用于生产微粒的装置与方法.pdf

一种让溶解在流体溶剂中的物质从流体溶液中通过动态沉淀方法产生所述物质的微粒的装置。该装置包括：A）第一主流线FL1（1），用于第一流体F1的第一加压流FF1，并包含在它的下游部分（dFL1）（38）的一个、两个或多个分离的dFL1支线（1a,b,c..），其中，a）每个dFL1支线包括一个或两个串联的加压流通的用于F1的分配器（分别是5a,b,c..和6a,b,c..），以及在功能上等同于其他dFL1支线；以及b）每个所述的一个或两个分配器具有用于流体的入口（分别是7a,b,c..和8a,b,c..）以及出口（分别是9a,b,c..和10a,b,c..），以及在功能上等同于在其他dFL1支线内的相应的分配器；以及B）微粒形成装置（4），包括：a）一个或多个流通的微粒形成室（3a,b,c..），以及b）所述一个或两个串联的分配器（5a,b,c..，6a,b,c..）中的下游分配器（5a,b,c...），每个室具有一个、两个或多个分配器；所述一个或两个串联的分配器（5a,b,c..，6a,b,c..）的至少一个分配器是注射器，它能被反复激活而能使脉冲流通过所述注射器的出口。

权利要求书一种让溶解在流体溶剂中的物质从流体溶液中通过动态沉淀方法产生所述物质的微粒的装置，其特征在于，所述装置包括：
A1）第一主流线FL1（1），用于第一流体F1的第一加压流FF1，所述第一主流线FL1包括：在它的下游部分（dFL1）有一个、两个或多个分离的dFL1支线（dFL1a、dFL1b等）（1a,b,c..），其中，
a）每个dFL1支线
包括一个或两个串联的加压流通的用于F1的分配器（分别是5a,b,c..和6a,b,c..），以及
在功能上等同于其他dFL1支线；以及
b）每个所述的一个或两个分配器
具有用于流体的入口（分别是7a,b,c..和8a,b,c..）以及出口（分别是9a,b,c..和10a,b,c..），以及
在功能上等同于在其他dFL1支线内的相应的分配器；以及
B1）微粒形成装置（4），包括：
a）一个或多个流通的微粒形成室（3a,b,c..），每个室具有入口装置（21a,b,c...）和出口装置（22a,b,c...），以及
b）所述一个或两个串联的分配器（5a,b,c..，6a,b,c..）中的下游分配器（5a,b,c...），每个室具有一个、两个或多个分配器；
所述一个或两个串联的分配器（5a,b,c..，6a,b,c..）的至少一个分配器是注射器，它能被反复激活而能使脉冲流通过所述注射器的出口。
根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述装置包括：
A2）第一主流线FL2（2），用于第二流体F2的第二加压流FF2，所述第二主流线FL2包括：在它的下游部分（dFL2）有一个、两个或多个分离的dFL2支线（dFL2a、dFL2b等）（2a,b,c..），其中，
a）每个dFL2支线
包括一个或两个串联的加压流通的用于F2的分配器（分别是11a,b,c..和12a,b,c..），以及
在功能上等同于其他dFL2支线；以及
b）每个所述的一个或两个分配器（11a,b,c..,12a,b,c..）
具有用于流体的入口（分别是13a,b,c..和14a,b,c..）以及出口（分别是15a,b,c..和16a,b,c..），以及
在功能上等同于在其他dFL2支线内的相应的分配器；以及
B2）所述微粒形成装置（4），还包括：所述dFL2支线（2a,b,c..）的下游分配器（11a,b,c..），作为所述入口装置的一部分，每个入口装置和微粒形成室带有一个、两个或多个dFL2下游分配器，且每个下游dFL2分配器（11a,b,c..）是由以下方式连接到微粒形成室（4a,b,c..）：
i）通过下游FL1分配器（5/11a,b,c..），或者
ii）直接进入微粒形成室（11a,b,c.., 图2‑7）；
允许源自FL1和源自FL2的流体混合；
其中，至少在每个 dFL1支线的一个或两个分配器（在1a,b,c..中的5a,b,c.. 和/或 6a,b,c..）和/或在每个dFL2支线的一个或两个分配器（在2a,b,c..中的11a,b,c.. 和/或 12a,b,c..）中的至少一个分配器是能被重复激活的注射器，能使脉冲流通过它的出口。
根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于：所述装置包括一个或多个附加的主流线（76，图7），每个主流线包括一个或多个支线（76a），每个支线包括一个或两个串联的分配器（上游分配器和下游分配器），其中，下游分配器（77a）是所述微粒形成装置（3）的一部分，且以下游流体连通所述微粒形成室（4a），正如在前述权利要求中描绘那样用于主流线FL1和FL2。
根据权利要求1至3之一所述的装置，其特征在于：所述主流线中的一个主流线（I）的支线是在某个位置流体连通微粒形成室，该位置是用于流体连通相同微粒形成室的所述主流线中的另一个主流线（II）的支线的位置的上游。
根据权利要求4所述的装置，其特征在于：所述主流线中的另一个主流线（II）包括两个或多个支线，且这些支线中的至少两个支线是以不同的下游距离从某个位置流体连通所述相同的微粒形成室，在该位置，所述主流线中的一个主流线（I）的支线是流体连通于所述微粒形成室（共同轨道）（图4）。
根据权利要求1‑5之一所述的装置，其特征在于：所述注射器是呈现为：在所述主流线的至少一个主流线中至少作为所述一个或两个串联的分配器中的下游分配器或上游分配器。
根据权利要求1‑6之一所述的装置，其特征在于：包括溢出功能件，该功能件是联接所述一个或多个注射器的每个注射器，所述功能件用于抵消每个所述注射器的上游的主流线的压力的不期望的增加。
根据权利要求1‑7之一所述的装置，其特征在于：在dFL1支线和/或dFL2支线（如果存在）内的注射器的激活是能与在其他dFL1支线和/或dFL2支线内的相应注射器的激活同步进行的。
根据权利要求1‑8之一所述的装置，其特征在于：在所述装置内呈现两条主流线，且这两条主流线中的一条主流线的每个下游分配器（例如，FL1（1）的分配器（5a,b,c..））与这两条主流线的另一条主流线的每个下游分配器（例如，FL2（2）的分配器（11a,b,c..））整合为共同的下游分配器（例如，图1中的共同分配器（5/11a,b,c..）），该分配器具有共同的出口，该出口是在下游流体连通微粒形成室。
根据权利要求1‑8之一所述的装置，其特征在于：在所述装置内呈现两条主流线，且来自这两条主流线中的一条主流线的每个下游分配器（例如，FL1的分配器（5a,b,c..））的流体与来自这两条主流线的另一条主流线的每个下游分配器（例如，FL2的分配器（11a,b,c..））的流体是通过入口装置的分离部分（21a,b,c..）进入相同的微粒形成室（4a,b,c）（图2‑7）。
根据权利要求1‑10之一所述的装置，其特征在于：所述装置的一个或多个主流线的上游部分，例如FL1，包括抽提器功能件，被掺入微粒内的所述物质在所述抽提器功能件中被抽提进入流经所述抽提器功能件的流体中（图5）。
根据权利要求1或2结合权利要求3‑11所述的装置，其特征在于：在所述装置内呈现至少一条主流线，这些主流线（例如FL1）的至少一条主流线是适合于传输包含溶质形式的所述物质的流体溶液，该溶质将被掺入到所述微粒内。
根据权利要求12所述的装置，其特征在于：在所述装置内呈现两条或更多条主流线，这两条或更多条主流线的至少一条主流线（例如FL2）是适合于抗流质流体的。
根据权利要求1‑13之一所述的装置，其特征在于：所述装置是能允许处于超临界状态的流体在所述装置的至少一条主流线（例如，FL1和/或FL2）内流动到所述至少一条主流线的下游分配器的某个位置，且优选也在所述微粒形成室内。
根据权利要求1‑14之一所述的装置，其特征在于：所述装置是能允许处于亚临界状态（例如，处于液体或气体状态）的流体在所述装置的至少一个主流线（例如FL1）内流动。

说明书用于生产微粒的装置与方法
技术领域
本发明涉及一种用于微粒的动态生产的装置和/或方法，该微粒包括一种物质。
根据本发明所生产的微粒可被用于大量的应用，例如，药物组合物。
背景技术
本发明所述方法属于通用方法，该方法包括以下步骤：通过在微粒形成装置中使包含处于溶解或悬浮或分散形式的物质的加压流体溶液减压或膨胀而从该溶液中去除溶剂。该流体溶液可以是在微粒形成步骤之前与一种或多种其他流体混合的，或者是在微粒形成过程中与一种或多种其他流体混合的。所获得的微粒可以是：a）多孔和/或无孔的；和/或b）硬的或弹性的（包括软的），以及c）可以包括或不包括其他物质。微粒形成通常包括物质的沉淀，该物质将会整合进入微粒中。
该通用方法有两种主要变化方式：a）动态变化方式，以及b）静态变化方式。
在静态变化方式中，没有流体的连续导入和去除。流体的成分混合进入微粒形成容器，随时间改变，更多的流体被注入其中。流体的成分在这样的位置混合，该位置所形成的微粒影响微粒的特性，因此，静态变化方式不适合于连续批量粉末的生产。动态变化方式允许在稳定的状态下工作，流体混合物的成分不会在微粒形成容器内改变。
如果在本文内容中没有另外指出的话，在流体或液体中处于溶解、分散或悬浮形式的物质被称为溶质或溶解的物质。
针对动态变化方式的方法与装置已经在之前的专利中进行描述（WO 2005061090，CENS传递公司；WO 2009072953，X喷雾微粒公司；以及WO 2009072950，X喷雾微粒公司；以及在这些出版文件中提及的出版物）。
Leipertz组已经开展了一些实验，在实验中已经将静态变化方式用于研究微粒形成，通过将小的整体的包含物质的溶液注入大的过量的抗溶剂流体中，再注入微粒形成容器内，以便不会过度改变流体成分（（Dowy 等, “Laser Analyses of mixture formation and the influence of solute on particle precipitation in the SAS process” J Supercrit Fluids 50 （2009） 3265‑275；Dowy等, “CO2 partial density distribution during high‑pressure mixing with ethanol in the supercritical antisolvent process” J Supercrit Fluids 50 （2009） 195‑202；以及Braeuer 等, “Supercritical antisolvent particle precipitation: in situ optical investigations” Chem. Eng. Technol. 33（1） （2010） 35‑38）。
当生产微粒时，关键目标是经常可控地和再生地以高的产率生产批量的大规模微粒，同时满足预定的特征，这取决于微粒的药物用途和微粒的成分。通常特征包括：物理特征，例如尺寸特征，诸如平均微粒直径、微粒尺寸分布、形态学特征等。对于药物成分/剂型以及生物学应用的其他成分，感兴趣的是生物学特征，例如物质从微粒或成分中释放的特征，微粒、成分、治疗活性成分在体内吸收的特征等。
在本领域遇到的问题是：很大程度涉及所用的微粒形成装置。这些装置通常具有分配器，也称为喷嘴，加压溶液是从这些分配器穿过喷嘴出口膨胀进入微粒形成室，该喷嘴出口包括一个或多个孔。通过增加流速以便增加产量，微粒特征也会改变。改变分配器的尺寸，例如使它更大，也会导致这些特征的改变。也存在随时间而改变微粒特征的风险，由于不稳定（不可控的）流经该分配器的出口，例如，由于堵塞，当减压或扩散的流体溶液流经喷嘴进入微粒形成室时。流体溶液通过喷嘴的膨胀将会降低分配器的温度，这也会产生流动问题，其严重性将取决于在膨胀过程中的压降。对于利用显著压降的变化方式，例如RESS方法，更多需要或更少需要在分配器内包括温度控制元件。
用于增加高质量微粒的生产能力的一个重要的步骤是申请人的分配器设计，该设计带有环形喷嘴出口，用于流动和微粒形成（WO 2005061090，CENS 传递公司）。
用于增加生产能力的另一个不同的建议是设计带有几个微粒形成或收集室的装置，利用这些室一个接一个地进行重复顺序模式（WO 1996000610，布拉德福德大学）。
用于达到足够生产能力的具有较高潜力的变化方式是装备带有平行工作的分配器的装置（WO 2009072953，X喷雾微粒公司；以及WO 2009072950 ，X喷雾微粒公司）。这些分配器是通过分离的流线或者通过分支导容器从共同的主流线导出而分布在一个或多个微粒形成或收集室之间。然而，这个设计可能需要用于个别分配器的分离的泵 ，以致使它简单以保持相同流速通过每个分配器，并有机会控制来自不同分配器的相同微粒特征。分离的泵会是昂贵的，最后可能没有竞争力。用于个别分支导容器的共同泵功能件可能需要复杂的流量控制装置，以确保可接受的交互导容器和交互分配器适应在所产生的微粒的流量和/或尺寸和/或形态特征的变化。为由分支来等量分离流量，当在压降上有不可控的变化的风险时，例如，当单个分配器发生堵塞时，会是特别有挑战的。 
没有任何对上述的改变声称可简化分配器的温度控制。
附图说明
图1是本发明所述装置的主要流线的示意图。
图2显示了主要适用于微粒生产的溶剂‑抗溶剂（SAS）方法的变化方式。
图3显示了主要适用于SAS方法的进一步变化方式。
图4显示了适用于SAS方法的更进一步变化方式。
图5显示了主要适用于微粒生产的包括加压饱和流体溶液的快速膨胀法（RESS法）等方法的变化方式，特别涉及超临界溶液的膨胀的变化方式。
图6显示了主要适用于微粒生产的包括喷雾干燥结合加压流体溶液的膨胀的方法的变化方式。
图7显示了主要适用于由SAS方法在相同设备内产生和包被微粒的变化方式。
在不同附图中的相同功能件是采用相同的附图标记和表示为相同的符号。
发明目的
首要的发明目的是当批量生产具有在本说明书的其他地方讨论的预定特征的微粒时，提供在有关增加生产能力方面能改善的方法与装置。
其他发明目的包括以下：
关于在上述类型的包括一个或多个分配器的装置内避免在分配器的流量和/或温度上不期望的变化方式的改善。不期望的变化方式可以是：在WO 2009072953（X喷雾微粒公司）和WO 2009072950（X喷雾微粒公司）中讨论的功能平行的分配器和/或在操作过程（时间变化方式）中个别分配器。
关于降低装置的制造成本并提供增加的生产能力的方面的改善。
关于获得高产量的且符合在本说明书的其他地方讨论的预定特征的微粒的方面的改善。
本发明
本发明人已经克服上述的问题，并已经实现上述发明目的，通过采用能提供脉冲流的分配器，以便避免和/或压制在平行分配器和/或时间依赖型的个别分配器中不期望的流量变化的效应。
在本发明的内容中的表述“能提供脉冲流动的分配器”是与“注射器”和“能提供流量调节的通过以某种重复方式控制流通容器道的开放程度来产生脉冲流而启动的流量调节器”同义的。该表述包含：例如，通过阀启动的脉冲流装置，类似阀启动的能提供脉冲流的装置。
第一个方面：装置
本发明所述的装置是一种让溶解在流体溶剂中的物质从流体溶液中动态沉淀的方式产生所述物质的微粒的装置。本发明所述装置的特征将基于图1至图7来进行说明。 
图1
本发明所述装置的主要特征是在图1中图解地示出，如图1所示，所述装置的特征包括：
A1）第一主流线FL1（1），用于第一流体F1（例如，包含物质的流体溶液，该物质可被掺入将形成的微粒中）的第一加压流FF1；
A2）可选的第二主流线FL2（2），用于第二流体F2（例如，沉淀或者干燥的流体）的第二加压流FF2
B1）微粒形成装置（3），包括一个或多个流通的微粒形成室（4a,b,c..）。在图1中仅示出一个室（4a）。
第一主流线FL1包括上游部分uFL1（23）和下游部分dFL1（38），而第二主流线FL2包括对应的上游部分uFL2（33）和下游部分dFL2（39）。
第一主流线FL1（1）包括：在它的下游部分dFL1（38）有一个、两个或多个分离的dFL1支线（dFL1a、dFL1b等）（1a,b,c..），其中，
a）每个dFL1支线
包括一个或两个串联的加压流通的用于F1的分配器（分别是5a,b,c..和6a,b,c..），以及
在功能上等同于其他dFL1支线；以及
b）每个所述的一个或两个分配器
具有用于流体的入口（分别是7a,b,c..和8a,b,c..）以及出口（分别是9a,b,c..和10a,b,c..），以及
在功能上等同于在其他dFL1支线内的相应的分配器。
第二主流线FL2（2）包括：在它的下游部分dFL2（39）有一个、两个或多个分离的dFL2支线（dFL2a、dFL2b等）（2a,b,c..），其中，
a）每个dFL2支线
包括一个或两个串联的加压流通的用于F2的分配器（分别是11a,b,c..和12a,b,c..），以及
在功能上等同于其他dFL2支线；以及
b）每个所述的一个或两个分配器（11a,b,c..,12a,b,c..）
具有用于流体的入口（分别是13a,b,c..和14a,b,c..）以及出口（分别是15a,b,c..和16a,b,c..），以及
在功能上等同于在其他dFL2支线内的相应的分配器。
在图1中，下游的FL1分配器（5a,b,c..）是与下游的FL2分配器（11a,b,c..）整合为共同的下游的FL1/FL2分配器（5/11a,b,c...），该分配器具有共同的出口（9/15a,b,c..）以及入口装置，该入口装置包括用于这两个主流线的分离的入口（7a+13a；7b +13b；7c+13c等）。
主要特征的一个重要部分是：在第一主流线FL1（1）和/或第二主流线FL2（2）内的一个或两个串联的分配器（5、6和11、12）的至少一个分配器是能被重复激活的，能将本来非脉冲流进入分配器而转变为脉冲流再经出口排出分配器（等于流通的注射器），例如，通过形成脉冲喷雾或脉冲喷射。在图1中，在第一主流线和第二主流线内的上游分配器（6a,b,c..，12a,b,c..）都是注射器。在本发明的说明书中，流通的注射器将被简称为注射器。
也可以有第三、第三等多个主流线（FL3、FL4等）。这些附加的主流线的每个主流线包括功能上等同的、终止于微粒形成室的支线，并具有总体描述用于FL1和FL2的分配器。这些附加的主流线可以被用于引入改变所形成的微粒的试剂和/或将被掺入微粒的物质。与微粒形成装置/室的连接可以是在FL1或FL2的相同的位置，或者在某个位置，该位置是在FL1和/或FL2连接的位置的上游。参见图7所示的例子。
分配器
在主流线（FL1或FL2（1、2））每个支线（1a,b,c..；2a,b,c..）的出口端包括一个分配器，该分配器被称为下游分配器（5a,b,c..，11a,b,c..），即使该支线缺乏上游分配器。上游分配器（6a,b,c..，12a,b,c..）的出口（10a,b,c..，16a,b,c..）是以下游流体连通于下游分配器（5a,b,c..，11a,b,c..）的入口（7a,b,c..，13a,b,c..）（等于串联分配器）。下游分配器（5a,b,c..，11a,b,c..）的出口（9a,b,c..，15a,b,c ..）是直接下游流体连通于微粒形成装置（3）的微粒形成/收集室（4a）。在所述两个主流线的一个主流线内的每个下游分配器可以与在其他主流线内的下游分配器整合为共同的FL1/FL2分配器（5/11a,b,c...），该分配器带有共同的出口（9/15a,b,c..）（参见上述内容）。
在相同主流线的不同支线内的相应位置的分配器是功能上等同的，也就是，所述dFL1下游分配器是功能上等同的，所述uFL1上游分配器是功能上等同的，所述dFL2下游分配器是功能上等同的，等等。
采用注射器形式的流通的分配器可以是呈现在第一主流线FL1（1）、第二主流线FL2（2）或者同时呈现。它可以是至少上游分配器或至少下游分配器。
优选的注射器是用于柴油发动机的相同类型的注射器。
从注射器分配的流体可以是连续的或者不连续的，包括流体在重复的增加流速的时间段和改变的减少流速的时间段排出注射器。减少的流速包括：流动可以被停止，也就是零流速。
注射器的激活是通过脉冲控制功能件（17a+17b）来调控的，使得用于相应的注射器的脉冲流适合在不同支线或不同主流线内及时、合适地发生。这样，相应注射器的脉冲流，也就是在相同主流线的支线内的相同位置的注射器，可与一个、两个、三个或更多的注射器平行地同步激活，和/或与一个、两个、三个或多个注射器相对于彼此或相对于在相同主流线的不同位置的注射器的脉冲流延迟激活。平行激活和/或延迟激活也可以是相对于在不哦他那个主流线内的注射器的脉冲流，例如，a）不同主流线的下游注射器，b）不同主流线的上游注射器，和/或c）一条主流线的下游注射器和另一个主流线的上游注射器。通常由一个电子脉冲控制功能件，它可以是共用于两条主流线，或者如图1所示，分别用于每条主流线（17a用于FL2，而17b用于FL1）。这个控制功能件是主控制功能件（控制器）的一部分，它可以如图2和图3所描绘，包括用于所述装置的其他控制功能件，例如，a）用于除了注射器以外的分配器、微粒形成室（69）、分离功能件（70）、在流线的上游部分的多种部分（57a,b，61a,b，63a,b）的温度控制功能件；b）温度传感器（58a,b）；c）流量计（59a,b）等。
取决于脉冲的振幅和频率，将注射器与脉冲阻尼功能件联接是有优势的，以便确保在微粒形成过程中在流体中有足够低的变化。在包括注射器的支线内的脉冲阻尼可以这样获得：通过包括在注射器内的支线的放大器（40a,b,c..，41a,b,c..）或者在注射器的下游某个位置（例如，在上游注射器与下游分配器之间）。
在主流线内的分配器不是注射器，它们可选自其他类型的流通的分配器，例如扩散分配器，喷雾分配器等。这些其他的流通的分配器提供了非脉冲的流体，它们也被称为非致动的分配器或非致动的喷嘴。在本发明所述的装置的操作过程中，这些分配器通常提供非脉冲流，例如，基本恒定的流。术语“非致动分配器”包括无需致动也可使用的注射器，也就是，当它们被用于分配无需脉冲的流体流时。在本说明书中，扩散分配器也被称为扩散器。
扩散分配器也被称为扩散器，它们主要用作下游分配器，提供流体通过穿孔的或多孔的出口进入微粒形成室，例如以盘的形式。扩散分配器也可以被用作上游分配器，具有穿孔的或多孔的出口，通常覆盖在上游分配器的出口处的所述流线的横截面或者横截面的一部分。 
喷雾分配器可以被用作：a）下游分配器，提供部分的降压流体到微粒形成室；或者b）上游分配器，提供部分的降压流体到支线的下游区。通常可采用喷雾分配器，描述在本说明书中引用的出版文献中（例如，WO 2005061090 CENS 传递公司；WO 2009072953 X喷雾微粒公司；以及WO 2009072950 X喷雾微粒公司，以及在这些出版文献中引用的出版物）。
关于主流线FL1和FL2的分配器的内容也可应用到除了FL1和FL2以外的主流线，也就是FL3、FL4等。下游分配器可以是或不是共同的下游分配器的一部分，其中具有用于两个或多个主流线的下游分配器的共同出口（重合的出口）。
支线和其他流线
功能上等同的支线是被定义为包含基本相同的功能性，以相同的相对次序安置。支线不需要是几何上平行的。
对于变化方式，主流线（dFL1和dFL2）的下游部分包括两个或多个支线（dFL1a,b等或者dFL2a,b等）（1a,b,c.. 和 2a,b,c..），也有节段（18a 和 18b），其中主流线被分开或分支成支线（1a,b,c.. 和 2a,b,c..），在一个或多个位置的（分支节段（18a 和 18b））。在下游方向，分支可在第一位置被分成两个或多个分支导容器（首要分支导容器），一个或多个首要分支导容器可在一个或多个位置被进一步分成分支导容器（次级分支导容器），如此最后终止于形成一定数量的未分支的分支导容器。这些未分支的分支导容器的每个容器包含上述的一个或多个串联的分配器，每个容器是上面所定义的类型的支线。在每个支线内采用一个注射器作为一个或连个分配器之一，将会便利上面所讨论的对于这类分支系统的流体控制，并支持确保微粒生产的尺寸和/或形态特征的简化控制（相对于WO 2009072953 X喷雾微粒公司；以及WO 2009072950 X喷雾微粒公司而言）。
如上定义的支线可包括分支。这样，一个支线可包括以下支线：用于将流体导入支线的分支，用于抵消注射器的上游的增加的压力的分支（例如，作为回流线的一部分）等。参见下面内容。
在变化方式中，一条主流线仅包括一条支线，这条支线是该主流线（例如，第一主流线（FL1）或第二主流线（FL2））的上游部分的单独延长。参见图3（FL1或FL2）、图4（FL2）和图5（FL1）。
附加于上述的一个或两个分配器的支线也包括其他功能件，例如一个或多个附加分配器，只要相同主流线的支线保持功能上等同。换言之，如果溢出的功能是在主流线的一个支线上呈现时，同样的功能也通常会在相同的主流线的其他支线的每一条支线上呈现。
正如在图2至图7（特别是图2、图5和图7）中所示，流经每条主流线的流体通常是由泵功能件（60a,b,c）来驱动，该泵功能件是与每条主流线的上游部分相联接的。这个泵功能件通常提供在不同主流线（例如，FL1（1）和 FL2（2））内的流体的分离的控制。该泵功能件可以具有，例如，用于第一主流线FL1（1）的一个泵（60b,c）以及用于第二主流线FL2（2）的另一个泵（60a）。
利用连接到泵功能件的注射器来引导在注射器的下游的脉冲流，可在注射器的主流线上游产生连续的按步骤增加的压力。因此，注射器优选地是连接溢出的功能件（用于FL1的功能件19，以及用于FL2的功能件20）以抵消在压力上的增加。
这类典型的溢出的功能件包括：溢出的流线（用于FL1的流线19a和用于FL2的流线20a），优选地采用回流线的形式，将溢出的流体从主流线（1、2）分别回流到储存容器（26和55），用于集中流体。这类溢出的功能件是放置在注射器的上游，带有它的溢出流线的开始点（入口端），优选地放置在注射器的上游的某个位置，也就是，在包括该注射器的支线内，或者在分支区段（18a,b）内，或者在包括这个支线的主流线的上游部分（23、33）内。该开始点可以有一些变化，也是在注射器内。在变化中，支线具有两个串联的分配器，注射器是下游分配器，溢出流线（例如回流线）的开始点可以是在注射器与上游分配器之间。溢出流线（例如回流线）通常包括回压调控器（用于FL1的调控器43，以及用于FL2的调控器44）和/或压力释放阀功能件（43’，图5）（参见图2至图7，包括用于其他流线的类似的溢出系统，也就是，在图5中的包括80a、81和 81’的溢出功能件80，以及在图7中的溢出功能件79）。
在两个串联的分配器之间，通常由一个止回阀（用于dFL1支线的45a,b,c..，以及用于dFL2支线的46a,b,c..）。
上面关于主流线FL1 和FL2的在支线内用于功能件的内容也可应用于其他主流线（FL3、FL4等）。
微粒形成装置
所述微粒形成装置（3）包括：
a）一个或多个流通的微粒形成室（4a,b,c..），每个室具有入口装置（21a,b,c..）和出口装置（22a,b,c..）（在图2和图6中显示几个室）；以及
b）主流线FL1（1）和FL2（2）（如果存在）的下游分配器（5a,b,c..，11a,b,c.. 和 5/11a,b,c..）。
下游分配器是微粒形成室的入口装置的一部分，提供在主流线FL1或 FL2与微粒形成室之间的下游流体连通。
如果存在下游FL2分配器（11a,b,c..），该分配器可以是采用以下两种方式之一流体连接到微粒形成室（4a,b,c..）：
i）通过下游FL1分配器（5a,b,c..），也就是，下游FL2分配器（11a,b,c..）的至少出口（15a,b,c..）是下游FL1分配器（5a,b,c..）的出口（9a,b,c..）的一部分（等于重合）（共同的FL1/FL2分配器（5/11a,b,c..））（图1），或者
ii）直接进入微粒形成室（4）（图2至图6）。
微粒形成室的入口装置（21a）包括用于混合装置的两种选择方案，允许源自第一主流线FL1（1）和源自第二主流线FL2（2）的流体混合。在选择方案（i）中，该混合是在分配器内开始的，而在选择方案（ii）中，该混合是在微粒形成室内开始的。
如图1所示，在选择方案（i）中，上述装置，dFL1支线（1a,b,c..）的下游分配器（5a,b,c..）和dFL2支线（2a,b,c..）的下游分配器（11a,b,c..）是互相整合为一个共同的FL1/FL2分配器（5/11a,b,c..），该分配器具有共同的喷嘴出口（9/15a,b,c..），用于流入微粒形成室（4a,b,c..）。因此，dFL1支线（1a,b,c..）的流体与dFL2支线（2a,b,c..）的流体在该共同的分配器内互相合并。在合并处两股流体之间的角度优选是0‑180°，例如45‑135°。这些范围通常也可应用到在运送这些流体的dFL1支线与dFL2支线之间的合并的角度。对于应用，更优选的分配器变化是具有环形的喷嘴出口，提供F1/F2混合物的流出（WO 2005061090，CENS 传递公司；WO 2009072953，X喷雾微粒公司；以及WO 2009072950，X喷雾微粒公司）。一种特殊的变化包括：在dFL1支线与dFL2支线内的分配器是在0°角度互相合并以形成合并的喷嘴出口，优选用于在合并位置互相共轴的两条支线（WO 1996000610，布拉德福德大学）。
如图2至图7所示，在选择方案（ii）中，上述装置，下游 FL1分配器（5a,b,c..）的出口（9a,b,c..）是与下游FL2分配器（11a,b,c..）的出口（15a,b,c..）在它们与微粒形成室（4a,b,c）流体连通之处相分离的（图2至图7）。这两个分配器通常是被配置为提供在从这两个分配器在它们的入口流入微粒形成室的出口流体的角度为0‑180°，例如45‑135°或0‑15°或80‑100°或165‑180°。对于圆柱型微粒形成室，来自dFL2支线（2a,b,c..）的流体可通过圆柱壁进入该室，而来自dFL1支线（1a,b,c..）的流体可穿过圆柱的底部或顶部进入，反之亦然，来自dFL1支线（1a,b,c..）的流体可通过圆柱壁进入该室，而来自dFL2支线（2a,b,c..）的流体可穿过圆柱的底部或顶部进入。通过圆柱壁进入微粒形成室的流体可以是切线或者径向向内，或者以在切线与径向向内之间的任何方向，可能也包括一个径向部件（等于纵向部件）。流经圆柱室的顶部或底部的入口的流体可仅包括轴向部件或同时包括轴向部件和径向部件。在图4中给出90°的合并角度，在图2、图3和图5中是0°角度，这里的合并角度是在两股流体在它们进入微粒形成室时的方向之间的角度。
下游dFLl分配器（5a,b,c..）连接到入口装置或微粒形成室（21a,b,c../4a,b,c..）的数量以及下游dFL2分配器（11a,b,c..）连接到入口装置或微粒形成室（21a,b,c../4a,b,c..）的数量可互相不同或者相同（假设主流线（FL2）是存在的）。这些数量通常是1‑12，也可应用于合并的FL1/FL2分配器（5/11a,b,c..）的情形。参见图1至图7。
上面关于主流线FL1和FL2在入口装置（21a）的内容也可应用于附加的主流线，如果存在附加的主流线时。
所述装置可包括一个、两个或多个微粒收集容器（37a,b,c..），每个容器是设置在微粒形成室（4a,b,c..）的下游，或者是与微粒形成室（4a,b,c..）完全或部分重合。对于包含几个微粒形成室的变化，微粒收集容器可以是共用于两个或更多的这些室。在变化中，微粒形成室与微粒收集容器是物理上相分离的，正如图4和图7所示。
微粒形成室或微粒收集容器（4a,b,c../37）的出口装置（22a,b,c..）通常包括微粒接收器功能件（47a,b,c..），用于从流体相分离所形成的微粒，也包括带有流出线（49a）的出口（48a），用于运送流体离开微粒形成室或微粒收集容器（4a,b,c../37），再流到下游。流出线（49a,b,c..）通常是主流出线（49）的一部分，合并了来自几个微粒形成室（如果存在）的排出流体。这个主流出线（49）通常具有回压调控器（50a,b,c..），用于调控在微粒形成室或微粒收集容器（4a,b,c../37）内的压力。也参见图2至图7。
微粒形成室或微粒收集容器（4a,b,c../37）通常也包括功能件（54a,b,c..），可穿过该功能件来收获微粒。也参见图2。
正如图3和图5所示，微粒形成室（4a）的温度可以由合适的加热/冷却装置（69）来控制，例如，基于热交换来控制。
主流出线（49）可以在它的下游部分具有流体分离功能件（51），例如旋流器，能将流体形成分离相互相分离，如果这样的流体是存在于进入这个功能件的流体中，期望是将它们互相分离。该分离功能件（51）通常作为一个相分离器，优选是一个旋流器。该分离功能件将排出流体分馏成两相，分别富集在例如流体F1和流体F2，如果第二主流线FL2（2）是存在时，则采用流体F2。分离功能件（51）的下游，主流出线（49）将继续作为至少两条支线（52、53），例如，一条支线用于富集在F1流体，和/或另一条支线用于富集在F2流体。如果想要的话，这些流体的一条或两条都可再循环到主流线FL1和FL2的上游部分的储存容器内。
正如图3和图5所示，分离功能件（51）的温度可以由合适的加热/冷却装置（69）来控制，例如，基于热交换来控制。
上面和下面所讨论的压力释放阀以及微粒形成的温度都可由所述装置的控制器来控制。
主流线的上游部分
uFL1（23）和uFL2（33）的其中一个上游部分或者两个上游部分都可被设计为用于超临界流体或亚临界流体。这意味着它们中的每个优选地都可包括在图2中描绘的用于上游部分和下游部分的多种功能件。
因此，每个上游部分包括存储容器（容器26用于uFL1（23），而容器55用于uFL2（33）），用于有关的流体（图2）。所述流体的至少一个流体（例如F1或F2）可包含物质，例如，作为溶质，在该流体被引导进入所述容器之前。可替代地，该物质是被加入到在所述装置内的流体中，例如在本说明书中其他地方讨论的抽提功能件（图5）。
流体F1和流体F2的一个或两个都可以是流体的混合物，在图5所示的装置内从两种或多种不同流体制备而成，例如，F1是由F’1 与F’’1混合而成，和/或F2是由F’2与 F’’2混合而成。在本例中，可以有分离的储存容器和流线，用于所需的不同的流体组分。然后，主流线FL1将是运送流体成分的流线，流体成分在下游FL1分配器（5a,b,c..）的入口（7a,b,c..）处构成流体F1中的最大比例。这个定义也可应用到除了FL1之外的FL2，此时F1被F2替代。流体的混合是优选地在主流线的上游部分进行，也就是，在uFL1（23）和/或uFL2（33）内进行。可替代地，混合可在有关的主流线的支线内进行（未示出）。然而，这将会需要流线的分支运送流体成分至与在主流线内的流体混合，和/或需要复杂的流体控制来在主流线的所有支线内以相同比例混合。
将与在主流线内运输的流体混合的流体通常包括改变所形成的微粒的试剂。这意味着改性剂可以是流体或作为加入到该流体的试剂。改性剂将在下面进一步讨论。
用于由图5所展示的所讨论的混合功能件和/或抽提器功能件也可被展示在图1至图4以及图6至图7的内容中所讨论的变化方式（未示出）。
在本例中，除了FL1和FL2之外的主流线存在时，它们也可包括上面所讨论的上游部分（未示出）。
图2
本图显示了根据本发明所述的装置的变化方式，主要适用于溶剂‑抗溶剂方法（SAS）。该变化方式包括用于提供在两个主流线FL1（1）和FL2（2）的上游部分内多种类型的流体F1和F2的装置。上游部分uFL1（23）是适用于亚临界状态下的流体F1，例如包括微粒形成物质的流体溶液，该物质在作为溶质。上游部分uFL2（33）是适用于超临界状态下的流体F2，例如超临界的抗溶剂流体。
上游部分uFL1（23）显示，对于亚临界流体，主流线的上游部分可包括用于在亚临界状态的流体的储存容器（26）。容器（26）的下游可以有阀（62b），用于打开或关闭该容器的出口，和/或流量计（59b），和/或泵（60b），和/或止回阀（62c）。
上游部分uFL2（33）显示，对于采用超临界流体（例如CO2）的变化方式，主流线的上游部分包括加压的储存容器（55）。容器（55）的下游可以有过滤器（56），和/或加热或冷却单元（57a），例如基于热交换器（57b），和/或温度传感器（58a），和/或流量计（59a），和/或泵（60 a），例如CO2泵，和/或加热或冷却单元（61a），例如基于热交换器（61b），和/或温度传感器（58b），和/或止回阀（62a），在主流线到达下游部分dFL2（39）之前。流线对于超临界情形的适用主要是泵的下游。
图2还显示了这样的变化方式，其中微粒形成装置（3）包括几个平行的微粒形成室（4a,b,c..），它们具有分离的流出线（49a,b,c..），作为主流出线（49）的一部分，以及分离功能件（54a,b,c..），用于收获所形成的微粒。下游FL1分配器（5a,b,c..）是注射器，而下游FL2分配器（11a,b,c..）是扩散器。下游FL1分配器的出口是与下游FL2分配器的出口相分离的，并设置在微粒形成室的入口处。这些室（4a,b,c..）通常是圆柱形的，顶部带有两种流体通过的入口。包括FL1和FL2都包括注射器（分别是5a,b,c..，6a,b,c.. 和 12a,b,c..）。因此，在两条主流线中都有溢出功能件（19、20）。这个功能件包括返溢流线（19a、20a），具有压力释放阀或背压调节器（43、44），允许流体回流到储存容器（26、55），作为对于FL1注射器（5a,b,c..，6a,b,c..）和FL2上游注射器（12a,b,c..）的上游压力增加的响应。用于上游dFL2分配器（注射器）的溢出功能件包括加热/冷却单元，优选地基于热交换器（63a、63b）。
流量计（59a 和 59b）被用于分别控制泵（60a 和 60b）以便在主流线FL1和FL2内分别保持预定的流量。
上面描述的加热/冷却单元在本说明书的其他地方也可被设计为仅用于加热，仅用于冷却或既用于加热又用于冷却。在对流体减压之后，重点是需要加热，而在流体加压之后，需要冷却流体。通常，单元（57a+b）是用于冷却，单元（61a+b）是用于加热，而单元（63a+b）是用于冷却。
图3
本图显示了本发明所述装置的变化方式，适用于SAS方法，类似于图2。主要的区别在于：
a）只有一个dFL1支线（1a）以及只有一个dFL2支线（2a）；
b）所述dFL1支线（1a）仅包括一个分配器（5a），该分配器是注射器；
c）所述dFL2支线（2a）仅包括一个分配器（11a），该分配器不是注射器；
d）所述微粒形成装置仅包括一个微粒形成室（4a）。
所述两个dFL支线（1a和2a）分别是主流线FL1与主流线FL2的上游部分的延展。
只有主流线FL1（1）包括溢出功能件（19）。这个功能件是在其他主流线（FL2 （2））中缺少的，因为这个主流线是缺乏注射器的。FL2分配器是扩散器（11a）。
FL1（23）的上游部分和FL2（33）的上游部分都是原则上与图2中所示的相应部分相同的。
图4
本图显示了本发明所述的装置的其他变化方式。这些变化方式主要是适用于SAS方法。该图类似于图2和图3。主要区别在于：
a）dFL1支线（1a,b,c）的数量不用于dFL2支线（2a）的数量；
b）在微粒形成室的入口处的dFL1支线与dFL2支线的角度是90°（dFL1支线穿过圆柱形室（4a）进入该室，而dFL1支线穿过圆柱形壁进入该室）；
c）存在微粒收集容器（37），该容器具有：用于流体的出口（72）、用于从流体中分离所形成的微粒的功能件（73），以及用于在流体已经从容器内去除之后收获所述微粒的功能件（74）；以及
d）下游dFL1分配器（5a,bc..）被设置在微粒形成室（4a）的壁内增加的下游位置，相对于下游dFL2分配器（11a）的位置而言。
根据（d）项的特征是被确信为特别具有优势，如果主流线FL1包括下游分配器，这些分配器是用于流体溶液的注射器， 而主流线FL2的分配器是用于抗溶剂流体的。
图5
本图显示了主要适用于微粒生产的包括加压饱和流体溶液的快速膨胀法（RESS法）等方法的变化方式，特别涉及超临界溶液的膨胀的变化方式。用于这些方法的装置的变化方式不再需要有两个主流线。在许多例子中，仅有一个主流线（FL1 （1））已足够。本发明所需要的注射器是呈现在一个主流线内，也即是呈现在FL1或FL2内（如果主流线FL2存在时），例如，在FL1和/或FL2支线，和/或可能的与在FL1和/或FL2上游部分的注射器结合。
在图5中，主流线（1）具有下游部分dFL1（38），带有一条支线（1a），该支线仅包括一个FL1分配器（5a），该分配器是注射器，以下游流体连通在图1至图4中描绘的微粒形成装置（3）。在其他变化方式中，主流线FL1可包括一个或多个dFL1支线（1a,b,c..）以及每个dFL1支线的一个或多个dFL1分配器（5a,b,c..），正如图1至图4所描绘的。
在图5中，主流线FL1（1）具有上游部分uFL1（23），该部分包括储存容器（27），还具有多种装置，可以或不可以适用于超临界流体的传输，也就是，设计为用于在图2中所示的FL2的上游部分。在可选择的方式中，图5所示的上游部分可以适合于亚临界流体或液体，例如，用于在图1至图2中主流线FL1的上游部分所描述的亚临界流体或液体。
流体F’1从储存容器在FL1（1）下游传输到可选的混合功能件（28），在该处流体F’1与流体F’’1混合，该流体F’’1包括在本说明书的其他地方所描述的改性剂。该混合功能件（28）可包括混合区（71）、用于F’1 和 F’’1的其中一个的第一入口（29），以及用于F’1 和 F’’1的另一个的第二入口（30）。这些入口的一个或两个入口可包括注射器形式的分配器（31），能将重复脉冲的流体分配进入混合区（71）。可替代的混合功能件也是可行的，例如，允许通过紊流和/或扩展来进行混合，具有分别用于F’1 和 F’’1的分离的入口（未示出）。这些其他混合功能件包括变化方式，其中入口（29、30）是被认为是一种分配器。
如果不存在混合功能件（28），流体F’1通常是流体F1。
图5中所示的装置也包括分离的流线装置（75），该装置包括储存和运输流体F’’1到混合功能件（28）。这个分离的流线（FLmod）与在混合功能件（28）的主流线FL1（1）合并。它通常包括：用于流体F’’1的储存容器（64），可选的流量计（59c），和/或泵（60c），和/或止回阀（62c）。优选地，带有分离的流线（75）的装置也包括溢出功能件（80），例如回流线（80a），具有压力释放阀（81’）和/或背压调节器（81）。在本例中，第二入口（30）是注射器的一部分，带有电脉冲控制功能件（17c）。优选地，溢流是返回到存储容器（64），分配的流体从该存储容器分配穿过注射器。
如果微粒形成室不被包括在任何流体（也就是，F1、F’1、F’’1、F2等，如果存在的话）中以被传输到所述装置的流线内，典型地有一个抽提器功能件（32），它出现在有关的流线上。正如图5中所描述的，这可以是在主流体线FL1（1）内，特别是在它的上游部分uFL1（23）。该抽提器功能件（32）通常是在图5中所描绘的存储容器（27）的下游，特别是混合功能件（28）（如果存在时）的下游或上游。
所述流通的抽提器功能件（32）包括：
a）入口（65），在上游方向，流体连接到对于流体F1的存储容器（27），或者如果混合功能件（28）被呈现时，用于流体F’1的两个存储容器（通过混合功能件）（27），用于流体F’’1的存储容器（64）；
b）出口（66），在下游方向，以流连通dFL1支线（1a,b,c..），以及
c）抽提区（67），设置在抽提功能件（32）的入口（65）与出口（66）之间，并包括在某种形式的微粒形成物质，该物质溶解于流体溶剂F1中（包括流体的混合，如果混合功能件是设置在抽取器功能件（32）的上游时）。
上面描述的这种混合功能件（28）也可包括抽取器功能件（32）的上游或者下游。在图5中描述的混合功能件和抽提器功能件也可被呈现在本发明所述装置的其他变化方式中，例如在图1至图7中所示的变化方式中。
抽提器功能件的下游通常是背压调节器（83）。
如果在混合功能件（28）的入口（29）处的分配器是注射器，优选地有一个溢出功能件（19），该功能件包括溢流线（19a），带有压力释放阀（43’）和/或背压调节器（43），正如在本说明书的其他地方讨论的那样用于主流线FL1。
正如上面所讨论的，来自注射器的流体脉冲以及注射器的温度优选地是由控制功能件（17b、17c）来电子控制的，而微粒形成室（4）的温度以及分离功能件（51）是由加热/冷却单元（69、70）来控制，例如基于热交换。
图6
本图显示了主要适用于微粒生产的包括喷雾干燥结合加压流体溶液的膨胀的方法的变化方式。这些变化方式包括：用于流体溶液的主流线FL1（1），该流体溶液包含将被掺入所形成的微粒内。该物质可以是呈现为溶质。所示的主流线是基本如在图2所示的主流线FL1。主流线FL2（2）包括在它的上游部分（33）有一个源（68），例如合适的容器，用于干燥的气体，可以是空气或氮气。该源（68）可以是共用于所有dFL2支线（2a,b,c..）或者个别的dFL2支线（2a,b,c..），可被连接到分离的源（未示出）。源（68）的下游可以有一个或多个流量计、泵、加热/冷却单元等（未示出）。
上游部分uFL1（23）、dFL1和 dFL2支线（1a,b,c..；2a,b,c..）的数量、dFL1和 dFL2分配器（5a,b,c..；6a,b,c..；11a,b,c..）的下游和上游、微粒形成装置（3）、主排流线（49）等都可以是图1至图5所描述的那样。下游dFL2分配器（11a,b,c..）通常是扩散器。下游dFL1分配器（5a,b,c..）通常是喷雾分配器，例如，注射器或喷嘴，提供流体溶液的非脉冲喷射。上游dFL1分配器（6a,b,c..）优选地是注射器，如果下游dFL1分配器（5a,b,c..）不是注射器时。微粒形成装置（3）的下游通常由背压调节器（50a,b,c..），该调节器联接在所述装置（3）内呈现的每个微粒形成室（4a,b,c..）的排流线（49a,b,c..）。
图7
本图显示了主要适用于由SAS方法在相同的流通的微粒形成室（4a）内产生和包被微粒的变化方式。对于这个目的，所述装置具有三个主流线FL1 （1）、FL2 （2） 和 FL3 （76），每个主流线具有一个下游分配器（5a、11a、77a），它们直接流体连通微粒形成室（4a）。FL2 （2）是被配置为提供流经所述室（4a）的流体，具有下游分配器（11a），设置在所述室（4a）的入口端。FL1 （1）的下游分配器（5a）是在FL3 （76）的下游分配器（77a）的连接位置的上游的某个位置连接到所述室。为了生产和包被在所述室（4a）内的微粒，通过FL2 （2）的下游分配器提供流体抗溶剂，包含微粒形成的物质（例如以溶质方式）的流体溶液通过 FL1 （1）的下游分配器（5a），包被试剂（改性剂）通过FL3 （76）的下游分配器（77a）。在图7中的每个主流线FL1 （1）、FL （2） 和 FL3 （76）包括单独的支线（1a、2a、76a）。可正视到，这些变化方式包括：a）每个主流线有超过一个支线/下游分配器，例如一个、两个或三个主流线，如图7中所示；以及b）两个或多个微粒形成室。
微粒形成室（4a）的下游有微粒收集容器（37）。图7也显示：FL1 （1） 和 FL3 （76）优选地包括分离的泵功能件（60a、60e），带有分离的流量传感器或流量计（59b、59d）、分离的储存容器（25、78）以及分离的溢出功能件（19、79）。
在图7中，FL1 （1） 和 FL3 （76）是适用于亚临界流体，FL2 （2）包括适用于超临界流体的部分（与图2中的FL”相比）。可正视到，FL1 （1） 和 FL3 （76）的其中一个或者两个的相关部分可以是适合于超临界流体，和/或FL2 （2）可以是适合于亚临界流体。
第二个方面：方法
这个方面包括一种方法，在该方法中可采用本发明的第一个方面所描述的装置。所述方法包括以下步骤：
i）提供本发明的第一个方面所描述的装置，例如，一种包括一个或多个流通的微粒形成室以及一个、两个、三个或更多主流线（FL1、FL2、FL3等）的装置，每个主流线包括：
a）一个或多个下游流通的分配器，直接下游流体连通所述的流通的微粒形成室；以及
b）这些下游分配器的每个分配器的上游有可选的上游分配器，以致所述下游分配器和/或上游分配器在至少一个所述的主流线内是致动的流通的分配器（等于流通的注射器）；
ii）膨胀进入在步骤（i）中提供的所述装置的流通的微粒形成室：
a）包括作为溶质的所述物质的加压的流体流经第一主流线FL1的下游的串联的加压流通的分配器进入所述流通的微粒形成室；
b）可选的加压的抗溶剂或干燥流体流经第二主流线FL2的下游的串联的加压流通的分配器进入在步骤（a）中的所述流通的微粒形成室；以及
c）可选的包括能改变所述微粒的试剂的加压流体流经第三主流线FL3的下游的串联的加压流通的分配器进入在步骤（a）中的所述流通的微粒形成室；以及
iii）收集在所述微粒形成室内形成的微粒。
在特定应用和特定装置中采用期望的振幅（毫秒）和频率（Hz）的脉冲流，在这个阶段的开发是基于实验性测试。需考虑的因素是：a）分配器种类，包括流体分配时通过的出口的设计；b）在个别脉冲中分配的流体的体积；c）流体的种类；d）将被掺入微粒的物质的种类；e）通过注射器和其他分配器的流速（包括在不同分配器之间的相对流速）；f）通过所述分配器的出口的压降；g）其他等等。可以确信的是，对于振幅和频率的有用值可以是：0.1 ms 至1 秒/脉冲，例如1‑100 ms，对应于10 000 Hz至1 Hz，例如1000 Hz至10 Hz。
膨胀进入微粒形成室是在允许期望的微粒可形成的条件下进行的。根据步骤（ii.b）和（ii.c）的膨胀是与根据步骤（ii.a）的膨胀是同时发生的。流体是在步骤（ii）过程中从微粒形成室连续移去的。
在至少一个所述主流线内通过上游注射器和/或下游注射器的分配是以上面关于本发明的第一个方面描述的脉冲模式进行的。
在步骤（i）所提供的装置的一个或多个主流低线可包括：用于将改性剂加入到这样的主流线的流体流的混合功能件。在本例中，本发明所述的方法可包括：根据步骤（ii.a‑c）的至少一个步骤的膨胀包括：膨胀包含改性剂的流体流。该改性剂可以是对于不同的主流线不同或相同的。
所述方法也包括：所获得的微粒是进一步转变为期望的剂型，该剂型具有在本发明所述装置中可能获得的微粒的期望成分以及一种或多种合适的添加剂和/或载体和/或赋形剂。典型的剂型是：片剂、胶囊剂、丸剂、微丸剂、分散剂、喷雾剂、软膏、溶液等；并适用于：吸入、口服、肠胃外给药、注射等。在本例中，制剂/成分包括：治疗活性实体（例如药物）和载体和其他添加剂和要素/赋形剂，它们都是药学上可接受的成分。因此，本发明所述的方法也包括：用于制造一种药物成分或剂型的方法，其中，物质将被掺如在本发明所述装置内形成的微粒中，该物质可以是：治疗活性实体、载体、一些其他添加剂、要素等，也包括多种赋形剂。
所生产的微粒的物理特性
本发明的应用是可控制的和可再生产地生产批量微粒，每批微粒具有μm级的较小的微粒直径，也就是，≤ 40 μm，例如 ≤ 30 μm。通常这意味着：
a）平均微粒直径是≤ 20 μm，例如≤ 10 μm或 ≤ 5 μm或 ≤ 3 μm 或 ≤ 2 μm 或 ≤ 1 μm 或 ≤ 0.5 µm 或 ≤ 0.25 µm 或 ≤ 0.1 µm，最小值通常是0.025 μm 或 0.05 μm 或 0.01 或 0.1 μm 或 0.5 μm；和/或
b）微粒尺寸分布是：≥ 80 %的微粒的宽度是30 μm，例如 ≤ 20 μm 或 ≤ 15 μm 或 ≤ 10 μm 或 ≤ 5 μm 或 ≤ 3 μm 或 ≤ 2 μm；和/或
c）微粒尺寸分布是：至少80%的微粒的宽度是平均微粒直径的≤ ± 75%，例如 ≤ ± 50 % 或 ≤ ± 25 %。
在上述（b）项中的宽度也包括在批量中宽度是更小的，例如≤ 1 μm 或 ≤ 0.5 μm 或 ≤ 0.05 μm 或 ≤ 0.025 μm，优选地对于批量的微粒平均尺寸是≤ 3 μm，例如 ≤ 1.5 μm 或 ≤ .0.75 μm 或 ≤ .0.25 μm。
术语“微粒尺寸”、“微粒直径”和“微粒尺寸分布”在本说明书中是指在WO 2009072953 和 WO 200972950（X喷雾微粒公司）中给出的获得值。
本发明的应用是可控制的和可再生产地生产批量微粒，每批微粒具有改良的关于形态特征的微粒间均一性，例如，结晶类型或非结晶程度和/或结晶特征。换言之，为便于批量生产，各个批次的微粒的≥ 50%，例如 ≥ 60% 或 ≥ 70% 或 ≥ 80 % 或 ≥ 90% 或 ≥ 95 %具有在非结晶程度和结晶特征之间的相同的平衡，和/或在不同结晶形式之间的相同的平衡。
改性剂
改性剂可被导入：
a）通过主流线FL1和FL2而加入到i）包含将掺入微粒的物质的流体溶液，或者ii）流体抗溶剂或干燥气体中；和/或
b）通过附加的主流线，也就是，除了FL1或FL2之外的主流线。
改性剂可以与流体预先混合再加入到储存罐或通过分离的流线加入到在主流线内的流体流，通过在主流线内的混合功能件来加入。
改性剂能通过以下改变来影响微粒形成过程：
a）通过改变微粒的尺寸和形态特征和/或它们的成分和/或上面所讨论的其他特征；和/或
b）物质的溶解能力，当该物质作为溶质存在于主流线（例如，FL1 （1） 或 FL2 （2））的流体中时；和/或
c）物质在微粒形成室（3）内形成的流体混合物中的溶解能力（如果除FL1之外还存在主流线时，并采用另一种流体，例如，对于主流线FL2采用流体F2）。
在（a）项中的表述“改变它们的成分”包括：改性剂可以是一种掺入所述微粒的物质。该试剂可以是被掺入为一层，例如，外层，或在个别微粒中更多或更少均一地分布，例如，通过共结晶。在本例中，所述物质是药物，改性剂可以是第二种药物，因此使得本发明所述方法可被用于制造包括两种或更多不同药物的微粒。
改性剂是掺入微粒的，称为补给剂，它们是特别重要的试剂。例如参见WO 2009072953（X喷雾微粒公司）；以及WO 2009072950（X喷雾微粒公司）。
流体和将要执行的方法的种类
在本发明所述的优选的变化方式的第一种类型中，所述主流线（特别是FL1或 FL2（1、2）的一种或两种）的至少一种有关的部分是适合于超临界流体（相比于图2）。该适应可延展至少到相关主流线的下游分配器，且可包括微粒形成室（4）。不适合超临界流体的主流线是适合于亚临界流体的，也就是，适合于在非超临界状态的流体，例如液体状态的流体（液体）或者气体状态的流体（气体）。
上述的超临界状态包括接近超临界状态。
在本发明所述的优选的变化方式的第二种类型中，主流线是适用于超临界流体的，例如处于液体状态或气体状态的流体。在这些变化方式中，主流线FL1和FL2的一条或两条主流线可以是适合于液体状态的流体。这些主流线的剩下的主流线是适合于气体状态的流体。
其他流线，例如用于传输包含改性剂的流体的流线，将与流体F1或流体F2相混合，也就是，流线分别称为FL1mod和FL2mod，它们通常适合于液体状态的流体。例如参见图5中关于混合功能件的讨论。其他流线的这种类型的相关部分可替代地适用于超临界流体，在本例中，它们是通过混合功能件与主流线合并的，适用于超临界流体。
在本发明中进行的程序可被显示为RESS法（饱和溶液的快速膨胀法）、SAS法（溶液抗溶剂沉淀法）、SEDS法（通过超临界流体的溶液增强分散法）等。关于这些术语的含意，参见WO 2005061090，CENS 传递公司；WO 2009072953，X喷雾微粒公司；WO 2009072950，X喷雾微粒公司；以及在这些出版文献中引用的出版物。应用于本发明的RESS法包括：超临界或亚临界流体溶液的膨胀进入微粒形成室，该流体溶液包含物质，通过传输流体溶液的主流线的下游分配器进入微粒形成室。应用于本发明的SAS法包括：当进入微粒形成室时，将在主流线内传输的流体溶液与在另一条主流线内传输的流体抗溶剂混合。混合是发生在下游分配器内，该分配器是共用于主流线，和/或在微粒形成室内同时或后发地与膨胀进入微粒形成室的流体混合。在SAS法中，流体溶剂和流体抗溶剂的一种或两种都可在下游分配器的位置处于超临界或亚临界状态，也就是，当进入微粒形成室时。
在本例中，所述装置的主流线是适合于处于气体状态的流体，该流体可以是干燥空气，如图6所描述，且所述装置用于喷雾干燥程序中。这种类型的方法可采用RESS、SAS、 SEDS等的原理。
可被加入的多种合适的流体和成分以及如何选择合适的流体和成分，都在WO 2005061090，CENS 传递公司；WO 2009072953，X喷雾微粒公司；WO 2009072950，X喷雾微粒公司；以及在这些出版文献中引用的出版物进行了讨论。
在本发明中能被用作超临界流体的流体通常是在室温和大气压下是气体状态，例如，在以下物质中选择：超临界二氧化碳，氧化亚氮，六氟化硫，乙烷，乙烯，氙气，三氟甲烷，和一氯三氟甲烷以及这些流体的混合物。超临界流体可被用作溶剂（流体溶液）或用作流体抗溶剂，取决于将被掺入微粒中的物质是否在流体中可溶或不溶。
在本发明中能被用作亚临界流体的流体通常是选自：无机液体和有机液体，它们是室温和大气压下可挥发的。优选的无机液体是水，也包括含水的液体。亚临界流体可被用作溶剂（流体溶液）或用作流体抗溶剂，取决于将被掺入微粒中的物质是否在流体中可溶或不溶。
将被掺入微粒的物质
术语“物质”在本发明的说明书中应作广泛的理解，包括单独化合物，也包括化合物的混合物。可被用于本发明的许多物质是生物活性物质，或者在成分和剂型中用作载体、添加剂、赋形剂等，在微粒生产后它们将被掺入。最重要的物质是被用作药物，即术语“生物活性”的含意也支持“治疗活性”。所述物质可展示多肽结构和/或非多肽结构，例如核酸结构、碳水化合物结构、脂质结构、类固醇结构，是一种激素、镇静剂、抗炎物质等，也包括下面给出的治疗活性化合物的类别。
上述类型的改性剂也可被掺入微粒中。
当所生产的微粒是被用于药物成分时，该物质可以是：a）治疗活性实体或化合物，例如药物；b）载体；c）决定活性实体从微粒或成分中释放特征的试剂；d）决定微粒、成分和/或治疗活性实体在体内吸收的特征的试剂；e）多种其他用作赋形剂的物质，等等。
优选的物质是在纯固体形式的（+25°C）。
根据本发明所述的将掺入微粒的物质中，感兴趣的是治疗活性化合物的治疗类别的例子，它们是： 抗酸剂，消炎物质，冠脉扩张药，脑血管扩张剂，外围血管扩张药，抗感染药，精神药物，antimanics，兴奋剂，抗组胺剂，抗癌治疗化合物，轻泻剂，减充血剂，维生素，胃肠镇静剂，止泻制剂，抗心绞痛的治疗化合物，血管扩张剂，antiarrythmics，抗高血压的治疗化合物，血管收缩药，偏头痛治疗剂，抗凝血剂和抗血栓形成的治疗性化合物，止痛药，退热药，催眠药，镇静药，止吐药，防晕药，抗惊厥药，神经肌肉治疗化合物，超血糖和降血糖药，甲状腺和抗甲状腺制剂，利尿剂，抗spasmodics，子宫松弛药，矿物质和营养添加剂，抗肥胖治疗化合物，合成代谢治疗化合物，促红细胞生成治疗化合物，抗哮喘患者，祛痰药，镇咳药，粘液溶解药，抗尿酸血症的治疗化合物，在口中局部起治疗作用的化合物或物质。
实验部分
实施例1：由RESS（流体溶液的快速膨胀法）进行纯药物物质的微粒形成
1. 将吡罗昔康（piroxicam）放置在萃取容器中，25 g/min泵入纯CO2，压力150‑1000巴，温度50‑150°C，通过抽提容器获得包含吡罗昔康的流体溶液（每g CO2会溶解一些mg的吡罗昔康）。
2. 通过将从步骤（1）得到的溶液流经致动的注射器（脉冲流）进入流通的微粒形成室，压力1巴，以便在该室内形成纳米级至毫米级的微粒。
3. 在微粒形成过程中允许二氧化碳连续流出微粒形成室。
对于溶解性数据，参考“Application of Supercritical Carbon Dioxide for the Preparation of a Piroxicam‑β‑Cyclodextrine Inclusion compound”, T. Van Hees et al., Pharmaceutical Research, Vol. 16, No. 12, 1999。
实施例2：由SAS（溶剂‑抗溶剂法）进行纯药物物质的微粒形成
1. 采用致动的注射器将0.8%烟酸的乙醇溶液的脉冲流以1ml/min注射进入流通的微粒形成室，100 g/min超临界CO2流体通过流通的微粒形成室，压力90巴，温度90°C，以便在该室内形成纳米级至毫米级的微粒。
2. 在微粒形成过程中允许二氧化碳和乙醇连续流出微粒形成室。
实施例3：由同步SAS（溶剂‑抗溶剂法）进行微粒形成和包被
1. 采用第一致动的注射器以1 ml/min流速传送0.8%烟酸的乙醇溶液的脉冲流进入流通的微粒形成室，100 g/min超临界CO2流体通过流通的微粒形成室，压力90巴，温度90°C，以便在该室内形成纳米级至毫米级的微粒。
2. 采用第二致动的注射器以0.1 ml/min流速传送0.1% PVP K30的丙酮溶液的脉冲流在第一注射器的下游位置进入超临界CO2流体中，以便由溶液的注射来包被所形成的微粒。这两个注射器的脉冲是互相同步的（脉冲流是同步或异步的）。
3. 在微粒形成过程中允许在步骤（1）和（2）中传送进入的二氧化碳和乙醇和丙酮连续流出微粒形成室。
实施例4：由喷雾干燥法进行固体分散形成
1. 将5 % （w/v）吡罗昔康（piroxicam）/PVP K25（重量比= 1:4）的乙醇/丙酮混合溶液以1‑5 ml/min流速由致动的注射器以脉冲流注入微粒形成室，10‑50 m3/小时的干燥气体流通过微粒形成室，温度60‑110°C，以便在该室内形成纳米级至毫米级的微粒。
2. 在微粒形成过程中允许气体/乙醇/丙酮混合物连续流出微粒形成室。
对于喷雾干燥法，采用的标准设备可参考“Formation and Characterization of Solid dispersions of Piroxicam and Polyvinylpyrrolidone Using Spray drying and Precipiatation with Compressed Antisolvent”, K. Wu et al., Journal of pharmaceutical Sciences, Vol. 98, No. 7, July 2009。
实施例5：由SAS（溶剂‑抗溶剂法）进行纯药物物质的微粒形成
1. 将9 %丙酸氟替卡松（fluticasone propionate）的四氢呋喃溶液以2.5 ml/min流速由致动的注射器以脉冲流注入微粒形成室，10 g/min的正己烷流通过微粒形成室，压力1巴，温度20°C，以便在该室内形成纳米级至毫米级的微粒。
2. 在微粒形成过程中允许四氢呋喃和正己烷连续流出微粒形成室。
虽然本发明已经描述并指出关于操作的实施例，但本领域技术人员所熟知，还可作出多种改变、修饰、替代和忽略方式，它们都不脱离本发明的精神。因此，本发明包括那些等同体，它们都落入所附权利要求的范围之内。