离子质量百分比浓度小于0.5， 烘干，得到目标中间体氰基丙二酰亚胺二甲酯393.5kg。两步产率为83.78，含量为 96.80。 0063 3)制备。
34、2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(ADMP) 0064 取393.5kg氰基丙二酰亚胺二甲酯，投入到1500L常温甲苯中打浆，并加入1kg乙 酸作为稳定剂，然后缓慢升温至150，反应3小时，关环完毕，得到粗品。 0065 4)减压蒸馏(纯化) 0066 用真空泵将关环后液体抽入2000L不锈钢精馏釜中，加入60kg分散剂聚丙烯酰 胺，减压蒸馏，得到纯的白色片状结晶体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶376.4kg，单步产率为 说 明 书CN 104130198 A 7/8页 10 95.66，含量为99.64。 0067 对比例2 0068 1)制备二甲氧基丙二脒 0069 在45下通过高位槽向30。
35、00L的搪玻璃釜中加入200kg丙二腈、1500L甲醇和4kg 四氯化钛固体，搅拌混合后开冷冻盐水，将混合液降温至-5，然后打开已干燥好的氯化氢 通气阀门，向釜内通入流量为270L/min的氯化氢，保持0.10.5MPa压力，于2535下 保温反应搅拌18小时，停止反应，即得二甲氧基丙二脒的溶液，可直接用于下一步反应。 0070 2)制备氰基丙二酰亚胺二甲酯 0071 在20下，向3000L搪玻璃釜中加入1000L水、510kg质量浓度为30单氰胺、1kg 磷酸氢二钠和350kg碳酸氢钠，搅拌混合均匀，然后降温至-5，并将步骤1)中制备的二 甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液缓慢投入搪玻璃釜内，并维持搪。
36、玻璃釜内反应体系的pH值为 5.0，温度为-5。 0072 投料完毕，将得到的反应溶液过滤、水洗至氯离子质量百分百浓度小于0.5，烘 干，得到目标中间体氰基丙二酰亚胺二甲酯362.6kg，含量为96.7，两步产率为77.11。 0073 3)制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(ADMP) 0074 取362.6kg氰基丙二酰亚胺二甲酯，投入到1500L常温甲苯中打浆，并加入1kg乙 酸作为稳定剂，然后缓慢升温至150，反应3小时，关环完毕，得到粗品。 0075 4)减压蒸馏(纯化) 0076 用真空泵将关环后液体抽入3000L不锈钢精馏釜中，加入60kg分散剂聚丙烯酰 胺，减压蒸馏，得到纯的白。
37、色片状结晶体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶341.9kg，单步产率为 94.30，含量为99.60。 0077 其中，实施例1-2和对比例1-2的三步总产率和产品ADMP的纯度见表1。 0078 表1 0079 三步总产率()产品ADMP的纯度() 实施例1 84.67 99.91 实施例2 82.10 99.81 对比例1 80.14 99.64 对比例2 72.71 99.60 0080 0081 从表1中可以看出，实施例12中采用本发明的方法，产品总产率高达84.67 和82.10，产品纯度高达99.91和99.81。可见，实施例1和2中由于采用本发明的方 法，将得到的二甲氧基丙二脒的盐。
38、酸盐溶液不经分离，而是直接进行下一步反应，即直接加 入到含单氰胺的缓冲溶液中进行反应，然后再对反应溶液进行分层处理，并同时对有机溶 剂进行回收套用。本发明的方法克服了现有技术中对中间体二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液 进行过滤分离时导致其不稳定而影响最终产物的产率及纯度的问题，不存在中间体不稳定 说 明 书CN 104130198 A 10 8/8页 11 的情况，解决了目前工业化生产较难的问题，提高了最终产物的产率及纯度，使得最终产品 的纯度大于99.8，总产率高达82以上。 0082 此外，实施例1和2中在二甲氧基丙二脒的合成中，由于采用合适的溶剂和特殊催 化剂实现亚胺化，有助于得到高产率、高含。
39、量的关键中间体二甲氧基丙二脒，进一步提高了 最终产品产率和纯度。 0083 从表1中的数据可以看出，对比例1中制备出的最终产物的产率为80.14，纯度 为99.64。虽然对比例1中的操作步骤与实施例1相同，但是由于其在制备过程中采用了 先对中间体二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液进行过滤分离，将过滤分离后的溶液再进行下一 步反应，由于过滤分离时导致其性能不稳定，进而影响了最终产物的产率及纯度。 0084 对比例2中也是由于在制备过程中对得到的中间体二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶 液进行了过滤分离，将过滤分离后的溶液再进行下一步反应，影响了产品的最终产率和纯 度。另外，发明中采用减压蒸馏纯化的方法制备高纯度ADMP产品，相对于对比例2中采用 重结晶的方法制备ADMP，更加简单方便，易于工业化。 0085 至此，本领域技术人员应认识到，虽然本文已详尽示出和描述了本发明的多个示 例性实施例，但是，在不脱离本发明精神和范围的情况下，仍可根据本发明公开的内容直接 确定或推导出符合本发明原理的许多其他变型或修改。因此，本发明的范围应被理解和认 定为覆盖了所有这些其他变型或修改。 说 明 书CN 104130198 A 11 。