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1、(10)申请公布号 CN 104017109 A (43)申请公布日 2014.09.03 C N 1 0 4 0 1 7 1 0 9 A (21)申请号 201410279397.2 (22)申请日 2014.06.20 C08B 37/10(2006.01) (71)申请人枣庄赛诺康生化股份有限公司 地址 277100 山东省枣庄市市中区枣庄经济 开发区谷山路18-1号 (72)发明人郑会武 石滨 丛义国 刘清凉 (74)专利代理机构天津市三利专利商标代理有 限公司 12107 代理人闫俊芬 (54) 发明名称 一种提高依诺肝素钠澄清度的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种提高依诺肝。
2、素钠澄清度的 制备方法，采用高于3.5(w/v)浓度的氯化钠溶 解依诺肝素钠粗品，通过置换反应使已经与依诺 肝素钠粗品结合的季铵盐游离出来，然后用高倍 量乙醇或甲醇沉淀出依诺肝素钠；与现有技术相 比，本发明提供的提高依诺肝素钠澄清度的制备 方法简便易行，产品收率高，澄清度较好。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页 说明书3页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 104017109 A CN 104017109 A 1/1页 2 1.一种提高依诺肝素钠澄清度的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1)称取100g。
3、的依诺肝素钠粗品，放入1000ml的415(v/v)的氯化钠溶液A中 溶解，得到10(w/v)的依诺肝素钠粗品溶液，过滤； (2)将610倍(v/v)乙醇或甲醇(乙醇或甲醇温度控制在10以下)加入到步骤 (1)中制得的依诺肝素钠粗品溶液中，得到沉淀，静置615小时后收集沉淀； (3)将步骤(2)收集的沉淀用1000ml氯化钠溶液A溶解，使成10(w/v)的依诺肝素 钠粗品溶液，过滤；用季铵盐检测试纸检测季铵盐浓度，若等于或小于5ppm，进行步骤(5) 的操作；若季铵盐浓度大于5ppm，则进行步骤(4)的操作； (4)重复进行步骤(2)和步骤(3)； (5)用12(w/v)的氯化钠溶液B溶解沉淀。
4、，用0.22微米的微孔滤膜进行过滤； (6)将610倍(v/v)乙醇或甲醇(乙醇或甲醇温度控制在10以下)加入到上述 的依诺肝素钠粗品溶液中，静置6小时，收集沉淀； (7)将步骤(6)得到的沉淀中加入5倍于沉淀重量的无水乙醇或甲醇，搅拌2小时，静 置后取沉淀置真空干燥箱中干燥，干燥温度为6080，得依诺肝素钠成品。 权 利 要 求 书CN 104017109 A 1/3页 3 一种提高依诺肝素钠澄清度的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及技术领域，特别是涉及一种提高依诺肝素钠澄清度的制备方法。 背景技术 0002 依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，主要用于预防静脉血栓栓塞性疾病(预防静 脉内。
5、血栓形成)，特别是预防与骨科或普外手术有关的血栓形成；治疗已形成的深静脉栓 塞，伴或不伴有肺栓塞；与阿司匹林同用，治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗；用于血液透 析体外循环中，防止血栓形成等。 0003 依诺肝素钠通过对猪肠黏膜肝素的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得，其基本步骤 为：以猪黏膜肝素为起始原料，经肝素季铵盐制备、肝素苄酯制备、对肝素苄酯进行碱解聚， 以酸中和、醇沉淀，精制、脱色，脱水干燥，得到依诺肝素钠成品。其中，在酸中和、醇沉淀后 得到的依诺肝素钠中间体，其澄清度往往很差，如果不加以精制纯化，就无法达到中国药 典2010版的澄清度要求。 0004 现在国内仿制依诺肝素钠的厂家很多，在国内。
6、仿制除了要达到原研厂家的标准 外，还必须达到或超过中国药典的基本要求。现有技术中制备依诺肝素钠粗品常用的方法 是在反应釜中加入苄索氯铵，用水溶解，再向反应釜中搅拌下加入用水溶解好的并且去除 掉硫酸皮肤素的肝素钠溶液，产生大量沉淀，收集肝素季铵盐沉淀。沉淀用纯化水洗涤，沉 淀过滤收集、干燥。在反应釜中加入肝素季铵盐用二氯甲烷溶解。溶解后加入氯化苄反应， 反应后缓慢加入醋酸钠甲醇溶液，得肝素苄酯沉淀混悬液，静置沉降,抽出上层清液，得肝 素苄酯。将肝素苄酯用纯化水溶解用氢氧化钠水溶液降解，得依诺肝素钠溶液；用甲醇沉淀 干燥得依诺肝素钠粗品。 0005 依诺肝素钠属于注射剂用原料药，按照中国药典的要求。
7、，其水溶液澄清度必须为 澄清，即小于0.5号浊度标准液，中国药典对此的标准比欧洲药典要严格许多。由于依诺肝 素钠在反应过程中会有很多杂质产生，这些杂质会对澄清度造成影响，所以提供一种能够 提高澄清度、进而提高依诺肝素钠质量的制备方法尤为必要。 发明内容 0006 本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，而提供一种收率高、安全性高 的提高依诺肝素钠澄清度的制备方法。 0007 为实现本发明的目的所采用的技术方案是：一种提高依诺肝素钠澄清度的制备方 法，其特征在于，包括以下步骤： 0008 (1)将依诺肝素钠粗品，放入氯化钠溶液A中溶解，得到依诺肝素钠粗品溶液，过 滤； 0009 (2)将乙醇。
8、或甲醇加入到步骤(1)中制得的依诺肝素钠粗品溶液中，得到沉淀，静 置后收集沉淀； 0010 (3)将步骤(2)收集的沉淀氯化钠溶液A溶解，将得到的依诺肝素钠粗品溶液过 说 明 书CN 104017109 A 2/3页 4 滤；用季铵盐检测试纸检测季铵盐浓度，若等于或小于5ppm，进行步骤(5)的操作；若季铵 盐浓度大于5ppm，则进行步骤(4)的操作； 0011 (4)重复进行步骤(2)和步骤(3)； 0012 (5)用氯化钠溶液B溶解沉淀，用0.22微米的微孔滤膜进行过滤； 0013 (6)将乙醇或甲醇加入到上述的依诺肝素钠粗品溶液中，静置6小时，收集沉淀； 0014 (7)将步骤(6)得到。
9、的沉淀中加入5倍于沉淀重量的无水乙醇或甲醇，搅拌2小 时，静置后取沉淀置真空干燥箱中干燥，干燥温度为6080，得依诺肝素钠成品。 0015 本发明的反应原理为采用高于3.5(w/v)浓度的氯化钠溶解依诺肝素钠粗品， 通过置换反应使已经与依诺肝素钠粗品结合的季铵盐游离出来，然后用高倍量乙醇或甲醇 沉淀出依诺肝素钠，同时也稀释了体系中的季铵盐，重复此过程以达到了去除季铵盐的目 的。 0016 与现有技术相比，本发明提供的提高依诺肝素钠澄清度的制备方法具有以下有益 效果： 0017 (1)依诺肝素钠产品的澄清度好； 0018 (2)处理方式简便易行； 0019 (3)产品收率高。 具体实施方式 00。
10、20 以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体 实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。 0021 实施例1： 0022 一种提高依诺肝素钠澄清度的制备方法，包括如下操作步骤： 0023 (1)称取100g依诺肝素钠粗品，用事先配制好的4的氯化钠溶液A1000ml溶解， 使成10(w/v)的依诺肝素钠粗品溶液，过滤； 0024 (2)将6倍(v/v)乙醇或甲醇(乙醇或甲醇温度控制在10以下)加入到上述的 依诺肝素钠粗品溶液中，得到沉淀沉淀，静置6小时，收集沉淀； 0025 (3)将收集的沉淀用事先配制好的4的氯化钠溶液A1000ml溶解，使成10(w/ v)。
11、的依诺肝素钠粗品溶液，过滤；用季铵盐检测试纸检测季铵盐浓度，若小于5ppm，就进行 (5)的操作。若季铵盐浓度大于5ppm，就进行(4)的操作； 0026 (4)将6倍(v/v)乙醇或甲醇(乙醇或甲醇温度控制在10以下)加入到上述的 依诺肝素钠粗品溶液中，得到沉淀沉淀，静置6小时，收集沉淀；重复(3)操作。 0027 (5)用2(w/v)氯化钠溶液B溶解沉淀，用0.22微米的膜过滤器过滤； 0028 (6)将6倍(v/v)乙醇或甲醇(乙醇或甲醇温度控制在10以下)加入到上述的 依诺肝素钠粗品溶液中，得到沉淀沉淀，静置6小时，收集沉淀； 0029 (7)将沉淀中加入无水乙醇或甲醇，按照沉淀重量的。
12、5倍重量加入，搅拌2小时，静 置6小时，取沉淀置真空干燥箱中干燥，干燥温度为6080，得依诺肝素钠成品。 0030 实施例2： 0031 一种提高依诺肝素钠澄清度的制备方法，包括如下操作步骤： 0032 (1)称取100g依诺肝素钠粗品，用事先配制好的10(w/v)的氯化钠溶液 说 明 书CN 104017109 A 3/3页 5 A1000ml溶解，使成10(w/v)的依诺肝素钠粗品溶液，过滤； 0033 (2)将8倍(v/v)乙醇或甲醇(乙醇或甲醇温度控制在10以下)加入到上述的 依诺肝素钠粗品溶液中，得到沉淀沉淀，静置12小时，收集沉淀； 0034 (3)将收集的沉淀用事先配制好的10的。
13、氯化钠溶液A1000ml溶解，使成10 (w/v)的依诺肝素钠粗品溶液，过滤；用季铵盐检测试纸检测季铵盐浓度，若小于5ppm，就 进行(5)的操作。若季铵盐浓度大于5ppm，就进行(4)的操作。 0035 (4)将8倍(v/v)乙醇或甲醇(乙醇或甲醇温度控制在10以下)加入到上述的 依诺肝素钠粗品溶液中，得到沉淀沉淀，静置12小时，收集沉淀；重复(3)操作。 0036 (5)用2(w/v)氯化钠溶液B溶解沉淀，用0.22微米的膜过滤器过滤； 0037 (6)将8倍(v/v)乙醇或甲醇(乙醇或甲醇温度控制在10以下)加入到上述的 依诺肝素钠粗品溶液中，得到沉淀沉淀，静置12小时，收集沉淀； 00。
14、38 (7)将沉淀中加入无水乙醇或甲醇，按照沉淀重量的5倍重量加入，搅拌2小时，静 置12小时，取沉淀置真空干燥箱中干燥，干燥温度为6080，得依诺肝素钠成品。 0039 实施例3： 0040 一种提高依诺肝素钠澄清度的制备方法，包括如下操作步骤： 0041 (1)称取100g依诺肝素钠粗品，用事先配制好的15(w/v)的氯化钠溶液 A1000ml溶解，使成10(w/v)的依诺肝素钠粗品溶液，过滤； 0042 (2)将10倍(v/v)乙醇或甲醇(乙醇或甲醇温度控制在10以下)加入到上述 的依诺肝素钠粗品溶液中，得到沉淀沉淀，静置20小时，收集沉淀； 0043 (3)将收集的沉淀用事先配制好的1。
15、5的氯化钠溶液A1000ml溶解，使成10 (w/v)的依诺肝素钠粗品溶液，过滤；用季铵盐检测试纸检测季铵盐浓度，若小于5ppm，就 进行(5)的操作。若季铵盐浓度大于5ppm，就进行(4)的操作。 0044 (4)将10倍(v/v)乙醇或甲醇(乙醇或甲醇温度控制在10以下)加入到上述 的依诺肝素钠粗品溶液中，得到沉淀沉淀，静置20小时，收集沉淀；重复(3)操作。 0045 (5)用1(w/v)氯化钠溶液B溶解沉淀，用0.22微米的膜过滤器过滤； 0046 (6)将10倍(v/v)乙醇或甲醇(乙醇或甲醇温度控制在10以下)加入到上述 的依诺肝素钠粗品溶液中，得到沉淀沉淀，静置20小时，收集沉淀。
16、； 0047 (7)将沉淀中加入无水乙醇或甲醇，按照沉淀重量的5倍重量加入，搅拌2小时，静 置20小时，取沉淀置真空干燥箱中干燥，干燥温度为6080，得依诺肝素钠成品。 0048 以上实施例13所用的依诺肝素钠粗品的10的水溶液很浑浊，其浑浊程度按 照中国药典2010版附录IXB“澄清度检查法”检查大大超过4号浊度标准液，而经过本 实施例最终得到的依诺肝素钠成品的澄清度浅于1号浊度标准液甚至达到0.5号浊度标准 液以下，同时用季铵盐试纸检测后，季铵盐残留显示为零。 0049 本工艺采取3.5(w/v)以上的氯化钠浓度置换出与依诺肝素钠结合的苄索氯 铵，然后经过乙醇(或甲醇)倍比稀释的方法去掉苄索氯铵杂质。得到的成品澄清度也符 合欧洲药典EP7.0标准甚至高于欧洲药典EP7.0的标准。 0050 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技 术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰 也应视为本发明的保护范围。 说 明 书CN 104017109 A 。