本发明涉及取代的N-（喹啉-2-基-甲氧基）苄基磺酰脲，它们的制备方法，以及作为药物的应用。 已知磺酰脲具有抗糖尿病的作用[参见：W.Forth，Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxicologie（普通和特殊药理毒理学）（General and specific pharmacology and toxicology），4th edition，1983，B.I.Wissenschaftsverlag）。日本专利8264675，申请号为80/140，091进一步介绍了N，N-二甲基-N′-[3-（2-喹啉基-甲氧基）苯基脲。
美国专利说明书4，826，987更详细地介绍了对5-脂氧合酶具有专一抑制作用的吡啶胺和喹啉胺。
本文公开了通式（Ⅰ）所示N-（喹啉-2-基-甲氧基）苄基磺酰脲及其盐，式（Ⅰ）为：
式中
A，B，D，E，G，K和M彼此相同或不同，并
-代表氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基或羧基，
-代表任意地由羟基或卤素取代，并含有多至10个碳原子的直链或支链烷基，
-代表含有多至10个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，
-代表可任意地由卤素，硝基，氰基或由含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代的，含有6至10个碳原子的芳基，
-代表可任意地由含多至8个碳原子的烷氧基，卤素或含有3至8个碳原子的环烷基取代的，含有多至10个碳原子的直链或支链烷基，或者
-代表可任意地由卤素或含多至8个碳原子的直链或支链烷基取代的，含3至8个碳原子的环烷基，
R2和R3彼此相同或不同，并
-代表含有多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由卤素，羟基或含有6至10个碳原子的芳基取代，
R4-代表含有多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基或含有6至10个碳原子的芳基取代，
-或代表含有多至4个不同杂原子的5至7元杂环基，所述杂原子选自硫，氧和氮，或者代表含有6至10个碳原子的芳基，该杂环基或芳基可任意地由多至3个相同或不同地下述取代基取代，所述取代基包括卤素，硝基，氰基，羟基，含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，烷硫基和烷氧基，三氟甲基和三氟甲氧基。
在本发明中，生理上可以接受的盐是优选的。取代的N-（喹啉-2-基-甲氧基）苄基磺酰脲的生理上可以接受的盐，可以是本发明化合物与矿物酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是，例如，盐酸盐，溴氢酸盐，硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，甲苯磺酸盐，苯磺酸盐，萘磺酸盐，乙酸盐，丙酸盐，乳酸盐，洒石酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，马来酸盐或苯甲酸盐。
另外，本发明化合物的盐还可以是单价金属盐，例如，碱金属盐和铵盐，最好是钠盐，钾盐和铵盐。
优选的通式（Ⅰ）化合物和它们的盐是下述取代的化合物，
式中
A，B，D，E，G，K和M彼此相同或不同，和
-代表氢，氟，氯，三氟甲氧基或羧基，
-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由羟基，氟，氯或溴取代，
-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或
-代表苯基，该苯基可任意地由氟，氯，溴，硝基，氰基或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代的，
R1-代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由羟基，氟，氯，含有多至6个碳原子的烷氧基，或由环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基取代，
-或代表环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基，这些环烷基可任意地由氟，氯，或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基取代，
R2和R3彼此相同或不同，和
-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被氟或氯取代，和
R4-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由氟，氯，硝基，氰基，羟基或苯基取代，
-或代表苯基，该苯基可任意地由多至2个相同或不同的取代基取代，所述取代基包括氟，氯，溴，硝基，氰基，羟基，含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，烷硫基和烷氧基，三氟甲基和三氟甲氧基。更加优选的通式（Ⅰ）化合物及其盐是下述取代的化合物，
式中
A，B，D，E，G，K和M彼此相同或不同，和
-代表氢，氟，氯，或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
R1-代表含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由氟，氯，或含有多至4个碳原子的烷氧基，或由环丙基，环戊基或环己基取代，
-或代表环丁基，环戊基，环己基或环庚基，这些环烷基可任意地由含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或氟取代，
R2和R3彼此相同或不同，并且
-代表氢或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，和
R4-代表含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由氟，氯或苯基取代，
-或代表苯基，该苯基可任意地由氟，氯，溴或含有多至4个碳原子的直链或支链烷基取代。
特别优选的通式（Ⅰ）化合物是：式中苯环上的喹啉甲氧基处于相对于N-取代磺酰脲基团的4位的那些化合物。
本文还公开了制备本发明所述通式（Ⅰ）化合物的方法，
式中
A，B，D，E，G，K，M，R1，R2，R3和R4的定义同前，该方法的特征在于：
在惰性溶剂中，通式（Ⅱ）胺与通式（Ⅲ）磺酰异氰酸酯反应，得到通式（Ⅰa）化合物，通式（Ⅱ）为：
式中
A，B，D，E，G，K，M，R1和R2的定义同前，通式（Ⅲ）为;
式中
R4的定义如前，通式（Ⅰa）为：
式中
A，B，D，E，G，K，M，R1，R2和R4的定义同前，
并且，如果式（Ⅰ）化合物中的R3≠H时，那么，在惰性溶剂中，用烷化剂将式（Ⅰa）化合物烷化。
可以用下列反应式解释本发明的方法：
适用于本发明方法的溶剂是在该反应条件下不发生变化的惯用有机溶剂，它们包括：醚类，例如，乙醚，二恶烷，四氢呋喃或乙二醇二甲醚，或烃类，例如，苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或石油馏分，或卤代烃类，例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷或氯苯，或乙酸乙酯，三乙胺，吡啶，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酸三酰胺，乙腈，丙酮或硝基甲烷。
本发明方法的反应温度一般是-80℃至+80℃，最好是-80℃至0℃。
一般在常压下实施本发明方法，但也可以在加压或减压下实施（例如，0.5至5巴）。
每摩尔胺所采用的磺酰基异氰酸酯的用量一般是1至3摩尔，优选是1至2摩尔，特别优选的是1摩尔。
通式（Ⅲ）的磺酰基异氰酸酯是已知化合物，或者可通过已知方法制备之[C.King，J.Org.Chem.25，352（1960）;F.Effenberger，R.Gleiter，Chem.Ber.97，1576（1964）;H.Ulrich，A.A.R.Sayigh，Angew.Chem.78，761（1961）;和Houben-Weyl Ⅷ，128]。
可用于本方法的烷化剂包括：卤代（C1-18）烷，磺酸酯类，或取代或未取代（C1-6）-二烷基或（C6-10）二芳基硫酸酯，最好是碘甲烷，对甲苯磺酸酯或硫酸二甲酯。
在前述溶剂中，于0℃至+150℃，最好是在室温至+100℃，于常压下进行该烷化反应。
在某些情况下[R1＝（CH2）4CH3]，通式（Ⅱ）胺是已知化合物，并且可由下述方法制得：
在惰性溶剂中，根据需要在碱存在下，先使通式（Ⅳ）化合物与叠氮化物反应，所述叠氮化物包括磷酸二苯基酯叠氮化化物或叠氮酸，最好是与磷酸二苯基酯叠氮化物反应，然后将所得产生按惯用方法与酸反应（将羧酸转变为相应的胺），消除氮气和二氧化碳，式（Ⅳ）为：
式中
A，B，D，E，G，K，M和R1的定义如前，
并且，如果通式（Ⅱ）胺中的R2≠H，则采用上述方法将氨基烷化。
通过下列反应式解释该方法：
适用于该酸降解的溶剂是上述惰性溶剂，最好是二甲基甲酰胺。
适宜的碱是有机碱（三烷基（C1-6）胺]，例如，三乙胺，或杂环化合物，例如，吡啶，甲基哌啶，哌啶或吗啉。优选者是三乙胺。
一般采用矿物酸作为酸。本发明方法最好采用盐酸，溴氢酸，硫酸，磷酸或它们的混合物。
在0℃至+130℃，最好是在0℃至+80℃进行上述反应。
一般在常压下进行该反应，但是，也可以在减压或加压下进行（例如，0.5至5巴）。
磷酸二苯基酯叠氮化物是已知化合物[参见：J.Am.Chem.Soc.94，6203（1973）;J.Org.Chem.39.2302（1974）和Tetrahedron Lett.1977（1977）]。
通式（Ⅳ）化合物是新化合物，并可采用下述方法制得;
采用惯用方法，即先除去式（Ⅴ）中的保护基Y，然后用式（Ⅵ）囟代甲基喹啉将其醚化，所得产物在酸作用下水解，式（Ⅴ）为：
式中
R1和M的定义同前，
R5-代表氢，苯基或C1-6烷基，和
Y-代表典型的羟基保护基，例如，苄基或叔丁基，式（Ⅵ）为：
式中
A，B，D，G和Y的定义同前，和
X-代表卤素。
按惯用方法，例如，在上述惰性溶剂中，在催化剂存在下，采用氢气将苄基酯氢解，即可以相应的酯中除去保护基[参见：Th.Greene;“有机合成中的保护基”（“Protective Groups in Orgainc Synthesis”，J.Wiley & Sons，1981，New York]。
在惰性有机溶剂中，根据需要在碱存在下，进行该醚化反应。
适用于该醚化反应的溶剂是在该反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。这些溶剂优选包括：醚类，例如，二恶烷，四氢呋喃或乙醚，卤代烃类，例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷或三氯乙烷，烃类，例如，苯，二甲苯，甲苯，己烷，环己烷或石油馏分，或硝基甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮或六甲基磷酸三酰胺。也可以使用这些溶剂的混合物。
适用于该醚化反应的碱是有机或无机碱。它们优选包括：碱金属氢氧化物，例如，氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡，碱金属碳酸盐，例如，碳酸钠或碳酸钾，碱土金属碳酸盐，例如，碳酸钙，或有机胺（三烷基（C1-4）胺），例如，三乙胺，或杂环化合物，例如，吡啶，甲基哌啶，哌啶或吗啉。
也可以将碱金属（如：钠）及其氢化物（如：氢化钠）当作碱使用。
一般在0℃至+150℃，最好是在+10℃至+100℃进行该醚化反应。
一般在常压下进行该醚化反应，但是，也可以在减压或加压下进行（例如，0.5至5巴）。
以每摩尔反应物计，所采用的卤化物一般是0.5至5巴，最好是1至2摩尔。以囟化物计，所使用碱的量一般是0.5至5摩尔，最好是1至3摩尔。
通式（Ⅴ）化合物是已知化合物或可按惯用方法制得[参见：A.Ulrich，B.Tucker，A.A.R.Sayigh，J.Org.Chem.31，2658（1966）]。
通式（Ⅵ）化合物及其制备方法均是已知的。
例如，根据本发明，可以采用下列囟化物：
8-氯-2-氯甲基-喹啉
7-氯-2-氯甲基-喹啉
6-氟-2-氯甲基喹啉
采用惯用方法，即，在惰性溶剂中用常用碱处理酯，可以将羧酸酯水解，也可用酸处理，将刚形成的盐转化为游离羧酸。
适用于水解反应的碱是常用的无机碱，它们优选包括：碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属碳酸盐，例如，碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠，或者是碱金属醇盐，例如，乙醇钠，甲醇钠，乙醇钾，甲醇钾或叔丁醇钾。其中特别优选者是氢氧化钠或氢氧化钾。
适用于该水解反应的溶剂是水或常用于水解反应的有机溶剂，它们最好包括醇类，例如，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或丁醇，或醚类，例如，四氢呋喃或二恶烷，或二甲基甲酰胺，或二甲亚砜，其中特别优选者是醇类，例如，甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇。同样，也可以采用上述溶剂的混合物。
一般在0℃至100℃，最好在+20℃至+80℃进行该水解反应。
一般在常压下进行该水解反应，但也可以在减压或加压下进行（例如，0.5至5巴）。
在进行水解时，以每摩尔酯计，碱的用量一般是1至3摩尔，最好是1至1.5摩尔。最好是采用等摩尔量的反应物。
在进行该反应时，在第一步骤中，所形成的本发明化合物的盐是可分离的中间产物。通过惯用无机酸处理该盐，可以制得本发明所述的酸。所述无机酸包括盐酸，溴氢酸，硫酸或磷酸。就制备羧酸而言，本发明的经验认为最好是在第二步反应中不分离盐，直接将碱性水解反应混合物酸化即得。然后，可采用惯用方法分离这些酸。
本发明的通式（Ⅰ）化合物作为白三烯（leucotriene）合成抑制剂呈现出令人惊奇的，很高的体外活性，并且口服之后具有很强的体内活性。
本发明所述的取代的N-（喹啉基-2-基-甲氧基）苄基磺酰脲可以作药物的活性化合物。在花生四烯酸代射，特别是5-脂氧合酶的代射过程中，本发明物质可以起到酶反应抑制剂的作用。
因此，它们适用于治疗并预防下列呼吸道疾病，如：过敏性气喘，支气管炎，气肿，肺休克，肺性高血压，风湿性炎症，水肿，血栓形成，栓塞后血栓形成，局部缺血（外周，心脏和大脑中的供血紊乱），心脏和脑梗塞，心律失常，心绞痛，动脉硬化，还可用于组织移植，皮肤病，例如，牛皮癣，皮肤感染，例如，湿疹，皮霉菌感染，细菌引起的皮肤感染，次生肿病（metastases），以及用于胃肠道内的细胞保护。
本发明所述的取代的N-（喹啉基-2-基-甲氧基）苄基磺酰脲既可作人药，也可用作兽药。
采用下述方法测定本发明物质的药理作用数据：
通过Borgeat，P.等人[Proc.Nat.Acad.Sci.76，2184-2152（1979）]的反相HPLC法测定了在加入本发明物质和Ca离子载体后，多形核大鼠白细胞（PMN）释放白三烯B4（LTB4）的作用，即，测定脂氧合酶抑制作用。在按Young，J.M.等人所建立的小鼠耳感染模型上[J.of Investigative Dermatology 82，367-371（1984）]证实了本发明化合物的体内活性。
按照众知周知的方法，采用惰性非毒性药物上可以接受的赋形剂或溶剂，可以将上述新的活性化合物转变成惯用的制剂，例如，片剂，胶囊剂，包衣片剂，小丸剂，颗粒剂，气雾剂，喷洒剂，乳剂，混悬液和溶液。治疗活性化合物在上述每一种剂型中的浓度应该是约0.5-90%（重量），最好是10-70%（重量），即，其含量应足以达到所要求的剂量范围。
通过用溶剂和/或赋形剂分散活性化合物即可制得上述制剂，如有必要，还可以采用乳化剂和/或分散剂，例如，在用水作稀释剂时，可按照需要采用有机溶剂作为助溶剂。
值得推荐的助剂实例包括：水，无毒有机溶剂，例如，石蜡（如：石油馏分），植物油（例如，花生/芝麻油），醇类（例如，乙醇或甘油），和二醇类（例如，丙二醇或聚乙二醇），固体赋形剂，如：天然岩石粉（例如，高岭土，铝土，滑石粉或白垩），人工岩石粉（例如，高分散硅或硅酸盐）和糖类（例如，蔗糖，乳糖和葡萄糖），乳化剂（例如，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇酯，烷基磺酸盐和芳基磺酸盐），分散剂（例如，木素-亚硫酸盐废液，甲基纤维素，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮）和润滑剂（例如，硬脂酸镁，滑石粉，硬脂酸和月桂硫酸钠）。
可采用惯用方法给药，最好是口服或胃肠道外，特别是经舌或静脉给药，就口服给药而言，片剂当然还可以含有除上述赋形剂之外的其他添加剂，例如，柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸二钙，除此之外还可加入下述各种添加剂，例如，淀粉，最好是土豆淀粉，明胶等。在制片时还可以采用润滑剂（例如，硬脂酸镁，月桂硫酸钠，滑石粉）。就用于口服的含水混悬液和/或酏剂而言，除加入上述助剂外，还可在活性化合物中加入各种调味剂或调色剂。
就胃肠道外用药而言，可采用适宜的液体赋形剂使用活性化合物的溶液。
就静脉给药而言，为取得有效的疗效，一般采用的剂量范围是约0.01至10mg/kg，最好是约0.01至5mg/kg体重。口服给药的剂量范围一般是约0.1至200mg/kg，最好是1至100mg/kg重量。
此外，有时必须偏离上述剂量范围，考虑到下列因素时尤其如此：体重或给药途径，对药物的个体表征，制剂性质，给药时间或间隔。因此，在某些情况下，低于上述剂量的下限即可取得疗效，反之，在其他情况下则必须超过上述剂量的上限。如果大剂量给药，则最好在一天当中将该剂量分多次给药。
实施例1
1-[4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基]-1-戊基胺
在0℃，将10.5g（30mmol）2-[4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基]-己酸和7.7ml（36mmol）磷酸二苯基酯叠氮物溶解在100ml二甲基甲酰胺中，加入10ml（72mmole）三乙胺。将该混合物在70℃加热1小时，冷却至0℃，滴加75ml 5N的盐酸，将该混合物在70℃再加热1小时，用2N氢氧化钠溶液碱化，并用乙酸乙酯提取5次。将该反应混合物用水洗涤。经硫酸钠干燥后，蒸发提取物，结晶出产物。
得量：8.9g;（收率：92.6%理论值）
m.p.：97-100℃。
实施例2
[4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基]-环戊基-甲胺
按类似于实施例1的方法，由5g（13.8mmol）2-[4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基]-2-环戊基乙酸和4.57g（16.6mmol）磷酸二苯基酯叠氮物完成了上述制备。
得量：3.29g;（收率：7.1.7%理论值）
m.p.：112℃
实施例3
N-（4-甲苯磺酰氨基羰基）-1-[4-（喹啉基-2-基-甲氧基）苯基]-1-戊基胺
将3.2g（10mmol）实施例1化合物，在惰性气体中，溶解在50ml二氯甲烷中，加入2.2g（11mmol）对甲苯磺酰异氰酸酯。将该混合物在25℃搅拌2小时，浓缩，残留物经硅胶60层析，用二氯甲烷洗脱。
得量：4.2g（收率：80%理论值）
m.p.：141-144℃。
实施例4
N-（2-甲苯磺酰氨基羰基）-[4-（喹啉-2-基甲氧基）苯基]环戊基甲胺
按类似于实施例3的方法，由2.85g（8.5mmol）实施例2化合物和1.53g（7.7mmol）2-甲苯磺酰异氰酸酯完成了上述制备。
得量：3.4g（收率：83.5%理论值）
m.p.：207-211℃。