作为成像增强剂的杂环甲基自由基 本发明涉及一种新型的三芳基甲基自由基及其作为成像增强剂在磁共振显影MRI中的作用；亦涉及含有这种自由基的对照介质；以及此自由基与其非自由基前体在制备MRI对照介质中的运用。
因其非侵害性，以及不把治疗的病人置于例如传统的射线成像术等有潜在危害的放射环境中，MRI成为对医生有特殊吸引力的诊断技术。
然而这种技术有一些严重缺陷，尤其包括制备及运作MRI设备的费用；在产生可接受的空间分辨效果地图像时需要较长的扫描时间；以及在具有相同或相近的像参数的组织类型中取得磁共振影像的对照效果，例如为了使一个异常组织在影像中显示清楚，亦存在问题。
制备和运作MRI设备的费用与磁场强度紧密相关，为了在一定时间内产生适当的空间分辨率的影像，要求设备中的基本磁体产生相应的磁场。
MR影像是由处理检测样品的MR信号而产生。例如，将一人或动物体置于一磁场并暴露于一定选择频率的放射脉冲(一般是无线频率[RF])。该频率的脉冲是用以激发样品中非零旋核(即“显影核”，在体液中一般指水的中子)的MR转换。
所诱发的MR信号强度取决于各种因素，例如样品所受的磁场强度，样品的温度，样品中显影核的密度，同位素性质及显影核的化学环境，以及显影核所受的磁场强度局部不均一性。
因此，人们指出许多增强MR影像的技术，例如，通过增强MR信号中子度或通过增强不同组织类型间MR信号差。
所研究组织的像参数(核密度，T1，和T2)可被改变，这可通过对该病人施用MRI对照剂的许多方案进行(参US-A-4647447(Gries/Schering)，US-A-4925652(Gries/Schering)及US-A-4863715(Jacobsen/Nycomed))。其中，若该MR对照剂是顺磁性的，它们在身体施用部位的水质子T1相产生明显的还原作用；若该MR反应剂是铁磁性或超顺磁性的(如由Jacobsen提出)它们则在水质子的T2相产生明显的还原作用。以上两种在任一情况下，结果均是增强(阳性或阴性)该部位的MR像的对照。
在常用的MRI中，施用这种试剂所得到的对照增强效果相对有限并且一般不可使取像获取期缩短或基本磁场强度减弱。
运用已知的动态核极化的自旋转换耦合现像或“奥氏效应”，通过激发样品中“取像核”(顺磁性种类)耦合的ESR(电顺磁共振)转换，以扩大像核的基态及旋转激发态的差异，这种方法已在US-A-4984573(Leunbach/Nycomed发明)中描述。
这种产生样品MR像的新技术在下文中被称为奥氏效应MRI(OMRI)。该技术涉及将样品置于首次选择的频率的辐照之下，以激发核样品的核自旋转换(一般称该辐照为射频或相近频率，方便起见，下文将之称为RF辐照)。并将样品置于选择的二次辐照频率之下，以激发耦合于核自旋转换的电子自旋转换，至少一些选择的核应作如此处理。(辐照一般用微波频率或相近频率，方便起见，下文称之为MW(微波)或UHF(超高频)辐照)；由样品发出扩大的MR信号(自由诱导的衰变信号)形成MR影像。
顺磁物质具有ESR转换，它耦合于像核的NMR(核磁共振)转变。这样的顺磁物质可天然存在于成象样品中，或者更经常地，可被用作OMRI对照剂给药。
许多“氧自由基”，因其未成对电子与氧原子相联，被提出作为OMRI对照剂，例如包括硝氧化物(nitroxide)稳定自由基，氯醌半醌自由基和Fremy盐(US-A-4984573)和氘化稳定自由基，特别是氘化的硝氧化物稳定自由基(WO-A-90/00904)。
然而由于诸如其稳定性、毒性以及电子与核的自旋转变的耦合作用差等问题，这种自由基并不令人完全满意。
在WO-A-91/12024 Nycomed发明AB提出用持久的碳自由基作为OMRI对照剂，该自由基，包括三芳基甲基自由基，即指未成对电子或电子主要与碳原子相联。
我们现在发现：因其一个特殊基团具有的优越性质，使新型三芳基甲基自由基很适于用作OMRI的对照剂。
本发明一方面提供一个如式I的自由基化合物或其全氘化类似物或盐： .C(Ar1)3 (I)
(其中，每一Ar1，可相同或不同，是一任意取代的芳香基团，优选是一任意取代的5-7元的碳环或杂环芳香环，该芳香杂环任意带有一个或多个稠合碳环或杂环，优选是一苯环，并且至少所述Ar1基团一个是有如下式的Ar3基
(其中，每个X，可相同或不同，代表一个氧原子或硫原子或基团CO或基团S(O)n(n指1至3)，前提是至少一个X基是硫原子S(O)n，R1代表H或式-M，-XM，-X-Ar2或-Ar2的基团，其中，M指一个水加溶基和Ar2代表一个5-10元的由水加溶基M任意取代的芳香环；和每一R7，可相同或不同，代表一H，或一个烃基，如烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基或氨基甲酰基，或一个水加溶性M基或亦可由两个R7基及其共同结合的原子形成一个羰基或一个5至8元的环亚烷基，单或二氧环亚烷；单或二氮杂环亚烷基或单或二硫环亚烷基，其结合于C上的环可被一个硅原子任意替代(但是优选地，在任何螺环的结构中，环连接原子与不超过3个的杂原子相连)；而R7基团非氢原子时，可被如下基团任意取代：羟基；任意烷氧基化的，任意羟基化的酸基或烷基或水加溶M基))。
任意取代的芳香基Ar1可以从WO-A-91/12024所述的三芳基甲基自由基的任何基团中选择。
但是优选地，式I的化合物中，并非所有的Ar1基为Ar3基，那些非Ar3基的Ar1’基有如下分子式
(其中，除至少一个X为S原子或S(O)n基的前提外，X，R1及R7均如上定义)。在此优选的Ar1’基中，X优选为氧原子，R7是H或任意的羟基化烷基，优选甲基。
在优选的式I的自由基化合物中，是那些其中每一Ar1基是由一加溶基M取代的芳香基，并且带有两个含硫稠合杂环，每一杂环被至少一个，优选两个，加溶基M取代。
特别优选的自由基化合物具有那些式I的化合物或其氘化的类似物，前体或盐，其中的每个Ar1化学式如下：
(其中R1代表一化学式为COOR3或COOM1的基团，其中R5和M1如前定义；每一R7基，可相同或不同，代表一个H或一烃基，如烷基、羟烷基、烷氧烷基、烷氧羰基或氨基甲酰基，而R7基团非氢原子处，可被如下基团任意取代：羟基；任意烷氧基化的，任意羟基化的酸基或烷基；
并且每一稠环至少有一个R7是水加溶基，即除去氢和非取代烷基)。
根据本发明，特别优选的式I自由基化合物是三(8-羧基-2，2，6，6-四羟基甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)甲基及盐(如钠盐)
以及双-(8-羧化钠-2，2，6，6-四-(2H3-甲基)-苯并[1，2-d：4，5-d’]-二(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-羧化钠-2，2，6，6-四-(2H3-甲基)-苯并[1，2-d：4，5-d’]-二(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)甲基(这里指全氘化的三苯甲基(trityl))
以及双-(8-羧化钠-2，2，6，6-四-(羟基-2H3-甲基)-苯并[1，2-d：4，5-d’]-二(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-羧化钠-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-二(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)甲基(这里指全氘化的羟基三苯甲基)。
具有式I的优选自由基化合物包括那些化合物，其中至少1个、优选2个、更优选所有3个Ar1为Ar3和其余Ar1基仍为Ar1。
特别优选的是在每一Ar3或Ar1，两个稠合环相同。
在式I的自由基化合物中，加溶基M可为传统用于诊断和药物产品中的任何加溶基。特别优选的加溶基M包括任意羟基化，任意烷氧基化的烷基或氧烷基以及下式的基团：R5，COOR5，OCOR5，CHO，CN，CH2S(O)R5，CONR52，NR5COR5，NR52，SO2NR52，OR5，PO32-，SOR5，SO2R5，SO3M1，COOM1(其中，R5代表H或一任意羟基化的，任意胺化的，任意烷氧基化，任意羧化的烷基，氧烷基，链烯基或烷芳基和M1是一当量的生理容受性阳离子，如碱性或碱土金属阳离子，一个铵离子或一个有机胺离子(如一麦格鲁明离子)，-(O(CH2)n)mOR5(其中n指1至3的整数，m指1至5的整数)，-CX(CHR5)nX或CHR8(其中，R8是一个亲水性R5基团)或SR10或SO2R10，其中R10是一R5基或烷基，该烷基被一个或多个，特别是2个或3个以下基团任意取代：COOR5，OCOR5，CHO，CN，CONR52，NR5COR5，NR52，SO2NR52，OR5，PO32-，SOR5，SO2R5，SO3M1，COOM1，或-(O(CH2)n)mOR5。
特别优选的加溶基M具有以下分子式：C(H)3-n(CH2OH)n，R9，COR9，SR9SOR9，SO2R9，CON(R9)2，NR92，NHR9及CONHR9[其中，R9可代表一个羟羧基，例如基团：
(尽管结合于硫，氮或氧原子的R9优选在α碳位非羟基化)]，以及有式SO2R12或SR12的基团，其中R12是如下基团之一：CH2COOR13，CH(COOR13)2，CH2CONHR9，CH2CONR92，CR5(COOR13)2，CH(CN)CO2R13，(CH2)nSO3-M1，(CH2)nCOR13，CH(COR9)CH2COR9和CH(R5)COR9，其中n，M1和R5的定义如前述，R13是H、烷基或M1或R9。
在式I的自由基化合物中，任一烷基或链烯基部分优选包含至多6个，特别优选至多4个碳原子，并且一般讲，优选三芳基结构中的三个芳基单体均相同。
根据本发明，在Ar3基团中，X基优选选自氧原子或硫原子或SO2。
在每个Ar3部分中，优选2个特别优选所有4个X为硫原子或S(O)n基，优选硫原子或SO2基。
因此，合适的Ar3基应包括，例如，那些其中中心芳香环带有具有下式的稠环。优选的Ar3包括
在这种优选Ar3基中，R7优选为H或一任意的羟基化烷基，优选羟基C1-3烷基，特别是羟甲基。
式I的自由基化合物中，R1的优选标志(identities)包括：
-H
-SCH2COO-Na+
-SO2R2
-SR2
-SCH2COOCH2CH3
-SO2C(R2)2CH2CHOHCH2OH
-SO2NR22
-SO2CH2CON(R2)2
-SO2-C-(CH2CH2OH)2
COOCH2CH3
-SO2C-(CH2CH2OH)2
CH2OH
-C-(CH2CH2OH)3
-SO2-C(H)(COOCH2CH3)2
-CH2CON(CH2CH2OH)2
-COOH
-CO2Me
-CO2Et
注：Me为甲基，Et为乙基。(其中，R2是氢原子或任意的羟化烷基例如：CH2CH2OH
CH2CHOHCH2OH
CH3
CH2CH3
CH2(CHOH)4CH2OH)
式I的优选自由基结构包括式Ia，Ib，Ic及Id的自由基化合物：
其中R11和R12从前述的优选的R1中选出。R11和R12优选选自H，SCH3，SCH2CO2CH2CH3，SCH2COOH，SO2N(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH，SO2NH2，SO2NCH2CH2OH及SO2NCH2CHOHCH2OH，和特别优选R11和R12是相同的。
本发明另一方面提供将式I的化合物用于OMRI对照介质的制备及磁共振探查样品的方法，所需的对照介质的制备中，所述方法包括将一惰性碳自由基导入所述样品中，将所述样品置于第一次选择的射频下以激发所述自由基的电子自旋转变；将所述样品置于第二次选择的射频下以激发该样品所选核的自旋转变，检测所述样品的自由诱导的衰变信号，并且，任意地，由所测信号产生影像或动态流数据。
进一步地，本发明也提供了一种磁共振显影对照介质组合物，该组合物由含式I的自由基化合物及至少一个药学可接受的载体或赋形剂。
当然，对于活体成像，此自由基化合物优选为一种生理容受性自由基或为一生理容性性的形式(如胶囊)。
更进一步地，本发明提供了一种磁共振显影的方法，此方法被用于人类或非人类、优选哺乳动物，施用有效剂量的磁共振信号扩增剂，和至少所述受检对像的一部分产生影像，这种改进包括本发明所述的自由基作为增强剂。
本发明的这种新型三芳基甲基自由基具有在生理pH条件下稳定性好、半衰期长(至少一分钟，优选至少一小时)，松弛时间长，松弛性非常好的优势。特别优势是当与以前定义的缺乏Ar3基的相应化合物相比，本发明的这种新型自由基化合物有显著的稳定性。当考虑到将自由基化合物用作MRI对照剂的可行性时，稳定性是最重要的。因此本发明的自由基化合物代表了本领域技术的相当进步。
例如，自由基化合物
其中n是0、1、2或3，R1是H，SCH3，SCH2COOCH2CH3或SCH2COOH，随着n的每个增大，稳定性至少增强10倍。例如，n＝3的自由基至少比n＝0的自由基稳定性强1000倍。
本发明所用的自由基在其ESR波谱有较少的转变，例如少于15，优选少于10，和具有较窄的线宽ESR转变，例如至多500mG，优选少于150mG，特别优选少于60mG，更优选少于25mG，这些自由基尤其适于作OMRI对照剂。(方便起见，所指的线宽为外围条件下的固有线宽(最大吸收谱一半的宽度))。
一般讲，优选较少数目的ESR转换，以便ESR及NMR转换更有效地耦合，我们发现，利用显示大数目的ESR转换的自由基亦可得到惊人好的耦合，因而增强MR信号。
当自由基有大量ESR转变，其超精细分裂常数优选很小。因此，对这种有尽可能少的非零旋核的自由基，其位置距顺磁中心尽可能地远，是非常优选的。
三芳基甲基自由基可耦合于其它的分子，例如亲脂性部分，如长链脂肪酸或巨分子，如多聚体，蛋白，多糖(例如葡聚糖)，多肽及聚乙烯胺。这种巨分子可以是组织特异性生物分子[如一个抗体或骨架多聚物(如能够携带许多独立自由基的可自身附于巨分子的多熔素)]。耦合于亲脂性分子或以亲脂基团取代自由基是尤其有用的，因其可加强某一特定系统如血液的自由基的松弛性。因此，构成本发明更深的一方面是自由基分子式I的亲脂及巨分子衍生物和其盐类。
将式I的化合物连接于分子可以通过任何传统的方法例如碳化二亚胺法，Krejcarek等的混合酐程序(见生物及生物物理研究通讯77：581(1997))，Huatowich等的环酐法(见，科学，220：613(1983)及其它)；主链结合技术，Meares等(见分析生物化学142：68 1984)及其它)和Schering(见例如EP-A-331616(Deutsch/Schering))，亦可用连接分子的方法，叙述见于US-A-5208324(Klaveness/Nycomed)。
因其优越特性，本发明的三芳基甲基自由基可以用作传统MRI对照剂，ESR对照剂或在ESR显象和磁量学中的ESR旋转标记。
本发明化合物，特别是全氘化的化合物，例如全氘化的三苯甲基及氘化的三苯甲羟基，在氧浓度的血氧定量法OMRI显影中特别有用，可作为MR信号增强剂，或作为血氧定量顺磁标记中的顺磁标记。
这样，本发明进一步提供了用于血氧定量的式I的化合物，优选全氘化的化合物。
顺磁标记血氧定量法由Lurie等描述，SMRM(顺磁磁共振方法)，1992年第11次年会，文摘号4101，和基于OMRI的血氧定量由Grucker等叙述(MRM(磁共振法)，34：29-22(1995))。
式I的自由基化合物引用传统的产生自由基方法可从非自由基前体化合物中制备。合适的非自由基前体化合物包括相应的三芳基甲烷，三芳基甲基卤化物，三芳基甲醇及其衍生物，例如三芳基甲醇醚。
因此，本发明更进一步提出制备式I的自由基化合物的方法，该方法包括将相应的自由基前体置于自由基产生的步骤并任意修饰芳香基取代部分，例如通过氧化或还原作用。修饰，例如通过硫代物(如-SCH3或-SCH2COOEt)可被氧化为相应的硫酮(sulphones)，以避免自由基形成前的酸性H的问题。同样地，亲脂性取代物(如-SCH2COOEt)可被还原为相应的亲水性取代物(如-SCH2CH2OH)。
因此通过举例的方式，自由基前体可以用式II表示：
(II)
(Ar1)-CLv
其中，(Ar1)3(如前定义，Lv是可置换以产生自由基的基团。式II包括：
(Ar1)3COH (III)
(Ar1)3CHal (IV)
(Ar1)3CH (V)
(Ar1)3CCOOH (VI)
(Ar1)3C.CO.O.O.CO.C(Ar1)3 (VII)
(Ar1)3C.NN C(Ar1)3 (VIII)
(其中Hal代表卤素，例如溴或氯)
因此，例如可通过金属催化剂的还原作用(如铜、锌或银)，或电极的电解反应，或在一氯自由基清除剂(如烯烃)参与下的光化反应，容易地从相应的三芳基甲基卤化物制备式I的自由基化合物；另外，还可通过与一碱剂反应，从相应的三芳基甲烷中制备该自由基，例如在钠的氢化物存在下与氧化剂反应，如碘在O3或醌如氢醌，接着用如US-A-3347941所述的方法。制备此自由基的另一方法是将三芳基甲烷与其它不稳定自由基，如叔-丁氧基自由基，反应。后一自由基是通过对一适宜前体，如过氧化物或偶氮化合物，的现场热解或光解作用产生的。另一制备该自由基的进一步例子是，将相应的三芳基甲醇在酸性条件下反应形成一个碳鎓离子，接着在适宜还原剂，如金属离子Cr2+，Fe2+等等作用下，还原为自由基，或可通过电化学还原方法。碳自由基亦可通过一相应自由基前体的正负离子间共比例(comproportionation)反应来产生。在这样一个反应中，正负离子间每交换一个电子，便会产生2个自由基。因此可将三芳基甲基自由基前体的正离子与相应负离子混合制备三芳基甲基自由基。亦可通过热解或光解或相应的三芳基甲基二聚物结构，如一偶氮双三芳基甲基或一个二(3-芳基甲基羧酸)过氧化物。再一个可行的制备三芳基甲基自由基的例法是三芳基甲基羧化物的电化学脱羧。
在水溶剂中有较长半衰期的自由基尤其适用于体内成像，例如半衰期至少1个小时，优选10天，更优选50天，特别优选至少1年。
非自由基前体本身可通过传统的方法人工制备。一些可行的方法的描述见于WO-A-91/12024。
这里所引的文献作为参考文献引入本发明。
因此，作为举例，可采取以下反应流程：
流程图1
流程图2
流程图3
流程图4
流程图5
全氘化三苯甲基的制备可通过其非氘化的类似物(以下实施例65至70)的制备方法进行，但使用丙酮-d6而不是起始的缩酮步骤中所用的丙酮(见WO-A-91/12024实施例2的描述)。氘化羟基trityl一般通过稠环形成及氘化还原反应的连续步骤制备，紧接着的步骤类似于下述实施例73到77中所述的非氘化类似物的制备。
为能在OMRI中使用，式I的自由基化合物利用传统的药物载体或赋形剂配制为对照介质。根据本发明制备和使用的对照介质，除惰性自由基(或非自由基前体，其自由基的形成在施用前起作用)，还包括调配辅物，例如在人或兽药中所惯用的治疗和诊断性成分。因此，这种介质可以包含诸如加溶剂、乳化剂、粘度增强剂、缓冲液等等。这种介质可以适当的形式通过胃肠外(如静脉内)或肠内(如口服)给药，例如可直接施药于有外部管道的体腔内(如胃肠道、膀胱和子宫)或注射或灌输到心血管体系。然而优选为在生理容受性介质内的溶液、悬浮液及分散体。
在样品环境中相对不稳定或不溶性的自由基可被包以胶囊，例如自由基在一种媒介物抗胃液胶囊中是稳定的。另外，此自由基可以冻干形成包被于一可溶性胶囊中，这种制剂在活体利用前立刻可容易地溶解掉。
在活体体内显影诊断时，介质，优选基本等渗，可被方便地以一定浓度施用，该浓度在像区可得到1mM至10mM的自由基；然而精确的浓度及剂量自然取决于一系列因素，如毒性、对照剂定靶器官能力，施用方案。自由基的最佳浓度代表了各种因素的平衡。大多数情况下，最佳浓度范围是0.1至100mM，特别是0.2至10mM，更特别是0.5-5mM。施用的静注组合物，优选包括浓度为10-1000mM的自由基，特别优选50-500M。对离子性物质，浓度范围优选50-200mM，尤其优选130-170M，对非离子性物质，则为290-400mM，尤其优选是290-330mM。然而对于尿道、肾或胆囊体系的影像，对离子性物，其组合物可被用于浓度范围10-100mM，而对非离子性物，其适宜的浓度范围可为20-200mM。并且对于大丸注射剂，浓度为0.1-100mM，优选5-25mM，尤其优选6-15mM。
本发明将由以下非限定的实施例进一步阐明(除非另外指明，百分比，比例以重量为单位，而温度以摄氏度为单位)。
实施例1：
2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-羧酸
2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯(10.0克，45毫摩尔，据WO-91/12024制备)在氩气存在的情况下溶于无水四氢呋喃(THF)(200毫升)中。此溶液被冷却到-20℃并加溶于已烷的正丁基锂(20.0毫升，50.0毫摩尔)。在获得环境温度之后，这种反应混合物被移至固态的CO2(150克)中并放置过夜。加入200毫升的水，并用2M的NaOH溶液调整pH值至10。此后，该溶液用乙醚冲洗，其水相用2M的盐酸调整pH为2，并用乙醚萃取(2*300毫升)，有机相被干燥(Na2SO4)并蒸发得到纯品。
产物：10.7克(89％)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.50(s，1H)，1.71(s，12H)
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：165.1，140.9，140.8，119.8，98.9，97.3，25.6
实施例2
2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯
2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-羧酸(10.0克，38.0毫摩尔)溶于无水二甲基甲酰胺(100毫升)中，加入碳酸钾(15.2克，110.0毫摩尔)并加热至55℃反应30分钟，将其冷却至室温后，加入甲基碘化物(15.6克，110.0毫摩尔)，此溶液搅拌过夜。过滤沉淀并蒸发溶液，残留物被溶于NaHCO3的饱和水溶液及乙醚中。弃去水层，有机相干燥(Na2SO4)，过滤及蒸发，得到9.4克(88％)的纯品。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.44(s，1H)，3.85(s，3H)，1.65(s，12H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：163.4，140.8，140.6，119.0，99.9，99.4，51.9，25.6。
实施例3：
双-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇
2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯(2.86克，10亳摩尔；据WO-91/12024制备)溶于无水四氢呋喃(THF，75毫升)中并冷却至-70℃。加入正-丁烷基锂(4.4毫升，2.5M于己烷)。将反应混合物升至室温。再加入固体4-甲氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯(1.4克，5毫摩尔)。一小时后，混合物被用饱和的NaH2PO4溶液骤停。弃水相，蒸发有机相，残留物被溶于二氯甲烷中，用水冲洗并干燥(Na2SO4)。产品通过色谱柱纯化(二氯甲烷∶正庚烷；1∶1)，可获1.8克(44％)的纯品。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.10(宽S，2H ArH)，6.39(s，1H ArH)，4.79(s，1H，OH)，1.82-1.56(m，24H，CH3)，1.53(s，6H，CH3)，1.46(s，6H，CH3).
实施例4：
双-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯--4-基)-甲基
双-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯--4-基)甲醇(15.0毫克，0.018毫摩尔)被溶于二氯甲烷(0.8毫升)中，并加入BF3.Et2O(6.6微升，0.054毫摩尔)。几分钟后加入氯化锡(II)(10毫克，0.054毫摩尔)及乙腈(0.4毫升)。再过5分钟，混合物被倒入二氯甲烷(50毫升)中并用水冲洗(2*50毫升)。有机相被干燥(MgSO4)，过滤及挥发，得到的产品不纯化，但用ESR分析。
ESR(THF，200G)三态，aH＝2.5G，线宽400mG。
实施例5：双-(8-乙氧羰基甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲醇
到加溴乙酸乙酯为止，所有的反应步骤均在氩气氛下使用脱气溶剂进行。双-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲醇(0.399克，0.486毫摩尔)被溶于无水苯中(9.0毫升)中。加入叔-丁基锂(2.0毫升，1.5M于戊烷)，接着加入TMEDA(四甲基乙烯二胺)
(0.447毫升，3.0毫摩尔)。此混合物被搅拌5分钟，接着超声30分钟，再加入S8(0.100克，3.12毫摩尔)，继续超声2小时。此反应被加入的KOH溶液(0.2M)骤冷，在用苯(40毫升)冲洗之后，收集其水相，加入乙醚(60毫升)，并用2M盐酸酸化；分离其有机相，并过滤，蒸发，残留物溶于脱气乙腈(40毫升)中，再加入溴乙酸乙酯(0.55毫升，5.0毫摩尔)和碳酸钾(1.0克，7.2毫摩尔)。将此混合物搅拌过夜。反应液过滤并浓缩至10毫升，再加入乙醚(50毫升)及NaH2PO4(50毫升)混合液。收集有机相，干燥(MgSO4)蒸发。产品通过制备高效液相色谱法(HPLC)纯化。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4071(1H，S)，4.09-4.20(6H，m)，3.53-3.65(6H，m)，1.51-1.80(36H，m)1.24-1.32(9H，m)，
实施例6：双-(8-乙氧羰基甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基
双-(8-乙氧羰基甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲醇(15毫克，0.013毫摩尔)被溶于二氯甲烷(0.8毫升)中并加入三氟化硼。乙醚(8.0微升，0065毫摩尔)。氧化锡(II)(12.3毫克，0.065毫摩尔)及乙腈(0.4毫升)被加入此混合物，在液性处理及蒸发后，产品经制备HPLC法纯化。
双-(8-乙氧羰基甲基硫基-2，2，6，6-四(羟基甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基(316毫克，0.275毫摩尔)被溶于1M NaOH水溶液(3毫升)，水(1.5毫升)及乙醇(3毫升)的混合液中。在室温下搅拌此溶液15分钟，蒸发酒精后，残留物在室温下再搅拌两小时。在蒸发近于干燥后，通过制备HPLC技术及紧接的冷冻干燥方法分离纯酸(240毫克，82％)，此酸中再加入水(50毫升)并用1M NaOH调整pH至7，以将其转变为相应的钠盐，将产物冷冻干燥。
ESR(3.4mM在水中，200G)单态，线宽120mG。
奥氏增强剂(水溶液，如上：)164(在5W微波强度时)。
稳定性检测：在水中的半衰期(包括气体)：120h(小时)。
产物：13毫克(85％)
ESR(THF，200G)：三态，aH＝100mG，线宽73mG。
奥氏增效(THF，2.1mM)：195(2.13w微波强度)
稳定性检测：在乙腈中半衰期(包括空气在内2700小时)
实施例7：
双-(8-羧化钠甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-羧化钠甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基
双-(8-乙氧羰基甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)(9毫克，0.008毫摩尔)被溶于乙醇(25毫升)。并加入水(5毫升)和1M的NaOH溶液(48微升，0.048毫摩尔)。此反应在35℃下搅拌1小时。接着蒸发溶液，并通过制备HPLC法纯化产品，所收集的部分被蒸发，溶于水和乙醚中。其中，乙醚层被蒸发，其余残留物被溶于水和1M的NaOH(24微升，0.024mmol)溶液中，接着将其冷冻干燥。
产物：7毫克(75％)
ESR(水，5mM，200G)：单态，线宽73mG
奥氏增效(水，5mM)：179(1.1W微波强度)
稳定性检测：水中半衰期(包括气体)：60h
实施例8：
双-(8-羧化钠(2H2)甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-(2H2)羧化钠甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基
此自由基用通过实施例7所述的程序制备，主要来自溶于甲醇-d1(25毫升)的双-(8-乙氧羰基甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)甲基(9毫克，0.008mmol)，D2O(5mL)及1M NaOD(48微升，0.048毫摩尔)。产品经制备HPLC方法纯化并冷冻干燥。
产物7毫克(75％)
ESR(H2O，200G)：单态，线宽86mG
奥氏增效(H2O)：47(10W微波强度)
实施例9：
双-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇
在氩气气氛下，双-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(0.50克，0.61毫摩尔)被溶于无水苯(60毫升)中，加入叔丁基锂(2.44毫升，1.5M，在戊烷中)及TMEDA(0.545毫升，3.66毫摩尔)，此反应混合物被置于超声振荡25分钟，接着被慢慢地加入到无水苯(16毫升)的碳酸乙二酯溶液(7.2毫升，59.4毫摩尔)中，搅拌1.5小时之后，再加入Na2HPO4(50毫升)水溶液，分离有机相并用水洗，干燥(Na2SO4)蒸发。在用制备HPLC法纯化之后，得到130.0毫克(21％)的纯品。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.98(s，1H)，4.28-4.37(m，36H)，1.46(t，6H，J，7.0Hz)，1.38(t，3H，J，7.0Hz)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：166.2，166.0，162.9，141.9，141.6，141.2，140.8，140.4，140.0，136.6，134.5，129.9，128.5，128.1，127.8，127.2，120.3，118.9，111.9，101.1，80.6，62.1，61.0，60.3，60.2，59.8，59.2，34.4，34.3，33.5，28.8，28.1，27.0，26.9，26.5，25.8。
实施例10：
双-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基
双-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲醇(520毫克，0.501毫摩尔)被溶于干化脱气的二氯甲烷(15毫升)、氯化锡(II)(95毫克，0.501毫摩尔)及乙腈(5毫升)。此溶液加入三氟化硼。乙醚(70微升，0.537毫摩尔)并搅拌20分钟。在加入二氯甲烷(80毫升)并用脱气水(80毫升)清洗后，分离有机相并干燥(MgSO4)过滤、蒸发，最后用制备HPLC方法纯化产品。
产物：110毫克(22％)
ESR(THF，200G)单态，线宽325mG
奥氏增效：(THF，2.1mM)：156(4W微波强度)
稳定性检测：在乙腈中半衰期(包括气体)2000h
实施例11：
双-(8-羧化钠-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-羧化钾-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基
双-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基(132毫克，0.129毫摩尔)被溶于乙醇(10毫升)中，接着加入KOH水溶液(5毫升，1.0M)，并将此反应混合液50℃下搅拌过夜。此溶液待乙醇蒸发后在50℃下搅拌1h，再用2M盐酸酸化，接着用乙醚萃取其水相，其有机相则分离，干燥(MgSO4)过滤及蒸发。所得产品通过制备HPLC方法纯化。蒸发其馏分并加入水，其水层用乙醚萃取，有机相则被分离，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发。产品溶于水及1MKOH(0.387毫升，0.387毫摩尔)混合液中。此溶液被冷冻干燥。
产物：101毫克(75％)ESR(H2O，200G)：单态，线宽105mG奥氏增效：(H2O，6.9mM)：219(0.012W微波强度)
实施例12：
双-(8-N，N，-二甲基甲酰胺-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-N，N，-二甲基甲酰胺-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇
双-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(0.292克，0.356mol)在氩气气氛被溶于无水苯(7.0毫升)中，接着加入叔丁基锂(1.45毫升，15M，保存于戊烷)及TMEDA(0.325毫升，2.18毫摩尔)。此溶液在降至10℃后被置于超声下30分钟，反应混合液被加入溶于无水苯中(20毫升)的N，N-2甲基甲氨酰氯(1.4毫升，15.0毫摩尔)及叔丁基锂(0.25毫升，1.5M，于戊烷)溶液。此混合液被搅拌17h并用NaH2PO4水溶液骤冷。有机层被分离，用水冲洗并干燥(Na2SO4)蒸发。在经制备HPLC方法纯化后得到10.0毫克(3％)的纯品。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.80(s，1H)，2.97-3.12(m，36H)，1.44-1.80(M，36H)。
实施例13：
双-(8-二甲氨基羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-二甲氨基羰基-二甲胺羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基
双-(8-二甲氨基羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-二甲氨基羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲醇(3毫克，0.003毫摩尔)在氩气气氛下被溶于脱气的乙腈(2毫升)中，随后加入氯化锡(II)(3毫克，0.016毫摩尔)及三氟化硼。乙醚(20微升，0.16毫摩尔)。此反应混合液被搅拌2分钟，接着被转移至包含脱气乙醚(20毫升)和水的分离漏斗中，其有机层被分离、干燥(MgSO4)过滤蒸发，不需进一步的纯化。
产物未定。
ESR(乙醚，200G)：单态，线宽535mG
奥氏增效：(二乙基乙醚)18(4W微波强度)
实施例14：
4-甲氧羰基-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯
2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯(2.0克，6.98毫摩尔)在一干燥的充满氩气的反应烧瓶中，被溶于干乙醚(50.0毫升)，再加入正-丁基锂(3.07毫升，2.5M，于己烷中)，并将此混合物搅拌30分钟。接着此溶液被倾入固态CO2中，搅拌过夜，此后乙醚被滤出，其固体残留物用氯仿冲洗，并在真空下干燥。此粗产物在无水二甲基甲酰胺(20.0毫升)中与K2CO3(0.97克，6.98mmol)混合，在60℃下搅拌1.5h。降至室温后，加入甲基碘化物(0.43毫升，6.98毫摩尔)，继续搅拌过夜。过滤后，此混合物蒸发溶液，其残留物被溶于二氯甲烷及水中，用水冲洗其有机相(2*30m)，干燥(Na2SO4)和蒸发(额外加以干燥)，得到一亮黄绿色晶体纯的产物。
产品：1.56克(65％)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.14(s，1H)，3.94(s，3H)，1.85(s，21H)
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：140.1，136.5，118.2，118.0，117.6，52.4，25.6。
实施例15：
双-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-单-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-甲醇
2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯(5.15克，23.2毫摩尔)在一干燥的充满氩气的反应容器中，被溶于无水乙醚(40.0毫升)中，冷却此溶液至0℃并加入正-丁基锂(9.29毫升，2.5M于乙烷)，室温下搅拌15分钟后，溶液被降至0℃，此时分批添加4-甲氧羰基-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯)(4.0克，11.6毫摩尔)，此反应在室温下搅拌过夜。大量的沉淀被加入的水(70毫升)和乙醚(50毫升)溶解。然后分离有机层，水相再次被乙醚冲洗。此有机相被干燥(Na2SO4)，蒸发以得到一半固态残余物。从乙腈中重结晶可得到产物，所得到的纯产品为5.26克(60％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.06(s，1H)，6.30(s，2H)，4.48(s，1H，OH)，1.29-1.86(m，36H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：140.1，139.6，139.4，136.5，136.2，120.2，118.0，117.6，82.4，25.8，25.6，25.2。
MS(热喷)m/z：756(M+)
实施例16：
双-(8-乙氧羰基甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-甲醇
双-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-单-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-甲醇(0.37克，0.48毫摩尔)在氩气气氛下被溶于无水THF(40毫升)中，冷却此溶液至-20℃，加入正-丁基锂(0.7毫升，2.5M己烷)并搅拌1h，再加入S8(0.050克，1.47毫摩尔)，移去冷水浴使反应液在室温下过夜。此后，反应液再次降至-20℃，并用正-丁基锂(2.34毫升，2.5M于甲烷)处理1h。然后加入S8(0.15克，4.41毫摩尔)，移去冷水浴，室温搅拌过夜。第三次冷却此溶液至-20℃，加入正-丁基锂(0.78毫升，1.96mmol)并搅拌1小时，再加入S8(0.050克，1.47毫摩尔)，移去冷水浴。搅拌4小时后，反应液混合物被加入的脱气乙醚/NaH2PO4水溶液混合物骤冷。分离有机相，水相被用乙醚一次冲洗。有机相被干燥(Na2SO4)，蒸发以得到一半固态残留物。再加入乙腈(50毫升)碳酸钾(1.081克，7.82毫摩尔)和溴乙酸乙酯(0.868毫升，7.82毫摩尔)，此混合物被搅拌过夜，过滤，蒸发，经制备HPLC方法得到纯的产物5.43毫克(50％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.38(s，1H，OH)，4.05-4.20(m，6H)，3.59(s，4H)，3.53(s，2H)，1.34-1.75(m，36H)，1.16-1.33(m，9H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.8，144.5，136.2，135.0，119.5，118.9，117.7，110.0，97.9，76.0，61.2，60.4，35.5，25.5，14.1。
实施例17
双-(8-乙氧羰基甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-甲基
双-(8-乙氧羰基甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-甲醇(12.3毫克，0.011mmol)在氩气气氛下，被溶于无水的脱气乙晴(2毫升)中，搅拌并加入三氟化硼。乙醚(4.7(1，0.022mmol)，再加入氯化锡(II)(5毫克，0.022毫摩尔)后，加入汞齐锌(2毫克，0.030毫摩尔)，接着加入到脱气二氯甲烷(40毫升)及水(30毫升)的混合物中，分离其有机层，并干燥，蒸发，通过制备HPLC方法纯化自由基。
产物未表征。
ESR(THF，200G)：单态；线宽2222mG
奥氏增效：(THF，5.7mM)：232(1.5W微波强度)
稳定性检测：半衰期(在乙腈中，包括空气)100h
实施例18
双-(8-羧化钠甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-单-(8-羧化钠甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-
双-(8-乙氧羰基甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基甲基硫基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-甲基(9毫克，0.009毫摩尔)被溶于无水的脱气乙腈(1.5毫升)中，加入KOH水溶液(54微升，1.0M)且反应液被搅拌1h，再加入Tris缓冲液(2毫升，pH8)且溶液被浓缩至近无水状态。此后加入Tris缓冲液，直至总体积为2毫升，以制备用来进行奥氏及ESR分析的样品。
ESR(H2O，0.16mM，200G)：单态，线宽236mG
奥氏增效(H2O，0.159mM)130(32.4mW微波强度)
实施例19
双-(8-羧基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-单-(8-羧基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)甲醇
在0℃下，无水TMEDA(1.21毫升，8.04毫摩尔)及叔丁基锂(5.36毫升，1.5M于戊烷)被溶于无水环已烷(12毫升)中，然后，在室温下作为固体加入双-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-单-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)甲醇(0.608克，0.804毫摩尔)。20分钟之后，加入干冰，接着加入无水乙醚(50毫升)，搅拌17小时之后，此反应混合液被过滤，干燥沉淀物，用制备HPLC法纯化酸。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.42-1.77(m，36H)
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：165.0，140.3，137.8，136.1，119.8，118.1，113.3，100.2，25.7。
实施例20
双-(8-甲氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-单-(8-甲氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)甲醇
三羧酸制备方法见于实施例19的叙述，然而，经CO2处理并过夜后将此反应混合物过滤，其沉淀物被转移至一反应烧瓶中，与溶于DMF(15毫升)的K2CO3混合(0.222克，1.61毫摩尔)。在室温下搅拌30分钟后，加入甲基碘化物(0.228克，1.61毫摩尔)，反应液被搅拌过夜。此后将盐酸(45毫升，0.25M)及乙醚(45毫升)加入此混合物，分离乙醚相，水相被用乙醚萃取(2*70毫升)，所收集的有机相用弱酸水冲洗(5*60毫升，加入1毫升的2M盐酸)，干燥(硫酸钠)，蒸发，经制备HPLC方法得到0.22克(30％)的纯酯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.62(s，1H)，3.94(s，3H)，3.89(s，6H)，1.37-1.76(m，36H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：166.6，163.5，140.3，137.8，136.3，120.0，119.5，118.2，113.3，99.8，82.4，52.2，52.0，25.8。
MS(热喷)m/z：931(M+)。
实施例21
双-(8-甲氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-单-(8-甲氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-甲)甲烷
双-(8-甲氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-单-(8-甲氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-甲醇(5毫克，0.005毫摩尔)在氩气气氛下被溶于无水的脱气乙腈中，再加入BF3.Et2O(7.0微升，0.011毫摩尔)及氯化锡(II)(3.0毫克，0.016毫摩尔)，亦加入汞齐锌(1.0毫克，0.015毫摩尔)，产品经闪式色谱法(乙醚/正庚烷5∶1)纯化，因用量较少，因此产物未测定。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.33(s，1H)，3.92(s，6H)，3.25(s，3H)，1.16-1.37(m，36H)。
MS(热喷镀)m/z：914(M+)。
实施例22
双-(8-甲氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-单-(8-甲氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-甲基
步骤A：
双-(8-甲氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-单-(8-甲氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-甲烷(15.0毫克，0.5毫摩尔)在氩气气氛下被溶于1/1比例的干燥、脱气的DMSO(二甲基亚砜)及乙腈(1.0毫升)的混合物中，加入叔丁氧钾(1.2毫克，10.6毫摩尔)。此溶液被加入到脱气乙醚(50毫升)及水(40毫升，pH2)的混合物中，此乙醚层被分离蒸发。
ESR(乙腈，200G)多态，线宽65mG
奥氏增效：(乙腈)38(1.1W微波强度)
步骤B：
双-(8-甲氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-单-(8-甲氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)甲醇(30毫克，0.032毫摩尔)在一种干燥充满氩气的反应容器中，加入BF3.Et2O(13.0微升，0.064毫摩尔)，从反应混合物中所取的样品显示了一个强的奥氏效应，因此表明一个自由基已被形成，此溶液被转移到一含有脱气二氯甲烷(25毫升)及水(70毫升)的单独的漏斗中，分离其暗绿的有机层，并干燥(Na2SO4)，蒸发，产物未定。
奥氏增效(乙腈，12.9mM)：230，9W微波强度。
实施例23
双-(8-羧化钾-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-单-(8-羧化钾-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)甲基
自由基的合成如实施例22B所述，来自双-(8-羧基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-单-(8-羧基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-甲醇(59.2毫克，0.067毫摩尔)，溶于乙腈(2.0毫升)及二氯甲烷(0.5毫升)的BF3.Et2O(26.0微升，0.13毫摩尔)，产物未定。
ESR(H2O，200G)：单态，线宽600mG
奥氏增效(H2O，pH9缓冲液)：60(5W微波强度)
实施例24
2，2，6，6-四-(2H3-甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯
这种化合物由苯-1，2，4，5-四硫羟(2.0克，97毫摩尔)，丙酮-d6(48毫升，0.65毫摩尔)及HBF4(16.8毫升，54％溶于乙醚，0.123mol)制备，制备过程见于WO-91/12024的相应碘化物的有关叙述。
产物20.9克(72％)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.02(s，2H)。
实施例25
三-(2，2，6，6-四-(2H3-甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯)甲醇
2，2，6，6-四-(2H3-甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯(19.7克，66毫摩尔)在氩气气氛下被溶于无水二乙基乙醚中(400毫升)，加入正-丁基锂(41.2毫升，1.6M于己烷中)，并在室温下搅拌混合液2小时。接着在30分钟的时间内滴入碳酸二乙酯(2.40毫升，16.8毫摩尔)，搅拌过夜后，加入乙醚(200毫升)及饱和的NaH2PO4(100毫升)水溶液，有机相被干燥(MgSO4)，蒸发，残余物则被从包含5％乙腈的THF中重结晶出来。
产物：10.8克(53％)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.17(s，3H)，6.23(s，OH，1H)
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：138.8，137.5，136.8，135.6，133.1，131.7，126.6，124.7，116.4，83.1，64.5，61.5，35.2，30.2，29.5，20.7，12.3。
实施例26
三-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四-(2H3-甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯)-甲醇
三-(2，2，6，6-四-(2H3-甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯)-甲醇(10.8克，11.7毫摩尔)被溶于无水苯(140毫升)及TMEDA(17.6毫升，118毫摩尔)中，加入叔-丁基锂(79毫升，1.5M于戊烷)，并在室温下搅拌35分钟。接着几乎均质的溶液被转到焦碳酸二乙酯(90毫升，611毫摩尔)的苯(76毫升)溶液中，两小时后，再加入饱和的NaH2PO4水溶液，此混合物被搅拌10分钟。有机相被干燥(MgSO4)、蒸发并从乙腈中重结晶出产品。
产物：5.30克(40％)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.78(s，1H，OH)，4.43(m，6H，CH2)，1.46(m，9H，CH3)
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：166.2，141.8，140.3，139.2，134.0，121.3，84.3，62.3，60.9，60.8，33.8，31.8，29.2，28.6，14.3。
实施例27
三-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四-(2H3-甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯)甲基
三-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四-(2H3-甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯)-甲醇(5.33克，4.6毫摩尔)被溶于二氯甲烷(CH2CL2，40毫升)，接着加入溶于CH2CL2(5毫升)的三氟甲烷-磺酸(1.5毫升，17毫摩尔)。搅拌7分钟后，再加入溶于THF(6毫升)的氯化锡(II)(1.74克，9.2毫摩尔)，此混合物被搅拌10分钟，此后加入饱和的NaH2PO4水溶液，并且在搅拌几分钟之后，分离有机相且干燥(MgSO4)，蒸发，自由基不被纯化，HPLC检测指示出80％的纯的产物。
产物：4.72克(91％)
ESR(二乙基乙醚，200G)：单态，线宽180mM
奥氏增效(二乙基乙醚)；192(5W微波强度)
稳定性检测：乙腈中的半衰期(包括气体)＞30000小时
实施例28
三-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四-(2H3-甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯)-甲基钠盐
三-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四-(2H3-甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯)甲基(4.72克，4.21毫摩尔)被溶于二噁烷(82毫升)，并加入1M KOH(41毫升)。此溶液在50℃下被搅拌2小时，接着蒸发。其后加入水(50毫升)，再搅拌1小时，用2M HCl酸化水溶液，并用乙醚萃取(2*150毫升)。有机相被干燥(MgSO4)、蒸发，产品通过制备HPLC法纯化，合并的馏分被浓缩，并在乙醚和水之间分配。用水及足量的1M NaOH水溶液萃取有机相以使产品溶于水相中，冷冻干燥之后，得到3.5克(80％)的纯自由基。
ESR(0.94mM，水pH为7的缓冲液，200G)：单态，线宽74mG
奥氏增效(如上水溶液)：71(5W微波强度)
稳定性检测：水中半衰期(包括气体)：5400H
实施例29
1，3-二羟丙-2-酮1，3-二乙酸酯
1，2-二羟丙-2-酮1，3-二乙酸酯的制备步骤描述见于书(Bentley及McCrae，有机化学，35 2082(1970))，将1，3-二羟丙酮(60克)溶于吡啶(200毫升)中，溶液被冷却至0℃，加入乙酸酐(200毫升)，此反应混合液在室温下搅拌2小时。将吡啶、乙酸及乙酸酐在真空下蒸发，残留物被溶于乙酸乙酯(400毫升)，再用1M HCl(2*100毫升)及水(100毫升)冲洗，溶液被干燥(Na2SO4)、蒸发。粗产品从Ligroin重结晶出来。
产物：63克(56％)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.75(s，4H，CH2)，2.17(s，6H，CH3)。
实施例302，2，6，6-四(乙氧甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯
反应用脱氧溶剂在氩气中进行。1，2，4，5-苯并四硫酚(4.9克，24毫摩尔)及1，3-二羟丙-2-酮-二乙酸酯(10.4克，60毫摩尔)混合于甲苯(250毫升)。混合物被冷却至0℃并加入HBF4(10.7毫升，54％于二乙基乙醚)，0℃下搅拌2小时，倾出有机溶液，并用甲苯萃取残留物(3*50毫升)，再蒸发合并的有机相，所得的粗产品通过色谱法纯化(中性氧化铝，乙酸乙酯∶正庚烷1∶1)。
产物：3.5克(28％)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.93(s，2H，ArH)，4.50(s，8H，CH2)，2.09(s，12H，CH3)。
实施例31 2，2，6，6-四(羟甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯
室温下，将2，2，6，6-四(乙氧甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯(1.8克，3.5毫摩尔)及K2CO3(1.9克)在甲醇(100毫升)中搅拌1小时。蒸发掉溶剂并加水(100毫升)，混合物被中和(2M盐酸)并收集其沉淀物。
产物：1.20克(99％)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.09(s，2H，ArH)，5.55(t，4H，J，5.6Hz，OH)，3.74(d，8H，J 5.6Hz，CH2)。
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ：734.4，116.5，75.7，63.8。
实施例32
2，2，6，6-四(二甲基thexyl甲硅烷氧甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯
此反应在氩气气氛下进行，2，2，6，6-四(羟基甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯(0.8克，2.2毫摩尔)，被溶于DMF(200毫升)中，然后加入咪唑(1.1克，15.8毫摩尔)，且此溶液被降至0℃，逐滴加入二甲基thexyl甲硅烷氯化物(2.8克，15.8毫摩尔)(约2分钟)。此溶液在室温下被搅拌48小时后，被倾入冰/水混合物，再加入二氯甲烷(100毫升)，分开两相，其有机相用1M HCl及水(3*100毫升)冲洗。溶液被干燥(Na2SO4)、蒸发，产品通过柱色谱法纯化(以二氯甲烷-正庚烷(1∶9)作为洗脱液)。
产物：1.1克(52％)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.84(s，2H，ArH)，3.94(s，8H，CH2)，1.62(Septet，4H，J 6.8Hz，CH)，0.88(d，24H J 6.8Hz，CH3)，0.84(s，24H，CH3)，0.08(s，24H，Si(CH3)2)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：134.3，115.8，74.2，65.0，34.2，25.1，20.3，18.6，-3.6。
实施例33
双-(2，2，6，6-四(二甲基thexyl甲硅烷氧甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇
此反应在氩气气氛下进行，2，2，6，6-四(二甲基tHexyl硅氧甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯(7.0克，7.6毫摩尔)被溶于无水THF(50毫升)，溶液被降至-70℃。加入正-丁基锂(5.0毫升，1.6M保存于己烷)，温度恢复至室温并搅拌1小时。溶剂在室温下真空蒸发，加入二乙基乙醚(20毫升)，接着将4-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯(0.8克，2.9毫摩尔)一次加入，并在室温下搅拌该反应混合液12小时，此混合物被倾入NaH2PO4溶液中，分相，其中水相用二乙基乙醚萃取(2*100毫升)，有机相被干燥(Na2SO4)、蒸发。残余物用制备HPLC法纯化。
产物：3.7克(62％)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.80(s，2H，ArH)，6.26(s，1H，ArH)，4.95(s，1H，OH)，3.8(br m，16H，CH2)，1.5(br m，20H，CH3+CH)，0.9(d，48H，CH3)，0.7(s，48H，CH3)，0.2(2s，48H，Si(CH3)2)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：141.5，140.3，139.8，139.6，131.7，118.6，117.1，108.1，94.4，80.0，65.4，34.1，25.9，25.，20.3，18.7，-3.2。
实施例34
双-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四(羟甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇
氩气气氛下，双-(2，2，6，6-四(二甲基thexyl甲硅烷氧甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基))甲醇(3.2克，1.54毫摩尔)被溶于正庚烷(12.8毫升)、无水苯(10.7毫升)及TMEDA(3.2毫升，21.6毫摩尔)。溶液被降至-22℃，并加入叔丁基锂(14.4毫升，1.5M于戊烷)。在-22℃下搅拌3小时后，此反应混合物被转至保持于-22℃溶于正庚烷(23毫升)，及无水苯(23毫升)的焦碳酸二乙酯(12.8毫升，87毫摩尔)溶液，此反应混合液恢复至室温。在搅拌1小时之后，加入饱和NaH2PO4(40毫升)。混合物再搅拌1小时，分离有机相并用水(2*100毫升)及乙腈(2*100毫升)冲洗。此正庚烷/苯相被蒸发并溶于THF(25毫升)中，再加入溶于THF的Bu4NF溶液(20毫升，210毫摩尔)，且混合物被搅拌过夜。蒸发溶剂之后，在水(300毫升)及乙酸乙酯(300毫升)之间分配，用水(2*100毫升)冲洗有机相，并干燥(Na2SO4)和蒸发，再通过制备HPLC方法获得400毫克(22％)纯的产物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.78-5.92(m，6H)，5.03-5.52(m，24H)，2.98-3.21(m，12H)，2.90(t，6H，J 7.0Hz)，2.84(t，3H，J 6.9Hz)。
实施例35
双-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四(羟甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基
双-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四(羟甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲醇(294毫克，0.25毫摩尔)，在氩气气氛下，被溶于乙腈(70毫升)中，再冷却至0℃，加入三氟甲烷磺酸(190微升，2.2毫摩尔)。搅拌3分钟之后，再加入溶于乙腈(7毫升)的氯化锡(II)(48毫克，0.25毫摩尔)，一分钟后，再加入饱和的NaH2PO4(50毫升)水溶液，其水相用乙腈(2*50毫升)冲洗，合并的有机相被干燥(Na2SO4)，蒸发，通过制备HPLC纯化得到176毫克(61％)的纯的产物。
ESR(H2O，200G)：单态，线宽433mG
实施例36
双-(8-羧基-2，2，6，6-四(羟甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-羧基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基钠盐
双-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四(羟甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基(316毫克，0.275毫摩尔)被溶于1M的NaOH水溶液(3毫升)、水(1.5毫升)及乙醇(3毫升)的混合液中，此溶液在室温下被搅拌15分钟，蒸发并移去乙醇，在室温下将残留物再搅拌2小时。蒸发至近于干燥时，通过制备HPLC方法分离纯酸(240毫克，82％)，接着冷冻干燥，加水(50毫升)将此酸被转化为相应的钠盐，接着用1M的NaOH调整pH值至7，并冷冻干燥。
ESR(3.4mM于水中，200G)：单态，线宽120mG
奥氏增效(如上水溶液)：164(5W微波强度)
稳定性检测：在水中半衰期(120小时)(包括气体)
实施例37
2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)氧硫酚
2，，6-双氧苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)氧硫酚(1.0克，4.4毫摩尔)，据文献所述过程制备(Fiedler，H，Berichte 95 1771(1962))被悬浮于无水甲醇(30毫升)中，隔15分钟加入甲醇中的甲醇钠溶液(由20毫升甲醇及2.2毫摩尔钠制备)，搅拌15分钟后，混合物被倾入二乙基乙醚(50毫升)及1M的盐酸(25毫升)水溶液中。水相被用乙醚萃取两次，合并的有机相被干燥(MgSO4)，蒸发，残留物(0.60克)被溶于含丙酮(6毫升)的无水乙腈(40毫升)中，并加入BF3.Et2O(4毫升)，搅拌20分钟之后，加入水(100毫升)及二氯甲烷(50毫升)，用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相被干燥(MgSO4)、蒸发，而棕色残余物则流过一短硅柱，此硅柱用乙酸乙酯∶环己烷(1∶5)作为洗脱剂，得到0.30克的黄色固体，再经制备HPLC法进一步纯化得到0.25克(23％)的产物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(：6.75(s，1H)，6.35(s，1H)，1.80(s，12H，CH3)实施例388-三甲基硅烷-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚
此反应在氩气气氛下，运用脱氧溶剂进行。2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚(6.0克，23.6毫摩尔)被溶于无水THF(120毫升)中，此混合物在冰浴中冷却10分钟后逐滴加入正-丁基锂(10.8毫升，2.5M于己烷中)。再过15分钟，三甲基氯硅烷(6.0毫升，47.2毫摩尔)在5分钟被逐滴加入。再经过15分钟后，反应混合物被二乙基乙醚/NaHCO3水溶液骤冷，接着用乙醚萃取水层，合并的有机层用水冲洗并干燥(Na2SO4)。蒸发和色谱分离(硅胶，氯仿)，可得到基本的纯产品。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.80(s，1H，ArH)，1.79(s，12H，CH3)，0.28(s，9H，SiCH3)。
实施例39
三-(8-三甲基硅烷-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)-甲醇此反应在氩气气氛下，运用脱氧溶剂进行。8-三甲基硅烷-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚(14.2克，43.5毫摩尔)被溶于无水THF(300毫升)中，此混合物被冷却至-70℃，并逐滴加入正-丁基锂(50.0毫摩尔，2.5M溶于己烷)(持续10分钟)，接着此混合物在室温下保存90分钟，此后逐滴加入纯净的碳酸二乙酯(1.7毫升，14.5毫摩尔)(持续10分钟)，混合物被搅拌过夜，且被二乙基乙醚及NaH2PO4溶液骤冷，用乙醚萃取水层，合并的有机层被水冲洗两次、干燥(Na2SO4)，蒸发。色谱分析(硅胶；二氯甲烷∶正庚烷1∶2)，最后用乙醇研制以得到无色晶体纯的产物。
产物：8.4克(58％)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.43(s，1H，OH)，1.78-1.55(m，36H，CH3)，0.28(s，27H，SiCH3)
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：158.8，128.5，120.7，119.5，116.1，105.7，95.6，94.3，81.5，30.9，30.5，29.1，28.9，0.5
MS(电喷)m/z：1005(M+H)
实施例40：
三-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)-甲醇
三-(8-三甲基硅烷-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)-甲醇(0.62克，0.62毫摩尔)被溶于乙腈(150毫升)中，碘化钠(0.75克，6.0毫摩尔)及三甲基氯硅烷(0.65克，6.0毫摩尔)一次加入。此混合物被搅拌20分钟，接着倾入二乙基乙醚/NaHCO3水溶液，用乙醚萃取水层，合并的有机层被水冲洗两次，干燥(Na2SO4)、蒸发、色谱分析(硅胶，二氯甲烷)，最后用乙酸乙酯研制，获得淡棕色晶体产物。
产物：0.44克(87％)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.42(s，3H，ArH)，4.59(s，1H，OH)，1.82-1.62(m，36H，CH3)
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：154.4，154.3，127.1，121.2，120.4，97.1，96.6，96.0，81.1，30.9，30.4，29.1。
MS(电喷)m/z：788(M+)。
实施例41
三-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-4-基)-甲醇
此反应在氩气气氛下用脱氧剂进行。三-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)-甲醇(0.40毫克，0.50毫摩尔)被悬浮于无水乙醚(80毫升)中，搅拌此混合物，并逐滴加入正-丁基锂(1.5毫升，2.5M保存于己烷)(在10分钟内)。10分钟后，温度被降至-78℃，一次加入纯净的碳酸二乙酯(5.25克，44.5毫摩尔)。10分钟后，移去冷浴，90分钟后，反应混合物被倾入二乙基乙醚/NaH2PO4，用乙醚萃取水溶液，合并的有机层用水冲洗两次，干燥(Na2SO4)、蒸发，所得的黄色固体通过制备HPLC方法纯化。
产物：0.20克(39％)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.76(s，1H，OH)，4.86(dq，6H，CH2)，1.85-1.65(m，36H，CH3)，1.37(s，6H，CH3)。
MS(电喷)m/z：1004(M+)
实施例42
三-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚[1，2-d：4，5-d’]-4-基)-甲基
此反应在氩气气氛下用脱氧剂进行。三-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚[1，2-d：4，5-d’]-4-基)-甲醇(0.10克，0.10毫摩尔)被溶于二氯甲烷(20毫升)并与BF3.Et2O混合搅拌48分钟，再加入溶于THF(4毫升)的氯化锡(II)(32毫克，0.17毫摩尔)，三分钟后，此混合物被倾入水/二氯甲烷中，其有机层被干燥(Na2SO4)，蒸发，通过制备HPLC法纯化以得到纯的自由基。
产物：50毫克(50％)
ESR(二乙基乙醚，200G)：9等距线，aH＝85mG线宽，40mG
稳定性检测：在乙腈中的半衰期(不包括气体)：5800h。
实施例43
三-(8-乙氧羰基-3，3，5，5-四氧-2，2，6，6-四甲基苯并1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)-甲基
三-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)-甲基(0.050克，0.050毫摩尔)被溶于一预先混合好的三氟乙酸(3毫升)、乙酸(3毫升)、乙酸酐(3毫升)及H2O2(1毫升，35％水溶液)中，并置于氩气下80小时。接着此混合物倾入一饱和NaCl水溶液及二氯甲烷中。有机层用饱和NaCl盐溶液冲洗，并蒸发。经制备HPLC方法纯化、分离，可得到0.008克(16％)的纯自由基。
MS(电喷)m/z：1202(M+Na)+，1180(M+H)+
ESR：(H2O，200G)：单态，线宽120mG
奥氏增效(H2O)：221(10W微波强度)
稳定性检测：在乙腈中半衰期(不包括气体)：800h。
实施例44
三-(8-羧基-2，2，6，6-四甲基苯并1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)-甲醇
此反应在氩气气氛下用脱氧剂进行，三-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)甲醇(5.45克，53.5毫摩尔)被悬浮于无水二乙基乙醚(800毫升)中。搅拌此混合物并逐滴加入正-丁基锂(33.5毫升，2.5M溶于己烷)(持续10分钟)，一小时之后其温度被降至-70℃，此混合物被迅速转至于含过量干冰的烧瓶中。将此混合物升至室温并倾入水中，弃去有机层，酸化水层(pH＝0)，并用乙醚萃取3次。合并的有机层被干燥(Na2SO4)、蒸发，所得到的黄色固体通过制备HPLC方法纯化。
产物：2.6克(42％)
1H NMR(DMF-d6，300MHz)δ：4.71(s，1H，OH)，1.85-1.69(m，36H，CH3)。
13C NMR(DMF-d6，75MHz)δ：205.3，152.1，122.0，121.4，105.5，98.0，97.2，81.0，30.5，29.8，28.3，28.2。
MS(电喷)m/z：943(M+Na)
实施例45
三-(8-氯羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双-(1，3)氧硫酚-4-基)-甲醇
三-(8-羧基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双-(1，3)氧硫酚-4-基)-甲醇(0.92克，1.0毫摩尔)被溶于亚硫酰二氯(80毫升)并加入一滴二甲基甲酰胺。一小时后，混合物被置于旋转蒸发器上，用苯作蒸发剂(5*10毫升)。得到几乎定量的橙色晶体，这些晶体可不进一步纯化。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.70(s，1H，OH)，1.86-1.67(m，36H，CH3)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：162.3，151.4，151.3，112.1，122.0，109.0，99.5，98.5，81.0，31.0，30.5，29.2，29.1。
实施例46
三-((8-(2，2-二甲基-1，3-双氧ran-4-基)-羰基)-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)-甲醇
将400毫克的钠与1，2-O-异亚丙基甘油(5毫升)搅拌2小时。所得的混合物(包括过量的钠-醇化合物)从未反应的钠中被倾析，并与溶于1，2-O-异亚丙基甘油(5毫升)的三-(8-氯羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双-(1，3)氧硫酚-4-基)-甲醇(0.10克，0.10毫摩尔)混合。搅拌5小时之后，此混合物被倾入二氯甲烷/水，且有机层被干燥(Na2SO4)、蒸发，再经制备HPLC方法纯化得到一微黄的固体三酯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.79(s，1H)，4.42-3.90(m，15H，)，1.85-1.65(m，36H)，1.56-1.38(m，18H)。
MS(电喷)m/z：1285(M+Na)
实施例47
三-((8-(2，3-二羟-1-丙基)-羰基-2，2，6，6-四-甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)甲醇
将钠1，2-O-异亚丙基甘油酯(如实施例46所述，由0.28克的钠及5毫升的1，2-O-异亚丙基甘油制备)的溶液与三-(8-氯羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双-(1，3)氧硫酚-4-基)-甲醇(0.88克，0.88毫摩尔在1，2-O-异亚丙基甘油(5毫升)的溶液搅拌过夜，所得的粗缩酮与混有浓缩HCl(2毫升)的乙腈(100毫升)搅拌。2小时之后，混合物被转移至一分离漏斗中，且两层被分开，两层均被在二氯甲烷/水间分配3次，弃水层，所合并的有机层(Na2SO4)被干燥蒸发，通过制备HPLC方法以获得0.75克(75％)的纯三酯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.85(s，1H)，4.54-3.70(m，17H，)，1.85-1.65(m，36H)。
MS(电喷)m/z：1143(M+Na)。
实施例48
三-((8-(2，3-二羟-1-丙氧基)-羰基-2，2，6，6-四-甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)-甲基
此反应在氩气气氛下用脱氧剂进行。三-((8-(2，3-二羟-1-丙基)-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)-甲醇(0.053克，0.046毫摩尔)被溶于二氯甲烷(6毫升)中，并与三氟化硼。乙醚(0.053毫升，0.42毫摩尔)搅拌混合10分钟，接着加入溶于THF(2毫升)的氯化锡(II)(25毫升，0.13毫摩尔)，10分钟后，混合物被倾入水/二氯甲烷中。有机层被干燥(Na2SO4)、蒸发，通过制备HPLC方法以获得22毫克(42％)的纯自由基。
MS(电喷)m/z：1142(M+H)
ESR：(H2O，200G)：单态，线宽300mG
奥氏增效(H2O)：56(10W微波强度)
稳定性检测：在乙腈∶水(1∶1)中半衰期：250小时(不包括气体)。
实施例49
三-(8-二-(2-羟乙基)-氨基羰基-2，2，6，6-四-甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)甲醇
三-(8-氯羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双-(1，3)氧硫酚-4-基)甲醇(0.80克，0.80毫摩尔)被溶于苯(200毫升)中，加入双(二羟乙基)胺(8.0克，48毫摩尔)水溶液，剧烈搅拌过夜，之后混合物被转移至一分离漏斗中，移去水层，剩余的固体及苯层被蒸发，溶于甲醇，通过一短柱(中性氧化铝)，用乙腈洗脱非需物质之后，再用甲醇洗脱酰胺，产物与水(50毫升)在40℃时搅拌2小时，接着被过滤分离，经干燥，可得到0.60克(60％)的纯酰胺。
1H NMR((CD3)2CO，300MHz)δ：3.80-2.80(m，16H)，1.85-1.65(m，36H)。
MS(电喷)m/z：1182(M+H)
实施例50
三-(8-二-(2-羟乙基)-氨羰基-2，2，6，6-四-甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)甲基
此反应在氩气气氛下用脱氧溶剂进行。三-(8-二-(2-羟乙基)-氨羰基-2，2，6，6-四-甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)甲醇(0.032克，0.027毫摩尔)被溶于二氯甲烷(40毫升)，并加入三氟化硼。乙醚(0.15毫升，1.19毫摩尔)，搅拌20分钟后再加入溶于THF(10毫升)的15毫升二氯化锡(15毫克，0.079毫摩尔)。再搅拌5分钟，混合物被倾入NaCl盐溶液/二氯甲烷中。有机层被干燥(Na2SO4)，蒸发，通过制备HPLC纯化以得到22毫克(69％)的纯自由基。
ESR(H2O，200G)：单态，线宽，600mG
奥氏增效(H2O)：124(10W微波强度)
MS(电喷)m/z：1164(M+)
实施例51
三-(8-二甲氨基羰基)-2，2，6，6-四-甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)甲醇
三-(8-氯羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双-(1，3)氧硫酚-4-基)甲醇(0.50克，0.50毫摩尔)被溶于苯(20毫升)中，加入二甲胺(3.0克，67毫摩尔)的水溶液(20毫升)，并用超声波处理1小时，此混合物被转移至一分离漏斗中，用苯萃取水层，其合并的有机层被干燥(Na2SO4)，蒸发。
产物：0.52克(100％)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.63(s，1H，OH)，3.10-2.90(m，18H，NCH3)，1.81-1.61(m，36H，CH3)。
实施例52
三-(8-二甲氨基羰基)-2，2，6，6-四-甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)甲基
此反应在氩气气氛下用脱氧溶剂进行。三-(8-二甲氨基羰基)-2，2，6，6-四-甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)甲醇(0.039克，0.039毫摩尔)被溶于二氯甲烷(10毫升)中，再加入三氯甲磺酸(0.050毫升，0.57毫摩尔)，5分钟后加入溶于THF(10毫升)中的氯化锡(15毫克，0.079毫摩尔)。再搅拌7分钟，此后混合物被倾入水/二氯甲烷中，其有机层被干燥(Na2SO4)、蒸发，通过制备HPLC方法可获得20毫克(49％)的纯自由基。
ESR：(乙腈，200G)：单态，线宽580mG
奥氏增效(乙腈)：120(10W微波强度)
MS(电喷)m/z：985(M+H)
稳定性检测：在乙腈中半衰期：26小时(包括气体)。
实施例53 三-(8-二甲基氨基羰基-3，3，5，5-四氧-2，2，6，6-四-甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)甲基
此反应在氩气气氛下用脱氧溶剂进行，三-(8-二甲基氨基羰基)-2，2，6，6-四-甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)-甲基(0.020克，0.021毫摩尔)被溶于三氟乙酸(2毫升)中，加入H2O2(0.4毫升，35％溶于水)。搅拌过夜后，此混合物被倾入NaCl盐溶液/二氯甲烷中，用NaCl盐溶液冲洗有机层，并蒸发，通过制备HPLC方法纯化得到纯自由基。
产物：0.005克，(25％)。
ESR：(水，200G)：单态，线宽470mG
奥氏增效(H2O)：185(10W微波强度)
MS(电喷)m/z：1199(M+Na)，1177(M+H)。
稳定性检测：在乙腈中半衰期：26小时(包括气体)
实施例54 三-(8-乙氧羰基甲基硫基2，2，6，6-四-甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)甲醇
此反应在氩气气氛下用脱氧溶剂进行，三-2，2，6，6-四-甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)-甲醇(1.0克，1.24毫摩尔)被溶于THF(25毫升)中，混合物被降至-70℃，并逐滴加入正-丁基锂(5.8毫升，1.6M溶于己烷)持续5分钟，移去冷浴，此混合物再持续30分钟恢复至室温，混合物再被降至-78℃，并加入硫(0.24克，7.5毫摩尔)，再移去冷浴，此混合物被超声振荡5分钟，再静置1小时，此混合物被加入的2MNaOH(10毫升)及水(20毫升)溶解，并用二乙基乙醚冲洗，接着用4M HCl酸化、二乙基乙醚吸收，在干燥(Na2SO4)、蒸发之后，粗硫酚溶于乙氰(100毫升)并与溴乙酸乙酯(1.25毫升)和碳酸钾(3克)搅拌过夜。蒸发和加入二氯甲烷后，混合物被水冲洗两次，并干燥(Na2SO4)、蒸发。通过制备HPLC方法得到0.60克，(42％)的三酯纯的产物。
1H NMR(DMF-d6，300MHz)δ：4.63(s，1H，OH)，4.11(q，6H，CH2)，3.61(d，6H，CH2)，1.85-1.69(m，36H，CH3)，1.26(t，9H，CH3)。
实施例55
三-(8-乙氧羰基甲基硫基2，2，6，6-四-甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)甲基
此反应在氩气气氛下用脱氧溶剂进行，三-(乙氧羰基甲基硫基-2，2，6，6-四-甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)甲醇(0.080克，0.070毫摩尔)被溶于二氯甲烷(10毫升)中，再加入三氟化硼。乙醚(1.140毫升，1.11毫摩尔)，此混合物被搅拌10分钟，接着溶于THF(4毫升)的氯化锡(II)(40毫克，0.22毫摩尔)被加入，且经过1小时，此混合物被倾入水/二氯甲烷中，其有机层用NaHCO3水溶液冲洗，并干燥(Na2SO4)、蒸发，通过制备HPLC方法得到26毫克(33％)的纯自由基。
ESR：(乙腈，200G)：单态，线宽269mG。
MS(电喷)m/z：1125(M+)
实施例56
三-(8-羧基甲基硫基2，2，6，6-四-甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)甲基
此反应在氩气气氛下用脱氧溶剂进行，三-(乙氧羰基甲基硫基-2，2，6，6-四-甲基苯并[1，2-d：5，4-d’]-双(1，3)氧硫酚-4-基)-甲基(0.032克，0.028毫摩尔)被甲醇(3毫升)及1％的KOH(1毫升)处理30分钟，使混合物被倾入1M NaOH/二氯甲烷中，弃去有机层，水层被小心酸化并用二氯甲烷萃取，其有机层用水冲洗、干燥(Na2SO4)、蒸发，通过制备HPLC方法得到0.020克(60％)的三酸自由基纯产物。
MS(电喷)m/z：1041(M+H)
ESR：(乙腈，200G)：单态，线宽196mG
奥氏增效(H2O，1.1mM)：156(1.1W微波强度)
实施例57
2，2，6，6-四(乙氧羰基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯
此反应在氩气气氛下用脱氧溶剂进行，1，2，4，5-苯丙四硫酚(1.50克，7.3毫摩尔)及碳酸钾(4克)与无水DMF(70毫升)混合，并加入溶于DMF(15毫升)的二溴丙二酸二乙酯(4.26克，14.6毫摩尔)。此混合物被加热至60℃，且搅拌65小时，冷却至室温后反应混合物被倾入冰水混合液中，接着用二氯甲烷萃取(2(100毫升)，用水冲洗所合并的有机相(4*50毫升)，干燥(Na2SO4)、蒸发。
产物：3.32克(88％)
1H NMR(CDCl3)δ：6.97(s，2H)，4.29(q，J＝7.2Hz，88H)，1.28(t，J＝7.2Hz，12H)。
实施例58
2，2，6，6-四(甲氧羰基)-4，8-双溴苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯
用二氯甲烷(3×100毫升)萃取后，合并的有机相用水冲洗(3×50毫升)、干燥(MgSO4)、蒸发。残留物被CH3CN研制并干燥。
产物：10.1克(72％)
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.28(q，J＝7.2Hz，8H)，1.21(t，J＝7.2Hz，12H)。
实施例59
4，8-二溴苯并[1，2-d：4，5-d]双(1，3)二硫杂环戊二烯-2，6-二螺-(4，4-二甲基-3，5-二噁烷)
2，2，6，6-四(甲氧羰基)-4，8-二溴苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯(6.76克，10.0毫摩尔)被溶于无水THF中，此溶液被降至0℃，并逐滴加入溶于甲苯(17.8毫升，100毫摩尔)的DIBAL。此溶液被加热至回流温度3小时，接着降至室温，逐滴加入甲醇(20毫升)及水(60毫升)，并用6M HCl溶液调整pH值至2。除水外，通过蒸发移去溶剂，并过滤收集沉淀物，产品用水、乙腈冲洗干燥，接着悬浮于无水丙酮(600毫升)中，加入三氟化硼。乙醚(2.52，20毫摩尔)，溶液被搅拌20分钟，再加入固体K2CO3，搅拌持续5分钟，将其滤过一短的基质氧化铝板后，通过蒸发除去溶剂，残留物CH2Cl2，研制并干燥。
产物：1.12克(19％)
1H NMR(DMSO-D6)δ：4.15(s，8H)，1.37(s，12H)。
实施例60
4-溴苯并[1，2-d：4，5-d]双(1，3)二硫杂环戊二烯-2，6-二螺-(4，4-二甲基-3，5-二噁烷)
在氩气气氛下，4，8-双溴苯并[1，2-d：4，5-d]双(1，3)二硫杂环戊二烯-2，6-二螺-(4，4-二甲基-3，5-二噁烷)(1.14克，1.94毫摩尔)被溶于无水THF(270毫升)中，冷却此溶液至-45℃后，逐滴加入溶于己烷的正丁基锂(2.5M，2.02毫摩尔溶液)。搅拌5分钟后，加入甲醇(3毫升)，将溶液恢复至室温，蒸发溶剂。产品通过硅胶色谱法纯化，其中所用洗脱剂为二氯甲烷与甲醇(99.5∶0.5)的混合物。
产物：0.70克(71％)
1H NMR(CDCl3)(：6.80(s，1H)，4.15(s，8H)，1.47(s，12H)。
实施例61
三-(苯并[1，2-d：4，5-d]双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基-2，6-二螺-(4，4-二甲基-3，5-二噁烷))-甲醇
在氩气气氛下，4-溴苯并[1，2-d：4，5-d]双(1，3)二硫杂环戊二烯-2，6-二螺-(4，4-二甲基-3，5-二噁烷)(0.99克，1.94毫摩尔)被悬浮于无水二甲基乙醚(28毫升)中，逐滴加入正丁基锂(2.5M，溶于己烷1.94毫摩尔)。5分钟后，缓慢加入溶于二乙基乙醚(3毫升)的碳酸二乙酯溶液(0.078毫升，0.64毫摩尔)，搅拌18小时后，加入乙醇(5毫升)，通过蒸发去掉此溶剂，产品通过硅胶色谱法纯化，其中用三氯甲烷及乙酸乙酯(20∶1)作为洗脱剂。
产物：0.65克(76％)
1H NMR(CDCl3)δ：7.61(s，3H)，6.01(s，1H)，3.86-4.22(m，24H)，1.43，1.41，1.37，1.32(4s，36H)。
实施例62
四(8-乙氧羰基苯并[1，2-d：4，5-d’]双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基-2，6-二螺-(4，4-二甲基-3，5-二噁烷)甲醇
在氩气气氛下，三(苯并[1，2-d：4，5-d]双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基-2，6-二螺-(4，4-二甲基-3，5-二噁烷))甲醇(0.205克，0.165毫摩尔)被溶于含N，N，N’，N’-四甲基乙烯双胺(0.33毫升，2.18毫摩尔)的无水苯(12毫升)中，逐滴加入溶于戊烷的叔-丁基锂(1.5M，2.18毫摩尔)。连续搅拌40分钟，溶液接着被转移至另一烧瓶中，此烧瓶内含有焦碳酸二乙酯(1.3毫升，8.8毫摩尔)及苯(6毫升)并维持于0℃。搅拌45分钟后，加入NaH2PO4缓冲溶液，分离有机相，用水冲洗、蒸发，通过制备HPLC法纯化产品。
产物：55毫克(23％)
1H NMR(CDCl3)δ：6.68(s，1H)，4.41-4.52(m，6H)，3.86-4.21(m，24H)，1.22-1.60(m，45H)。
实施例63
三(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四-羟甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)甲醇
三-(8-乙氧羰基苯并[1，2-d：4，5-d’]双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基-2，6-二螺-(4，4-二甲基-3，5-二噁烷))甲醇(55毫克，0.0359毫摩尔)被溶于冰乙酸(20毫升)与水(5毫升)的混合物中，溶液在室温下被搅拌42小时，蒸发移去溶剂，通过加入苯、接着蒸发的步骤除去微量的酸，HPLC分析产品纯度超过98％。产物：42.4毫克(91％)
MS(ESP-，m/e)：1293(M+，68％)，1291([M-Z]-，100％)。
实施例64
三(8-羧基-2，2，6，6-四-羟甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-甲基钠盐
三(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四-羟甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-甲醇(3.4克，0.0026毫摩尔)被溶于乙腈(2毫升)，溶液被冷却至0℃，加入三氟甲磺酸(0.017毫升)，过15分钟后，再加入溶于乙腈(1毫升)的二氯化锡(0.4毫克)溶液。再过15分钟后，NaH2PO4缓冲溶液被加入，蒸发除去溶剂，残留物悬浮于水中，且用1M的NaOH水溶液调整pH值至12。搅拌1小时后，用1M的盐酸水溶液中和该溶液，蒸发除去溶剂，产品通过制备HPLC法纯化。
产物：20毫克(60％)。
ESR(1.5mM在水中，100G)：单态，线宽100mG实施例652，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-羧酸
2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯(10.0克，45.0毫摩尔，根据WO-91/12024制备)，在氩气气氛下，被溶于无水THF(200毫升)中，此溶液被冷却至-20℃，并加入溶于己烷的正丁基锂(20.0毫升，50.0毫摩尔)。在升至室温后，此反应混合物被移至干冰(150克)中，并过夜。此后，加入水(200毫升)，用2M的NaOH水溶液调整pH至10，用乙醚清洗之后，水相用2M的盐酸酸化至pH为2，再用乙醚萃取(2*300毫升)，其有机相被干燥(Na2SO4)蒸发以得到纯的产物。
产物：10.7克(89％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.50(s，1H)，1.71(s，12H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：165.1，140.9，140.8，119.8，98.9，97.3，25.6。
实施例66
2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯
2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-羧酸(10.0克，38.0毫摩尔)被溶于无水DMF(100毫升)中，加入K2CO3(15.2克，110.0毫摩尔)，溶液加热30分钟至55摄氏度，恢复到室温后，加入甲基碘(15.6克，110.0毫摩尔)且溶液被搅拌过夜，过滤除去沉淀，蒸发滤液，残留物被溶于饱和NaHCO3水溶液和乙醚中，弃水层，有机相被干燥(Na2SO4)，过滤蒸发，得到9.4克(88％)的纯的产物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.44(s，1H)，3.85(s，3H)，1.65(s，12H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：163.4，140.8，140.6，119.0，99.9，99.4，51.9，25.6。
实施例67
双-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲醇
2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯(2.86克，10毫摩尔，据WO-91/12024制备)被溶于无水THF(75毫升)中，且冷却至-70℃，接着加入正-丁基锂(4.4毫升，2.5M于己烷)，可将反应混合物升至室温。4-甲氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并-[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯(1.4克，5毫摩尔)以固体被加入，1小时之后，混合物被饱和的NaH2PO4水溶液骤冷，弃水相，蒸发有机层，将残留物溶于二氯甲烷中，用水冲洗并干燥(Na2SO4)，产品通过柱色谱法(二氯甲烷∶正庚烷，1∶1)纯化，并得到1.8克(44％)的纯的产物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.10(宽s，2H，ArH)，6.39(s，1H，ArH)，4.79(s，1H，OH)，1.82-1.56(m，24H，CH3)，1.53(s，6H，CH3)，1.46(s，6H，CH3)。
实施例68
双-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇
双-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲醇，在氩气气氛下被溶于无水苯(6.0毫升)中，加入叔丁基锂(2.44毫升，1.5M于戊烷)及TMEDA(0.545毫升，3.66毫摩尔)，此反应混合物被置于超声波下25分钟，接着被缓慢加入到溶于无水苯(16毫升)的碳酸二乙酯(7.2毫升，59.4毫摩尔)中，搅拌1.5小时后，加入NaH2PO4溶液，分离有机层，用水冲洗并干燥(Na2SO4)、蒸发，经制备HPLC法分析后得到13.0毫克(21％)的纯的产物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.98(s，1H)，4.28-4.37(m，6H)，1.48-1.79(m，36H)，1.46(t，6H J 7.0Hz)，1.38(t，3H J 7.0Hz)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：166.2，166.0，162.9，141.9，141.6，141.2，140.8，140.4，140.0，136.6，134.5，129.9，128.5，128.1，127.8，127.2，120.3，118.9，111.9，101.1，80.6，62.1，61.0，60.3，60.2，59.8，59.2，34.4，34.3，33.5，28.8，28.1，27.0，26.9，26.5，25.8。
实施例69
双-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)甲基
双-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(520毫克，0.501毫摩尔)被溶于无水脱气二氯甲烷(15毫升)及氯化锡(II)(95毫克，0.501毫摩尔)及乙腈(5毫升)中，加入三氟化硼。乙醚(70微升，0.557毫摩尔)且溶液被搅拌20分钟，再加入二氯甲烷(80毫升)并经脱气水清洗后，分离有机层，干燥(MgSO4)、过滤、蒸发，产品通过制备HPLC法纯化。产物：110毫克(22％)。
ESR：(THF，200G)：单态，线宽325mG。
奥氏增效(THF，2.1mM)：156(4W微波强度)。
稳定性检测：乙腈中半衰期(包括气体)：2000小时。
实施例70
双-(8-羧酸钾-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-羧酸钾-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)甲基
双-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)甲基(132毫克，0.129毫摩尔)溶于乙醇(10毫升)中，加入KOH水溶液(5毫升，1.0M)后，此反应混合物在50℃下搅拌过夜。蒸发掉乙醇后，再于50℃下搅拌1小时，并用2MHCl酸化，用乙醚萃取水相，所得有机相被分离、干燥(MgSO4)、过滤及蒸发，产品通过制备HPLC纯化，蒸发其馏分并加入水，水层用乙醚萃取，其有机层被分离、干燥(MgSO4)、过滤及蒸发，另加水及1M的KOH(0.387毫升，0.387毫摩尔)溶液溶解产品，此溶液被干燥冷冻。产物：101毫克(75％)
ESR：(H2O，200G)：单态，线宽105mG。
奥氏增效(H2O，6.9mM)：219(0.012W微波强度)。
实施例71苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-2，2，6，6-四羧酸四乙基酯
1，2，4，5-苯四硫酚(1.50克，7.28毫摩尔)在氩气气氛下被溶于无水DMF(55毫升)中，再加入K2CO3(4.0克)及2，2-二溴丙二酸乙基酯(4.26克，14.6毫摩尔)。溶液在室温下被搅拌16小时，接着在60℃下再搅拌5小时，此反应混合物接着被倾入一冰水混合物(200克-200毫升)中，并用乙酸乙酯(2*250毫升)萃取，用水(4*100毫升)冲洗合并的有机相，并干燥(Na2SO4)、蒸发。粗产品被清洗足够的纯度，以使不再经纯化可用于下一步骤中。产物：3.05克(80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.91(s，2H)，4.29(q，J＝7.2Hz 8H)，1.28(t，J＝7.2Hz 12H)。
实施例72
2，2，6，6-四(羟甲基-d2)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯
用一个干燥的索格利特(soxlet)装置，其上部加苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-2，2，6，6-四羧酸四乙基酯(5.0克，9.65毫摩尔)，而锂铝氘化物(1.62克，3.86毫摩尔)及二乙基醚(300毫升)则位于靠下的圆底烧瓶中，乙醚被加热至回流温度20小时，接着此混合物被冷却，甲醇(150毫升)中逐滴加入水(50毫升)，用浓HCl(120毫升)酸化此混合物，再通过真空蒸发，溶剂被减至50毫升。白色固体被过滤、经水冲洗(2×25毫升)、干燥。产物：3.15克(91％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.06(2，2H)，5.45(br s，4H)。
实施例73 2，2，6，6-四(二甲基thexyl甲硅烷氧甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯
此反应在氩气气氛下进行。2，2，6，6-四(羟甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯(0.8克，2.2毫摩尔)，被溶于DMF(200毫升)中，然后加入咪唑(1.1克，15.8毫摩尔)，且此溶液被降至0℃，逐滴加入二甲基thexyl甲硅烷氯化物(2.8克，15.8毫摩尔)(约2分钟)，溶液在室温下被搅拌48小时后，被倾入冰/水混合物，再加入二氯甲烷(100毫升)，分开两相，其有机相用1M HCl及水(3*100毫升)，冲洗。溶液被干燥(Na2SO4)、蒸发，产品通过柱色谱法纯化(以二氯甲烷-正庚烷(1∶9)作为洗脱液)。
产物：1.1克(52％)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.84(s，2H，ArH)，3.94(s，8H，CH2)，1.62(Septet，4H，J 6.8Hz，CH)，0.88(d，24H J 6.8Hz，CH3)，0.84(s，24H，CH3)，0.08(s，24H，Si(CH3)2)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：134.3，115.8，74.2，65.0，34.2，25.1，20.3，18.6，-3.6。
实施例74
双-(2，2，6，6-四(二甲基thexyl甲硅烷氧甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇
此反应在氩气气氛下进行，2，2，6，6-四(二甲基thexyl甲硅烷氧甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯(7.0克，7.6毫摩尔)溶于无水THF(50毫升)，溶液被降至-70℃，加入正-丁基锂(5.0毫升，1.6M于已烷)，温度恢复至室温并搅拌1小时，溶剂在室温下真空蒸发，加入二乙基醚(20毫升)，接着将4-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯(0.8克，2.9毫摩尔)一次加入，并在室温下搅拌该反应混合液12小时，此混合物被倾入NaH2PO4溶液中，分相，其中水相用二乙基醚萃取(2*100毫升)，有机相被干燥(Na2SO4)和蒸发，残余物用制备HPLC法纯化。
产物：3.7克(62％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.80(s，2H，ArH)，6.26(s，1H，ArH)，4.95(s，1H，OH)，3.8(br m，16H，CH2)，1.5(br m，20H，CH3+CH)，0.9(d，48H，CH3)，0.7(s，48H，CH3)，0.2(2s，48H，Si(CH3)2)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：141.5，140.3，139.8，139.6，131.7，118.6，117.1，108.1，94.4，80.0，65.4，34.1，25.9，25.，20.3，18.7，-3.2。
实施例75
双-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四(羟甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基))-甲醇
在氩气气氛下，双-(2，2，6，6-四(二甲基thexyl甲硅烷氧甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基))甲醇(3.2克，1.54毫摩尔)被溶于正庚烷(12.8毫升)、无水苯(10.7毫升)及TMEDA(3.2毫升，21.6毫摩尔)。溶液被降至-22℃，并加入叔-丁基锂(14.4毫升，1.5M于戊烷)，在-22℃下搅拌3小时后，此反应混合物被转至保存于-22℃溶于正庚烷(23毫升)，及无水苯(23毫升)的焦碳酸二乙酯(12.8毫升，87毫摩尔)溶液中。此反应混合液恢复至室温。在搅拌1小时之后加入饱和的NaH2PO4(40毫升)，混合物再搅拌1小时，分离有机相并用水(2*100毫升)及乙腈(2*100毫升)冲洗。此正庚烷/苯相被蒸发并溶于THF(25毫升)中，再加入溶于THF的Bu4NF溶液(20毫升，210毫摩尔)，且混合物被搅拌过夜。蒸发溶剂之后，残留物在水(300毫升)及乙酸乙酯(300毫升)之间分配，用水(2*100毫升)冲洗有机相，并干燥(Na2SO4)，蒸发，再通过制备HPLC方法获得400毫克(22％)纯的产物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.78-5.92(m，6H)，5.03-5.52(m，24H)，2.98-3.21(m，12H)，2.90(t，6H，J 7.0Hz)，2.84(t，3H，J 6.9Hz)。
实施例76
双-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四(羟甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基
双-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四(羟甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基(294毫克，0.25毫摩尔)在氩气气氛下溶于乙腈(70毫升)中。冷却至0℃后，加入三氟甲磺酸(190微升，2.2毫摩尔)。搅拌3分钟之后，再加入溶于乙腈(7毫升)的氯化锡(II)(48毫克，0.25毫摩尔)。一分钟后，再加入饱和的NaH2PO4(50毫升)水溶液。水相用乙腈(2*50毫升)冲洗，合并的有机相被干燥(Na2SO4)，蒸发。通过制备HPLC纯化得到176毫克(61％)的纯的产物。
ESR(H2O，200G)：单态，线宽433mG。
实施例77
双-(8-羧基-2，2，6，6-四(羟甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-羧基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基钠盐
双-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四(羟甲基)苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)-单-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四甲基苯并[1，2-d：4，5-d’]-双(1，3)间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基(316毫克，0.275毫摩尔)溶于1M的NaOH水溶液(3毫升)、水(1.5毫升)及乙醇(3毫升)的混合液中。此溶液在室温下被搅拌15分钟，蒸发除去乙醇，在室温下将残留物再搅拌2小时。蒸发至近于干燥时，通过制备HPLC方法分离纯酸(240毫克，82％)，接着冷冻干燥，加水(50毫升)将此酸被转化为相应的钠盐，接着用1M的NaOH调整pH值至7，并冷冻干燥。
ESR(3.4mM于水中，200G)：单态，线宽120mG
奥氏增效(如上水溶液)：164(5W微波强度)
稳定性检测：在水中半衰期(120H)(包括空气)。