一种长春西汀化合物及其制备方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201310003887.5

申请日:

2013.01.07

公开号:

CN103910722A

公开日:

2014.07.09

当前法律状态:

授权

有效性:

有权

法律详情:

专利权人的姓名或者名称、地址的变更IPC(主分类):C07D 461/00变更事项:专利权人变更前:长春海悦药业有限公司变更后:长春海悦药业股份有限公司变更事项:地址变更前:130012 吉林省长春市高新区创举街672号变更后:130012 吉林省长春市高新区创举街672号|||授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 461/00申请日:20130107|||公开

IPC分类号:

C07D461/00; A61K31/4375; A61P9/10; A61P25/28

主分类号:

C07D461/00

申请人:

长春海悦药业有限公司

发明人:

姜波; 刘东风; 张春苗; 王小雪

地址:

130012 吉林省长春市高新区创举街672号

优先权:

专利代理机构:

代理人:

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内容摘要

本发明属于医药技术领域,本发明提供了一种长春西汀化合物及其制备方法。所述的式Ⅰ长春西汀化合物用粉末X射线测定法测定,以2θ衍射角表示X射线粉末衍射图谱在处显示出特征衍射峰。该化合物原料的杂质谱:杂质长春胺乙酯未检出,杂质二氢长春西汀重量百分含量小于0.1%,杂质阿朴长春胺未检出,杂质甲氧基长春西汀重量百分含量小于0.1%。稳定性试验表明,本发明结晶型长春西汀化合物,具有很好的稳定性。

权利要求书

权利要求书
1.  一种式Ⅰ的结晶长春西汀化合物,其特征在于:所述的长春西汀化合物用粉末X射线测定法测定,以2θ衍射角表示X射线粉末衍射图谱在11.2度、12.4度、13.9度、14.9度、16.4度、17.6度、18.9度、19.1度、21.8度、22.8度、23.7度、24.7度、26.4度、29.5度、31.0度处显示出特征衍射峰
式Ⅰ。

2.  根据权利要求1所述的一种式Ⅰ的结晶长春西汀化合物,其中特征衍射峰依次强度39.2%、77.6%、77.5%、65.4%、15.6%、55.9%、100%、22.5%、13.4%、26.9%、83.9%、18.2%、10.8%、29.7%、17.7%。

3.  根据权利要求1-2任一项所述的一种式Ⅰ的结晶长春西汀化合物,其中结晶长春西汀化合物在差示扫描量法热分析图中,峰值温度158-162℃。

4.  根据权利要求1-2任一项所述的一种式Ⅰ的结晶长春西汀化合物,其中晶体KBr压片-透射法测定红外光谱具有下列吸收:2991.1cm-1,2929.3cm-1,2852.2 cm-1,1718.3m-1,1629.6 cm-1,1694.5 cm-1,1454.1cm-1,1427.1 cm-1,1361.5 cm-1,1284.4m-1,1220.7cm-1,1205.29cm-1,1178.3cm-1,1153.2cm-1,1116.6cm-1,1079.9cm-1,1020.2cm-1,746.3cm-1。

5.  根据权利要求1-2任一项所述的一种式Ⅰ的结晶长春西汀化合物,其制备方法为取长春西汀粗品,加入体积为长春西汀粗品重量4-6倍的体积比为6:1的二氯甲烷:正丁醇的溶液,加热至40℃-50℃,溶解完全,放置2-8℃处静置24小时,在静置3小时时,加入醋酸,调溶液pH值为4.0-4.5,静置,过滤,滤液在40℃-50℃条件下真空浓缩,在40℃-50℃条件下真空干燥,即得。

6.  根据权利要求1-2任一项所述的一种式Ⅰ的结晶长春西汀化合物,其中化合物制备成药物制剂。

7.  根据权利要求1-2任一项所述的一种式Ⅰ的结晶长春西汀化合物,其中至少包含95%重量的结晶化合物。

8.  根据权利要求1-2任一项所述的一种式Ⅰ的结晶长春西汀化合物,其中至少包含99%重量的结晶化合物。

9.  根据权利要求1-2任一项所述的一种式Ⅰ的结晶长春西汀化合物,其中至少包含99.5%重量的结晶化合物。

10.  根据权利要求6所述的一种式Ⅰ的结晶长春西汀化合物,其中药物制剂包括:
(a)2~10mg/ml的结晶型长春西汀化合物,按注射剂的总体积计;
(b)药学上可接受的酸性物质,酸性物质与结晶型长春西汀化合物的重量比为0.25:1~1:0.25,并且所述的酸性物质为L-天冬氨酸;
(c)药学上可接受的载体;和
(d)药学上可接受的稀释剂。

说明书

说明书一种长春西汀化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及长春西汀结晶型化合物及其制备方法。 
背景技术
长春西汀(Vinpocetine),又名阿扑长春胺酸乙酯,化学名称为:(3α,4α)-象牙烯宁-14-羧酸乙酯,分子式为C22H26N2O2,分子量350.64,结构式为 

目前对长春西汀的研究热点主要集中在其新剂型、新药理活性、新衍生物以及作用机制的研究上。已发现其新的药理活性主要有抗氧化、提高认知能力、神经元保护和益智作用。近期有许多研究结果提示,长春西汀对一些脑部神经性疾病如阿尔茨海默病和血管性痴呆等具有潜在的应用价值。 
长春西汀属于吲哚类生物碱,它是从南美的小蔓长春花提取的长春胺,是植物渊源性的单分子化合物。广泛用于缺血性脑血管疾病的预防和治疗。70年代匈牙利Gedeon Richter公司将长春西汀开发成为脑循环代谢改善剂,目前使用的剂型为片剂和注射剂,国内临床使用的为注射制剂,注射制剂的原料中杂质多少对于制剂的安全性有着至关重要的影响,因此,研究得到杂质较少结晶型长春西汀化合物,有着重要的科学意义。 
发明内容
基于上述原因,我们经过长期的试验研究,得到一种新的结晶型长春西汀化合物,该化合物原料的杂质谱:杂质长春胺乙酯未检出,杂质二氢长春西汀重量百分含量小于0.1%,杂质阿朴长春胺未检出,杂质甲氧基长春西汀重量百分含量小于0.1%。稳定性试验表明,本发明结晶型长春西汀化合物,具有很好的稳定性。 
本发明通过下述技术方案实现的。 
一种式Ⅰ的结晶长春西汀化合物,所述的长春西汀化合物用粉末X射线测定法测定,以2θ衍射角表示X射线粉末衍射图谱在11.2度、12.4度、13.9度、14.9度、16.4度、17.6度、18.9度、19.1度、21.8度、22.8度、23.7度、24.7度、26.4度、29.5度、31.0度处显示出特征衍射峰 
式Ⅰ。
      上述所述的化合物,其中特征衍射峰依次强度39.2%、77.6%、77.5%、65.4%、15.6%、55.9%、100%、22.5%、13.4%、26.9%、83.9%、18.2%、10.8%、29.7%、17.7%。 
上述2θ角因为检测仪器、检测环境、检测人员操作等原因,允许具有±0.5度的误差,同理,上述相对强度允许具有±5%的误差。 
上述衍射峰的d值依次为:7.87、7.15、6.35、5.92、5.41、5.03、4.70、4.63、4.08、3.89、3.75、3.60、3.37、3.03、2.88。 
上述所述的其中结晶长春西汀化合物在差示扫描量法热分析图中,峰值温度158-162℃。其中峰值为160℃。 
其中晶体KBr压片-透射法测定红外光谱具有下列吸收:2991.1cm-1,2929.3cm-1,2852.2 cm-1,1718.3m-1,1629.6 cm-1,1694.5 cm-1,1454.1cm-1,1427.1 cm-1,1361.5 cm-1,1284.4m-1,1220.7cm-1,1205.29cm-1,1178.3cm-1,1153.2cm-1,1116.6cm-1,1079.9cm-1,1020.2cm-1,746.3cm-1。 
上述红外光谱数据因为检测仪器、检测环境、检测人员操作等原因,允许具有±10的误差。 
其制备方法包括但不限于下述:取长春西汀粗品,加入体积为长春西汀粗品重量4-6倍的体积比为6:1的二氯甲烷:正丁醇的溶液,加热至40℃-50℃,溶解完全,放置2-8℃处静置24小时,在静置3小时时,加入醋酸,调溶液pH值为4.0-4.5,静置,过滤,滤液在40℃-50℃条件下真空浓缩,在40℃-50℃条件下真空干燥,即得。 
其中化合物制备成药物制剂。 
其中至少包含95%重量的结晶化合物。 
其中至少包含99%重量的结晶化合物。 
其中至少包含99.5%重量的结晶化合物。 
其中药物制剂包括: 
(a)2~10mg/ml的结晶型长春西汀化合物,按注射剂的总体积计;
(b)药学上可接受的酸性物质,酸性物质与长春西汀的重量比为0.25:1~1:0.25,并且所述的酸性物质选自:L-天冬氨酸。
(c)药学上可接受的载体;和 
(d)药学上可接受的稀释剂。
制剂的制备方法为:在洁净的条件下,将2g L-天冬氨酸投入配液器具中,加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解,冷却至室温,加入2g结晶型长春西汀化合物搅拌约30min使之全溶,投入40g甘露醇溶解,加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源,过滤脱碳,加水至足量,经0.22μm微孔滤膜过滤,得到2mg/ml长春西汀溶液。分装2.5ml于安培瓶中,冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格5mg/瓶。 
    所述的X射线粉末衍射法测试条件为(常规条件): 
    测试单位:吉林大学
    试验仪器:UltimaIV 型X射线衍射仪(日本理学公司)
    试验参数:40KV,30mA   Cu靶波长:1.54埃 Scan range:5~95° 
试验方法:取本品的粉末,放入样品槽中,压实,进行X射线衍射分析。
所述的红外光谱仪操作条件为(常规条件): 
主要参数:
仪器型号:FTIR-650傅里叶变换红外光谱仪
分辨率:4 cm-1
扫描次数:32
扫描波数范围:4000~400 cm-1
使用环境:
电源电压:100V~240V,47Hz~63Hz,1.2A
温度范围:16℃~25℃
湿度范围:20%~50%
附图说明
(1)图1为制备实施例1得到的化合物晶体的X-粉末衍射图谱。 
(2)图2为制备实施例2得到的化合物晶体的X-粉末衍射图谱。 
(3)图3为制备实施例3得到的化合物晶体的X-粉末衍射图谱。 
具体实施方式
实施例1 
取长春西汀粗品,加入体积为长春西汀粗品重量5倍的体积比为6:1的二氯甲烷:正丁醇的溶液,加热至45℃,溶解完全,放置2℃处静置24小时,在静置3小时时,加入醋酸,调溶液pH值为4.2,静置,过滤,滤液在45℃条件下真空浓缩,在45℃条件下真空干燥,即得结晶型长春西汀化合物。
上述所述的其中结晶长春西汀化合物在差示扫描量法热分析图中,峰值温度158-162℃。其中峰值为160℃。 
其中晶体KBr压片-透射法测定红外光谱具有下列吸收:2991.1cm-1,2929.3cm-1,2852.2 cm-1,1718.3m-1,1629.6 cm-1,1694.5 cm-1,1454.1cm-1,1427.1 cm-1,1361.5 cm-1,1284.4m-1,1220.7cm-1,1205.29cm-1,1178.3cm-1,1153.2cm-1,1116.6cm-1,1079.9cm-1,1020.2cm-1,746.3cm-1。 
制剂的制备方法为:在洁净的条件下,将2g L-天冬氨酸投入配液器具中,加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解,冷却至室温,加入2g结晶型长春西汀化合物搅拌约30min使之全溶,投入40g甘露醇溶解,加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源,过滤脱碳,加水至足量,经0.22μm微孔滤膜过滤,得到2mg/ml长春西汀溶液。分装2.5ml于安培瓶中,冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格5mg/瓶。 
实施例2 
取长春西汀粗品,加入体积为长春西汀粗品重量6倍的体积比为6:1的二氯甲烷:正丁醇的溶液,加热至50℃,溶解完全,放置8℃处静置24小时,在静置3小时时,加入醋酸,调溶液pH值为4.5,静置,过滤,滤液在50℃条件下真空浓缩,在50℃条件下真空干燥,即得结晶型长春西汀化合物。
上述所述的其中结晶长春西汀化合物在差示扫描量法热分析图中,峰值温度158-162℃。其中峰值为160℃。 
其中晶体KBr压片-透射法测定红外光谱具有下列吸收:2991.1cm-1,2929.3cm-1,2852.2 cm-1,1718.3m-1,1629.6 cm-1,1694.5 cm-1,1454.1cm-1,1427.1 cm-1,1361.5 cm-1,1284.4m-1,1220.7cm-1,1205.29cm-1,1178.3cm-1,1153.2cm-1,1116.6cm-1,1079.9cm-1,1020.2cm-1,746.3cm-1。 
制剂的制备方法为:在洁净的条件下,将2g L-天冬氨酸投入配液器具中,加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解,冷却至室温,加入2g结晶型长春西汀化合物搅拌约30min使之全溶,投入40g甘露醇溶解,加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源,过滤脱碳,加水至足量,经0.22μm微孔滤膜过滤,得到2mg/ml长春西汀溶液。分装2.5ml于安培瓶中,冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格5mg/瓶。 
实施例3 
取长春西汀粗品,加入体积为长春西汀粗品重量4倍的体积比为6:1的二氯甲烷:正丁醇的溶液,加热至40℃,溶解完全,放置2℃处静置24小时,在静置3小时时,加入醋酸,调溶液pH值为4.0,静置,过滤,滤液在40℃条件下真空浓缩,在40℃条件下真空干燥,即得结晶型长春西汀化合物。
上述所述的其中结晶长春西汀化合物在差示扫描量法热分析图中,峰值温度158-162℃。其中峰值为160℃。 
其中晶体KBr压片-透射法测定红外光谱具有下列吸收:2991.1cm-1,2929.3cm-1,2852.2 cm-1,1718.3m-1,1629.6 cm-1,1694.5 cm-1,1454.1cm-1,1427.1 cm-1,1361.5 cm-1,1284.4m-1,1220.7cm-1,1205.29cm-1,1178.3cm-1,1153.2cm-1,1116.6cm-1,1079.9cm-1,1020.2cm-1,746.3cm-1。 
制剂的制备方法为:在洁净的条件下,将2g L-天冬氨酸投入配液器具中,加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解,冷却至室温,加入2g结晶型长春西汀化合物搅拌约30min使之全溶,投入40g甘露醇溶解,加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源,过滤脱碳,加水至足量,经0.22μm微孔滤膜过滤,得到2mg/ml长春西汀溶液。分装2.5ml于安培瓶中,冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格5mg/瓶。 
一、检测分析方法 
(一)杂质检测分析方法
1、色谱条件:
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以0.2mol/L醋酸铵溶液-乙腈(40∶60)为流动相,检测波长为280nm,分别称取长春胺乙酯、阿朴长春胺和长春西汀对照品适量,置同一量瓶中,加流动相溶解并稀释制成每1ml中均含0.02mg的溶液,作为系统适用性试验溶液,取10μl注入液相色谱仪,记录色谱图,杂质长春胺乙酯、杂质阿朴长春胺与长春西汀之间的分离度均应符合要求。理论塔板数按长春西汀峰计算不低于3000。
2、检测方法:照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。 
取本品适量(约相当于长春西汀原料50mg),置50ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;精密量取适量,用流动相定量稀释制成每1ml中含5μg的溶液,作为对照溶液。精密量取对照溶液与供试品溶液各10μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰,杂质长春胺乙酯对长春西汀的相对保留时间为0.40,杂质二氢长春西汀对长春西汀的相对保留时间为0.66,杂质阿朴长春胺对长春西汀的相对保留时间为0.78,杂质甲氧基长春西汀对长春西汀的相对保留时间为0.87。根据面积归一法计算各杂质的含量。 
(二)含量检测分析方法 
1、色谱条件: 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以0.2mol/L醋酸铵溶液-乙腈(40∶60)为流动相,检测波长为280nm,分别称取长春胺乙酯、阿朴长春胺和长春西汀对照品适量,置同一量瓶中,加流动相溶解并稀释制成每1ml中均含0.02mg的溶液,作为系统适用性试验溶液,取10μl注入液相色谱仪,记录色谱图,杂质长春胺乙酯、杂质阿朴长春胺与长春西汀之间的分离度均应符合要求。理论塔板数按长春西汀峰计算不低于3000。
2、检测方法:照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。 
测定法:取本品,精密量取或称取适量(约相当于长春西汀10mg),置50ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,摇匀,精密量取5ml,置50ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取10μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取长春西汀对照品,同法测定,按外标法以峰面积计算,即得。 
上述所述对照品均购自中国食品药品检定研究院。 
检测结果:见表1。 
表1 不同实施例杂质谱检测和含量检测 

二、原料稳定性试验
取实施例1、实施例2、实施例3的结晶型长春西汀化合物,在温度(40±2)℃ 、相对湿度75%±5%条件下存放,分别于1、2、3个月末取样,测定主药含量和不同杂质的含量。
试验结果见表2-表4: 
表2  1个月不同实施例的含量和杂质比较

表3  2个月不同实施例的含量和杂质比较

表4  3个月不同实施例的含量和杂质比较

试验结论:上述稳定性实验表明,本发明的结晶型长春西汀化合物具有很好的稳定性。
四、制剂稳定性试验 
将实施例1、实施例2、实施例3的原料,按照制剂制备方法获得长春西汀注射制剂,在温度(40±2)℃ 、相对湿度75%±5%条件下存放,分别于1、2、3个月末取样,测定不同杂质的含量。
试验结果见表5-表7: 
表5  1个月不同实施例制剂杂质比较

表6  2个月不同实施例制剂杂质比较

表7  3个月不同实施例制剂杂质比较

试验结论:上述稳定性实验表明,本发明的结晶型长春西汀化合物制备成的注射制剂具有很好的稳定性。

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1、(10)申请公布号 CN 103910722 A (43)申请公布日 2014.07.09 C N 1 0 3 9 1 0 7 2 2 A (21)申请号 201310003887.5 (22)申请日 2013.01.07 C07D 461/00(2006.01) A61K 31/4375(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 25/28(2006.01) (71)申请人长春海悦药业有限公司 地址 130012 吉林省长春市高新区创举街 672号 (72)发明人姜波 刘东风 张春苗 王小雪 (54) 发明名称 一种长春西汀化合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明属。

2、于医药技术领域,本发明提供了一 种长春西汀化合物及其制备方法。所述的式长 春西汀化合物用粉末X 射线测定法测定,以2衍射角表示X射线粉末 衍射图谱在处显示出特征衍射峰。该化合物原料 的杂质谱:杂质长春胺乙酯未检出,杂质二氢长 春西汀重量百分含量小于0.1%,杂质阿朴长春胺 未检出,杂质甲氧基长春西汀重量百分含量小于 0.1%。稳定性试验表明,本发明结晶型长春西汀化 合物,具有很好的稳定性。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页 说明书11页 附图2页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书11页 附图2页 (10)申请公布号 CN 10391072。

3、2 A CN 103910722 A 1/1页 2 1.一种式的结晶长春西汀化合物,其特征在于:所述的长春西汀化合物用粉末X射 线测定法测定,以2衍射角表示X射线粉末衍射图谱在11.2度、12.4度、13.9度、14.9 度、16.4度、17.6度、18.9度、19.1度、21.8度、22.8度、23.7度、24.7度、26.4度、29.5度、 31.0度处显示出特征衍射峰 式。 2.根据权利要求1所述的一种式的结晶长春西汀化合物,其中特征衍射峰依次强度 39.2%、77.6%、77.5%、65.4%、15.6%、55.9%、100%、22.5%、13.4%、26.9%、83.9%、18.2%。

4、、10.8%、 29.7%、17.7%。 3.根据权利要求1-2任一项所述的一种式的结晶长春西汀化合物,其中结晶长春西 汀化合物在差示扫描量法热分析图中,峰值温度158162。 4.根据权利要求1-2任一项所述的一种式的结晶长春西汀化合物,其中晶体KBr压 片透射法测定红外光谱具有下列吸收:2991.1cm -1 ,2929.3cm -1 ,2852.2 cm -1 ,1718.3m -1 , 1629.6 cm -1 ,1694.5 cm -1 ,1454.1cm -1 ,1427.1 cm -1 ,1361.5 cm -1 ,1284.4m -1 ,1220.7cm -1 , 1205.2。

5、9cm -1 ,1178.3cm -1 ,1153.2cm -1 ,1116.6cm -1 ,1079.9cm -1 ,1020.2cm -1 ,746.3cm -1 。 5.根据权利要求1-2任一项所述的一种式的结晶长春西汀化合物,其制备方法为取 长春西汀粗品,加入体积为长春西汀粗品重量4-6倍的体积比为6:1的二氯甲烷:正丁醇 的溶液,加热至40-50,溶解完全,放置2-8处静置24小时,在静置3小时时,加入醋 酸,调溶液pH值为4.0-4.5,静置,过滤,滤液在40-50条件下真空浓缩,在40-50 条件下真空干燥,即得。 6.根据权利要求1-2任一项所述的一种式的结晶长春西汀化合物,其。

6、中化合物制备 成药物制剂。 7.根据权利要求1-2任一项所述的一种式的结晶长春西汀化合物,其中至少包含 95%重量的结晶化合物。 8.根据权利要求1-2任一项所述的一种式的结晶长春西汀化合物,其中至少包含 99%重量的结晶化合物。 9.根据权利要求1-2任一项所述的一种式的结晶长春西汀化合物,其中至少包含 99.5%重量的结晶化合物。 10.根据权利要求6所述的一种式的结晶长春西汀化合物,其中药物制剂包括: (a)210mg/ml的结晶型长春西汀化合物,按注射剂的总体积计; (b)药学上可接受的酸性物质,酸性物质与结晶型长春西汀化合物的重量比为 0.25:11:0.25,并且所述的酸性物质为L。

7、-天冬氨酸; (c)药学上可接受的载体;和 (d)药学上可接受的稀释剂。 权 利 要 求 书CN 103910722 A 1/11页 3 一种长春西汀化合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域,具体涉及长春西汀结晶型化合物及其制备方法。 背景技术 0002 长春西汀(Vinpocetine),又名阿扑长春胺酸乙酯,化学名称为:(3,4)-象牙 烯宁-14-羧酸乙酯,分子式为C 22 H 26 N 2 O 2 ,分子量350.64,结构式为 。 0003 目前对长春西汀的研究热点主要集中在其新剂型、新药理活性、新衍生物以及作 用机制的研究上。已发现其新的药理活性主要有抗氧化、。

8、提高认知能力、神经元保护和益智 作用。近期有许多研究结果提示,长春西汀对一些脑部神经性疾病如阿尔茨海默病和血管 性痴呆等具有潜在的应用价值。 0004 长春西汀属于吲哚类生物碱,它是从南美的小蔓长春花提取的长春胺,是植物渊 源性的单分子化合物。广泛用于缺血性脑血管疾病的预防和治疗。70年代匈牙利Gedeon Richter公司将长春西汀开发成为脑循环代谢改善剂,目前使用的剂型为片剂和注射剂,国 内临床使用的为注射制剂,注射制剂的原料中杂质多少对于制剂的安全性有着至关重要的 影响,因此,研究得到杂质较少结晶型长春西汀化合物,有着重要的科学意义。 发明内容 0005 基于上述原因,我们经过长期的试。

9、验研究,得到一种新的结晶型长春西汀化合物, 该化合物原料的杂质谱:杂质长春胺乙酯未检出,杂质二氢长春西汀重量百分含量小于 0.1%,杂质阿朴长春胺未检出,杂质甲氧基长春西汀重量百分含量小于0.1%。稳定性试验表 明,本发明结晶型长春西汀化合物,具有很好的稳定性。 0006 本发明通过下述技术方案实现的。 0007 一种式的结晶长春西汀化合物,所述的长春西汀化合物用粉末X射线测定法测 定,以2衍射角表示X射线粉末衍射图谱在11.2度、12.4度、13.9度、14.9度、16.4度、 17.6度、18.9度、19.1度、21.8度、22.8度、23.7度、24.7度、26.4度、29.5度、31.。

10、0度处显 示出特征衍射峰 式。 0008 上述所述的化合物,其中特征衍射峰依次强度39.2%、77.6%、77.5%、65.4%、15.6%、 55.9%、100%、22.5%、13.4%、26.9%、83.9%、18.2%、10.8%、29.7%、17.7%。 说 明 书CN 103910722 A 2/11页 4 0009 上述2角因为检测仪器、检测环境、检测人员操作等原因,允许具有0.5度的 误差,同理,上述相对强度允许具有5%的误差。 0010 上述衍射峰的d值依次为:7.87、7.15、6.35、5.92、5.41、5.03、4.70、4.63、4.08、 3.89、3.75、3.6。

11、0、3.37、3.03、2.88。 0011 上述所述的其中结晶长春西汀化合物在差示扫描量法热分析图中,峰值温度 158162。其中峰值为160。 0012 其中晶体KBr压片透射法测定红外光谱具有下列吸收:2991.1cm -1 ,2929.3cm -1 , 2852.2 cm -1 ,1718.3m -1 ,1629.6 cm -1 ,1694.5 cm -1 ,1454.1cm -1 ,1427.1 cm -1 ,1361.5 cm -1 , 1284.4m -1 ,1220.7cm -1 ,1205.29cm -1 ,1178.3cm -1 ,1153.2cm -1 ,1116.6cm。

12、 -1 ,1079.9cm -1 , 1020.2cm -1 ,746.3cm -1 。 0013 上述红外光谱数据因为检测仪器、检测环境、检测人员操作等原因,允许具有10 的误差。 0014 其制备方法包括但不限于下述:取长春西汀粗品,加入体积为长春西汀粗品重 量4-6倍的体积比为6:1的二氯甲烷:正丁醇的溶液,加热至40-50,溶解完全,放置 2-8处静置24小时,在静置3小时时,加入醋酸,调溶液pH值为4.0-4.5,静置,过滤,滤液 在40-50条件下真空浓缩,在40-50条件下真空干燥,即得。 0015 其中化合物制备成药物制剂。 0016 其中至少包含95%重量的结晶化合物。 00。

13、17 其中至少包含99%重量的结晶化合物。 0018 其中至少包含99.5%重量的结晶化合物。 0019 其中药物制剂包括: (a)210mg/ml的结晶型长春西汀化合物,按注射剂的总体积计; (b)药学上可接受的酸性物质,酸性物质与长春西汀的重量比为0.25:11:0.25,并且 所述的酸性物质选自:L-天冬氨酸。 0020 (c)药学上可接受的载体;和 (d)药学上可接受的稀释剂。 0021 制剂的制备方法为:在洁净的条件下,将2g L-天冬氨酸投入配液器具中,加入 50注射用水800ml中搅拌溶解,冷却至室温,加入2g结晶型长春西汀化合物搅拌约30min 使之全溶,投入40g甘露醇溶解,。

14、加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源,过滤脱碳,加水至足 量,经0.22m微孔滤膜过滤,得到2mg/ml长春西汀溶液。分装2.5ml于安培瓶中,冷冻干 燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格5mg/瓶。 0022 所述的X射线粉末衍射法测试条件为(常规条件): 测试单位:吉林大学 试验仪器:UltimaIV 型X射线衍射仪(日本理学公司) 试验参数:40KV,30mA Cu靶波长:1.54埃 Scan range:595 试验方法:取本品的粉末,放入样品槽中,压实,进行X射线衍射分析。 0023 所述的红外光谱仪操作条件为(常规条件): 主要参数: 仪器型号:FTIR-650傅里叶变换红外光谱仪 说。

15、 明 书CN 103910722 A 3/11页 5 分辨率:4 cm -1 扫描次数:32 扫描波数范围:4000400 cm -1 使用环境: 电源电压:100V240V,47Hz63Hz,1.2A 温度范围:1625 湿度范围:20%50% 附图说明 0024 (1)图1为制备实施例1得到的化合物晶体的X-粉末衍射图谱。 0025 (2)图2为制备实施例2得到的化合物晶体的X-粉末衍射图谱。 0026 (3)图3为制备实施例3得到的化合物晶体的X-粉末衍射图谱。 具体实施方式 0027 实施例1 取长春西汀粗品,加入体积为长春西汀粗品重量5倍的体积比为6:1的二氯甲烷:正丁 醇的溶液,加。

16、热至45,溶解完全,放置2处静置24小时,在静置3小时时,加入醋酸,调 溶液pH值为4.2,静置,过滤,滤液在45条件下真空浓缩,在45条件下真空干燥,即得结 晶型长春西汀化合物。 0028 上述所述的其中结晶长春西汀化合物在差示扫描量法热分析图中,峰值温度 158162。其中峰值为160。 0029 其中晶体KBr压片透射法测定红外光谱具有下列吸收:2991.1cm -1 ,2929.3cm -1 , 2852.2 cm -1 ,1718.3m -1 ,1629.6 cm -1 ,1694.5 cm -1 ,1454.1cm -1 ,1427.1 cm -1 ,1361.5 cm -1 , 。

17、1284.4m -1 ,1220.7cm -1 ,1205.29cm -1 ,1178.3cm -1 ,1153.2cm -1 ,1116.6cm -1 ,1079.9cm -1 , 1020.2cm -1 ,746.3cm -1 。 0030 制剂的制备方法为:在洁净的条件下,将2g L-天冬氨酸投入配液器具中,加入 50注射用水800ml中搅拌溶解,冷却至室温,加入2g结晶型长春西汀化合物搅拌约30min 使之全溶,投入40g甘露醇溶解,加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源,过滤脱碳,加水至足 量,经0.22m微孔滤膜过滤,得到2mg/ml长春西汀溶液。分装2.5ml于安培瓶中,冷冻干 燥7。

18、2小时制成无菌冻干粉针剂。规格5mg/瓶。 0031 实施例2 取长春西汀粗品,加入体积为长春西汀粗品重量6倍的体积比为6:1的二氯甲烷:正丁 醇的溶液,加热至50,溶解完全,放置8处静置24小时,在静置3小时时,加入醋酸,调 溶液pH值为4.5,静置,过滤,滤液在50条件下真空浓缩,在50条件下真空干燥,即得结 晶型长春西汀化合物。 0032 上述所述的其中结晶长春西汀化合物在差示扫描量法热分析图中,峰值温度 158162。其中峰值为160。 0033 其中晶体KBr压片透射法测定红外光谱具有下列吸收:2991.1cm -1 ,2929.3cm -1 , 2852.2 cm -1 ,1718。

19、.3m -1 ,1629.6 cm -1 ,1694.5 cm -1 ,1454.1cm -1 ,1427.1 cm -1 ,1361.5 cm -1 , 说 明 书CN 103910722 A 4/11页 6 1284.4m -1 ,1220.7cm -1 ,1205.29cm -1 ,1178.3cm -1 ,1153.2cm -1 ,1116.6cm -1 ,1079.9cm -1 , 1020.2cm -1 ,746.3cm -1 。 0034 制剂的制备方法为:在洁净的条件下,将2g L-天冬氨酸投入配液器具中,加入 50注射用水800ml中搅拌溶解,冷却至室温,加入2g结晶型长春西。

20、汀化合物搅拌约30min 使之全溶,投入40g甘露醇溶解,加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源,过滤脱碳,加水至足 量,经0.22m微孔滤膜过滤,得到2mg/ml长春西汀溶液。分装2.5ml于安培瓶中,冷冻干 燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格5mg/瓶。 0035 实施例3 取长春西汀粗品,加入体积为长春西汀粗品重量4倍的体积比为6:1的二氯甲烷:正丁 醇的溶液,加热至40,溶解完全,放置2处静置24小时,在静置3小时时,加入醋酸,调 溶液pH值为4.0,静置,过滤,滤液在40条件下真空浓缩,在40条件下真空干燥,即得结 晶型长春西汀化合物。 0036 上述所述的其中结晶长春西汀化合物在差示扫。

21、描量法热分析图中,峰值温度 158162。其中峰值为160。 0037 其中晶体KBr压片透射法测定红外光谱具有下列吸收:2991.1cm -1 ,2929.3cm -1 , 2852.2 cm -1 ,1718.3m -1 ,1629.6 cm -1 ,1694.5 cm -1 ,1454.1cm -1 ,1427.1 cm -1 ,1361.5 cm -1 , 1284.4m -1 ,1220.7cm -1 ,1205.29cm -1 ,1178.3cm -1 ,1153.2cm -1 ,1116.6cm -1 ,1079.9cm -1 , 1020.2cm -1 ,746.3cm -1 。

22、。 0038 制剂的制备方法为:在洁净的条件下,将2g L-天冬氨酸投入配液器具中,加入 50注射用水800ml中搅拌溶解,冷却至室温,加入2g结晶型长春西汀化合物搅拌约30min 使之全溶,投入40g甘露醇溶解,加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源,过滤脱碳,加水至足 量,经0.22m微孔滤膜过滤,得到2mg/ml长春西汀溶液。分装2.5ml于安培瓶中,冷冻干 燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格5mg/瓶。 0039 一、检测分析方法 (一)杂质检测分析方法 1、色谱条件: 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以0.2mol/L醋酸铵溶液-乙腈(4060)为流动 相,检测波长为280nm,分别称取。

23、长春胺乙酯、阿朴长春胺和长春西汀对照品适量,置同一量 瓶中,加流动相溶解并稀释制成每1ml中均含0.02mg的溶液,作为系统适用性试验溶液,取 10l注入液相色谱仪,记录色谱图,杂质长春胺乙酯、杂质阿朴长春胺与长春西汀之间的 分离度均应符合要求。理论塔板数按长春西汀峰计算不低于3000。 0040 2、检测方法:照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录D)测定。 0041 取本品适量(约相当于长春西汀原料50mg),置50ml量瓶中,用流动相稀释至刻 度,摇匀,作为供试品溶液;精密量取适量,用流动相定量稀释制成每1ml中含5g的溶液, 作为对照溶液。精密量取对照溶液与供试品溶液各10l,。

24、分别注入液相色谱仪,记录色 谱图。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰,杂质长春胺乙酯对长春西汀的相对保留时间为 0.40,杂质二氢长春西汀对长春西汀的相对保留时间为0.66,杂质阿朴长春胺对长春西汀 的相对保留时间为0.78,杂质甲氧基长春西汀对长春西汀的相对保留时间为0.87。根据面 积归一法计算各杂质的含量。 说 明 书CN 103910722 A 5/11页 7 0042 (二)含量检测分析方法 1、色谱条件: 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以0.2mol/L醋酸铵溶液-乙腈 (4060)为流动相,检测波长为280nm,分别称取长春胺乙酯、阿朴长春胺和长春西汀对照 品适量,置同一量瓶中,加。

25、流动相溶解并稀释制成每1ml中均含0.02mg的溶液,作为系统适 用性试验溶液,取10l注入液相色谱仪,记录色谱图,杂质长春胺乙酯、杂质阿朴长春胺 与长春西汀之间的分离度均应符合要求。理论塔板数按长春西汀峰计算不低于3000。 0043 2、检测方法:照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录D)测定。 0044 测定法:取本品,精密量取或称取适量(约相当于长春西汀10mg),置50ml量瓶中, 用甲醇稀释至刻度,摇匀,精密量取5ml,置50ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,精密 量取10l注入液相色谱仪,记录色谱图;另取长春西汀对照品,同法测定,按外标法以峰 面积计算,即得。 004。

26、5 上述所述对照品均购自中国食品药品检定研究院。 0046 检测结果:见表1。 0047 表1 不同实施例杂质谱检测和含量检测 二、原料稳定性试验 取实施例1、实施例2、实施例3的结晶型长春西汀化合物,在温度(402) 、相对湿 度75%5%条件下存放,分别于1、2、3个月末取样,测定主药含量和不同杂质的含量。 0048 试验结果见表2-表4: 表2 1个月不同实施例的含量和杂质比较 说 明 书CN 103910722 A 6/11页 8 表3 2个月不同实施例的含量和杂质比较 说 明 书CN 103910722 A 7/11页 9 表4 3个月不同实施例的含量和杂质比较 说 明 书CN 10。

27、3910722 A 8/11页 10 试验结论:上述稳定性实验表明,本发明的结晶型长春西汀化合物具有很好的稳定性。 0049 四、制剂稳定性试验 将实施例1、实施例2、实施例3的原料,按照制剂制备方法获得长春西汀注射制剂,在 温度(402) 、相对湿度75%5%条件下存放,分别于1、2、3个月末取样,测定不同杂质 的含量。 0050 试验结果见表5-表7: 表5 1个月不同实施例制剂杂质比较 说 明 书CN 103910722 A 10 9/11页 11 表6 2个月不同实施例制剂杂质比较 说 明 书CN 103910722 A 11 10/11页 12 表7 3个月不同实施例制剂杂质比较 说 明 书CN 103910722 A 12 11/11页 13 试验结论:上述稳定性实验表明,本发明的结晶型长春西汀化合物制备成的注射制剂 具有很好的稳定性。 说 明 书CN 103910722 A 13 1/2页 14 图1 图2 说 明 书 附 图CN 103910722 A 14 2/2页 15 图3 说 明 书 附 图CN 103910722 A 15 。

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