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吡唑化合物的制备方法
    本发明涉及制备吡唑化合物的新方法。

    人们知道，若将式(A)肼与式(B)3-二甲氨基丙烯醛按下面的反应图解反应能获得吡唑化合物：(关于此，可参见德国公开说明书1670692或Coll.Czechoslov.Chem.Commun.23，452(1958))。

    但该方法的缺点在于：式(B)原料仅能以不能令人满意的收率获得，尤其是对于工业方法来说(参见例如上述参考文献和Zh.Org.Khim8，1394(1972)和US 5118853)并且其必需的蒸馏分离又需要相当大的花费。

    人们知道吡唑化合物还可以如下获得：将例如二甲基甲酰胺与光气混合，将得到的式(C)甲酰化剂与式(D)烯胺反应，最后，将如此获得的式(E)类盐的中间体与式(A)肼反应，反应图解如下：

     (关于此，可参见德国公开说明书1234223)。

    然而该方法的缺点在于：一些式(D)烯胺不易得或者具有毒性。此外，闭环释放的胺的再循环或处理需要相当高的费用。

    现已发现，若将式(II)氯化亚丙烯基铵衍生物在碱存在下并在稀释剂存在下与式(III)肼反应，可获得式(I)吡唑化合物式中R代表氢，烷基，未取代的或取代的环烷基，未取代的或取代的芳基或  者未取代的或取代的芳基烷基，

    所述式(II)和(III)如下：式中R¹和R²相同或不同，代表烷基，和R³代表烷基，和                 H₂N-NH-R          (III)式中R的定义同上。

    令人惊讶的是，用按照本发明的方法能以非常好的收率和高纯度获得式(I)吡唑化合物，而按照在先技术，只能期望此反应在反应前将式(II)氯化亚丙烯基铵化合物水解成相应的式(IIa)游离碱才会成功地进行；所述式(IIa)如下：式中R¹和R²的定义同上。

    因此，本发明的反应的优点在于：操作过程更有利并同时能提高收率，特别是对于整个过程即包括前体的制备。

    本发明方法优选用于制备取代基如下定义的式(I)吡唑化合物：R代表氢；直链或支链的C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基，它们可任选  地被相同或不同的取代基单取代至三取代，所用取代基为卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄卤代烷氧基，它们是直链的或是支链的；或者苯基或苄基，它们各自均可任选地被相同的或不同的取代基单取代至三取代，在所有情况下所用的取代基均为卤素、氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷硫基(在所有情况下均具有1至9个相同的或不同的卤原子，特别是氟原子和氯原子)，它们均可任选地为直链的或支链的，和可任选地被卤素和/或直链的或支链的C₁-C₄烷基单取代或双取代的苯基。

    本发明方法特别优选用于制备取代基如下定义的式(I)吡唑化合物：R代表氢，甲基，乙基，正或异丙基，正、异、仲或叔丁基或者环戊基或环己基，它们各自均可任选地被相同的或不同的取代基单取代或双取代，所用的取代基为氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基和三氟甲氧基，或者苯基或苄基，它们各自均可任选地被相同的或不同的取代基单取代至三取代，在所有情况下所用的取代基均为氟，氯，氰基，硝基，甲基，乙基，正或异丙基，正、异、仲或叔丁基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，和可任选地被氟、氯和/或甲基单取代或双取代的苯基。

    若例如将氯化3-乙氧基亚丙烯基二甲基铵和水合肼用作原料，则本发明方法的反应过程可用以下化学式图解概述：

    在本发明方法中用作原料的氯化亚丙烯基铵衍生物一般用式(II)来代表。在式(II)中，R¹和R²相同或不同，最好代表直链的或支链的C₁-C₄烷基，特别是甲基，乙基，正或异丙基，正或异丁基。R³最好代表直链的或支链的C₁-C₄烷基，特别是甲基、乙基、正或异丙基、正或异丁基。

    式(II)氯化亚丙烯基铵衍生物基本上是已知的(参见例如US-5118953)。

    它们这样来获得：使式(IV)二烷基甲酰胺在稀释剂例如二氯甲烷存在下在0-50℃之间的温度与酰氯例如草酰氯、光气、磷酰氯或亚硫酰氯反应，并将所生成的式(V)中间体不经分离直接与通式(VI)乙烯基醚反应；所述式(IV)、(V)和(VI)如下：式中R¹和R²的定义同上，式中R¹和R²的定义同上，和

    CH₂＝CH-OR³           (VI)式中R³的定义同上。

    式(II)氯化亚丙烯基铵衍生物最好以具有0.5-1.0当量的另外结合的氯化氢的形式来制备(可参见制备实施例)。

    式(IV)二甲基甲酰胺化合物和式(VI)乙烯基醚一般是有机化学的已知化合物。

    在本发明方法中也用作原料的肼通常用式(III)来代表。在式(III)中，R优选或特别优选上面在关于按照本发明制备的式(I)吡唑化合物的描述中作为优选的或特别优选的R所给出的意义。

    式(III)肼一般是有机化学的已知化合物。未取代的肼(R＝H)最好以水合物形式来使用。

    本发明方法在碱存在下进行。所有常规无机或有机碱均可用作所述碱。可优选使用的碱是碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，碱金属氨化物和碱土金属氨化物，碱金属醇盐和碱土金属醇盐，碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，和碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氨基钠，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙，碳酸氢钾和碳酸氢钠；此外还有三烷基胺，例如三甲基胺、三乙基胺和三丁基胺；和二烷基胺，例如二丁基胺，或特别是与所用式(IV)二烷基甲酰胺相应地二烷基胺。

    本发明方法在稀释剂存在下实施。

    适宜的稀释剂是常规有机溶剂例如水。所述稀释剂最好包括醇类，例如乙醇；醚类，例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃；和可任选地卤代的烃类，例如二氯甲烷、氯仿和四氯甲烷。

    在实施本发明方法时，反应温度可在相当宽的范围内变动。一般采用0-150℃之间的温度，优选20-80℃之间的温度。

    为实施本发明方法，每摩尔式(II)氯化亚丙烯基铵衍生物一般使用1-3mol、优选1-1.5mol式(III)肼和1-3mol、优选1-1.5mol碱。

    在实施本发明方法时，反应成分可以任何等级形式使用。

    在本发明的特定实施方案中，还可以使式(II)起始产物在其制备后不经分离直接反应(参见制备实施例)。

    产物可按常规方法后处理(参见制备实施例)。

    用本发明方法制得的式(I)吡唑化合物可作为中间体用于制备生物活性化合物例如杀虫剂(参见例如EP-A-438690)。制备实施例：实施例1

    将27.2g(0.54mol)水合肼溶于300ml乙醇中，加入75.2g(0.54mol)碳酸钾后，于25-35℃滴加104.5g(0.54mol)盐酸氯化3-乙氧基亚丙烯基二甲基铵(实施例II-1)的乙醇(50ml)溶液。加完后将混合物于室温搅拌过夜。然后过滤，用甲基叔丁基醚洗涤并将滤液通过蒸发浓缩。为除去盐，将残余物与甲基叔丁基醚一起搅拌，滤除不溶性盐，并将滤液蒸发浓缩。

    将如此获得的粗产物在0.5毫巴的真空度和100-120℃的浴温下蒸馏。

    得31.0g(收率为84.4％)纯度为98.5％的吡唑。¹H-NMR(ppm in d⁶-DMSO)：6.261(tr，1H)；7.610(s，2H)；12.843(宽单峰，1H)。(不分离式(II)起始产物)

    将36.5g(0.5mol)二甲基甲酰胺加至250ml二氯乙烷中并于0℃通入22g(0.22mol)光气。然后于0℃滴加20g(0.2mol)丁基乙烯基醚，让混合物升至室温，然后于70℃加热15分钟。然后将混合物放冷，加入80g冰，并滴加70ml饱和碳酸钾溶液。在100℃的浴温下蒸出二氯乙烷，然后于70℃滴加10g(0.2mol)水合肼。加完后，将混合物于95℃加热10分钟，然后放冷。将反应溶液进行后处理后，得到10.9g(收率为80.3％)吡唑。

    按照实施例1和通法说明，制得下列式(I)吡唑化合物：表1

    

    式(II)起始产物的制备实施例(II-1)

    在保护气体气氛下将109.5g(1.5mol)二甲基甲酰胺与800ml二氯甲烷混合，并于5-10℃用3小时时间滴加215g(1.7mol)草酰氯。让混合物升至室温，并用45分钟时间于25-28℃将121g(1.68mol)乙基乙烯基醚加至该白色混悬液中(高度放热)。然后将红棕色反应混合物于37-40℃搅拌30分钟，随后在30mmHg和45℃浴温下蒸除二氯甲烷。

    得到285.6g(收率为95.2％)盐酸氯化3-乙氧基亚丙烯基二甲基铵粗品，将其直接进一步反应。

     ¹H-NMR(ppm in d⁶-DMSO)：1.336(tr，3H)；3.391(s，3H)；3.529(s，3H)；

    4.360(g，2H)；6.380(tr，1H)；8.218(d，1H)；8.778(d，1H)；14.234(s，8H)。

    按照实施例(II-1)和通法说明，制得下列式(II)起始产物。实施例(II-2)粘性油状物

    实施例(II-3)粘性油状物