4，4-(二取代) 环己-1-酮单体和相关化合物 【发明领域】
本发明涉及新型4，4-(二取代)环己-1-酮单体及与之相关的化合物；含有这些化合物的药物组合物；它们在治疗过敏性疾病和炎症以及抑制肿瘤坏死因子(TNF)的产生等方面的应用。
【发明背景】
支气管性气喘是一个多因素的复杂疾病，特征是气管可逆性变窄，呼吸系统对外界刺激的过分反应。
筛选治疗气喘新药的困难在于，这种疾病的发展取决于多种介质。这样，通过消除单个介质的作用来根本上影响慢性气喘的三个因素似乎是不可能的。可代替“介质途径”的，是调节与此病病理生理学有关的细胞的活性。
这种方法之一是提高cAMP水平(环磷酸腺苷)。环AMP已被认为是第二信使，将生物信号传递给广泛范围的荷尔蒙、神经递质和药物；[Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International CongressExcerpta Medica，17-29，1973。第四届国际内分泌学会议论文集，医学文摘，17-29，1973]。当适当的激动剂结合到专属性细胞表面受体时，腺苷酸环化酶被活化，加速了Mg+2-ATP向cAMP的转化。
cAMP调控大多数(即使不是全部)对外源性(过敏)气喘病理生理有作用的细胞的活性。这样cAMP水平的提高将产生下列有益的效果：1)气管平滑肌松弛；2)抑制肥大细胞介质的释放；3)抑制中性白细胞的脱粒；4)抑制嗜碱细胞的脱粒；5)抑制单核细胞和巨噬细胞的活化。因此，能够活化腺苷酸环化酶或能抑制磷酸二酯酶的化合物应能有效地抑制气管平滑肌和各种炎症细胞的不适当的活化。钝化cAMP的机理地主要细胞机制是通过一类或几类叫做环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的同功酶来水解3’-磷酸二酯键。
研究表明，一种特殊的环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同功酶，PDEIV，是造成气管平滑肌和炎症细胞中cAMP破坏的主要因素。[Torphy，“Phosphodiesterase Isozymes：Potential Targets for Novel Anti-asthmaticAgents”(“磷酸二酯酶同功酶：新型抗气喘剂的潜在靶”)in New Drugsfor Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Services Ltd.，1989]。研究表明，这个酶的抑制作用，不仅产生气管的平滑肌松弛，而且也抑制肥大细胞、嗜碱性细胞和嗜中性细胞的脱粒，同时还抑制单核细胞和嗜中性细胞的活化。并且，当靶细胞的腺苷酸环化酶活性被适当的荷尔蒙或自体有效物提高后，PDE IV抑制剂的有益作用，明显地被加强了，体内情况也应当是这样。这样，当前列腺素E2和前列环素(腺苷酸环化酶的活化剂)含量提高以后，PDE IV对气喘肺应是有效的抑制剂。这样一类化合物对于支气管哮喘的药物治疗将开辟一条独特的途径，而且较之当前市售的药物，有其明显的优越性。
对于肿瘤坏死因子(TNF)，一种血清糖蛋白，本发明的化合物也抑制其产生。肿瘤坏死因子的过度或无节制的产生，往往与某些疾病的发生和恶化有关。例如，风湿性关节炎，风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风关节炎及其它关节炎症；脓毒症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒症，中毒性休克综合症，成人呼吸窘迫综合症，脑型疟，慢性肺炎，矽肺病，肺炎肉瘤冰，骨吸收，再灌注损伤，移植后宿主的反应，异体移植后的排异作用，由于感染引起的发烧和肌痛，例如流感，感染或恶性肿瘤病后的恶病质，人获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的并发症，AIDS，ARC(与AIDS有关的综合症)，瘢痕瘤的生成，瘢痕组织形成，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，或Pyresis，此外，对一系列自身免疫性疾病，如多发性硬变，自身免疫糖尿病以及系统红斑狼疮等都有肿瘤坏死因子的过度或无节制产生。
艾滋病(AIDS)是由于T淋巴细胞感染了人免疫缺陷病毒(HIV)所致。至少已鉴别出三种类型的HIV，即HIV-1，HIV-2和HIV-3。感染结果，T-细胞介导的免疫功能降低，感染者显示出严重的机会感染，和/或产生不正常的新生瘤。T淋巴细胞活化后，HIV才能进入T淋巴细胞。病毒如HIV-1或HIV-2感染活化了的T细胞及其蛋白的表达和/或复制，只有在T细胞活化后才能传递和持续。一旦活化的T淋巴细胞被HIV感染，T淋巴细胞必定继续保持在活化状态，使HIV基因进行表达和/或HIV进行复制。
细胞因子，尤其是TNF，在维持T淋巴细胞的活化状态中起作用，使之与活化T细胞介导的HIV蛋白的表达和/或病毒的复制相关联。因此，采用HIV感染者体内抑制细胞因子的发生，尤其是TNF，来干扰细胞因子活性，有助于使T细胞活化状态不能维持，这样就减少了HIV对未干扰细胞的侵袭，达到降低或消除了HIV感染所造成的免疫机能障碍的进一步恶化。单核细胞、巨噬细胞及与之相关的一些细胞，如枯否氏细胞和神经胶质细胞等也与持续HIV感染有关。这些细胞，如T细胞等，是病毒复制的靶，且病毒复制的水平取决于这些细胞的活化状态。[请参考Rosenberg et al.，The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology，Vol.57，1989]。单核因子(monokines)如TNF已表明，在单核细胞和/或巨噬细胞里活化HIV的复制[参阅Polietal.，Proc.Natl.Acad.Sci.，87：782-784，1990]，因此，抑制单核因平(monokine)的产生或抑制其活性，将有助于限制HIV感染的扩大，这正如上述的T细胞那样。
TNF对于其它病毒的感染也起着各种不同的作用，例如对于巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和疱疹病毒等，作用机理同上面所述。
TNF也与酵母菌和真菌感染有联系。尤其是白色念株菌已表明在体外的人单核细胞和自然杀伤细胞里诱导TNF的产生。[参阅Riipi et al.，Infection and Immunity，58(9)：2750-54，1990；Jafari et al.，Journal of Infectious Diseases164：389-95，1991。还请参阅Wasanet al.，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，35，(10)：2046-48，1991；Luke et al.，Journal of Infectious Diseases，162：211-214，1990]。
对有需要的哺乳动物应用本发明化合物抑制TNF，可进一步加强其控制TNF不良作用的能力。本发明的化合物还可用于治疗TNF介导的疾病状态，这些疾病状态是由于TNF过量的和/或无节制产生而引起或加剧的。
发明概述
首先，本发明涉及通式(I)的化合物或其可药用盐类：
其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6,(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6，或-(CR4R5)rR6其中烷基基团可以由一个或几个氟原子取代，或未被取代；
m是0到2
n是0到4
r是0到6
R4和R5是独立的氢原子或含1-2个碳原子的烷基；
R6是氢、甲基、羟基、芳香基、卤代芳基，芳氧基C1-3烷基，卤代芳氧基C1-3烷基，2，3-二氢代茚基、茚基、C7-11聚环烷基、四氢呋喃基，呋喃基，四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基，或其中有1或2个不饱和键的C4-6环烃基，其环烷基部分或杂环部分可未被取代，也可被1-3个甲基，1个乙基或羟基取代；条件是：
a)当R6是羟基时，m是2；或
b)当R6是羟基时，r是2到6；或
c)当R6是2-四氢吡喃基，2-四氢噻喃基，2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，m是1或2；或
d)当R6是2-四氢吡喃基，2-四氢噻喃基，2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，r是1到6；
e)当n是1，m是0时，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；
X是YR2、F、NR4R5或甲酰胺；
Y是O或S(O)m，；
m’是0、1或2；
X2是O或NR8；
X3是氢或X；
R2是独立选自-CH3或-CH2CH3，它们未被取代或被1个或1个以上的氟取代；
s是0到4；
R3是COOR14，C(O)NR4R14或R7；
W是2-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子的炔基；
Z是O、NR7、NCR4R5C2-6链烯基、NOR14，NOR15、NOCR4R5C2-6链烯烃、NNR4R14，NNR4R15、NCN，NNR8C(O)NR8R14、NNR8C(S)NR8R14，或＝Z是2-(1，3-二噻烷)，2-(1，3-二硫戊环)、二甲基酮缩硫醇、二乙基酮缩硫醇、2-(1，3-二氧戊环)、2-(1，3-二噁烷)，2-(1，3-噁硫戊环)、二甲基缩酮或二乙基缩酮；
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基或是未被取代，或是被甲基或乙基取代一次或多次，这里的甲基或乙基或者是未被取代的，或者被1-3个氟原子取代，或被下述基团取代一次或多次：
-F，-Br，-Cl，-NO2，-NR10R11，-C(O)R8，-CO2R8，-O(CH2)2-4OR8，-O(CH2)qR8，-CN，-C(O)NR10R11，-O(CH2)qC(O)NR10R11，-O(CH2)qC(O)R9，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，-C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)m′R9，-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，或R13；
q是0、1或2；
R12是R13，C3-7环烷基，(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基，呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基或苯基；
R8是氢或R9；
R9是C1-4烷基，该烷基或是未被取代，或是被1到3个氟取代；
R10是OR8或R11；
R11是H、或C1-4烷基，该烷基未被取代，或是被1-3个F取代；或当R10和R11组成NR10R11时，它们可与N形成5-7员环，其中环中仅含碳原子或除碳原子外还任选地再包含至少一个选自O、N和S的杂原子。
R13是未被取代或取代的下列杂环芳基基团：噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基和噻二唑基，其中R13在R12或R13上取代，这些环通过一个C原子相连接，每第二个R13环可能是未被取代的，或是被1或两个C1-2烷基取代的，此C1-2烷基或是未被取代的，或是甲基上被1到3个氟原子取代的。
R14是H或R7；当R8和R14组成NR8R14时，它们可与N共同形成5-7员环，环中仅含碳原子或除含碳原子外还任选还包含一个或几个杂原子O、N或S；
条件是：
(f)R7不是未被取代或被1-3个F取代的C1-4烷基。
本发明的另一组化合物，如通式(II)所表达，或其可药用盐，
式中：
R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6、或-(CR4R5)rR6，其中烷基部分可能未被取代或由一个或几个F取代；
m是0到2
n是0到4
r是0到6
R4和R5独立地是H或C1-2烷基；
R6是H、甲基、羟基、芳基、卤代芳基、芳氧基C1-3烷基、卤代芳氧基C1-3烷基、2，3-二氢代茚基、茚基、C7-11聚环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基，噻喃基、C3-6环烷基、或含有1或2个不饱和键的C4-6环烃基，其中环烷基或杂环部分是未被取代的，或是被1-3个甲基、一个乙基或一个羟基取代的；
条件是：
a)当R6是羟基时，m是2；或
b)当R6是羟基时，r是2到6；或
c)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，m是1或2；或
d)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，r是1到6；
e)当n是1，m是0时，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中R6不是H；
X是YR2、F、NR4R5或甲酰胺；
Y是O或S(O)m’；
m’是0、1或2；
X2是O或NR8；
X3是H或X；
R2是独立选自-CH3或-CH2CH3，它们未被取代，或被一个或几个F取代；
s是0到4；
R3是COOR14，C(O)NR4R14或R7；
W是2到6个C原子的烷基，2到6个C原子的烯基或2-6个C原子的炔基；
Z’是C(Y’)R14，C(O)OR14，C(Y’)NR10R14，C(NR10)NR10R14，CN，
C(NOR8)R14，C(O)NR8NR8C(O)R8，C(O)NR8NR10R14，C(NOR14)R8，
C(NR8)NR10R14，C(NR14)NR8R8C(NCN)NR10R14，C(NCN)SR9，(2-，4-，或5-咪唑基)、(3-，4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])，(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-，4-或5-噁唑基)，(3-，4-或5-异噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-，4-或5-噻唑基)、(2-，4-，或5-噁唑烷基)、(2-，4-或5-噻唑烷基)或(2-，4-或5-咪唑烷基)；其中所有杂环上可能有一个位置或几个位置被R14取代；
Y’是O或S；
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或者C1-6烷基是未被取代，或被甲基或乙基取代一次或多次，该甲基或乙基是未取代或被1至3个氟取代，或被下述基团取代一次或多次：
-F，-Br，-Cl，-NO2，-NR10R11，-C(O)R8，-CO2R8，
-O(CH2)2-4OR8，-O(CH2)qR8，-CN，-C(O)NR10R11，-O(CH2)qC(O)NR10R11，
-O(CH2)qC(O)R9，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，
-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，-C(NCN)SR9，
-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)m′R9，
-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，或R13；
q是0、1或2；
R12是R13，C3-7环烷基或未取代或取代芳基或杂芳基，选自(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基，呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基和苯基；
R8是自H或R9中独立选择的；
R9是C1-4烷基，其未被取代或被1到3个F取代；
R10是OR8或R11；
R11是H或C1-4烷基，该烷基未被取代或被1-3个F取代；或者当R10与R11组成NR10R11，它们可与N组成5-7员环，该环仅含碳原子或含碳原子和再含至少一个杂原子O、N或S；
R13是下列杂环芳基之一，它们被取代或未被取代：噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基和噻二唑基；若R13取代发生在R12或R13上，这些环是通过C原子相连接的，每第二个R13环可以是未被取代的，或被1或2个C1-2烷基取代的，此C1-2烷基是未被取代的或是在甲基上被1到3个氟取代。
R14是H或R7；或者当R8与R14组成NR8R14时，它们可与N共同形成一个5-7员环，该环仅含碳原子或含碳原子和至少一个杂原子O、N或S；条件是：
(f)R7不是未被取代或被1-3个F取代的C1-4烷基。
本发明范围也包括含有通式(I)和(II)的化合物以及药用载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及在哺乳动物(包括人类)体内介导或抑制PDE IV酶活性(或催化活性)的方法，给需要治疗的哺乳动物以有效剂量的通式(I)和(II)的化合物，具体如下。
本发明进一步提供了治疗过敏和炎症的方法，包括给需要治疗的哺乳动物(包括人类)以有效剂量的通式(I)和(II)的化合物。
本发明也提供了治疗哮喘的方法，包括给需要治疗的哺乳动物(包括人类)以有效剂量的通式(I)和(II)的化合物。
本发明也涉及在哺乳动物体内(包括人类)抑制TNF产生的方法，给需要治疗的哺乳动物(包括人类)以抑制TNF有效量的通式(I)和(II)的化合物。该方法可能用于预防治疗，阻止某些TNF介导的某些症状。
本发明也涉及治疗人类感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的方法，包括给需要治疗的人投以抑制TNF有效量的通式(I)和(II)的化合物。
通式(I)和(II)的化合物也用来治疗其它病毒感染的疾病，这些病毒对于TNF上调是敏感的，或者在体内诱导TNF产生。
此外，通式(I)和(II)化合物也用于治疗酵母和真菌感染，此处的酵母和真菌对TNF上调敏感或在体内诱导TNF产生。发明的详细描述
本发明涉及需要治疗的哺乳动物体内介导或抑制PDE IV酶活性(或催化活性)的方法，也涉及抑制需要治疗的哺乳动物体内TNF产生，包括给予上述哺乳动物有效剂量的通式(I)和(II)的化合物。
磷酸二酯酶IV抑制剂用于治疗下列各种过敏性疾病或炎症：哮喘、慢性支气管炎、特异性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、青春结膜炎、嗜酸性肉芽肿、牛皮癣、风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、心肌和脑的再灌注损伤、慢性肾小球性肾炎、内毒素性休克和成人呼吸窘迫综合症。此外，PDE IV抑制剂可用于治疗尿崩症和中枢神经系统紊乱如抑郁症和多梗死性痴呆。
预期要治疗的病毒是那些使受感染者产生TNF，或者是那些对于抑制是敏感的，如通过通式(I)和(II)的化合物制成的TNF抑制剂直接或间接地减少其复制。这类病毒包括下列病毒(但不限于)：HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒、疱疹病毒组，如带状疱疹和单纯性疱疹等病毒。
本发明尤其涉及遭受人类免疫缺陷病毒(HIV)感染之苦的哺乳动物治疗方法，包括给予需要治疗的哺乳动物抑制TNF有效剂量的通式(I)和(II)的化合物。
本发明的化合物除了与治疗人类疾病有关外，还可能与兽医有联系，用以抑制需要治疗的兽类体内TNF的产生。在动物类中，治疗由TNF介导的疾病(包括治疗或预防)，包括前面提到的各种疾病，最主要的是病毒感染。例如，这些病毒(但不限于)：猫族免疫缺陷病毒(FIV)或其它的逆转录病毒感染，如马科感染的贫血病毒，羊关节炎病毒，绵羊髓鞘脱落病毒，maedi病毒及其它Lenfiviruses。
本发明的化合物也用于治疗酵母菌或真菌的感染，只要这些酵母菌和真菌对TNF上调是敏感的，或者它们诱发TNF在体内产生。较好疗效的一种疾病是真菌软膜蛛网膜炎。此外，通式(I)和(II)的化合物也可与其它合适选择用于全身酵母菌和真菌感染的药物配合。为治疗真菌感染，选用配合的药物(不限于此)有：多粘菌素类，如多链丝霉素B；咪唑类化合物，如克霉唑、益康唑、双氯苯咪唑、酮康唑；三唑类化合物，如Fluconazole、和itranazole，以及两性霉素类化合物，特别是两性霉素B和脂质体两性霉素B。
给需要治疗的哺乳动物以有效剂量的通式(I)和(II)的化合物，也可抑制和/或减少抗真菌剂、抗细菌剂及抗病毒剂的毒副作用。这些化合物抑制或减少两性霉素的毒性较有效，尤其是对两性霉素B。
这里的“C1-3烷基”、“C1-4烷基”、“C1-6烷基”或“烷基”等基团，包括1-10个碳的直链或支链基团，除非链长已被限制，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，以及类似物。
“链烯基”包括1-6个C的直链或支链，除非链长被限制，包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基或3-甲基-2-丙烯基。
术语“环烷基”或“环烷基烷基”是指3-7个C原子基团，如环丙基、环丙基甲基、环戊基或环己基。
“芳基”或“芳烷基”，除特别说明外，是指含6-10个C的芳香环或环系，如苯基、苄基、苯乙基或萘基。单环芳基较好，即苯基较好。烷基链指1-4个C的直链或支链。“杂芳基”是含一个或几个杂原子的芳香环。
“卤”是指所有的卤素即氟、氯、溴或碘。
“抑制IL-1的产生”或“抑制TNF产生”的意思是：
a)在人体内，所有细胞，包括单核细胞或巨噬细胞(但不限于此两种细胞)释放IL-1的作用被抑制，使体内过量的IL-1或TNF分别降低到正常水平或低于正常水平；
b)在人体内，在翻译或转录的水平上，过量的IL-1或TNF，分别下调到正常水平或低于正常水平；或
c)通过抑制IL-1的直接合成或抑制TNF的水平，翻译后下调。
“TNF介导的疾病或疾病状态”是指TNF起作用的所有的疾病，或是由于TNF本身产生而致病，或者是TNF引起其它细胞因子释放，如IL-1或IL-6(但不限于此)的释放而致病。例如在某一病态，IL-1是主要成分，其产生或作用相应于TNF被加强或分泌，那么这种病态即被认为是TNF介导的病态。因为TNF-β(亦称为淋巴细胞毒素)与TNF-α(亦称为α-肿瘤坏死因子)结构很相似，且与相同的细胞受体结合，产生相似的生物效应，TNF-α和TNF-β也都能被本发明的化合物抑制，因此，除特别说明外，把它们统称为“TNF”。抑制TNF-α更好。
“细胞因子”是指任何一个分泌的多肽，它影响细胞功能；同时是一种在免疫、炎症或造血应答中调节细胞间相互作用的分子。细胞因子包括，但不限于，单核因子和淋巴因子，不管它们是什么细胞产生的。用于治疗受HIV感染的人类的、由本发明化合物抑制的细胞因子必须是下面(a)和/或(b)中所指的细胞因子，(a)T-细胞活化作用的引发和/或维持和/或活化的T-细胞介导的HIV基因表达和/或复制，(b)与任何细胞因子介导的疾病相关的问题，如恶病质(cachexia)或肌肉退化。最好它的细胞因子是TNF-α。
在需要治疗的哺乳动物(包括人)体内，所有通式(I)和(II)的化合物在抑制TNF产生的方法中是有用的，最好是抑制巨噬细胞内的TNF、单核细胞内的TNF，或者是巨噬细胞和单核细胞内的TNF。所有通式(I)或(II)的化合物在抑制或介导PDE IV的酶活性或催化活性的方法中是有用的，在治疗其传递的病态时是有用的。
较好的化合物如下：
在通式(I)和(II)的化合物中，R1是被一个或几个卤素取代的烷基，其中卤素较好的是F和Cl，而R1最好是被1或几个F取代的C1-4烷基。较好的卤代烷基的链长是含1-2个C原子，而最好是：-CF3、-CH2F、-CHF2、-CF2CHF2、CH2CF3和CH2CHF2。在通式(I)和(II)的化合物中，优选R1取代基是CH2-环丙基、CH2C5-6环烷基、OH取代的或未被取代的C4-6环烷基、C7-11聚环烷基、(3-或4-环戊烯基)、苯基、四氢呋喃-3-基、未取代或由1或几个F取代的苄基或C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3和-(CH2)2-4OH。
当R1是(CR4R5)时，R4和R5独立是H或烷基。这考虑到单个的亚甲基单元的支链作为(CR4R5)n或(CR4R5)m；每个重复的亚甲基单元是彼此独立的，例如，当n＝2时，则(CR4R5)n可能是-CH2CH(-CH3)-。重复的亚甲基单元或支链烃的单个H原子，可以是未被取代的，或者是被彼此独立的F所取代，以便获得如上面提到的较好的R1取代基。
当R1是C7-11多环烷基，例如双环[2.2.1]-庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、三环[5.2.1.02，6]癸基，等等。其它的例子请参阅：Saccamano等，WO 87/06576，1987年11月5日公开。它的内容，收集于此作为参考。
Z较好的是：O、NCN、NR7、NOR14、NOR15、NNR4R14、NNR4R15、2-(1，3-二噻烷)、二甲基酮缩硫醇、2-(1，3-二氧戊环)或二甲基缩酮。Z最好是O、NR7、NOR14、NOR15和2-(1，3-二氧戊环)。
通式(I)和(II)中优选X基团是YR2，Y是氧。通式(I)和(II)中较好的X2基团是O；通式(I)和(II)中较好的X3基团是H；适用时，较好的R2基团是未被取代或被1个或几个卤素取代的C1-2烷基。卤原子较好的是F和Cl，最好是F。较好的R2基团是甲基，或是氟代烷基、特别是氟代C1-2烷基，如-CF3、-CHF2、或-CH2CHF2。而最好的R2基团是-CHF2和-CH3。
R7较好的包括：R13、未被取代的或被取代的-(CH2)0-2(2-，3-或4-吡啶基)、(CH2)1-2(2-咪唑基)、(CH2)2(4-吗啉基)、(CH2)2(4-哌嗪基)、(CH2)1-2(2-噻吩基)、(CH2)1-2(4-噻唑基)、被取代的或未取代的嘧啶基以及被取代的或未被取代的(CH2)0-2苯基。
当R10和R11组成-NR10R11，R10和R11与它们所连接的N组成5-7员环，环上仅含碳原子或碳原子和至少一个其他杂原子O、N或S时，这种环较好的包括(但不限于)：1-咪唑基、2-(R8)-1-咪唑基、1-吡唑基、3-(R8)-1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、5-(R8)-1-三唑基、5-(R8)-2-三唑基、5-(R8)-1-四唑基、5-(R8)-2-四唑基，1-四唑基，2-四唑基、吗啉基、哌嗪基、4-(R8)-1-哌嗪基或吡咯基环。
当R8与R14形成-NRaR14，R8与R14与它们所连接的N形成5-7员环，环上仅含碳原子或碳原子和至少其他杂原子O，N或S时，这种环较好的包括(但不限于)：1-咪唑基、1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、1-四唑基、2-四唑基、吗啉基、哌嗪基、和吡咯基。适当时各环可以再被取代，即可能的N或C原子由R7取代，R7的定义参见通式(I)和(II)。C原子上的取代包括(但不限于)：2-(R7)-1-咪唑基，4-(R7)-1-咪唑基、5-(R7)-1-咪唑基、3-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-1-吡唑基、5-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-2-三唑基、5-(R7)-2-三唑基、4-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-四唑基和5-(R7)-2-四唑基。在N原子上的R7取代包括(但不限于)：1-(R7)-2-四唑基、2-(R7)-1-四唑基、4-(R7)-1-哌嗪基。有些环可能被R7取代一次或几次。
含有杂环的NR8R14的较好的基团是：5-(R14)-1-四唑基，2-(R14)-1-咪唑基、5-(R14)-2-四唑基、4-(R14)-1-哌嗪基或4-(R15)-1-哌嗪基。
较好的R13环包括：(2-，4-或5-咪唑基)、(3-，4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])、(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-，4-或5-噁唑基)、(3-，4-或5-异噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-，4-或5-噻唑基)、(2-，4-，5-噁唑烷基)、(2-，4-，或5-噻唑烷基)或(2-，4-或5-咪唑烷基)。
当R7基团是未被取代的，或是被下列杂环取代的：咪唑基、吡唑基、嘧啶基、三唑基、四唑基或噻唑基时，杂环本身可以是未被取代的，也可以在环上的N或C原子上被R8取代，如：1-(R8)-2-咪唑基、1-(R8)-4-咪唑基、1-(R8)-5-咪唑基、1-(R8)-3-吡唑基、1-(R8)-4-吡唑基，1-(R8)-5-吡唑基、1-(R8)-4-三唑基或者1-(R8)-5-三唑基。适当时，环可能被R8取代-次或几次。
W较好的基团是3-5C原子的烷基、链烯基或炔基。在链烯基或炔基中，存在着1或2个双键或叁键。W最好的基团是乙炔基或1，3-丁二炔基。
通式(I)和(II)的化合物，较好的是：R1是-CH2-环丙基、-CH2-C5-6环烷基、未被取代的或被OH取代的-C4-6环烷基、四氢呋喃-3-基、(3-或4-环戊烯基)、未被取代的或被一个或几个F取代的苄基或-C1-2烷基，和-(CH2)2-4OH；R2是甲基或氟代烷基；R3是R7，其中R7是未被取代的或取代的芳基或杂芳环基；X是YR2；Z是O、NR7。
Z’优选为COOR14。
最好的化合物是：其中R1为-CH2-环丙基、环戊基、-3-羟基环戊基、甲基或-CF2H；X是YR2；Y是O；X2是O；X3是H；R2是CF2H或甲基；W是乙炔基或1，3-丁二炔基；R3是取代的或未被取代的嘧啶基环；Z是O、NR7。
由本发明化合物制备的药用盐类，也包括在本发明范围。这些盐可以作为药用。即这些盐保持着原来化合物的生物活性，并且在使用和治疗时不出现不良反应或毒副作用。
化合物的药用盐类是按标准方法制备的。将母体化合物溶于适当溶剂中，用过量的有机酸或无机酸进行处理，例如当母体化合物是碱性的，加酸制成盐，或者当母体分子包括COOH时，加过量的有机或无机碱则制得其药用盐类。
本发明的药物组合物包含有药用载体或稀释剂和一定量的通式(I)和(II)的化合物。化合物的含量，可以是达到有效生理应答的剂量，也可以是较少的含量，这时使用者就要多用几个单位剂量，以达到治疗效果。这些组合物可以是固体，液体或气体形式。使用时这三种形态可以互相转换。例如固态的药可制成气溶胶形式使用，液态的药，也可喷雾使用或制成气溶胶使用。
由发明化合物制备的药物组合物及药用载体或稀释剂的特性主要取决于给药的途径，例如非肠胃给药、局部用药、口服或吸入法给药等等。
对于局部用药的药物组合物应是乳剂、软膏剂、搽剂、洗剂和糊剂、气溶胶和滴剂，以便于治疗皮肤、眼睛、耳朵或鼻子。
为适应非肠道用药，药物组合物应制成无菌的注射液，如安瓿，或者水相或非水相液态悬浮液。
口服给药的药物组合物应是片剂、胶囊、粉剂、丸剂、atroche，锭剂、糖浆剂、口服液或乳剂。
当药物组合物制备成溶液或悬浮液时，适当的药物载体或稀释剂有：含水体系，如水；非水体系有乙醇、甘油、丙二醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、液体石蜡，以及它们与水的混合物；对固体系统，用乳糖、白陶土和甘露醇；对于气溶胶体系，用二氯二氟甲烷、三氟氯乙烷、以及压缩二氧化碳等。除药用载体或稀释剂外，组合物中可能还包括其它成分，如稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、助悬剂、粘度调节剂等等，只要这些成分在治疗时不产生不良效应即可。
上述药物组合物是按照通常的制剂工艺，得到需要的最终产品。
在这些药物组合物中载体或稀释剂的量不是固定的，一般比较好的做法，是使这些载体或稀释剂在活性成分的药剂悬浮液或溶液中占主要比例。当稀释剂是固体时，它的含量可少于、等于或大于固体的活性成分。
通常，通式(I)的化合物的给药量是掌握在足够抑制病症，而又不致于产生毒副作用，这种病的因素包括白三烯。局部给药的处方中，活性成分占0.01-5.0％，视感染区的预防或治疗的需要而定。当采用口服或其它消化道系统给药或者注射给药时，组合物的剂量是选择在每次用药时，有效成分含量在50mg-1,000mg之间。为了方便，每天用药1-5次，每次剂量相同，使每天用药量约在50-5,000mg之间。
应当认识到，某些通式(I)和(II)的化合物存在着消旋的形式或光学活性形式；有些也存在着明显不同的非对映异构体形式，因而具有明显不同的物理和生物学性质。所有这些化合物被考虑是本发明的范围之内。
通式(I)的化合物(其中Z为O)或通式(II)的化合物可能存在着互变异构形式，如烯醇式。这种情况可从下面情况看出，相对于环己烷环，“＝O”是外向环(或)；这与内向环或-C(-OH)＝C(-R)-部分是不相同的，后者环己烷环在1-2位是不饱和的，即环己-1-烯，或，在通式(II)中，R是Z。还应当认识到，外向形环的2-位，可以发生取代(R)，如在通式(I)或(II)中那样。
下面例子是为了进一步说明描述的发明。这些例子仅是为了解释发明，决不在任何形式上给发明以限制，发明者权利要求载于权利要求书。
按照本发明用药，不会出现不可接受的毒副作用。制备方法
合成反应式，并附文字说明
通式(I)的化合物，可以通过下述工艺来制备，包括例如，在适当的溶剂里(如胺)，在三苯膦存在条件下，采用适当催化剂如卤化铜(1价铜)和钯化合物(钯为2价或0价)，使反应式1中的化合物I炔端基与卤代芳烃(例如碘苯)反应，按照Brandsma et al(Syn.Comm.1990，20，1889)程序进行，接着在标准条件下，水解缩酮保护基团，得到反应式I的通式2的化合物。反应式I的通式1的化合物，可通过共同待审的美国专利申请，07/862,083、07/968,753和PCT/US93/01990(指定美国1993年3月5日提交，WIPO公开号WO93/19748)或PCT申请PCT/US93/02325公开号为WO93/19750中介绍的类似的方法来制备。
反应式1a)Pd(PPh3)4，PPh3，Cul，C6H5l，哌啶；b)吡啶鎓对甲苯磺酸酯(H3C)2CO/H2O
通式(I)的化合物，也可这样来制备。例如在适当溶剂里(例如胺)，在如三苯膦存在条件下，采用适当的催化剂，如卤化铜(1价)和二价或零价的钯化合物，使反应式2中的化合物1端炔与适当的卤代物，R3X(这里R3即通式(I)中定义的R3，或者可以转变为R3的基团)反应，按照Brandsma et al(Syn.Comm.1990，20，1889)的程序进行，得到反应式2的通式2的化合物。对R3部分，通过官能团的标准变换，通式(I)的这些化合物可转换成通式(I)的其它化合物。采用类似于共同待审的US申请07/862,083、07/968,753和PCT/US93/01990(指定美国，1993年3月5日提交，WIPO公开号WO93/19748)或PCT申请PCT/US93/62325，公开号为WO93/19750中的方法，可制备反应式2通式1的化合物。
反应式2a)Pd(PPh3)4，PPh3，Cul，R3X，哌啶
另外的方法，是端炔烃(例如反应式3的化合物1)氧化羰基化。例如利用适当的金属盐(如铜盐)与催化用量的钯盐，在适当的碱(例如醋酸钠，作为酸吸收剂)存在下，在适当醇里(如甲醇)，按照Tsujiet al(Tet.Letter.，1990，21，849)方法；接着在标准条件下水解甲酯，得到通式(I)的化合物(反应式3的化合物2)；通过羧基酯部分的标准变换，通式(I)的这些化合物可转变成通式(I)的其它化合物。
反应式3a)PdCl2，CuCl2，NaO2CCH3，CO，CH3OH
通式(II)的化合物的制备，示于反应式4，制备方法类似于上述反应式1，2和3。取决于通式(II)的化合物中Z1基团确切的性质，在偶联步骤需要二O基保护，例如，通式(II)的化合物其中“＝O”是二甲基缩酮或2-(1，3-二氧戊环)，接着脱保护。然后按着共同待审的美国专利申请07/862,083，07/968,753和PCT/US93/01990(指定美国，于1993年3月5日提交，WIPO公开号WO93/19748)或PCT/US93/02325(公开号WO93/19750中介绍的方法进行合成反应，得到通式(II)的化合物；同样，Z1基团在偶联步骤可能需要保护，接着脱保护得到通式(II)的化合物，本领域熟练的技术人员对于这些保护基团是很了解的。(参阅Greene，T.and Wuts，P.G.M.，有机合成中的保护基团，第二版，John Wiley and Sons，New York，1991.)反应式4a)Pd(PPh3)4，PPh3.Cul，R3X，哌啶
通式(I)和(II)的其它化合物的制备，可以采用类似上述的及实施例中方法。
应当认识到，通式(I)和(II)的化合物，可能存在着不同的非对映异构体形式，它们具有明显不同的物理和生物学性质；这些异构体可通过标准的色谱方法来分离。
下面给出实施例进一步解释本发明。这些实施例仅为解释本发明，决不应误认为以任何方式限制本发明。发明者的权利要求载于权利要求中。合成实施例
实施例14-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-(2-吡啶乙炔基)环己烷的制备1a)4-氰基-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)环己烷
4-氰基-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮(1.0g，3.19mmol，按PCT申请PCT/US93/01990(WIPO公开号WO93/19748)如PCT申请PCT/US93/02325(WIPO公开号WO93/19750)中描述的方法制备)与苯(25ml)的溶液用对甲苯磺酸(5mg)和乙二醇(0.18ml，3.19 mmol)处理并在氩气保护下加热回流，经Dean-Stark阱从混合物中除去水。1.5小时后，加乙醚(200ml)，溶液用5％碳酸氢钠水溶液洗，用饱和食盐水洗，用无水碳酸钾干燥，蒸发得到清亮的无色油状物。
1H NMR(250MHz，
CDCl3)δ7.0(m，2H)，6.85(d，J＝7 Hz，1H)，4.8(m，1H)，4.0(m，4H)，3.85(s，3H)，
1.58-2.20(m，16H)。1b)4-(3-环戊基氧-4-甲氧苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-甲酰基环己烷
氢化二异丁基铝(1.0M的甲苯溶液，8.13ml，8.13mmol)在氩气保护下滴加到4-氰基-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)环己烷(1.16g，3.19mmol)与甲苯(20ml)的溶液中。室温反应18小时后，加饱和亚硫酸氢钠溶液(100ml)，混合物用二氯甲烷萃取3次。合并有机萃取液，用饱和食盐水洗，无水碳酸钾干燥、蒸发。用闪式色谱纯化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到清亮无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ
9.35(s，1H)，6.88(brs，2H)，6.80(s，1H)，4.73(m，1H)，3.95(m，4H)，3.85(s，3H)，
2.33(m，2H)，2.10(m，2H)，1.57-1.99(m，12H)。1c)4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-乙炔基环己烷
(重氮甲基)磷酸二甲酯(0.516g，3.44mmol，按Seyferth，D.；Marmor，R.S.；Hilbert，P.J.Org.Chem，1971，36(10)，1379-1386制备)与无水四氢呋喃(10ml)的溶液在-78℃和氩气保护下经导管滴加到叔丁醇钾(0.386g，3.4mmol)与无水四氢呋喃(10ml)的溶液中。往该溶液中迅速加入4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-甲酰基环己烷(0.62g，1.72mmol)与无水四氢呋喃(10ml)的溶液。2小时后反应溶液升至室温，加水，混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取液，用饱和和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得白色固体。mp53.5-55℃。1d)4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-(2-吡啶乙炔基)环己烷
在氩气保护下往4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-乙炔基环己烷(0.15g，0.42mmol)，2-溴吡啶(0.040ml，0.42mmol)与哌啶(2ml)的溶液中加四(三苯基膦)-钯(0)(0.02g，4％)，碘化亚铜(I)(0.005g，6％)和三苯基膦的小结晶，混合物于80℃加热0.5小时。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，萃取液用无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用35∶65乙酸乙酯/己烷洗脱，得4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-(2-吡啶乙炔基)环己烷，为白色泡泡糖状物。
mp41-42℃.1H-NMR(400MHz，
CDCl3)δ8.58(d，J＝4.6Hz，1H)，7.65(t，J＝7.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21
(m，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，4.81(m，1H)，3.99(s，4H)，
3.84(s，3H)，2.25(m，2H)，2.15(m，4H)，1.8-2.0(m，8H)，1.59(m，2H)。
实施例24-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-(苯基乙炔基)环己-1-酮的制备
1，1-(亚乙基二氧)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己烷的样品(0.15g，0.42mmol)用微量三苯基膦、四(三苯基膦)钯(O)和碘化亚铜(I)处理。然后加碘苯(0.47ml，4.2mmol)和哌啶(2ml)，混合物在氩气保护下加热。3小时后，混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用稀盐酸溶液洗1次，无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用4∶1己烷-乙酸乙酯洗脱，得到清亮的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ
7.44(m，2H)，7.3(m，3H)，7.23(d，J＝2Hz，1H)，7.12(dd，J＝2 and 8Hz，1H)，6.81
(d，J＝8Hz，1H)，4.8(m，1H)，4.0(s，4H)，3.85(s，3H)，2.25(m，2H)，2.10(m，2H)，
1.78-2.03(m，10H)，1.6(m，2H)。
实施例34-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(苯基乙炔基)环己-1-酮的制备
往4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-(苯基乙炔基)环己-1-酮(0.18g，0.42mmol)与4∶1丙酮/水(5ml)的溶液中加对甲苯磺酸吡啶(5ml)。混合物在氩气保护下加热回流。6小时后加水(15ml)，混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取液，无水硫酸镁干燥，蒸发。用乙醚/己烷研磨进行纯化，得白色固体。mp.99-100℃。
实施例44-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基乙炔基)环己-1-酮的制备
4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-(2-吡啶乙炔基)环己烷(0.17g，0.39mmol)、对甲苯磺酸吡啶(0.10g，0.39mmol)、丙酮(4ml)和水(1ml)的混合物回流3天，蒸发。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，萃取液用无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用25∶75乙酸乙酯∶己烷洗脱，得4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶乙炔基)环己-1-酮，为蜡状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(d，J＝4.8Hz，1H)，7.68(dt，J＝7.8，
1.8Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.20(d，J＝2.3Hz，1H)，7.15(dd，
J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，4.81(m，1H)，3.85(s，3H)，3.07(dt，
J＝14.4，5.8Hz，2H)，2.49(d，J＝14.8Hz，2H)，2.41(m，2H)，2.27(dt，J＝13.4，3.9
Hz，2H)，1.8-2.0(m，6H)，1.61(m，2H)。分析(C25H27NO3·0.65H2O)calcd：C，
74.84；H，7.11；N，3.49；实测：C，75.00；H，6.83；N，3.52.
实施例54-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-(4-硝基苯乙炔基)环己烷的制备
在氩气保护下往4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-乙炔环己烷(0.15g，0.42mmol)、4-碘硝基苯酚(0.11g，0.42mmol)与哌啶(2ml)的溶液中加四(三苯基膦)-钯(0)(0.02g，4％)、碘化亚铜(I)(0.005g，6％)和三苯基膦小结晶。于80℃加热0.5小时后，加水和1N盐酸。混合物用二氯甲烷萃取3次，萃取液用无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脱，得4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-(4-硝基苯乙炔基)环己烷，为桔红色蜡状物。
mp58-59℃.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝8.7Hz，2H)，
7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝2.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.86(d，
J＝8.4Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.01(s，4H)，3.85(s，3H)，1.8-2.3(m，14H)，1.6(m，
2H)。
实施例64-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基乙炔基)环己-1-酮的制备
在氩气保护下往4-(3-环戊基氧-4-甲氧苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-(4-硝基苯基乙炔基)环己烷(0.19g，0.40mmol)与甲醇(1ml)、乙酸(1.2ml)和水(1.2ml)的溶液中加三氯化钛(0.3g，2mmol)。室温搅拌1.5小时后，加水(1.2ml)和氢氧化铵(2.5ml)。再搅拌1小时后，加甲醇(17.5ml)、5％碳酸钠(17.5ml)和二氯甲烷(35ml)，继续搅拌3天。悬浮液用硅藻土过滤，用二氯甲烷充分洗，蒸发。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，萃取液用无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用3∶7乙酸乙酯∶己烷洗脱，得4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基乙炔)环己-1-酮，为无色油状物。
1H-
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝2.1Hz，1H)，7.12(d，
J＝8.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，2H)，4.80(m，1H)，3.85(s，
3H)，3.05(dt，J＝14.3，4.1Hz，2H)，2.45(brd，J＝14.6Hz，2H)，2.29(m，4H)，1.8-2.0
(m，6H)，1.61(m，2H)。
实施例74-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-乙酰胺基苯基乙炔基)环己-1-酮的制备
在氩气保护下往4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯乙炔基)环己-1-酮(0.12g，0.29mmol)与二氯甲烷(3ml)的溶液中加吡啶(5滴)和乙酸酐(0.081ml，0.86mmol)，反应混合物室温搅拌2小时。加1N盐酸，混合物用二氯甲烷萃取3次，萃取液用无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯)-4-(4-乙酰胺基苯基乙炔基)环己-1-酮，为白色固体。mp.79-80℃；元素分析(C28H31NO4·0.5H2O)，计算值：C，73.98；H，7.10；N，3.08；实测值：C74.11；H，7.24；N，3.03。
实施例84-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-(3-硝基苯基乙炔基)环己烷的制备
在氩气保护下往4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-乙炔基环己烷(0.14g，0.38mmol)、3-碘硝基苯酚(0.10g，0.38mmol)与哌啶(2ml)的溶液中加四(三苯基膦)-钯(0)(0.028，4％)、碘化亚铜(I)(0.005g，6％)和三苯基膦的小晶体。70℃加热0.33小时后，混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸洗，无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脱，得1，1-(亚乙基二氧)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-硝基苯基乙炔基)环己烷，为桔红色蜡状物。
1H-NMR
(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，
7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝2Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.3，2Hz，1H)，6.86(d，
J＝8.3Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.01(s，4H)，3.85(s，3H)，2.18(m，4H)，2.07(m，2H)
1.93(m，4H)，1.85(m，4H)，1.6(m，2H)。
实施例94-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-氨基苯基乙炔基)环己-1-酮的制备
在氩气保护下往4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-(3-硝基苯基乙炔基)环己烷(0.17g，0.35mmol)与甲醇(1ml)、乙酸(1.2ml)和水(1.2ml)的溶液中加三氯化钛(0.3g，2mmol)。室温搅拌1.5小时后，加三氯化钛(0.3g，2mmol)和水(1.2ml)，混合物于室温搅拌0.5小时，于45-50℃搅拌0.5小时，然后冷至室温。加水(1.2ml)和氢氧化铵(2.5ml)。再搅拌1小时后，加甲醇(17.5ml)，5％碳酸钠(17.5ml)和二氯甲烷(35ml)，继续搅拌2小时。悬浮液用硅藻土过滤，用二氯甲烷充分洗，萃取、蒸发。残留物用二氯甲烷稀释，有机层用5∶95氢氧化铵∶水洗，无水碳酸钾干燥，蒸发。闪式色谱纯化，用3∶7乙酸乙酯∶己烷洗脱，得4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-氨基苯基乙炔基)环己-1-酮和4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-(3-氨基苯基乙炔基)环己烷的混合物(0.07g)。该混合物与一刮铲尖对甲苯磺酸吡啶、4ml丙酮及水(1ml)回流3天，然后蒸发。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，萃取液用无水硫酸镁干燥，蒸发。闪式色谱纯化，用35∶65乙酸乙酯∶己烷洗脱，得4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-氨基苯基乙炔基)环己-1-酮，为无色油状物。
1H-
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，J＝2.2Hz，1H)，7.14(m，2H)，6.87(m，2H)，6.82
(d，J＝2.8Hz，1H)，6.66(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.8(m，1H)，3.85(s，3H)，3.7(br，
2H)，3.04(dt，J＝14.3，6.0Hz，2H)，2.47(brd，J＝14.6Hz，2H)，2.2-2.3(m，4H)，1.8-
2.0(m，6H)，1.61(m，2H)。
实施例104-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-乙酰胺基苯基乙炔基)环己-1-酮的制备
在氩气保护下往4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-氨基苯基乙炔基)环己-1-酮(0.07g，0.18mmol)与二氯甲烷(2ml)的溶液中加吡啶(3滴)和乙酸酐(0.05ml，0.53mmol)，反应混合物于室温搅拌2小时。加1N盐酸，混合物用二氯甲烷萃取3次，萃取液用无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用45∶55乙酸乙酯∶己烷洗脱，得4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-乙酰胺基苯基乙炔基)环己酮，为白色固体。mp.63-64℃；元素分析(C28H31NO4·1.75H2O)，计算值：C，70.49；H，7.29；N，2.94；实测值：C70.09；H，6.94；N，2.83。
实施例114-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-(3-甲氧羰基苯基乙炔基)环己烷的制备
在氩气保护下，4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-乙炔基环己烷(0.150g，0.421mmol)和3-碘苯甲酸甲酯(0.110g，0.421mmol)与哌啶(2.1ml，无水)的混合物用四(三苯基膦)钯(0)(0.020g，0.017mmol)、碘化亚铜(0.010g，0.053mmol)和三苯基膦(结晶)处理，混合物于80℃加热40分钟。反应混合物冷至0℃，倾入冰水中，用3N盐酸酸化，用二氯甲烷萃取5次。有机层依次用稀盐酸洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥、减压浓缩。残留物先吸附到硅胶上再用硅胶色谱纯化，用15％至20％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到亮黄色油状物。
1H-NMR(250
MHz，CDCl3)δ8.11(t，J＝1.4Hz，1H)，7.97(d-d，J＝1.3Hz；J＝7.9Hz，1H)，7.63(d-d，
J＝7.8Hz；J＝1.3Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝2.2，1H)，7.15(d-d，J＝8.4
Hz；J＝2.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.00(s，br，4H)，3.92(s，
3H)，3.84(s，3H)，2.4 to 1.75(m，18H).
实施例124-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-甲氧羰基苯基乙炔基)环己-1-酮的制备
4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-(3-甲氧羰基苯基乙炔基)环己烷(0.060g，0.12mmol)与含3N盐酸(0.60ml)的四氢呋喃(5ml)的溶液在氩气保护下于55-60℃加热2小时。冷的反应混合物在冰冷的碳酸钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用硅胶色谱纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得树脂状物。元素分析(C28H30O5·1/4H2O)，计算值：C，74.56；H，6.82；实测值：C74.43；H，6.80。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，
8.00(d-d，J＝1.5Hz；J＝6.6Hz，1H)，7.65(d-d，J＝1.3Hz，J＝7.7Hz，1H)，7.43(t，J＝7.7
Hz，1H)，7.21(d，J＝2.1，1H)，7.12(d-d，J＝2.0Hz，J＝8.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5
Hz，1H)，4.81(m，1H)，3.94(s，3H)，3.86(s，3H)，3.04(d-t，J＝6.0Hz，J＝14.2，2H)，
2.50(d，br，J＝14.8，2H)，2.4-2.2(m，4H)，2.0-1.5(m)。
实施例134-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-(3-羧基苯基乙炔基)环己烷的制备
在氩气保护下4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-(3-甲氧羰基苯基乙炔基)环己烷(0.12g，0.245mmol)与甲醇(5ml)的溶液用10％氢氧化钠水溶液(0.3ml，0.734mmol)处理，并于55-60℃加热2.5小时。冷反应混合物在氩气流中浓缩，残留物在用稀盐酸酸化的冷水和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷再萃取2次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，得到的标题化合物为油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68(d，
J＝7.8Hz，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝2.2，1H)，7.14(d-d，J＝8.4Hz；J＝2.3
Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，4.82(p，1H)，4.01(t，4.2H)，3.85(s，3.2H)，2.4 to
1.5(m，17H)。
实施例144-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-羧基苯基乙炔基)环己-1-酮的制备
4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚甲基二氧)-4-(3-羧基苯基乙炔基)环己烷(0.11g，0.23mmol)与含3N盐酸(0.7ml)的四氢呋喃(6ml)的溶液在氩气保护下在55-70℃加热2小时。冷反应混合物减压浓缩，残留物在冷水和二氯甲烷之间分配。有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，蒸发。残留物用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/水(90/5/0.25至90/10/0.5)洗脱，减压浓缩。残留物溶于甲醇，减压浓缩发泡，得白色破碎的玻璃体。元素分析(C27H28O5·1/4H2O·1/4CH3OH)，计算值：C，73.55；H，6.68；实测值：C73.51；H，6.66。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(t，J＝1.5Hz，1H)，8.09(d-d，
J＝1.3Hz；J＝7.9Hz，1H)，7.72(d-d，J＝1.3Hz，J＝7.8Hz，1H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，
7.22(d，J＝2.2，1H)，7.13(d-d，J＝2.3Hz，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，4.82
(p，1H)，3.86(s，3H)，3.25(d，J＝20Hz，CH3OH，0.55H)，3.04(d-t，J＝5.8Hz，J＝14.5，
1.7H)，2.50(d，br，J＝14.8，1.8H)，2.4-2.2(m，4H)，2.0-1.5(m)。
实施例154-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶乙炔基)环己-1-酮15a).4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶乙炔基)-1，1-(亚乙基二氧)环己烷
在氩气保护下往4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基-1，1-(亚乙基二氧)环己烷(0.10g，0.28mmol)和4-溴吡啶(0.54g，2.8mmol)与哌啶(1.5ml)的溶液中加四(三苯基膦)钯(0)(0.013g，4％)、碘化亚铜(I)(0.004g，6％)及三苯基膦的小结晶，混合物于80-85℃加热0.5小时。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用35∶65乙酸乙酯∶己烷洗脱，得4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基乙炔基)-1，1-(亚乙基二氧)环己烷，为浅黄色油状物(0.11g，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(d，J＝5.3Hz，2H)，7.33(d，J＝5.3Hz，2H)，7.16
(d，J＝2.2Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.80(m，1H)，
4.00(m，4H)，3.85(s，3H)，2.0-2.2(m，6H)，1.8-2.0(m，8H)，1.59(m，2H)。15b).4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶乙炔基)环己-1-酮
4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶乙炔基)-1，1-(亚乙基二氧)环己烷(0.10g，0.24mmol)、对甲苯磺酸吡啶(0.06g，0.24mmol)、丙酮(4ml)和水(1ml)的混合物回流20小时，然后蒸发。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用35∶65乙酸乙酯∶己烷洗脱，得4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶乙炔基)环己-1-酮(0.08g，91％)，为白色固体，mp.148-149℃。元素分析(C25H27NO3·0.5H2O)，计算值：C，75.29；H，7.08；N，3.51；实测值：C，75.51，H，6.95；N，3.42。
实施例164-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-吡啶基乙炔基)环己-1-酮
在氩气保护下往4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-酮(0.22g，0.70mmol)和3-溴吡啶(0.70ml，7.0mmol)与哌啶(2ml)的溶液中加四-(三苯基膦)钯(0)(0.034g，4％)、碘化亚铜(I)(0.009g，6％)和三苯基膦的小晶体，混合物在80-85℃加热0.5小时。加氯化铵，混合物用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用35∶65乙酸乙酯∶己烷洗脱，得4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-哌啶乙炔基)环己-1-酮，为米色固体(0.22g，80％)。该产品进一步用乙醚-己烷研磨，mp.88-89℃。元素分析(C25H27NO3·0.375H2O)，计算值：C，75.78；H，7.03；N，3.53；实测值：C，75.77，H，6.89；N，3.40。
实施例174-(2-甲氧羰基噻吩-5-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮17a).2-溴-5-羧甲基噻吩
2-溴-5-羧甲基噻吩按文献已知的标准方法制得，为白色固体，mp59-60℃。17b).4-(2-甲氧羰基噻吩-5-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮
在氩气保护下往4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-酮(0.21g，0.7mmol)和2-溴-5-羧甲基噻吩(0.18g，1.2mmol)与三乙胺(2ml)的溶液中加四(三苯基膦)钯(0)(0.031g，4％)、碘化亚铜(I)(0.008g，6％)，混合物于80-85℃加热4.5小时。加氯化铵，混合物用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸发。闪式色谱纯化，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脱，得4-(2-甲氧羰基噻吩-5-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮，为黄色油状物(0.25g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝4.0Hz，1H)，7.16(d，J＝4.0Hz，1H)，7.15
(d，J＝2.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.80(m，1
H)，3.89(s，3H)，3.85(s，3H)，2.95(dt，J＝14.5，5.9Hz，2H)，2.49(brd，J＝14.5Hz，
2H)，2.36(m，2H)，2.26(dt，J＝13.4，4.0Hz，2H)，1.8-2.0(m，6H)，1.6(m，2H)
ppm。元素分析(C26H28O5S·0.25H2O)，计算值：C，68.32；H，6.28；实测值：C，68.25；H，6.12。
实施例184-(2-羧基噻吩-5-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮。钠盐，
4-(2-甲氧羰基噻吩-5-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮(0.13g，0.30mmol)和粗研磨的氢氧化钾(0.025g，0.45mmol)与四氢呋喃(5ml)、甲醇(5ml)、水(2ml)的溶液在氩气保护下，室温搅拌24小时。反应混合物用10％盐酸酸化，用5∶95甲醇∶二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸发。粗产品用10％氢氧化钠处理，生成盐。反相色谱纯化，用1∶1甲醇∶水洗脱，得4-(2-羧基噻吩-5-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己-1-酮，钠盐，为白色固体(0.070g，55％)，mp194-195℃。元素分析(C25H25O5SNa·1.25H2O)计算值：C，62.16；H，5.74；实测值：C，61.90；H，5.49。
实施例194-(2-氰基噻吩-5-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮19a).2-溴-5-氰基噻吩
2-溴-5-氰基噻吩按文献方法制得，为无色油状物，
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40
(d，J＝4Hz，1H)，7.10(d，J＝4Hz，1H)ppm。19b).4-(2-氰基噻吩-5-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己-1-酮
在氩气保护下往4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-酮(0.22g，0.7mmol)、2-溴-5-氰基噻吩(0.13g，0.7mmol)与三乙胺(5ml)的溶液中加四(三苯基膦)钯(0)(0.034g，4％)和碘化亚铜(I)(0.007g，6％)，混合物在85-90℃加热2小时。加氯化铵，混合物用二氯甲烷萃取3次，用无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脱，得4-(2-氰基噻吩-5-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮(0.06g，18％)。该产品与第二次类似的反应得到的产品(0.017g)合并，用二氯甲烷-己烷研磨，得到白色固体，mp.106-107℃。元素分析(C25H25NO3S·0.5H2O)，计算值：C，70.07；H，6.11；N，3.27，实测值：C，70.15；H，5.84；N，3.32。
实施例204-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕环己-1-酮20a).2-溴-5-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩
2-溴-5-)5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩按文献方法制得，为白色固体，mp.48-49℃。20b).4-(3-环戊基氧-4-甲氧苯基)-4-〔5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕环己-1-酮
在氩气保护下往4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基-环己-1-酮)0.17g，0.88mmol(和2-溴-5-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩(0.18g，1.2mmol)与三乙胺(5ml)的溶液中加四(三苯基膦)钯(0)(0.037g，4％)和碘化亚铜(I)(0.010g，6％)，混合物在85-90℃加热2小时。加氯化铵，混合物用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用25∶75乙酸乙酯∶己烷洗脱，得4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕环己-1-酮，为白色蜡状物，mp94-95℃。元素分析(C27H28N2O4S)，计算值：C，68.04；H，5.92；N，5.88，实测值：C，67.83；H，5.89；N，5.92。
实施例214-(2-甲氧羰基噻吩-4-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮21a).4-溴-2-羧甲基噻吩
4-溴-2-羧甲基噻吩按文献方法制得，为棕色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝1.5Hz，1H)，7.45(d，J＝1.5Hz，1H)，3.90(s，3H)ppm。21b).4-(2-甲氧羰基噻吩-4-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮
在氩气保护下往4-(3-环戊基氧-4-甲氧苯基)-4-乙炔基环己-1-酮(0.25g，0.8mmol)和4-溴-2-羧甲基噻吩(0.27g，1.2mmol)与三乙胺(3.5ml)的溶液中加四(三苯基膦)钯(0)(0.038g，4％)和碘化亚铜(I)(0.010g，6％)，混合物在80-85℃加热0.5小时。加氯化铵，混合物用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脱，得4-(2-甲氧羰基噻吩-4-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮，为黄色玻璃体(0.15g，42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝1.3Hz，1H)，7.60(d，J＝1.3Hz，1
H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，
4.80(m，1H)，3.90(s，3H)，3.84(s，3H)，2.98(dt，J＝14.8，5.7Hz，2H)，2.48(brd，
J＝14.8Hz，2H)，3.33(m，2H)，2.26(dt，J＝13.6，4Hz，2H)，1.9-2.0(m，6H)，1.6
(m，2H)ppm。分析(C26H28O5S)计算：C，69.00；H，6.24；实测.：C，68.82；H，6.04。
实施例224-(2-羧基噻吩-4-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮
4-(2-甲氧羰基噻吩-4-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮(0.19g，0.43mmol)和粗研磨的氢氧化钾(0.036g，0.64mmol)与四氢呋喃(2ml)、甲醇(2ml)和水(0.4ml)的溶液在室温与氩气保护下搅拌24小时。反应混合物用10％盐酸酸化，用5∶95甲醇∶二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸发。闪式色谱纯化，用0.1∶3∶97乙酸∶甲醇∶二氯甲烷洗脱，得4-(2-羧基噻吩-4-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮，为米色固体(0.18g，95％)，mp80-82℃。元素分析(C25H26O5S·0.25H2O)计算值：C，67.78；H，6.03；实测值：C，67.72；H，6.02。
实施例234-(2-氰基噻吩-4-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮23a).4-溴-2-氰基噻吩
4-溴-2-氰基噻吩按文献已知方法制得，为粉红色固体，mp43-44℃。23b).4-(2-氰基噻吩-4-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮
在氩气保护下往4-(3-环戊基氧-4-甲氧苯基)4-乙炔基环己-1-酮(0.25g，0.8mmol)和4-溴-2-氰基噻吩(0.15g，0.8mmol)与三乙胺(5ml)的溶液中加四(三苯基膦)钯(0)(0.038g，4％)和碘化亚铜(I)(0.008g，6％)，混合物在85-90℃加热24小时。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脱，得4-(2-氰基噻吩-4-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮，该产品进-步用二氯甲烷-己烷研磨成白色固体(0.08g，24％)，mp112-113℃，元素分析(C25H25NO3S·0.375H2O)计算值：C，70.44；H，6.09；N，3.29；实测值：C，70.38；H，5.94；N，3.20。
实施例244-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-2-基)噻吩-4-基乙炔基〕环己-1-酮24a).4-溴-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-2-基)噻吩
4-溴-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-2-基)噻吩按文献方法制备，为白色固体，mp66-67℃。24b).顺式-〔4-(3-环戊基氧-4-甲氧苯基)-4-〔2-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-4-基乙炔基〕环己-1-醇
氩气保护下往反式-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-醇〕(0.25g，0.8mmol，按照未决申请P50287，同日提交，中描述的方法制备)和4-溴-2-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩(0.20g，0.8mmol)与三乙胺(5ml)的溶液中加四(三苯基膦)钯(0)(0.038g，4％)、碘化亚铜(I)(0.009g，6％)和三苯基膦的小结晶，混合物于70-75℃加热0.5小时。加5％盐酸，混合物用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得顺式-〔4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔2-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-4-基乙炔基〕环己-1-醇〕(0.20g，53％)，该产品再用二氯甲烷-己烷研磨成白色固体，mp142-143℃。元素分析(C27H30N2O4S)，计算值：C，67.76；H，6.32；N，5.85；实测值：C，67.85；H，6.42；N，5.54。24c).4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔2-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-4-基乙炔〕环己-1-酮
在氩气保护下往氯铬酸吡啶(0.04g，0.20mmol)与二氯甲烷(1ml)的悬浮液中于室温下迅速加入顺式-〔4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔2-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-4-基乙炔基〕环己-1-醇〕(0.06g，0.13mmol)与二氯甲烷(2ml)的溶液，混合物搅拌1小时。加乙醚(20ml)，继续搅拌0.25小时。混合物用硅藻土过滤，蒸发。用闪式色谱纯化，用25∶75乙酸乙酯∶己烷洗脱，得4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔2-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-4-基乙炔基〕环己-1-酮，为无色油状物。用二氯甲烷-己烷重结晶，得白色固体(0.033g，53％)，mp94-95℃。元素分析(C27H28N2O4S1.0H2O)，计算值：C，66.57；H，6.11；N，5.66；实测值：C，65.46；H，5.74；N，5.60。
实施例254-(4-甲氧羰基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮25a).2-溴-4-羧甲基噻吩
2-溴-4-羧甲基噻吩按文献已知方法制备，为棕色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.47(s，1H)，3.86(s，3H)ppm..25b).4-(4-甲氧羰基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮
氩气保护下往4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-酮(0.35g，1.12mmol)和2-溴-4-羧甲基噻吩(0.25g，1.13mmol)与三乙胺(5ml)的溶液中加四(三苯基膦)钯(0)(0.044g，4％)、碘化亚铜(I)(0.011g，6％)和三苯基膦的小晶体，混合物于80-85℃加热0.5小时。加水和10％盐酸，混合物用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脱，得4-(4-甲氧羰基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮，为黄色胶状物(0.29g，58％)。
1H-NMR(400
MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝1.1Hz，1H)，7.61(d，J＝1.1Hz，1H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1
H)，7.07(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.81(m，1H)，3.88(s，3
H)，3.86(s，3H)，2.97(dt，J＝14.4，5.7Hz，2H)，2.49(brd，J＝13.5Hz，2H)，2.35(m，
2H)，2.29(m，2H)，1.9-2.0(m，6H)，1.6(m，2H)ppm分析(C26H28O5S)计算：
C，69.00；H，6.24；实测：C，68.76；H，6.46。
实施例264-(4-羧基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮
4-(4-甲氧羰基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己-1-酮(0.12g，0.427mmol)和粗研磨氢氧化钾(0.045g，0.81mmol)与四氢呋喃(2.5ml)、甲醇(2.5ml)和水(0.5ml)的溶液在氩气保护下室温搅拌3天。反应混合物用10％盐酸酸化，用5∶95甲醇∶二氯甲烷萃取3次，用无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用0.25∶2.5∶97.5乙酸∶甲醇∶二氯甲烷洗脱，得4-(4-羧基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮，为米色泡泡糖状物(0.11g，94％)，mp75-76℃。元素分析(C25H26O5S·0.25H2O)，计算值：C，67.78；H，6.03；实测值：C，67.73；H，5.80。
实施例274-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕环己-1-酮27a).2-溴-4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩
2-溴-4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩按文献方法制得，为白色固体，mp.72-73℃。27b).顺式-〔4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基〕环己-1-醇
在氩气保护下往反式-〔4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)4-乙炔基环己-1-醇(0.25g，0.8mmol，按未决申请书P50287，同日提交，中描述的相同方法制备)和2-溴-4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩(0.20g，0.8mmol)与三乙胺(5ml)的溶液中加四(三苯基膦)钯(0)(0.038g，4％)、碘化亚铜(I)(0.009g，6％)和三苯基膦的小晶体，混合物于70-75℃加热0.5小时。加5％盐酸，混合物用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得顺式-〔4-(3-环戊基氧-4-甲氧苯基)-4-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕环己-1-醇〕，再用二氯甲烷-己烷研磨，得白色固体)0.20g，53％(，mp142-143℃。元素分析(C27H30N2O4S·0.75H2O)，计算值：C，65.90；H，6.45；N，5.69；实测值：C，66.06；H，6.42；N，5.50。27c).4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕环己-1-酮
在氩气保护和室温下，往氯铬酸吡啶(0.07g，0.31mmol)与二氯甲烷(1ml)的溶液中迅速加顺式-〔4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕环己-1-醇〕(0.10g，0.21mmol)与二氯甲烷(2ml)的溶液，搅拌0.5小时。加乙醚(20ml)，再搅拌0.5小时。混合物用硅藻土过滤，蒸发。用闪式色谱纯化，用25∶75乙酸乙酯∶己烷纯化，得4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕环己-1-酮，为白色固体，mp90-91℃。元素分析(C27H28N2O4S·0.25H2O)，计算值：C，67.41；H，5.97；N，5.82；实测值：C，67.43；H，5.87；N，5.80。
实施例284-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基乙炔基)环己-1-酮28a).4-碘-2-硫甲基嘧啶
4-碘-2-硫甲基嘧啶按文献方法制备。(AJ.Majeed，.Antonsen，T.Benneche，K.Undheim.Tetrahedron1989，45，993-1006).28b).4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲硫基嘧啶-4-基乙炔基)环己-1-酮
在氩气保护下往4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-酮(0.35g，1.12mmol)和4-碘-2-硫甲基嘧啶(0.56g，2.4mmol，为4-碘-2-硫甲基嘧啶和4-氯-2-硫甲基嘧啶的混合物)与三乙胺(5ml)的溶液中加四(三苯基膦)钯(0)(0.051g，4％)和碘化亚铜(I)(0.014g，6％)，混合物在85-90℃加热0.5小时。加氯化铵，混合物用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用25∶75乙酸乙酯∶己烷洗脱，得4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲硫基嘧啶-4-基乙炔基)环己-1-酮，为黄色树脂状物(0.35g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝5.3Hz，1H)，7.17(d，J＝2.3Hz，1H)，7.08
(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.03(d，J＝5.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，4.81(m，1
H)，3.86(s，3H)，2.99(dt，J＝14.7，8.7Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.46(brd，J＝18.7Hz，
2H)，2.40(m，2H)，2.29(m，2H)，1.8-2.0(m，6H)，1.6(m，2H)ppm。28c).4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基乙炔基)环己-1-酮
往4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲硫基嘧啶-4-基乙炔基)环己-1-酮(0.35g，0.81mmol)与氯仿(5ml)的溶液中，于-10℃和氩气保护下，滴加3-氯过氯苯甲酸(0.31g，1.78mmol)的氯仿溶液，历时20分钟。反应混合物先于-10℃搅拌1小时，再于室温搅拌1小时，然后用5％碳酸钠处理，用二氯甲烷萃取3次，无水碳酸钾干燥，蒸发。闪式色谱纯化，1∶99甲醇∶二氯甲烷洗脱，得4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基乙炔基)环己-1-酮，为白色泡泡糖状物(0.27g，72％)，mp60-64℃。第二批用砜氧化得到白色泡泡糖状物，m.p71-73℃。元素分析(C25H28N2O5S·0.25H2O)计算值：C，63.47；H，6.07；N，5.92；实测值：C，63.43；H，6.07；N，5.58。
实施例294-(2-氨基嘧啶-4-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮
往4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基乙炔基)环己-1-酮(0.26g，0.56mmol)与甲醇(4ml)的溶液中于-78℃冷凝液氨(4ml)，封闭加压管，反应液室温搅拌2.5小时。冷却后蒸去溶剂。两次闪式色谱进行纯化，第一次纯化用2∶98甲醇∶二氯甲烷洗脱，第二次纯化用4∶6乙酸乙酯∶己烷洗脱，得4-(2-氨基嘧啶-4-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮，为白色固体(0.18g，73％)，mp68-70℃。元素分析(C24H27N3O3·0.2H2O)，计算值：C，70.46；H，6.75；N，10.27；实测值：C，70.73；H，6.79；N，9.87。
实施例304-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基咪唑-2-基乙炔基)环己-1-酮30a).1-甲基-2-碘咪唑
1-甲基-2-碘咪唑按文献方法制备，为白色固体，mp58-59℃。30b).4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基咪唑-2-基乙炔基)环己-1-酮
在氩气保护下往4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-酮(0.50g，1.6mmol)和1-甲基-2-碘咪唑(0.35g，1.6mmol)与三乙胺(50ml)的溶液中加四(三苯基膦)钯(0)(0.074g，4％)、碘化亚铜(I)(0.018g，6％)和三苯基膦的小结晶，混合物于80-85℃加热1小时。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用3∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到不纯的4-(4-甲氧羰基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮(0.16g，26％)，与第二次反应产物(0.16g，43％)合并，用闪式色谱纯化，用1∶99甲醇∶二氯甲烷洗脱，用二氯甲烷-己烷重结晶，得到纯4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基咪唑-2-基乙炔基)环己-1-酮(0.12g)，为米色固体，mp137-138℃。元素分析(C24H28N2O3·0.2H2O)，计算值：C，72.77；H，7.23；N，7.07；实测值：C，72.82；H，7.99；N，6.97。
实施例314-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(咪唑-2-基乙炔基)环己-1-酮盐酸盐31a).1-叔丁基羰基-2-碘咪唑
1-叔丁基羰基-2-碘咪唑按文献方法制备，为白色固体，mp77-78℃。31b).4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(1-叔丁基羧基咪唑-2-基乙炔基)环己-1-酮
在氩气保护下往4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-酮(0.28g，0.9mmol)和1-叔丁基羰基-2-碘咪唑(0.29g，0.97mmol)与三乙胺(5ml)的溶液中加四(三苯基膦)钯(0)(0.042g，4％)、碘化亚铜(I)(0.005g，6％)和三苯基膦的小结晶，混合物于80-85℃加热1小时。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸发。用闪式色谱纯化，用3∶7乙酸乙酯∶己烷洗脱，得4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(1-叔丁基羰基咪唑-2-基乙炔基)环己-1-酮(0.18g，4％)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(s，1H)，7.20(d，J＝2.1Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.85(m，1H)，3.84(s，3H)，3.18(m，2H)，2.44(m，4H)，2.22(m，2H)，1.8-2.0(m，6H)，1.6(m，11H)ppm。31c).4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(咪唑-2-基乙炔基)环己-1-酮盐酸盐
4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(1-叔丁基羰基咪唑-2-基乙炔基)环己-1-酮(0.18g，0.37mmol)和氯化氢饱和的乙酸乙酯(40滴)与乙酸乙酯(10ml)的溶液在氩气保护下室温搅拌24小时。悬浮液冷至0℃，过滤，得4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(咪唑-2-基乙炔基)环己-1-酮盐酸盐(0.12g，76％)，为白色固体，mp183-184℃。元素分析(C23H26N2O3·HCl·0.25H2O)，计算值：C，65.70；H，6.83；N，6.66；实测值：C，65.46；H，6.65；N，6.44。
实施例324-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔4-(2-羟基乙烷-1-氧)苯基〕乙炔基)环己-1-酮的制备32a).碘化4-(2-羟基乙氧基)苯
在氩气保护下熔融于小玻璃瓶中的碳酸亚乙酯(6.5g，74mmol)用4-碘苯酚(0.400g，1.82mmol)和碳酸钾粉末(1.26g，9.1mmol)处理，并于90℃搅拌3小时。混合物用冷稀盐酸处理，除去过量的碳酸钾，然后缓慢加过量的氢氧化钠水溶液，混合物搅拌过夜。悬浮液用二氯甲烷萃取，用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得白色固体，用闪式硅胶(20ml)色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得(0.128g，27％)标题中间体，为白色固体，mp76-77.5℃。32b).4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔4-(2-羟基乙烷-1-氧)苯基〕乙炔基)-1，1-(亚乙基二氧)环己烷
按实施例11所述，碘代4-(2-羟基乙氧基)苯(0.059g，0.22mmol)、4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-乙炔基环己烷(0.080g，0.22mmol)与无水哌啶(1ml)的溶液用四(三苯基膦)钯(0)(0.013g，0.011mmol)、碘化亚铜(0.0025g，0.013mmol)和三苯基膦(结晶)处理。粗产品用色谱纯化(硅胶，1至2％甲醇-二氯甲烷)，减压浓缩，得到标题中间体，为粘稠油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝9.0Hz，2H)，7.24(d，J＝2.1
Hz，1H)，7.13(d-d，J＝8.3Hz，J＝2.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7，2H)，6.84(d，J＝8.3Hz，
1H)，4.81(p，J＝2.0Hz，1H)，4.09(t，J＝4.4Hz，2H)，4.00(s，4H)，3.97(t，J＝4.4Hz，
2H)，3.84(s，3H)，2.3 to 1.5(m，21H和H2O)。32c).4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔4-(2-羟基乙烷-1-氧)苯基〕乙炔基)环己-1-酮
按实施例12的方法，将4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔4-(2-羟基乙烷-1-氧)苯基〕乙炔基)-1，1-(亚乙基二氧)环己烷(0.090g，0.18mmol)与四氢呋喃(8ml)的溶液用3N盐酸(0.9ml)处理。用色谱纯化(硅胶，40％至50％乙酸乙酯-己烷洗脱)，于60℃减压浓缩至干，得标题化合物，为玻璃体。元素分析(C28H32O5·1/4H2O)，计算值：C，74.23；H，7.23；实测值：C，74.31；H，7.24。
1H-NMR
(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.23(d，J＝2.3Hz，1H)，7.13(d-d，
J＝8.5Hz，J＝2.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7，2H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，4.80(p，1H)，
4.11(t，J＝4.5Hz，2H)，3.98(t，J＝4.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.04(d-t，J＝14.1Hz，
J＝6.1Hz，2H)，2.47(d，br，J＝13.0，2H)，2.4 to 1.5(m，19H和H2O)。
实施例334-(4-甲氧羰基苯基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮的制备33a).4-(4-甲氧羰基苯基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)环己烷
按实施例1d的方法，搅拌下将4-(4-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-乙炔基环己烷(0.200g，0.56mmol)和4-碘苯甲酸甲酯(0.147g，0.56mmol)与三乙胺(2.5ml，无水)的溶液用四(三苯基膦)钯(0)(0.032g，0.028mmol)、碘化亚铜(I)(0.0064g，0.034mmol)及三苯基膦(结晶)处理。反应混合物按实施例1d的方法萃取、色谱纯化，减压浓缩，得亮黄色油状物(0.25g，91％)。
1H-NMR
(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，9.4Hz，2H)，7.50(d，J＝9.4Hz，2H)，7.20(d，J＝1.9Hz，
1H)，7.12(d-d，J＝1.9Hz，J＝8.6Hz，1H)，6.84(d，J＝8.6，1H)，4.80(p，J＝3.8Hz，1H)，
4.00(s，br，4H)，3.92(s，3H)，3.85(s，3H)，2.3 to 1.5(m，17H和H2O)。33b).4-(4-甲氧羰基苯基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己烷
按实施例14所述，搅拌下将4-(4-甲氧羰基苯基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)环己烷(0.150g，0.12mmol)与四氢呋喃(7ml)的溶液用3N盐酸(0.70ml)处理。粗产品用色谱纯化(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，减压除去溶剂，得标题化合物，为树脂状物(0.063g，46％)。元素分析(C28H30O5·1/10H2O)，计算值：C，75.01；H，6.79；实测值：C，74.97；H，6.87。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.5Hz，2H)，
7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝2.4Hz，1H)，7.11(d-d，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz，1H)，
6.87(d，J＝8.5，1H)，4.80(p，1H)，3.93(s，3H)，3.86(s，3H)，3.04(d-t，J＝6.2Hz，
J＝14.4，2H)，2.50(d，br，J＝14.9，2H)，2.42-2.32(m，2H)，2.26(d-t，J＝2.8Hz，J＝14.4
Hz，2H)，2.00-1.5(m，11H和H2O)。
实施例344-(4-羧基苯基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮的制备
按实施例13所述，在搅拌和氩气保护下4-(4-甲氧羰基苯基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己烷(0.146g，0.326mmol)与无水甲醇(5ml)的溶液用10％氢氧化钠水溶液(0.46ml，1.15mmol)处理。粗酸用色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/二氯甲烷/甲酸10∶90∶1洗脱)，含产品的馏份用水洗3次，减压浓缩，用乙醚结晶，真空干燥，得标题化合物，为白色固体(0.077g，55％)，mp170-171℃。元素分析(C27H28O5)，计算值：C，74.98；H，6.53；实测值：C，74.78；H，6.54。
实施例354-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔4-(1-哌啶子基羰基甲氧基)苯基〕乙炔基)环己-1-酮的制备35a).4-碘苯氧乙酸甲酯
4-碘苯酚(0.50g，2.27mmol)、2-溴乙酸甲酯(0.382g，2.50mmol)和碳酸钾粉末(0.314g，2.27mmol)与无水丙酮的混合物在氩气保护下封管，70℃加热4小时。冷混合物过滤，滤液减压浓缩。残留物用色谱纯化(硅胶，40％至50％二氯甲烷-环己烷洗脱)，减压除去溶剂，得标题中间体，为白色固体(0.41g，62％)，mp69-70℃。35b).4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-(2-〔4-(1-哌啶子基羰基甲氧基)苯基〕乙炔基)环己烷
按实施例11的方法，4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-乙炔基环己烷(0.150g，0.42mmol)和4-碘苯氧乙酸甲酯(0.123g，0.42mmol)与无水哌啶(2ml)的混合物于搅拌和80℃下与四(三苯基膦)钯(0.027g，0.023mmol)、碘化亚铜(0.0048g，0.025mmol)和三苯基膦(结晶)的混合物反应1.5小时。粗产品用色谱纯化(硅胶，50％至75％乙酸乙酯-石油醚洗脱)，减压浓缩，得标题中间体，为粘稠的黄色油状物(0.232g，96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d，J＝2.3Hz，1H)，7.13(d-d，J＝8.4Hz，J＝2.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.9，1H)，6.84(d，J＝8.4，1H)，4.81(p，1H)，4.69(s，2H)，4.00(s，4H)，3.84(s，3H)，3.56(t，J＝5.5Hz，2H)，3.49(t，J＝5.5Hz，2H)，2.3 to 1.5(m，32H和H2O)。35c).4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔4-(1-哌啶子基羰基甲氧基)苯基〕乙炔基)环己-1-酮
按实施例12所述，4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-(2-〔4-(1-哌啶子基羰基甲氧基)苯基〕乙炔基)环己烷(0.232g，0.40mmol)与四氢呋喃(9ml)的溶液于搅拌下用3N盐酸(0.90ml)处理。粗产品用色谱纯化(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，减压除去溶剂，得标题化合物，为树脂状物(0.127g，59％)。元素分析(C28H30O5·1/10H2O)，计算值：C，75.01；H，6.79；实测值：C，74.97；H，6.87。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝9.1Hz，2H)，7.22(d，J＝2.3Hz，1H)，7.11(d-d，J＝8.4Hz，J＝2.3Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6，1H)，6.86(d，J＝8.5，1H)，4.80(p，1H)，4.70(s，2H)，4.00(s，4H)，3.85(s，3H)，3.56(t，J＝5.5Hz，2H)，3.48(t，J＝5.5Hz，2H)，3.03(d-t，J＝6.1Hz，J＝14.3，2H)，2.47(d，br，J＝14.9，2H)，2.4-2.2(m，4H)，2.0 to 1.5(m，25H和H2O)。
实施例364-(2-〔4-羧基甲氧基苯基〕乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮的制备36a).4-(2-〔4-羰甲氧基甲氧基苯基〕乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)环己烷
按照实施例11的方法，4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-乙炔基环己烷(0.075g，0.21mmol)和4-碘苯氧乙酸甲酯(0.060g，0.21mmol，按实施例35a的方法制备)与无水三乙胺(2ml)的混合物于搅拌下80℃与四(三苯基膦)钯(0.018g，0.016mmol)、碘化亚铜(0.004g，0.021mmol)和三苯基膦(结晶)的混合物反应1.5小时。粗产品用色谱纯化(硅胶，40％至50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，减压浓缩，得标题中间体，为暗红色油状物(0.080g，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，9.4Hz，2H)，7.50(d，J＝9.4Hz，2H)，7.20(d，J＝1.9Hz，1H)，7.12(d-d，J＝1.9Hz，J＝8.6Hz，1H)，6.84(d，J＝8.6，1H)，4.80(p，J＝3.8Hz，1H)，4.00(s，br，4H)，3.92(s，3H)，3.85(s，3H)，2.3 to 1.5(m，17H和H2O)。32b).4-(2-〔4-羧基甲氧基苯基〕乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮
按实施例12所述，4-(2-〔4-甲氧羰基甲氧基苯基〕乙炔基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)环己烷(0.232g，0.40mmol)与四氢呋喃(9ml)的溶液于搅拌下用3N盐酸(0.90ml)处理。粗产品用色谱纯化(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，减压除去溶剂，得标题化合物，为树脂状物(0.127g，59％)。元素分析(C28H30O5·1/10H2O)，计算值：C，75.01；H，6.79；实测值：C，74.97；H，6.87。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝2.4Hz，1H)，7.11(d-d，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5，1H)，4.80(p，1H)，3.93(s，3H)，3.86(s，3H)，3.04(d-t，J＝6.2Hz，J＝14.4，2H)，2.50(d，br，J＝14.9，2H)，2.42-2.32(m，2H)，2.26(d-t，J＝2.8Hz，J＝14.4Hz，2H)，2.00-1.5(m，11H和H2O)。
实施例374-(2-〔4-甲氧羰基甲氧基苯基〕乙炔基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮的制备
4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-酮(0.075g，0.24mmol)和4-碘苯氧乙酸甲酯(0.070g，0.24mmol，按实施例35a制备)与无水三乙胺(1.2ml)的混合物与四(三苯基膦)钯(0.012g，0.010mmol)、碘化亚铜(0.0024g，0.013mmol)及三苯基膦(小结晶)的混合物在氩气保护下，在75℃反应1小时。反应混合物减压浓缩，残留物用冷稀盐酸处理，用乙酸乙酯萃取2次，有机层用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。粗产品用色谱纯化(硅胶，用25％至30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，减压浓缩，得到标题中间体，为琥珀色树脂状物(0.097g，85％)。元素分析(C29H32O6)，计算值：C，73.09；H，6.77；实测值：C，72.91；H，6.78。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.21(d，J＝2.2Hz，1H)，7.11(d-d，J＝1.9Hz，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.9，2H)，6.85(d，J＝8.4，1H)，4.80(p，J＝4.4Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.02(d-t，J＝6.2Hz，J＝14.2，2H)，2.46(d，br，J＝14.8，2H)，2.4-1.5(m，16H和H2O)。
实施例384-(2-甲氧羰基苯基乙炔基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己-1-酮的制备
4-(4-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-酮(0.150g，0.48mmol)和2-碘苯甲酸甲酯(0.126g，0.48mmol)与三乙胺(2.4ml，无水)的混合物在搅拌、氩气保护和80℃下与四(三苯基膦)钯(0)(0.024g，0.021mmol)、碘化亚铜(0.0048g，0.026mmol)和三苯基膦(结晶)的混合物反应7小时。反应混合物减压浓缩，残留物按实施例20所述处理，两次色谱纯化(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷；2％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，乙酸乙酯∶己烷结晶，60℃真空干燥，得白色粉末(0.051g，24％)，mp88.5-90℃。元素分析(C28H30O5)，计算值：C，75.31；H，6.77；实测值：C，75.11；H，6.78。
实施例394-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3，5-二甲氧羰基苯基〕乙炔基)环己-1-酮的制备
4-(4-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-酮(0.075g，0.24mmol)和5-碘异邻苯二甲酸二甲酯(Trans WorldChemicals，0.107g，0.33mmol)与三乙胺(1.9ml，无水)的混合物与四(三苯基膦)钯(0.012g，0.010mmol)、碘化亚铜(0.0025g，0.013mmol)及三苯基膦(小结晶)的混合物在搅拌、氩气保护及80℃下反应1小时。反应混合物减压浓缩，残留物用色谱纯化(硅胶，1％至2％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，50℃真空干燥，得棕褐色粉末(0.100g，83％)，mp133.5-135℃。元素分析(C30H33O7)，计算值：C，71.44；H，6.93；实测值：C，71.19；H，6.41。
实施例404-(2-〔4-氯苯基〕乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮的制备
4-(4-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-酮(0.075g，0.24mmol)和4-氯-1-碘苯(0.057g，0.24mmol)与三乙胺(1.7ml，无水)的混合物与四(三苯基膦)钯(0.012g，0.010mmol)、碘化亚铜(0.0025g，0.013 mmol)及三苯基膦(小结晶)的混合物在搅拌、氩气保护及80℃下反应2小时。反应混合物减压浓缩，残留物用稀盐酸处理，用乙酸乙酯萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用色谱纯化(硅胶，0.05％至1％乙酸乙酯的二氯甲烷/己烷3∶1溶液洗脱)，标题化合物于25℃真空干燥，得白色粉末(0.051g，50％)，mp104-105℃。元素分析(C26H27ClO3)，计算值：C，73.83；H，6.43；实测值：C，73.69；H，6.41。
实施例414-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙炔基)环己-1-酮的制备41a).3-(3-碘苯基)-5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑
3-(3-碘苯基)-5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑按文献方法制备，为白色固体，mp90-91.5℃。41b).4-(3-环戊基氧-4-甲氧苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙炔基)环己-1-酮
4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-酮(0.200g，0.64mmol)和3-(3-碘苯基)-5-甲基〔1，2，4〕噁二唑(0.201g，0.70mmol)与无水三乙胺(4.6ml)的混合物与四(三苯基膦)钯(0.032g，0.028mmol)、碘化亚铜(0.0067g，0.035mmol)及三苯基膦(小结晶)的混合物在搅拌、氩气保护及75℃下反应1小时20分钟。反应混合物减压浓缩，残留物用稀盐酸处理，用二氯甲烷萃取2次，有机层用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。粗产品用色谱纯化(硅胶，3％至6％乙酸乙酯的二氯甲烷/己烷4∶1溶液)，合并纯馏份，减压浓缩，乙醚结晶，60℃真空干燥，得标题化合物，为白色固体(0.235g，78％)，mp122.5-123.5℃。元素分析(C29H30N2O4)，计算值：C，74.02；H，6.43；N，5.95；实测值：C，73.94；H，6.37；N，5.96。
实施例424-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(3-甲基〔1，2，4〕噁二唑-5-基)苯基〕乙炔基)环己-1-酮的制备42a).5-(3-碘苯基)-3-甲基-〔1，2，4〕噁二唑
5-(3-碘苯基)-3-甲基-〔1，2，4〕噁二唑按文献方法制备，为白色固体，mp102-103℃。42b).4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(3-甲基〔1，2，4〕噁二唑-5-基)苯基〕乙炔基)环己-1-酮
4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-酮(0.200g，0.64mmol)和5-(3-碘苯基)-3-甲基〔1，2，4〕噁二唑(0.201g，0.70mmol)与无水三乙胺(4.6ml)的混合物与四(三苯基膦)钯(0.032g，0.028mmol)、碘化亚铜(0.0067g，0.035mmol)及三苯基膦(小结晶)的混合物在搅拌下于70℃反应1小时，于25℃反应15小时。反应混合物减压浓缩，残留物溶入二氯甲烷，用冷稀盐酸处理，无水硫酸钠干燥。粗产品用色谱纯化(硅胶，5％至10％乙酸乙酯的二氯甲烷∶己烷∶1∶1溶液洗脱)，合并纯馏份，减压浓缩，用乙醚结晶，于60℃真空干燥，得标题化合物为米色粉末(0.235g，78％)，mp88-91℃。元素分析(C29H30N2O4)，计算值：C，74.02；H，6.43；N，5.95；实测值：C，73.77；H，6.53；N，5.78。
实施例434-(2-〔3-氰基苯基〕乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮的制备
4-(4-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-酮(0.100g，0.32mmol)和3-碘苄氰(0.088g，0.38mmol)与三乙胺(2.5ml，无水)的混合物与四(三苯基膦)把(0.016g，0.013mmol)、碘化亚铜(0.033g，0.017mmol)及三苯基膦(小结晶)的混合物于搅拌下，75℃反应1小时15分钟，然后环境温度反应15小时。反应混合物减压浓缩，残留物溶入二氯甲烷，依次用稀盐酸洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。粗产品用色谱纯化(硅胶，3％乙酸乙酯的二氯甲烷/己烷4∶1溶液)，标题化合物于60℃真空干燥，得白色固体(0.075g，47％)，mp123.5-125.5℃。元素分析(C27H27NO3)，计算值：C，78.42；H，6.58；N，3.39；实测值：C，78.13；H，6.67；N，3.40。
实施例444-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3，5-二氰基苯基〕乙炔基)环己-1-酮的制备44a).碘代3，5-二氰基苯
碘代3，5-二氰基苯按文献方法制备，为白色固体，mp145.5-146.5 。44b).4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3，5-二氰基苯基〕乙炔基)环己-1-酮
4-(4-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己基-1-酮(0.15g，0.48mmol)和碘代3，5-二氰基苯(0.171g，0.67mmol)与三乙胺(7.5ml，无水)的混合物与四(三苯基膦)钯(0.024g，0.021mmol)、碘化亚铜(0.005g，0.026mmol)及三苯基膦(小结晶)的混合物在搅拌和氩气保护下，于80℃反应0.5小时，于25℃反应15小时。反应混合物减压浓缩，残留物溶入二氯甲烷，依次用稀盐酸洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。残留物用色谱纯化(硅胶，2％至3％乙酸乙酯的二氯甲烷/己烷9∶1的溶液洗脱)，真空干燥，得白色粉末(0.177g，84％)，mp147.5-148.5℃。元素分析(C28H26N2O3)，计算值：C，76.69；H，5.98；N，6.39；实测值：C，76.41；H，5.92；N，6.39。
实施例454-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔4-羟基苯基〕乙炔基)环己-1-酮的制备
4-(4-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-酮(0.090g，0.29mmol)和4-碘苯酚(0.076g，0.35mmol)与三乙胺(3ml，无水)的混合物与四(三苯基膦)钯(0.013g，0.012mmol)、碘化亚铜(0.003g，0.016mmol)及三苯基膦(小结晶)的混合物在搅拌、氩气保护和75℃反应40分钟。反应混合物减压浓缩，残留物溶于二氯甲烷，依次用稀盐酸洗、水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用色谱纯化(硅胶，4％至7％乙酸乙酯的二氯甲烷/己烷4∶1溶于洗脱)，标题化合物用甲醇重结晶，得白色粉末(0.035g，30％)，mp144-146℃。元素分析(C26H28O4·1/5H2O)，计算值：C，76.52；H，7.01；实测值：C，76.57；H，6.97。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝2.2
Hz，1H)，7.12(d-d，J＝2.2Hz，J＝8.5Hz，1H)，6.86(d，J＝8.5，1H)，6.80(d，J＝8.5，2H)，
5.22(s，1H)，4.80(p，J＝3.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.04(d-t，J＝6.0Hz，J＝14.2，2H)，
2.47(d，br，J＝14.8，2H)，2.4-2.1(m，4H)，2.0 to 1.5(m，12H和H2O).
实施例464-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基〔1，3，4〕噻二唑-2-基)苯基〕乙炔基)环己-1-酮的制备46a).2-(3-碘苯基)-5-甲基〔1，3，4〕噻二唑
2-(3-碘苯基)-5-甲基〔1，3，4〕噻二唑按文献方法制备。46b).4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基-〔1，3，4〕噻二唑-2-基)苯基〕乙炔基)环己-1-酮
4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-酮(0.100g，0.32mmol)和2-(3-碘苯基)-5-甲基〔1，3，4〕噻二唑(0.097g，0.32mmol)与无水三乙胺(2.5ml)的混合物与四(三苯基膦)钯(0.016g，0.013mmol)、碘化亚铜(0.0033g，0.017mmol)及三苯基膦(小结晶)的混合物于70℃反应1小时，于25℃反应15小时。反应混合物减压浓缩，残留物在二氯甲烷和稀盐酸之间分配。有机层用色谱纯化(硅胶，10％至20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，合并纯馏份，减压浓缩，于50℃真空干燥，易碎的树脂状物研成黄色粉末样标题化合物(0.128g，79％)。元素分析(C29H30N2O3SH2O)，计算值：C，69.02；H，6.39；N，5.55；实测值：C，68.91；H，6.21；N，5.35。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(t，J＝1.6Hz，1H)，7.88(d-t，J＝1.4Hz，J＝8.1Hz，1H)，7.58(d-d，J＝1.2Hz，J＝9.0Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz)，7.21(d，J＝2.2，1H)，7.14(d-d，J＝8.4Hz，J＝2.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5，1H)，4.82(p，J＝4.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.04(dt，J＝6.1Hz，J＝14.2，2H)，2.84(s，3H)，2.50(d，br，J＝14.9，2H)，2.42-2.32(m，2H)，2.27(d-t，J＝2.8Hz，J＝14.2Hz，2H)，2.00-1.5(m，12H和H2O)。
实施例474-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基〔1，3，4〕噁二唑-2-基)苯基〕乙炔基)环己-1-酮的制备47a).2-(3-碘苯基)-5-甲基〔1，3，4〕噁二唑
2-(3-碘苯基)-5-甲基〔1，3，4〕噁二唑按文献方法制备，为白色固体，mp112.5-113.5℃。47b).4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基〔1，3，4〕噁二唑-2-基)苯基〕乙炔基)环己-1-酮
4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-酮(0.100g，0.32mmol)和5-(3-碘苯基)-2-甲基〔1，3，4〕噁二唑(0.0915g，0.32mmol)与无水三乙胺(3.5ml)的混合物与四(三苯基膦)钯(0.016g，0.013mmol)、碘化亚铜(0.0033g，0.017mmol)及三苯基膦(小结晶)的混合物搅拌下于75℃反应1小时。反应混合物减压浓缩，残留物萃入二氯甲烷中，有机层用冷稀盐酸洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。色谱纯化(硅胶，10％至20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，50℃真空干燥，得标题化合物为白色粉末(0.068g，45％)。mp139-141℃。元素分析(C29H30N2O4·1/3H2O)，计算值：C，73.09；H，6.49；N，5.88；实测值：C，73.07；H，6.35；N，5.79。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(t，J＝1.6Hz，1H)，8.01(d-t，J＝1.4Hz，J＝7.9Hz，1H)，7.62(d-d，J＝1.5Hz，J＝7.8Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz)，7.21(d，J＝2.3，1H)，7.14(d-d，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5，1H)，4.82(p，J＝4.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.04(d-t，J＝6.1Hz，J＝14.2，2H)，2.64(s，3H)，2.51(d，br，J＝15.0，2H)，2.42-2.32(m，2H)，2.27(d-t，J＝2.8Hz，J＝14.2Hz，2H)，2.00-1.5(m，9H和H2O)。
实施例484-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2〔E〕-(3-氰基苯基)乙炔基)环己-1-酮的制备48a).3-氰基苄基膦酸二乙酯
磷酸三乙酯(0.500g，2.95mmol)和3-氰基溴苄(0.609g，2.95mmol)的混合物在氩气保护下于140℃搅拌回流2小时，室温下减压除去生成的挥发组分，得到标题中间体，为无色油状物(0.62g，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.7-7.5(m，3H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，4.06(p，J＝7.6Hz，4H)，3.17(d J＝21.8Hz，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，6H)， 48b).4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2〔E〕-(3-氰基苯基)乙炔基)-1，1(亚乙基二氧)环己烷
3-氰基苄基膦酸二乙酯(0.54g，2.13mmol)与无水四氢呋喃(7ml)的溶液经由导管加到叔丁醇钾(0.237g，2.11mmol)与无水四氢呋喃(15ml)的溶液中，两溶液在氩气保护下冷至0℃。搅拌45分钟后，往里滴加4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亚乙基二氧)-4-甲酰基环己烷(0.38g，1.06mmol)与无水四氢呋喃(5ml)的溶液。反应混合物升温至室温。15小时后反应混合物用氯化铵水溶液淬火，减压浓缩，在二氯甲烷与氯化铵水溶液间分配，有机萃取液用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到期待的标题产物与过量膦酸酯的混合物，为粗树脂状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.4(m，4H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90(s和
d，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，6.30(d，J＝16.4Hz，1H)，6.16(d，J＝16.3Hz，1H)，
4.75(p，J＝4.4Hz，1H)，4.06(p，J＝7.6Hz，1H)，3.96(q，J＝3.3Hz，4H)，3.84(s，3H)，
3.17(d J＝21.8Hz，0.3H)，2.35-1.5(m，20H和H2O)，1.27(t，J＝7.1Hz，1.3H)。48c).4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2〔E〕-(3-氰基苯基)乙炔基)环己-1-酮
4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2〔E〕-(3-氰基苯基)乙炔基)-1，1-(亚乙基二氧)环己烷粗品(0.58g，1.06mmol)与四氢呋喃(20ml)的溶液与3N盐酸(2.3ml)在氩气保护下于75-80℃反应1小时。再加盐酸(13ml)，混合物于75℃再加热15分钟。反应混合物减压浓缩，用二氯甲烷萃取，有机萃取液用水洗、稀碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。色谱纯化(硅胶，1％至2％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，用乙醚结晶，得标题化合物，为白色固体(0.329g，74％)。mp116-117℃。元素分析(C27H29NO3·1/6H2O)，计算值：C，77.48；H，7.06；N，3.35；实测值：C，77.63；H，6.94；N，3.33。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，6.97(d-d，J＝2.4Hz，J＝8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.37(d，J＝16.1Hz，1H)，6.22(d，J＝16.2Hz，1H)，4.77(p，J＝4.5Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.6-1.5(m，18H with H2O)。
实施例494-(2-乙酰胺基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮，SB240712的制备
往氯铬酸吡啶(0.288g，1.34mmol)与无水二氯甲烷(4ml)的悬浮液中在搅拌和氩气保护下，经导管加入顺式-〔4-(2-乙酰胺基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮〕(0.20g，0.445mmol，按未决美国专利申请P50287(同日提交)制备，与5ml二氯甲烷配成溶液)。于25℃反应2小时后，加入乙酸乙酯(约10ml)，过滤，沉淀再用10ml乙酸乙酯洗。滤液浓缩，残留物用闪式硅胶色谱纯化，先用1∶9乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脱，再用20∶80至30∶70乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脱产物，得到4-(2-乙酰胺基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)环己-1-酮，为白色固体(0.033g，5.5％)，mp170-171℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，2H)，8.47(s，1H)，7.14(d，J＝2.1Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，4.80(p，J＝4.7，1H)，3.86(s，3H)，2.94(dt，J＝23，8.8Hz，2H)，2.50(s叠加在水峰上2.6-2.2m，9H)，2.0-1.5(m，叠加在水峰上ppm。
实施例50
按照前述一个或多个实施例的方法可制备下述化合物：4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-三氟甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙炔基)环己-1-酮，4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(3-三氟甲基〔1，2，4〕噁二唑-5-基)苯基〕乙炔基)环己-1-酮，4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-三氟甲基〔1，3，4〕噁二唑-2-基)苯基〕乙炔基)环己-1-酮，4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-三氟甲基〔1，3，4〕噻二唑-2-基)苯基〕乙炔基)环己-1-酮，和4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔2-乙酰胺基嘧啶-5-基〕乙炔基)环己-1-酮。应用实施例
实施例A通式(I)和(II)的化合物在体外对通过人类单核细胞TNF产生的抑制作用
通式(I)和(II)的化合物在体外对通过人类单核细胞TNF产生的抑制效果的测定方法，参阅下面文献：Badger et al.，EPO(欧洲专利局)公布的申请号0411754A2，1991年2月6日；和Hanna，WO90/15534，1990年12月27日。
实施例B
内毒素休克的两个模型已用来测定通式(I)和(II)的化合物在体内抑制TNF的活性。测定方法请参阅：Badger et al.，欧洲专利公开0411754A2，1991年2月6日；和Hanna，WO90/15534，1990年12月27日。
体内试验表明，实施例1化合物减少了由于注射内毒素诱导所产生的TNF在血清中的含量。
实施例C
PDE同功酶的分离
利用一组5个性质各不相同的PDE同功酶可测定通式(I)和(II)的化合物的磷酸二酯酶抑制活性和选择性。用作不同同功酶来源的组织如下：1)PDE Ib来自猪的主动脉；2)PDE Ic来自豚鼠心脏；3)PEY III，亦来自豚鼠心脏；4)PDE IV来自人的单核细胞；5)PDE V(亦称“Ia”)，来自犬的气管肌。PDEs Ia，Ib，Ic和III，利用标准色谱法进行部分纯化。[参阅：Torphy and Cieslinski，Mol.Pharmacol.，37：206-214，1990]PDE IV通过阴离子交换，接着用肝素-葡聚糖凝胶色谱纯化到动态均一性。[参阅：Torphy et al.，J.Biol.Chem.，267：1798-1804，1992]。
用文献(Torphy and Cieslinski，Mol.Pharmacol；37：206-214，1990)里介绍的方法检验3磷酸二酯酶的活性。前面各个例子里介绍的通式(I)和(II)的化合物的半有效抑制浓度(IC50)为纳摩尔(nanomolar)到微摩尔(μM)范围内。