美国市场上出售的几种抗惊厥药物只能明显解除50-70%癫痫病发作者的痛苦，其治疗效果常常伴有镇静、运动失调、精神失常、忧郁自杀、胃肠功能紊乱、牙龈增生、淋巴结病、肝毒性、肾病、巨成红细胞性贫血、多毛症及胎儿畸形等多种副作用。由于市场上的抗惊厥药疗效都非常低，所以这些涉及从轻微的镇静引起的严重程度到再生障碍性贫血引起死亡的副作用使人极为烦恼，比如广泛用于抗惊厥的药物之一苯妥英，只有当血药浓度达到10mcg/ml时，才能控制患者病性发作，而观察到毒性作用的剂量分别为：眼球震颤约20mcg/ml左右;运动失调30mcg/ml;嗜睡症约40mcg/ml。参见“The Pharmacologlcal Basis of Therapeutics”（Gilman，Goodman and Gilmn，ed.，6th Ed.，MacMillan Publishing Co.，Inc.，New York，New York（1980）），第455页。基于上述现象，许多癫痫病专家指出急需一些选择性强而毒性较小的抗惊厥药物。 本发明涉及式（Ⅰ）所示的吡啶甲酰胺类化合物及其可药用的盐类，
其中，R1为甲基、乙基、氯、甲氧基、甲硫基或甲氨基;R2为甲基或氯;Y和Z中的一个为N，而另一个为CH。
本发明中较好的化合物是那些Y为N，Z为CH，R2为甲基的化合物。该系列中最好的化合物是那些R1为甲氨基的化合物或特别地R1为甲基的化合物。
本发明的可药用酸加成盐可用技术上已知的标准制备方法制备，即使用酸性足够强的酸与式（Ⅰ）的尼古丁酰胺类化合物反应即可制得。这些盐包括由无机酸（如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等）衍生所得的盐和由有机酸（如脂族单羧酸、脂族二羧酸、苯取代链烷酸、羟基链烷酸、羟基链烷二酸、芳香酸、脂族和芳香磺酸等）衍生所得的盐。这些可药用的酸加成盐包括硫酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、草酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐及其类似物。较好的盐是那些由无机酸衍生而来的盐，特别是盐酸盐。
本发明亦涉及制备式（Ⅰ）化合物的方法，式（Ⅰ）中地某些化合物可用如下的技术上熟知的标准酰化步骤制备。
其中X为溴、氯或羟基;R1′为甲基、乙基、氯、甲氧基或甲硫基。
这里可以使用所有常规酰化技术，一种方法是将酰卤化合物（Ⅱ，X为溴或氯）与苯胺（Ⅲ）在非反应性溶剂（如四氢呋喃或二甲基甲酰胺）中反应，最好在酸清除剂如碳酸盐、特别是碳酸钾，或有机碱如三乙胺或吡啶存在的条件下进行。虽然反应物最好以大约1.25∶1（Ⅱ∶Ⅲ）的摩尔比加入，但其它比率也是可以使用的。该反应是在室温至反应混合物的回流温度之间进行的，在优选反应温度约25℃条件下，反应通常可在1～2小时内完成。
用羧酸（Ⅲ，X＝-OH）进行的标准偶联技术也可以使用偶联试剂如DCC、EEDQ、CDI等进行反应。
按照上述反应式，制备式（Ⅰ）化合物的较好方法包括在非反应性酸清除剂（其最好为有机碱，如三乙胺）存在的条件下于非反应性溶剂如丙酮等中使吡啶羧酸（Ⅱ，X＝OH）与卤代甲酸烷基酯（如氯甲酸乙酯）反应，该转化成混合酸酐的反应最好在约-20℃～20℃的温度下进行;然后将所得的混合酸酐溶液用苯胺Ⅲ处理。
当将混合物保持在约20～30℃时，转化成所需产物Ⅰ的反应通常在12-18小时完成。
本发明的甲氨基取代的化合物可从相应的氯化物（即R1为氯的式（Ⅰ）化合物）通过与甲胺反应制得。此反应通常由大大过量的胺与氯化物反应来完成，最好在非反应性溶剂如乙醇或其类似物的存在下进行。该反应一般在约50～250℃于密闭容器中进行，250℃时，反应通常约在72小时内完成。
制备本发明化合物所用的式（Ⅱ）、式（Ⅲ）中间体及其它必需的试剂均为市售的，技术上已知的，或者是可用文献报道方法制备的化合物。
按照本发明的另一方面，本发明进一步提供了药物组合物，包括作为活性成份的式（Ⅰ）吡啶甲酰胺类化合物及一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂。
式（Ⅰ）吡啶甲酰胺类化合物作为抗惊厥剂，可以以各种途径给药，包括口服、直肠、皮肤、皮下、静脉、肌内或鼻内给药等多种途径。通常以药物组合物形式使用，这些组合物具有口服有效的特性。
本发明包括由约1～95%（重量）的式（Ⅰ）化合物或其可药用酸加成盐和可药用载体组成的药物组合物。
制备本发明的组合物时，通常将有效成份与载体混合，或被载体稀释，或以胶囊、香囊、纸剂或其它包含物的形式包在载体当中。当载体作为稀释剂时，它可为固体、半固体或液体物质，这些物质可以作为活性成份的媒介物、赋形剂或介质。因此，组合物可以是下述形式：片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳浊液、溶液、糖浆、气雾剂（作为固态或在液态介质中）、含例如高达10%（重量）的活性成分的软膏、软质或硬质明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉剂。
合适的载体和稀释剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯或丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油。组合物中还可包含润滑剂、润湿剂、乳化及悬浮剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。本发明的组合物可制成各种对病人给药后有效成分能快速、持续或缓慢地释放的形式。
最好，将本发明的组合物配制成单位剂量形式，每剂中有效成份的含量约为5～500mg，更常见的是25～300mg。术语“单位剂量形式”指适于作为单一剂量供人或其它哺乳动物使用的物理上分散单位，每一单位含有根据所希望的治疗效果计算的予定量的活性物质和所需的药物载体。
活性化合物的有效剂量范围很宽，如每天的用量通常在约0.5～300mg/kg体重范围内。优选地，成人的治疗量约为1～50mg/kg，分一次或几次服用。然而应该理解，化合物的实际给药量是由医生根据有关情况，包括所治疗的疾病、所选择的给药化合物、所选给药途径、个体病人的年龄、体重及反应和病人病性的轻重而决定的。
下面的实施例将进一步说明本发明化合物和组合物的制备。这些实施例仅仅是说明性的，而不是对本发明的任何方面的限制。
实施例1
6-氯-N-（2，6-二甲基苯基）-3-吡啶甲酰胺
将25g 6-氯烟酸加入约300ml丙酮中制成浆状物，再加入22.6ml三乙胺进行处理。反应混合物用一个外加冰/甲醇浴冷却至-10℃左右，然后将15.5ml氯甲酸乙酯的丙酮溶液缓缓加入，加入速度以保持温度在0℃以下为宜。在冷却浴中搅拌2小时，之后加入38.5g 2，6-二甲基苯胺溶在约150ml丙酮中的溶液，同时保持反应温度在0℃以下。加完后，将混合物温热至室温放置过夜。将混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取，有机层分别用水、稀盐酸、水、稀碳酸氢钠溶液、水（两次）及饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得30.5g固体，在甲醇/水溶剂中结晶，得14.6g标题化合物，熔点165～166℃。
C14H13ClN2O分析结果
理论值：C，64.50;H，5.03;N，10.74;
实验值：C，64.34;H，5.27;N，10.55。
实施例2-3
下列化合物可由适当的烟酸衍生物与相应的苯胺按实施例1的步骤制得。
2、N-（2，6-二甲基苯基）-6-甲基-3-吡啶甲酰胺，产率30%，熔点164～165℃。
C15H16N2O 分析结果：
理论值：C，74.97;H，6.71;N，11.66;
实验值：C，74.75;H，6.43;N，11.44。
3、N-（2-氯-6-甲基苯基）-6-甲基-3-吡啶甲酰胺，产率7%，熔点111～112℃。
C14H13ClN2O 分析结果：
理论值：C，64.50;H，5.03;N，10.74;
实验值：C，64.74;H，5.30;N，10.80。
实施例4
6-（甲氨基）-N-（2，6-二甲基苯基）-3-吡啶甲酰胺
将5g 6-氯-N-（2，6-二甲基苯基）-3-吡啶甲酰胺和6g甲胺（得自40%水溶液）在100ml乙醇中的溶液在密闭容器中于250℃加热反应72小时，将反应混合物冷却至室温后，减压除去溶剂，产物在乙醇中重结晶，得标题化合物2.8g，熔点207～209℃。
C15H17N3O 分析结果：
理论值：C，70.56;H，6.71;N，16.46;
实验值：C，70.43;H，6.85;N，16.36。
下列组合物实施例可以使用任何式（Ⅰ）药用化合物或其可药用盐作为有效成份。
实施例5
用下述诸成分制备硬明胶胶囊：
重量（mg/囊）
5-氯-N-（2，6-二甲基苯基）-2-
吡啶甲酰胺 250
干淀粉 200
硬脂酸镁 10
将上述成份混合后装入容量为460mg的硬明胶胶囊中。
实施例6
用如下成分制备片剂：
重量（mg/片）
N-（2，6-二甲基苯基）-5-甲氧基-
2-吡啶甲酰胺 250
微晶纤维素 400
烘制过的二氧化硅 10
硬脂酸 5
将各组份掺合后压成重量为665mg的片剂即可。
实施例7
制备含有下列成分的气雾剂：
重量百分比（%）
N-（2，6-二甲基苯基）-5-甲基-
氨基-2-吡啶甲酰胺 0.25
乙醇 29.75
抛射剂22（一氯二氟甲烷） 70.00
将有效成份与乙醇混合后，将混合物加入部分推进剂22中，冷却至-30℃，转移至充填设备中。然后将所需的量送入一个不锈钢容器中，并用剩下的推进剂22稀释，然后，将阀装置装配到容器上。
实施例8
如下制备含有60mg有效成份的片剂：
N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-甲基-
氨基-2-吡啶甲酰胺 60mg
淀粉 45mg
微晶纤维素 35mg
聚乙烯吡咯烷酮（10%水溶液） 4mg
羧甲基淀粉钠 4.5mg
硬脂酸镁 0.5mg
滑石 1mg
总计 150mg
将活性成份、淀粉及纤维素过45目美国筛并充分混合后，将聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述粉末相混合后通过14目美国筛。所得的颗粒于50～60℃干燥后过18目美国筛。先将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁及滑石过60目美国筛，然后加入颗粒中，混合后，用压片机压成重量为150mg的片剂即可。
实施例9
如下制备含有80mg药物的胶囊：
N-（2-氯-6-甲基苯基）-6-甲基-
氨基-3-吡啶甲酰胺 80mg
淀粉 59mg
微晶纤维素 59mg
硬脂酸镁 2mg
总计 200mg
将活性成份、纤维素、淀粉及硬脂酸镁混合后过45目美国筛，然后装入容量为200mg的硬明胶胶囊中即可。
实施例10
如下制备含225mg活性成份的栓剂：
N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-甲硫基-
2-吡啶甲酰胺 225mg
饱和脂肪酸甘油酯 加至2，000mg
将活性成分过60目美国筛并悬浮于用最小必需热熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入容量为2g的栓剂模具中并使其冷却。
实施例11
如下制备每5ml中含有50mg活性物质的悬浮液：
N-（2，6-二甲基苯基）-6-甲硫
基-3-吡啶甲酰胺 50mg
羧甲基纤维素钠 50mg
糖浆 1.25ml
苯甲酸溶液 0.1ml
调味剂 适量
着色剂 适量
纯水 加至5ml
将药物过45目美国筛后与羧甲基纤维素钠和糖浆一起混合制成均匀膏状物，将苯甲酸溶液、调味剂和着色剂用一些水稀释后，于搅拌的情况下加入膏状物中，最后加水至所需的体积。
本发明还提供了防治需要这种治疗的哺乳动物的惊厥的方法，所述方法包括给所述哺乳动物服用有效量的式（Ⅰ）吡啶甲酰胺类化合物。
式（Ⅰ）化合物均为具有很高疗效和长半衰期的抗惊厥剂，因此这类化合物对治疗和预防哺乳动物惊厥非常有用。此外，与某些酰胺类抗惊厥药相比，这些化合物还具有与药物代谢酶相互作用小的特点。这些化合物可有效地抵抗由最大的电休克所诱导的强直伸肌发作，因此，可用于治疗人类一般的强直性阵挛（癫痫大发作）、皮层病灶性发作、综合性部分发作（颞叶性癫痫）、简单性部分发作（病灶运动原发作）以及后天损伤性发作。该活性可通过对电休克诱导的惊厥抑制试验来说明，具体试验方法如下。
在对电休克所诱导的惊厥抑制试验（E.S.）中，将待试化合物悬浮在阿拉伯树胶中，然后用管饲法以试验的剂量分别给十只体重为18～24g的雄性Cox标准株白化小鼠服药，将化合物给药后30～180分钟，让小鼠接受0.2秒、50毫安的电休克（通过角膜电极实施），电休克后，对动物直接检查阵挛性、屈肌强直性或伸肌强直性惊厥或死亡并作出评价，在电休克后直接对每种化合物测定其ED50值，即抑制一半动物发生伸肌强直性惊厥的剂量。对照组通常在18毫安电休克时足以使大约半数的受试动物马上产生伸肌强直性惊厥，在50毫安时，几乎所有受试动物（仅给媒介物组）全部死亡。表（Ⅰ）中综述的测试结果以ED50值给出，该ED50值是在给药后为提供最佳响应所找到的时间间隔内通过固定剂量的计算机插入法计算的。
表Ⅰ
式（Ⅰ）化合物的抗惊厥活性
实施例编号 电休克ED50（mg/kg）＊给药后的时间（分钟）＊＊
1 37.1 30
2 6.7 60
3 20.2 60
4 8.7 60
＊口服量（管饲法）一见本文的方法部分
＊＊给出大约最佳响应的时间（给药后到电休克前的一段时间）。