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1、(10)申请公布号 CN 103910722 A (43)申请公布日 2014.07.09 C N 1 0 3 9 1 0 7 2 2 A (21)申请号 201310003887.5 (22)申请日 2013.01.07 C07D 461/00(2006.01) A61K 31/4375(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 25/28(2006.01) (71)申请人长春海悦药业有限公司 地址 130012 吉林省长春市高新区创举街 672号 (72)发明人姜波 刘东风 张春苗 王小雪 (54) 发明名称 一种长春西汀化合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明属。
2、于医药技术领域,本发明提供了一 种长春西汀化合物及其制备方法。所述的式长 春西汀化合物用粉末X 射线测定法测定,以2衍射角表示X射线粉末 衍射图谱在处显示出特征衍射峰。该化合物原料 的杂质谱:杂质长春胺乙酯未检出,杂质二氢长 春西汀重量百分含量小于0.1%,杂质阿朴长春胺 未检出,杂质甲氧基长春西汀重量百分含量小于 0.1%。稳定性试验表明,本发明结晶型长春西汀化 合物,具有很好的稳定性。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页 说明书11页 附图2页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书11页 附图2页 (10)申请公布号 CN 10391072。
3、2 A CN 103910722 A 1/1页 2 1.一种式的结晶长春西汀化合物,其特征在于:所述的长春西汀化合物用粉末X射 线测定法测定,以2衍射角表示X射线粉末衍射图谱在11.2度、12.4度、13.9度、14.9 度、16.4度、17.6度、18.9度、19.1度、21.8度、22.8度、23.7度、24.7度、26.4度、29.5度、 31.0度处显示出特征衍射峰 式。 2.根据权利要求1所述的一种式的结晶长春西汀化合物,其中特征衍射峰依次强度 39.2%、77.6%、77.5%、65.4%、15.6%、55.9%、100%、22.5%、13.4%、26.9%、83.9%、18.2%。
4、、10.8%、 29.7%、17.7%。 3.根据权利要求1-2任一项所述的一种式的结晶长春西汀化合物,其中结晶长春西 汀化合物在差示扫描量法热分析图中,峰值温度158162。 4.根据权利要求1-2任一项所述的一种式的结晶长春西汀化合物,其中晶体KBr压 片透射法测定红外光谱具有下列吸收:2991.1cm -1 ,2929.3cm -1 ,2852.2 cm -1 ,1718.3m -1 , 1629.6 cm -1 ,1694.5 cm -1 ,1454.1cm -1 ,1427.1 cm -1 ,1361.5 cm -1 ,1284.4m -1 ,1220.7cm -1 , 1205.2。
5、9cm -1 ,1178.3cm -1 ,1153.2cm -1 ,1116.6cm -1 ,1079.9cm -1 ,1020.2cm -1 ,746.3cm -1 。 5.根据权利要求1-2任一项所述的一种式的结晶长春西汀化合物,其制备方法为取 长春西汀粗品,加入体积为长春西汀粗品重量4-6倍的体积比为6:1的二氯甲烷:正丁醇 的溶液,加热至40-50,溶解完全,放置2-8处静置24小时,在静置3小时时,加入醋 酸,调溶液pH值为4.0-4.5,静置,过滤,滤液在40-50条件下真空浓缩,在40-50 条件下真空干燥,即得。 6.根据权利要求1-2任一项所述的一种式的结晶长春西汀化合物,其。
6、中化合物制备 成药物制剂。 7.根据权利要求1-2任一项所述的一种式的结晶长春西汀化合物,其中至少包含 95%重量的结晶化合物。 8.根据权利要求1-2任一项所述的一种式的结晶长春西汀化合物,其中至少包含 99%重量的结晶化合物。 9.根据权利要求1-2任一项所述的一种式的结晶长春西汀化合物,其中至少包含 99.5%重量的结晶化合物。 10.根据权利要求6所述的一种式的结晶长春西汀化合物,其中药物制剂包括: (a)210mg/ml的结晶型长春西汀化合物,按注射剂的总体积计; (b)药学上可接受的酸性物质,酸性物质与结晶型长春西汀化合物的重量比为 0.25:11:0.25,并且所述的酸性物质为L。
7、-天冬氨酸; (c)药学上可接受的载体;和 (d)药学上可接受的稀释剂。 权 利 要 求 书CN 103910722 A 1/11页 3 一种长春西汀化合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域,具体涉及长春西汀结晶型化合物及其制备方法。 背景技术 0002 长春西汀(Vinpocetine),又名阿扑长春胺酸乙酯,化学名称为:(3,4)-象牙 烯宁-14-羧酸乙酯,分子式为C 22 H 26 N 2 O 2 ,分子量350.64,结构式为 。 0003 目前对长春西汀的研究热点主要集中在其新剂型、新药理活性、新衍生物以及作 用机制的研究上。已发现其新的药理活性主要有抗氧化、。
8、提高认知能力、神经元保护和益智 作用。近期有许多研究结果提示,长春西汀对一些脑部神经性疾病如阿尔茨海默病和血管 性痴呆等具有潜在的应用价值。 0004 长春西汀属于吲哚类生物碱,它是从南美的小蔓长春花提取的长春胺,是植物渊 源性的单分子化合物。广泛用于缺血性脑血管疾病的预防和治疗。70年代匈牙利Gedeon Richter公司将长春西汀开发成为脑循环代谢改善剂,目前使用的剂型为片剂和注射剂,国 内临床使用的为注射制剂,注射制剂的原料中杂质多少对于制剂的安全性有着至关重要的 影响,因此,研究得到杂质较少结晶型长春西汀化合物,有着重要的科学意义。 发明内容 0005 基于上述原因,我们经过长期的试。
9、验研究,得到一种新的结晶型长春西汀化合物, 该化合物原料的杂质谱:杂质长春胺乙酯未检出,杂质二氢长春西汀重量百分含量小于 0.1%,杂质阿朴长春胺未检出,杂质甲氧基长春西汀重量百分含量小于0.1%。稳定性试验表 明,本发明结晶型长春西汀化合物,具有很好的稳定性。 0006 本发明通过下述技术方案实现的。 0007 一种式的结晶长春西汀化合物,所述的长春西汀化合物用粉末X射线测定法测 定,以2衍射角表示X射线粉末衍射图谱在11.2度、12.4度、13.9度、14.9度、16.4度、 17.6度、18.9度、19.1度、21.8度、22.8度、23.7度、24.7度、26.4度、29.5度、31.。
10、0度处显 示出特征衍射峰 式。 0008 上述所述的化合物,其中特征衍射峰依次强度39.2%、77.6%、77.5%、65.4%、15.6%、 55.9%、100%、22.5%、13.4%、26.9%、83.9%、18.2%、10.8%、29.7%、17.7%。 说 明 书CN 103910722 A 2/11页 4 0009 上述2角因为检测仪器、检测环境、检测人员操作等原因,允许具有0.5度的 误差,同理,上述相对强度允许具有5%的误差。 0010 上述衍射峰的d值依次为:7.87、7.15、6.35、5.92、5.41、5.03、4.70、4.63、4.08、 3.89、3.75、3.6。
11、0、3.37、3.03、2.88。 0011 上述所述的其中结晶长春西汀化合物在差示扫描量法热分析图中,峰值温度 158162。其中峰值为160。 0012 其中晶体KBr压片透射法测定红外光谱具有下列吸收:2991.1cm -1 ,2929.3cm -1 , 2852.2 cm -1 ,1718.3m -1 ,1629.6 cm -1 ,1694.5 cm -1 ,1454.1cm -1 ,1427.1 cm -1 ,1361.5 cm -1 , 1284.4m -1 ,1220.7cm -1 ,1205.29cm -1 ,1178.3cm -1 ,1153.2cm -1 ,1116.6cm。
12、 -1 ,1079.9cm -1 , 1020.2cm -1 ,746.3cm -1 。 0013 上述红外光谱数据因为检测仪器、检测环境、检测人员操作等原因,允许具有10 的误差。 0014 其制备方法包括但不限于下述:取长春西汀粗品,加入体积为长春西汀粗品重 量4-6倍的体积比为6:1的二氯甲烷:正丁醇的溶液,加热至40-50,溶解完全,放置 2-8处静置24小时,在静置3小时时,加入醋酸,调溶液pH值为4.0-4.5,静置,过滤,滤液 在40-50条件下真空浓缩,在40-50条件下真空干燥,即得。 0015 其中化合物制备成药物制剂。 0016 其中至少包含95%重量的结晶化合物。 00。
13、17 其中至少包含99%重量的结晶化合物。 0018 其中至少包含99.5%重量的结晶化合物。 0019 其中药物制剂包括: (a)210mg/ml的结晶型长春西汀化合物,按注射剂的总体积计; (b)药学上可接受的酸性物质,酸性物质与长春西汀的重量比为0.25:11:0.25,并且 所述的酸性物质选自:L-天冬氨酸。 0020 (c)药学上可接受的载体;和 (d)药学上可接受的稀释剂。 0021 制剂的制备方法为:在洁净的条件下,将2g L-天冬氨酸投入配液器具中,加入 50注射用水800ml中搅拌溶解,冷却至室温,加入2g结晶型长春西汀化合物搅拌约30min 使之全溶,投入40g甘露醇溶解,。
14、加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源,过滤脱碳,加水至足 量,经0.22m微孔滤膜过滤,得到2mg/ml长春西汀溶液。分装2.5ml于安培瓶中,冷冻干 燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格5mg/瓶。 0022 所述的X射线粉末衍射法测试条件为(常规条件): 测试单位:吉林大学 试验仪器:UltimaIV 型X射线衍射仪(日本理学公司) 试验参数:40KV,30mA Cu靶波长:1.54埃 Scan range:595 试验方法:取本品的粉末,放入样品槽中,压实,进行X射线衍射分析。 0023 所述的红外光谱仪操作条件为(常规条件): 主要参数: 仪器型号:FTIR-650傅里叶变换红外光谱仪 说。
15、 明 书CN 103910722 A 3/11页 5 分辨率:4 cm -1 扫描次数:32 扫描波数范围:4000400 cm -1 使用环境: 电源电压:100V240V,47Hz63Hz,1.2A 温度范围:1625 湿度范围:20%50% 附图说明 0024 (1)图1为制备实施例1得到的化合物晶体的X-粉末衍射图谱。 0025 (2)图2为制备实施例2得到的化合物晶体的X-粉末衍射图谱。 0026 (3)图3为制备实施例3得到的化合物晶体的X-粉末衍射图谱。 具体实施方式 0027 实施例1 取长春西汀粗品,加入体积为长春西汀粗品重量5倍的体积比为6:1的二氯甲烷:正丁 醇的溶液,加。
16、热至45,溶解完全,放置2处静置24小时,在静置3小时时,加入醋酸,调 溶液pH值为4.2,静置,过滤,滤液在45条件下真空浓缩,在45条件下真空干燥,即得结 晶型长春西汀化合物。 0028 上述所述的其中结晶长春西汀化合物在差示扫描量法热分析图中,峰值温度 158162。其中峰值为160。 0029 其中晶体KBr压片透射法测定红外光谱具有下列吸收:2991.1cm -1 ,2929.3cm -1 , 2852.2 cm -1 ,1718.3m -1 ,1629.6 cm -1 ,1694.5 cm -1 ,1454.1cm -1 ,1427.1 cm -1 ,1361.5 cm -1 , 。
17、1284.4m -1 ,1220.7cm -1 ,1205.29cm -1 ,1178.3cm -1 ,1153.2cm -1 ,1116.6cm -1 ,1079.9cm -1 , 1020.2cm -1 ,746.3cm -1 。 0030 制剂的制备方法为:在洁净的条件下,将2g L-天冬氨酸投入配液器具中,加入 50注射用水800ml中搅拌溶解,冷却至室温,加入2g结晶型长春西汀化合物搅拌约30min 使之全溶,投入40g甘露醇溶解,加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源,过滤脱碳,加水至足 量,经0.22m微孔滤膜过滤,得到2mg/ml长春西汀溶液。分装2.5ml于安培瓶中,冷冻干 燥7。
18、2小时制成无菌冻干粉针剂。规格5mg/瓶。 0031 实施例2 取长春西汀粗品,加入体积为长春西汀粗品重量6倍的体积比为6:1的二氯甲烷:正丁 醇的溶液,加热至50,溶解完全,放置8处静置24小时,在静置3小时时,加入醋酸,调 溶液pH值为4.5,静置,过滤,滤液在50条件下真空浓缩,在50条件下真空干燥,即得结 晶型长春西汀化合物。 0032 上述所述的其中结晶长春西汀化合物在差示扫描量法热分析图中,峰值温度 158162。其中峰值为160。 0033 其中晶体KBr压片透射法测定红外光谱具有下列吸收:2991.1cm -1 ,2929.3cm -1 , 2852.2 cm -1 ,1718。
19、.3m -1 ,1629.6 cm -1 ,1694.5 cm -1 ,1454.1cm -1 ,1427.1 cm -1 ,1361.5 cm -1 , 说 明 书CN 103910722 A 4/11页 6 1284.4m -1 ,1220.7cm -1 ,1205.29cm -1 ,1178.3cm -1 ,1153.2cm -1 ,1116.6cm -1 ,1079.9cm -1 , 1020.2cm -1 ,746.3cm -1 。 0034 制剂的制备方法为:在洁净的条件下,将2g L-天冬氨酸投入配液器具中,加入 50注射用水800ml中搅拌溶解,冷却至室温,加入2g结晶型长春西。
20、汀化合物搅拌约30min 使之全溶,投入40g甘露醇溶解,加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源,过滤脱碳,加水至足 量,经0.22m微孔滤膜过滤,得到2mg/ml长春西汀溶液。分装2.5ml于安培瓶中,冷冻干 燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格5mg/瓶。 0035 实施例3 取长春西汀粗品,加入体积为长春西汀粗品重量4倍的体积比为6:1的二氯甲烷:正丁 醇的溶液,加热至40,溶解完全,放置2处静置24小时,在静置3小时时,加入醋酸,调 溶液pH值为4.0,静置,过滤,滤液在40条件下真空浓缩,在40条件下真空干燥,即得结 晶型长春西汀化合物。 0036 上述所述的其中结晶长春西汀化合物在差示扫。
21、描量法热分析图中,峰值温度 158162。其中峰值为160。 0037 其中晶体KBr压片透射法测定红外光谱具有下列吸收:2991.1cm -1 ,2929.3cm -1 , 2852.2 cm -1 ,1718.3m -1 ,1629.6 cm -1 ,1694.5 cm -1 ,1454.1cm -1 ,1427.1 cm -1 ,1361.5 cm -1 , 1284.4m -1 ,1220.7cm -1 ,1205.29cm -1 ,1178.3cm -1 ,1153.2cm -1 ,1116.6cm -1 ,1079.9cm -1 , 1020.2cm -1 ,746.3cm -1 。
22、。 0038 制剂的制备方法为:在洁净的条件下,将2g L-天冬氨酸投入配液器具中,加入 50注射用水800ml中搅拌溶解,冷却至室温,加入2g结晶型长春西汀化合物搅拌约30min 使之全溶,投入40g甘露醇溶解,加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源,过滤脱碳,加水至足 量,经0.22m微孔滤膜过滤,得到2mg/ml长春西汀溶液。分装2.5ml于安培瓶中,冷冻干 燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格5mg/瓶。 0039 一、检测分析方法 (一)杂质检测分析方法 1、色谱条件: 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以0.2mol/L醋酸铵溶液-乙腈(4060)为流动 相,检测波长为280nm,分别称取。
23、长春胺乙酯、阿朴长春胺和长春西汀对照品适量,置同一量 瓶中,加流动相溶解并稀释制成每1ml中均含0.02mg的溶液,作为系统适用性试验溶液,取 10l注入液相色谱仪,记录色谱图,杂质长春胺乙酯、杂质阿朴长春胺与长春西汀之间的 分离度均应符合要求。理论塔板数按长春西汀峰计算不低于3000。 0040 2、检测方法:照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录D)测定。 0041 取本品适量(约相当于长春西汀原料50mg),置50ml量瓶中,用流动相稀释至刻 度,摇匀,作为供试品溶液;精密量取适量,用流动相定量稀释制成每1ml中含5g的溶液, 作为对照溶液。精密量取对照溶液与供试品溶液各10l,。
24、分别注入液相色谱仪,记录色 谱图。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰,杂质长春胺乙酯对长春西汀的相对保留时间为 0.40,杂质二氢长春西汀对长春西汀的相对保留时间为0.66,杂质阿朴长春胺对长春西汀 的相对保留时间为0.78,杂质甲氧基长春西汀对长春西汀的相对保留时间为0.87。根据面 积归一法计算各杂质的含量。 说 明 书CN 103910722 A 5/11页 7 0042 (二)含量检测分析方法 1、色谱条件: 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以0.2mol/L醋酸铵溶液-乙腈 (4060)为流动相,检测波长为280nm,分别称取长春胺乙酯、阿朴长春胺和长春西汀对照 品适量,置同一量瓶中,加。
25、流动相溶解并稀释制成每1ml中均含0.02mg的溶液,作为系统适 用性试验溶液,取10l注入液相色谱仪,记录色谱图,杂质长春胺乙酯、杂质阿朴长春胺 与长春西汀之间的分离度均应符合要求。理论塔板数按长春西汀峰计算不低于3000。 0043 2、检测方法:照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录D)测定。 0044 测定法:取本品,精密量取或称取适量(约相当于长春西汀10mg),置50ml量瓶中, 用甲醇稀释至刻度,摇匀,精密量取5ml,置50ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,精密 量取10l注入液相色谱仪,记录色谱图;另取长春西汀对照品,同法测定,按外标法以峰 面积计算,即得。 004。
26、5 上述所述对照品均购自中国食品药品检定研究院。 0046 检测结果:见表1。 0047 表1 不同实施例杂质谱检测和含量检测 二、原料稳定性试验 取实施例1、实施例2、实施例3的结晶型长春西汀化合物,在温度(402) 、相对湿 度75%5%条件下存放,分别于1、2、3个月末取样,测定主药含量和不同杂质的含量。 0048 试验结果见表2-表4: 表2 1个月不同实施例的含量和杂质比较 说 明 书CN 103910722 A 6/11页 8 表3 2个月不同实施例的含量和杂质比较 说 明 书CN 103910722 A 7/11页 9 表4 3个月不同实施例的含量和杂质比较 说 明 书CN 10。
27、3910722 A 8/11页 10 试验结论:上述稳定性实验表明,本发明的结晶型长春西汀化合物具有很好的稳定性。 0049 四、制剂稳定性试验 将实施例1、实施例2、实施例3的原料,按照制剂制备方法获得长春西汀注射制剂,在 温度(402) 、相对湿度75%5%条件下存放,分别于1、2、3个月末取样,测定不同杂质 的含量。 0050 试验结果见表5-表7: 表5 1个月不同实施例制剂杂质比较 说 明 书CN 103910722 A 10 9/11页 11 表6 2个月不同实施例制剂杂质比较 说 明 书CN 103910722 A 11 10/11页 12 表7 3个月不同实施例制剂杂质比较 说 明 书CN 103910722 A 12 11/11页 13 试验结论:上述稳定性实验表明,本发明的结晶型长春西汀化合物制备成的注射制剂 具有很好的稳定性。 说 明 书CN 103910722 A 13 1/2页 14 图1 图2 说 明 书 附 图CN 103910722 A 14 2/2页 15 图3 说 明 书 附 图CN 103910722 A 15 。