取代的苯并二氢吡喃基磺酰(硫)脲、其制备方法、 其在药剂中的应用及含其的药剂 本发明涉及式I的取代的苯并二氢吡喃基磺酰(硫)脲及其生理学耐受的盐，其中：R(1)是氢、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氟、
氯、溴、碘、CF3、NH2、具有1-4个碳原子的NH-烷基、在相同或不
同的烷基中具有1-4个碳原子的N(烷基)2、或者具有1-4个碳原子的S-
烷基；R(2a)是氢或具有1-2个碳原子的烷基；R(2b)和R(2d)相同或不同，它们是氢、具有1-2个碳原子的烷基、未取代
的苯基、取代的苯基、未取代的苄基或在苯基上被取代的苄基，存在
于苯基上的最多3个相同或不同的取代基选自氢、卤素、具有1-2个碳
原子的烷基和具有1-2个碳原子的烷氧基；R(2c)和R(2e)相同或不同，它们是氢或具有1-2个碳原子的烷基；R(3)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个环碳原子
地环烷基、具有3、4、5或6个环碳原子的CH2-环烷基、或者CF3；Q是(CH2)n； n是1或2；Z是硫或氧；A是未取代的苯基或者被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述的
取代基选自氢、卤素、具有1-2个碳原子的烷基和具有1-2个碳原子
的烷氧基；或者A是饱和或不饱和的下式的内酰胺残基， B是具有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，它们是未取代的或者
被最多3个相同或不同的具有1、2、3或4个碳原子的烷基取代；或者A是下式的双环系基团
优选的式I化合物是如下的式I化合物，其中：R(1)是氢、具有1或2个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氟、
氯、溴、碘或CF3；R(2a)、R(2b)和R(2d)相同或不同，它们是氢或具有1或2个碳原子的烷基；R(2c)和R(2e)是氢；R(3)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；Q是(CH2)n； n是1或2；Z是硫或氧；A是未取代的苯基或者被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述的
取代基选自氢、卤素、具有1或2个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子
的烷氧基；或者A是饱和或不饱和的下式的内酰胺残基， B是具有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，它们是未取代的或者
被最多3个相同或不同的具有1、2、3或4个碳原子的烷基取代；或者A是下式的双环系基团
特别优选的式I化合物是如下的式I化合物，其中：R(1)是氢、具有1或2个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、
氯、溴、碘或CF3；R(2a)、R(2b)、R(2c)、R(2d)和R(2e)是氢；R(3)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；Q是(CH2)n； n是1或2；Z是硫或氧；A是未取代的苯基或者被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述的
取代基选自氢、卤素、具有1或2个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子
的烷氧基；或者A是饱和或不饱和的下式的内酰胺残基， B是具有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，它们是未取代的或者
被最多3个相同或不同的具有1、2、3或4个碳原子的烷基取代；或者A是下式的双环系基团
更特别优选的式I化合物是如下的式I化合物，其中：R(1)是氢、具有1或2个碳原子的烷基或者具有1或2个碳原子的烷氧基；R(2a)、R(2b)、R(2c)、R(2d)和R(2e)是氢；R(3)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；Q是(CH2)n； n是1或2；Z是硫；A是未取代的苯基或者被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述的
取代基选自氢、卤素、具有1或2个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子
的烷氧基；或者A是饱和或不饱和的下式的内酰胺残基， B是具有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，它们是未取代的或者
被最多3个相同或不同的具有1、2、3或4个碳原子的烷基取代；或者A是下式的双环系基团
更特别优选的式I化合物是如下的式I化合物，其中：R(1)是氢、具有1或2个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基；R(2a)、R(2b)、R(2c)、R(2d)和R(2e)是氢；R(3)是氢、甲基或乙基；Q是(CH2)n； n是1或2；Z是硫；A是未取代的苯基或者被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述的
取代基选自氢、卤素、具有1或2个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子
的烷氧基；或者A是饱和或不饱和的下式的内酰胺残基， B是具有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，它们是未取代的或者
被最多3个相同或不同的具有1、2、3或4个碳原子的烷基取代。
更特别优选的式I化合物是如下的式I化合物，其中：R(1)是氢、具有1或2个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基；R(2a)、R(2b)、R(2c)、R(2d)和R(2e)是氢；R(3)是氢、甲基或乙基；Q是CH2；Z是硫；A是未取代的苯基或者被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述的
取代基选自氢、卤素、具有1或2个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子
的烷氧基。
同样更特别优选的式I化合物是如下的式I化合物，其中：R(1)是氢、具有1或2个碳原子的烷基或者具有1或2个碳原子的烷氧基；R(2a)、R(2b)、R(2c)、R(2d)和R(2e)是氢；R(3)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；Q是(CH2)n； n是1或2；Z是氧；A是未取代的苯基或者被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述的
取代基选自氢、卤素、具有1或2个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子
的烷氧基；或者A是饱和或不饱和的下式的内酰胺残基， B是具有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，它们是未取代的或者
被最多3个相同或不同的具有1、2、3或4个碳原子的烷基取代；或者A是下式的双环系基团
同样更特别优选的式I化合物是如下的式I化合物，其中：R(1)是氢、具有1或2个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基；R(2a)、R(2b)、R(2c)、R(2d)和R(2e)是氢；R(3)是氢、甲基或乙基；Q是(CH2)n； n是1或2；Z是氧；A是未取代的苯基或者被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述的
取代基选自氢、卤素、具有1或2个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子
的烷氧基；或者A是饱和或不饱和的下式的内酰胺残基， B是具有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，它们是未取代的或者
被最多3个相同或不同的具有1、2、3或4个碳原子的烷基取代。
同样更特别尤其优选的式I化合物是如下的式I化合物，其中：R(1)是氢、具有1或2个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基；R(2a)、R(2b)、R(2c)、R(2d)和R(2e)是氢；R(3)是氢、甲基或乙基；Q是CH2；Z是氧；A是未取代的苯基或者被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述的
取代基选自氢、卤素、具有1或2个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子
的烷氧基；R(2a)优选为氢。
除非另外指明，术语烷基是指直链或支链饱和烃基。这也适用于烷氧基中包括的烷基。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。基团B所代表的亚烷基和亚烯基的实例是1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，3-亚丙-1-烯基、1，3-亚丙-2-烯基、1，4-亚丁-1-烯基、1，4-亚丁-2-烯基、1，4-亚丁-3-烯基、1，5-亚戊-1-烯基、1，5-亚戊-2-烯基、1，5-亚戊-3-烯基和1，5-亚戊-4-烯基。在取代的苯基或可能出现在苄基中的取代苯基中，如果是一取代，取代基可以位于任何所需的位置，例如邻位、间位或对位，如果是二取代，取代基可以位于2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-位，如果是三取代，取代基可以位于例如2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-或3，4，5-位。如果没有另外指明，卤素是指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
此外，式I化合物可具有手性中心，例如可以出现在适当取代的苯并二氢吡喃体系的2、3、4碳原子上。在这种情况下，本发明包括所有可能的立体异构体，既包括对映体也包括非对映体，还包括以任何比例存在的两种或多种立体异构体的混合物、对映体例如对映体纯形式的对映体，本发明还涉及左旋和右旋对映体以及以各种比例存在的两种对映体的混合物。
式I化合物是人或兽用药的合适的药物活性化合物，特别是用于治疗心率失常和心收缩力下降。此外，它们可用作制备其他药物活性化合物的中间体。
对于某些苯磺酰脲的降血糖作用已有描述。这些降低血糖的磺酰脲的原型是优降糖，这是适用于治疗糖尿病的治疗剂，并且在研究中用作研究所谓ATP-敏感钾通道的非常有价值的工具。除了其降血糖作用之外，优降糖还包括迄今为止尚未用于治疗的其他作用，但这些作用均是通过准确地阻断ATP-敏感的钾通道实现的。这些作用尤其包括抗心脏纤维性颤动作用。但是，在心室纤维性颤动或其前驱阶段的治疗中，同时降低血糖是不需要的甚至是危险的，因为这将使患者的病情恶化。欧洲专利公开EP-A-612724公开了对心血管系统有效的苯磺酰脲类化合物；但是其效果在许多方面不能令人满意。其中既未描述也未提及苯并二氢吡喃基衍生物。
EP-A-325964描述了用作α2-肾上腺素能拮抗剂的苯并二氢吡喃化合物，这些化合物对抑郁、代谢失调、青光眼、偏头痛和高血压有作用。但是其中没有描述任何被磺酰脲或磺酰硫脲基取代的化合物，也没有提及本发明化合物。
此外，本发明还涉及式I化合物的制备方法，该方法包括下面所示的反应步骤。(a)可以如下制备其中R(3)的含义不是氢并且Z是氧的式I的苯并二氢吡喃基磺酰脲：通过式II的氨基磺酰基苯并二氢吡喃或式III的盐与式IV的R(3)-取代的异氰酸酯
R(3)-N＝C＝O (IV)反应，得到式Ia的取代的苯并二氢吡喃基磺酰脲(其中式I中的Z是氧)
式II、III和IV中的基团具有本文开始时给出的含义。式III的盐中合适的阳离子M是例如碱金属、碱土金属、铵和四烷基铵离子。与式IV的R(3)-取代的异氰酸酯等同，可以使用R(3)-取代的碳酸酯衍生物例如R(3)-取代的氨基甲酸酯、R(3)-取代的氨基甲酰卤或R(3)-取代的脲。b)通过式II的氨基磺酰基苯并二氢吡喃或其式III的盐与异氰酸三烷基甲硅烷基酯或四异氰酸硅反应，并裂解(例如水解)首先形成的硅-取代的苯并二氢吡喃基磺酰脲，可以制备其中R(3)是氢并且Z是氧的式I苯并二氢吡喃基磺酰脲。
还可以通过与卤化氰反应并在0℃-100℃的温度下用无机酸水解首先形成的N-氰基磺酰胺，将式II的氨基磺酰基苯并二氢吡喃或其式III的盐转化为其中R(3)是氢并且Z是氧的式I的苯并二氢吡喃基磺酰脲。c)可以在碱存在下、在Synthesis(1987，734-735)中的惰性溶剂中、在25℃-150℃的温度下，用式V的三氯乙酰胺(它是在氮原子上R(3)-取代的)、由式II的氨基磺酰基苯并二氢吡喃或其式III的盐制备式Ia的苯并二氢吡喃基磺酰脲(其中式I中的Z是氧)
合适的碱是例如碱金属或碱土金属氢氧化物、氢化物、氨基化物或醇盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氨基钠、氨基钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。合适的惰性溶剂是醚类如四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、酮如丙酮或丁酮、腈如乙腈、硝基化合物如硝基甲烷、酯如乙酸乙酯、酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酰三胺、亚砜如DMSO、砜如四氢噻吩砜、烃如苯、甲苯、二甲苯。此外，还可以使用这些溶剂的混合物。(d)可以由式II的氨基磺酰基苯并二氢吡喃或其式III的盐和式VI的R(3)-取代的异硫氰酸酯
R(3)-N＝C＝S (VI)制备式Ib的苯并二氢吡喃基磺酰基硫脲(其中式I中的Z是硫)(e)通过式II的氨基磺酰基苯并二氢吡喃或其式III的盐与异硫氰酸三烷基甲硅烷基酯例如异硫氰酸三甲基甲硅烷基酯或四异硫氰酸硅反应，并裂解(例如水解)首先形成的硅-取代的苯并二氢吡喃基磺酰基硫脲，可以制备其中R(3)是氢并且Z是硫的式I苯并二氢吡喃基磺酰基硫脲。还可以将式II的氨基磺酰基苯并二氢吡喃或其式III的盐与异硫氰酸苯甲酰酯反应，并将中间体苯甲酰基-取代的苯并二氢吡喃基磺酰基硫脲与无机酸水溶液反应，得到其中R(3)是氢的式Ib化合物。在J.Med.Chem.1992，35，1137-1144中描述了类似的方法。其他的方法包括方法(b)中提及的N-氰基磺酰胺与硫化氢反应。(f)可以通过转化式Ib的苯并二氢吡喃基磺酰基硫脲制备式Ia的取代的苯并二氢吡喃基磺酰脲。在合适的取代的苯并二氢吡喃基磺酰基硫脲中用氧原子置换硫原子的脱硫反应可以例如用重金属氧化物或其盐进行，或者还可以通过使用氧化剂例如过氧化氢、过氧化钠或亚硝酸进行。还可以通过用氯化剂如光气或五氯化磷处理将硫脲脱硫。作为中间体，所得到的氯甲脒或碳化二亚胺可以例如通过皂化或加入水而转化为相应的取代的苯并二氢吡喃基磺酰脲。(g)可以用R(3)-取代的脲或R(3)-取代的二(三烷基甲硅烷基)脲、由例如式VII的苯并二氢吡喃基磺酰卤制备其中Z是氧的式I的苯并二氢吡喃基磺酰脲此外，可以将式VII的磺酰氯与仲班酸反应，得到苯并二氢吡喃基磺酰基仲班酸，用无机酸将其水解得到相应的式I的苯并二氢吡喃基磺酰脲(其中Z是氧)。(h)可以通过式R(3)-NH2的胺与式VIII的异氰酸苯并二氢吡喃基磺酰酯反应，制备其中Z是氧的式I的苯并二氢吡喃基磺酰脲式VIII的异氰酸磺酰酯可以采用常规方法，例如由式II的氨基磺酰基苯并二氢吡喃与光气反应获得。正如与式VIII的异氰酸酯反应一样，可以将胺R(3)-NH2与苯并二氢吡喃基磺酰基氨基甲酸酯、一氨基甲酰卤或其中R(3)是氢的式Ia的苯并二氢吡喃基磺酰脲反应，得到其中Z是氧的式I化合物。(i)可以通过式R(3)-NH2的胺与式IX的异硫氰酸苯并二氢吡喃基磺酰酯反应，制备其中Z是硫的式I的苯并二氢吡喃基磺酰基硫脲同样，胺R(3)-NH2可以与苯并二氢吡喃基磺酰基氨基甲酸硫酯或-氨基甲酰硫卤反应，得到其中Z是硫的式I化合物。
可以通过相应的磺酰胺与碱金属氢氧化物和二硫化碳在有机溶剂例如DMF、DMSO或N-甲基吡咯烷酮中反应，制备式IX的异硫氰酸磺酰酯。如此得到的磺酰基二硫代氨基甲酸的二碱金属盐可以在惰性溶剂中与略微过量的光气或光气替代物如三光气、与氯甲酸酯(2当量)或与亚硫酰氯反应。如此得到的异硫氰酸磺酰酯溶液可以直接与相应的胺或氨反应。(J)可以用氧化剂如过氧化氢、过氧化钠或亚硝酸将适当取代的苯并二氢吡喃基亚磺酰(sulfenyl)-或亚硫酰(sulfinyl)脲氧化，得到其中Z是氧的式I的苯并二氢吡喃基磺酰脲。
按照本身已知的方法如下列文献中所述的标准操作方法、即在已知的和适合于所述反应的反应条件下，制备合成式I的苯并二氢吡喃基磺酰脲所提及的方法中所用的起始化合物，所述文献是例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.，New York；和上述专利申请。在此情况下，可以使用本身已知的、而在此未更详细提及的其他方法。如果需要，还可以以这种方式就地形成起始物质，即起始物质不需从反应混合物中分离，而将中间体直接进行反应。
4-氨基烷基苯并二氢吡喃已在例如EP-A-325964和US 5140039或5185364中进行了描述，或可以按照其中所述的方法进行制备。可以如反应方案1中所示将式XI的合适的取代胺酰化，得到式XII的酰胺，然后进行卤磺化。氨基的合适的酰化剂优选烷基酯、卤化物(例如氯化物或溴化物)或式R(5)COY的羧酸酐。
上式中R(5)是三卤代甲基或(C1-C4)-烷基，或者R(5)COY是式ACOY的苯甲酸衍生物，其中在此A的含义按照在本文开端对该基团提到的含义代表取代或未取代的苯基。Y是离去基团如卤离子、(C1-C4)-烷氧基、三卤代乙酸基或(C1-C4)-羧酸基。方案1
分子式XII的化合物的合成通常在存在或不存在惰性溶剂的情况下加入叔碱，例如吡啶或三烷基胺来完成，还可以存在催化剂，例如二甲基氨基吡啶。反应可以在从大约0℃到160℃的温度下完成，优选从20℃到150℃。分子式XII的化合物的酰基部分可以是一个保护基，或者，在苯甲酸衍生物的情况下，即如果R(5)是具有上述A的意义的A，是分子式I的化合物的一部分。适当的惰性溶剂是醚例如四氢呋喃、二噁烷、乙二醇醚例如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚；酮例如丙酮或丁酮；腈例如乙腈；酰胺例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酰三胺；亚砜例如DMSO；氯代烃例如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、1，2-二氯乙烷或四氯化碳；烃例如苯，甲苯或二甲苯。此外，这些溶剂的相互间的混合物也适用。
如果在分子式I的化合物中基团A是分子式的基团并且B是开始时所定义的，或者B是分子式的基团，则分子式XII的相应的酰胺可以通过如下制备：
首先将分子式XI的胺转变为异氰酸酯或活泼的碳酸衍生物。将分子式XI的胺转变为异氰酸酯(方案2)可以通过已知的方式将方案2XI与碳酰卤例如光气或三光气在叔烷胺或吡啶和惰性溶剂的存在下反应来完成。适当的惰性溶剂是醚例如四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚；酮例如丙酮或丁酮；腈例如乙腈；硝基化合物例如硝基甲烷；酯例如乙酸乙酯；酰胺例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酰三胺；亚砜例如DMSO；砜例如环丁砜；烃例如苯，甲苯或二甲苯。此外，这些溶剂的相互间的混合物也适用。适当的活泼碳酸衍生物是例如可以从氯甲酸烷基酯、XI和适当的叔烷胺或吡啶合成的碳酸酯。另外，N，N’-碳基二咪唑以及类似的活泼衍生物也可以用作异氰酸酯的等同物{Staab，H.A.，Synthesen mit heterocyclischen Amiden(Azoliden)[Syntheses with heterocyclic amides(azolides)]，Angewandte Chemie74(1962)，No.12，407-423页}。
为了引入第二个分子组成部分，可以将分子式XIIa的异氰酸酯或相应的氨基甲酸乙酯在存在或不存在惰性溶剂的条件下，在例如100-170℃的温度下与分子式的化合物(其中B具有开始所述的意义)或与分子式的化合物偶联(Justus Liebigs Ann.Chem.1956，598，203页)生成与分子式XII相应的分子式XIIb的酰基脲衍生物，其中A是开始提到的杂环基团(方案3)。方案3
根据方案1或2/3得到的分子式XII和XIIb的酰胺可以用已知的方法转变为分子式II的磺酰胺。分子式II的磺酰胺可以通过公知的方法并在已知且适合于所述反应的反应条件下制备。在这种情况下也可以使用公知的变体，但不在此作更详细的描述。如需要，该合成可以用一步、两步或多步来完成。具体地讲，用亲电试剂将分子式XII或XIIb的酰胺在不存在或存在惰性溶剂并且在-10℃到120℃，优选0℃到100℃的温度下转变为芳香族磺酸或其衍生物例如磺酰卤的方法为尤其优选。例如，磺化的进行可以用硫酸或发烟硫酸，或卤磺化的进行可以用卤磺酸，与磺酰卤在无水金属卤化物的存在下反应；或与亚硫酰卤在无水金属卤化物的存在下反应并随后用已知的方法进行氧化生成磺酰氯。如果磺酸是初级的反应产物，可以将它们通过已知的方法用酰卤，例如三卤化磷、五卤化磷、三氯氧化磷、亚硫酰卤或草酰卤，直接地或通过用叔胺，例如吡啶或三烷基胺、或用碱金属或碱土金属的氢氧化物或可以就地形成这些碱性化合物的试剂处理转变为磺酰卤。用文献已知的方法将磺酸衍生物转变成磺酰胺，优选用磺酰氯与氨水在惰性溶剂中在从0℃到100℃的温度下反应。此外，磺酰胺还可以通过文献所述的方法从根据方案1制备的分子式XII的酰胺通过与碱金属或碱土金属的有机金属试剂在惰性溶剂中及惰性气体的氛围下在-100℃到50℃，优选-100℃到30℃的温度下反应，与二氧化硫反应并随后用氨基磺酸热处理来合成。
如果分子式XI的化合物中的酰基R(5)CO起氨基保护基的作用，可以在制备完分子式IIa的磺酰胺后用酸或碱将其裂解掉。用酸的水溶液或酸的惰性溶剂的溶液进行水解可以形成相应的酸加成盐。例如，可以使酰胺水解的硫酸、氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、磷酸例如正磷酸或多磷酸以及其它常用的酸均适于该反应。分子式XII的酰胺的碱性水解也可以在水溶液或惰性溶剂中进行。适当的碱是，例如，碱金属或碱土金属的氢氧化物或醇盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。
用该方法制得的氨磺酰取代的胺或其酸加合物，可以如上所述用于制备分子式II的氨磺酰苯并二氢吡喃，其中的氮原子带有酰基ACO。依据R(1)，(R2a)，(R2b)，(R2c)，(R2d)，(R2e)，(R3)，Z，Q和A的性质，在个别情况下，所述的制备分子式I的化合物的方法中的一个或几个将不适用或至少需要进行必要的保护以保护活泼基团。本领域技术人员可以很容易地识别这种类型的相对少见的情况，并且在这种情况下可以毫无团难地成功地使用其它所述的合成路线。
分子式I的化合物可以含有一个或多个手性中心。如果存在一个或多个手性中心，在这些中心具有统一立体化学的分子式I的化合物为优选。因此，在制备中得到的含有一个或多个手性中心的分子式I的化合物可以是外消旋体的形式或者，如果使用光学活性的原料，也可以是光学活性的形式。如果化合物含有两个或更多的手性中心，则它们可以在合成中以外消旋体的混合物的形式得到，从它们可以分离出各个纯净的异构体，例如，通过在惰性溶剂中重结晶。如需要，可以通过公知的方法将得到的外消旋体机械或化学分离为它们的对映体。因此通过与一种光学活性的拆分试剂反应可以从外消旋体生成非对映体。用于碱性化合物的适当的拆分试剂是，例如光学活性的酸，例如R-或R，R-和S-或S，S-构型的酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、樟脑磺酸、苯乙醇酸、苹果酸或乳酸。用公知的方法，例如通过分级结晶可以将不同构型的非对映体分离，并用公知的方法将分子式I的对映体从非对映体中游离出来。此外，对映体的分离可通过在光学活性的载体上的色谱分离完成。一个特别简单的制备光学纯的化合物的方法包括，例如通过用光学活性的酸，例如(+)-或(-)-苯乙醇酸重结晶将分子式XI的胺拆分为对映体，然后如上所述将其转变为在该部分是对映体纯的分子式I的最终化合物。
分子式I的化合物及其生理可接受的盐是有用的药物，它们不仅适用于抗心律失常，而且适于治疗和预防人或哺乳动物(例如猴子、狗、大鼠、小鼠、兔子、豚鼠、猫以及更大的可食动物，例如牛和猪)的心血管系统的疾病、心功能不全、心脏移植或脑血管疾病。根据Remmington’sPharmaceutical Science，17版，1985，14-18页可以了解分子式I的生理可接受的盐，例如，分子式X的化合物，可以从无毒的有机和无机碱和分子式I的苯并二氢吡喃基磺酰(硫)脲制备。本文优选的盐是分子式X中的阳离子M’是钠、钾、铷、钙、镁或铵离子或带有有机基团的铵离子盐；以及分子式I的化合物和碱性氨基酸，例如赖氨酸或精氨酸的酸加合产物。该盐可以根据常用的方法，例如将分子式I的化合物与适当的碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾或胺在溶剂或稀释剂中反应得到。在含有碱性基团的分子式I的化合物的情况下，适当的生理可接受的盐还可以是与无毒的无机或有机酸的加合物，它们同样可以通过，例如，将各组分在适当的溶剂或稀释剂中结合制得。适当的酸是，例如硫酸、氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、磷酸，例如正磷酸或多磷酸、氨基磺酸、此外有机酸，特别是脂肪酸、脂环酸、芳基脂肪酸、芳香族或杂环的单或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-或3-苯基丙酸、苯基乙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘一-或二磺酸或十二烷基磺酸。
本发明的化合物是用于治疗各种起因的心律失常及预防心律失常引起的猝心死的非常有用的药物，因此可以用作抗心律失常的药物。心脏心律失常疾病的例子是室上性心律失常，例如房性心动过速、房扑或阵发性室上性心律失常；或室性心律失常例如室性期外收缩，特别是威胁生命的室性心动过速或特别危险的心室纤维颤动。它们特别适用于由冠状血管狭窄引起的心律失常，例如发生在心绞痛中或急性心肌梗塞期间的或是作为心肌梗塞的慢性结果的心律失常。因此它们特别适用于心梗后病人的心脏猝死的预防。
与这种类型的心律失常和/或心律失常引起的心脏猝死有关的其它临床症状是，例如心功能不全或慢性血压增高引起的心脏肥大。
此外，本发明的化合物还可以增强减弱的心脏收缩力。在此涉及的是与疾病有关的心脏收缩力减弱，例如心功能不全以及休克引起的心力衰竭等急性情况。同样，在心脏移植的情况下，心脏可以在进行完手术后更加迅速可靠地恢复其功能。也可同样应用于需要通过心脏麻醉溶液的方法暂时停止心脏活动的心脏手术中。
根据本发明的分子式I的化合物及其生理可接受的盐可用于药物制剂的生产。关于这点，可以将它们单独与至少一种固体或液体赋性剂或辅料一起或与其它药物，例如具有心血管活性的药物例如，钙拮抗剂或ACE抑制剂结合制成适当的剂型。含有有效剂量的一种或多种分子式I的化合物或它们的生理可接受盐的药物制剂及药物、该化合物用于制造药物的用途以及制造这些药物的方法也同样是本发明的目的。这些制剂可以用作人或兽用药。
可能的赋形剂是适用于肠内(例如口服)或胃肠外(例如静脉内)给药或局部应用并且不与分子式I的化合物反应的有机或无机化合物，例如水；植物油；醇例如乙醇、丙二醇或苄醇、聚乙二醇、聚丙二醇；甘油三乙酸酯；明胶；碳水化合物，例如乳糖或淀粉；硬脂酸镁；滑石；羊毛脂或凡士林。具体地讲，药物剂型例如片剂、包衣片、胶囊、栓剂、溶液，优选油或水溶液、糖浆、蜜汁或滴剂以及悬浮剂或乳剂用于口服或直肠给药；软膏、霜、硬膏、洗剂、凝胶、喷雾剂、泡沫剂、气雾剂、溶液(例如醇溶液，例如乙醇、异丙醇或1，2-丙二醇或它们彼此之间或与水的混合物)或粉末用于局部应用。其它适当的药物剂型还有例如，植入剂。还可以将分子式I的化合物冻干，得到的冻干物可用于例如注射制剂的制备。脂溶性制剂也尤其适用于局部应用。药物制剂可以含有辅料例如润滑剂、防腐剂。稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、盐(例如为了改变渗透压)、缓冲物质、着色剂和矫味剂和/或芳香剂。如需要，它们还可以含有一种或多种其它活性化合物，例如一种或多种维生素。
使用分子式I的化合物治疗心律失常所需的剂量依据治疗是否是急性的或是预防性的，并依据个体的具体情况。通常，进行预防性治疗时需要使用从大约至少0.01，优选0.1mg，尤其为1mg到最多100mg，优选10mg/公斤·天的剂量范围。从1到10mg/公斤·天的剂量范围特别合适。在此情况下，可以以一个或分成多个，具体地讲，例如最多四个单独剂量的口服或胃肠外形式进行给药。如果治疗心律失常的急性病例，例如在重症监护病房中，胃肠外给药例如注射或输液较好。在危重情况下的优选剂量为10到100mg并可以通过例如静脉内连续输液进行给药。
根据本发明，除了实施例中所述的化合物外，还可以制得例如下表中所包含的分子式I的化合物：4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃4-(5-溴-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃4-(5-溴-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基乙基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基乙基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃4-(5-溴-2-甲氧基苯甲酰氨基乙基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃4-(5-溴-2-甲氧基苯甲酰氨基乙基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基乙基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基乙基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(乙基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃4-(5-溴-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(乙基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃4-(5-溴-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(乙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基乙基)-6-(乙基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基乙基)-6-(乙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃4-(5-溴-2-甲氧基苯甲酰氨基乙基)-6-(乙基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃4-(5-溴-2-甲氧基苯甲酰氨基乙基)-6-(乙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基乙基)-6-(乙基氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基乙基)-6-(乙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(乙基氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲基苯并二氢吡喃4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲基苯并二氢吡喃4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(乙基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(乙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃4-((2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃4-((2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃4-((2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃4-((2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃4-((2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃4-((2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃实施例1：4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
将1.76克(4毫摩尔)4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃溶解在10毫升无水DMSO中，并且在加入0.4克(10毫摩尔)粉状氢氧化钠和1.05克(6毫摩尔)N-甲基三氯乙酰胺后，在80℃加热该混合物30分钟。将冷却的反应混合物倒入冰水中，用活性碳澄清并酸化至pH1。吸滤出沉淀，干燥，并从乙醇/DMF中重结晶两次。所得4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃的熔点为207℃。制备起始化合物4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃
将14.8克(64.4毫摩尔)4-氨基甲基-7-甲氧基苯并二氢吡喃盐酸化物溶解在75毫升吡啶中，在冷却至0℃的同时用13.4克2-甲氧基-5-氯苯甲酰氨进行处理。在室温搅拌该混合物1.5小时，并在60℃搅拌1小时。冷却的反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。水相用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用2N盐酸、水和碳酸氢盐溶液洗涤。干燥并蒸发有机相后，得到油。将20克该油冷却至-20℃。在搅拌下加入30毫升预先冷却的氯磺酸。边振摇边使该混合物恢复至室温，并再加入5毫升氯磺酸。在搅拌入冰水中后，吸滤出所得沉淀，用少量冷水洗涤后，在-20℃，将其倒入200毫升丙酮和120毫升浓氨水溶液中。将该混合物温热至室温，放置过夜后，真空浓缩该溶液。冰冷却下残余物用浓盐酸进行处理。吸滤出所得沉淀，并从冰醋酸/甲醇中重结晶。得到无色晶状的4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃，熔点为202℃。实施例2：4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(乙基氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
按照与实施例1类似的方法，由4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃和N-乙基三氯乙酰胺合成4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(乙基氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃。熔点为211-213℃。实施例3：4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(正丙基氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
按照与实施例1类似的方法，由4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃和N-(正丙基)三氯乙酰胺合成4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(正丙基氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃。熔点为159-160℃。实施例4：4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
将1.76克(4毫摩尔)实施例1得到的4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃溶解在5毫升无水DMF中，用1.65克碳酸钾并用0.35克(4.8毫摩尔)异硫氰酸甲酯处理。在80℃搅拌1小时后，将该混合物冷却并倒入冰水中，用活性碳澄清并酸化至pH1。吸滤出沉淀，干燥，并从乙醇/DMF中重结晶。熔点：121℃。实施例5：4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(乙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
如实施例4所述，由4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃和异硫氰酸乙酯合成4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(乙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃。熔点：196-197℃。实施例6：4-(5-氨-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(正丙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
如实施例4所述，由4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃和异硫氰酸正丙酯合成4-(5-氨-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(正丙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃。熔点：183-184℃。实施例7：4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(异丙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
按照与实施例4类似的方法，由4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃和异硫氰酸异丙酯合成4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(异丙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃。熔点：184-185℃。实施例8：4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(正丁基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
按照与实施例4类似的方法，由4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃和异硫氰酸正丁酯合成4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(正丁基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃。熔点：167℃。实施例9：4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃
如实施例1所述，由4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-乙氧基苯并二氢吡喃和N-甲基三氯乙酰胺合成4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃。熔点为207-208℃。制备起始化合物4-(5-氨-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-乙氧基苯并二氢吡喃
按照与实施例1中所述起始化合物的制备类似的方法，由4-氨基甲基-7-乙氧基苯并二氢吡喃和5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯开始制备4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-乙氧基苯并二氢吡喃。如此形成的中间体然后与氯磺酸反应，之后与氨反应。得到4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-乙氧基苯并二氢吡喃。熔点为204-205℃。实施例10：4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃
如实施例4所述，由4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-乙氧基苯并二氢吡喃和异硫氰酸甲酯合成4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃。熔点：202℃。实施例11：4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
按照与实施例1类似的方法，由4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃和N-甲基三氯乙酰胺合成4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃。熔点为193-194℃。制备起始化合物4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃
按照与实施例1类似的方法，由4-氨基甲基-7-甲氧基苯并二氢吡喃和2-甲氧基-5-氟苯甲酸开始制备4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃。如此形成的中间体如实施例1所述进行氯磺化，然后与氨反应，得到相应的氨基磺酰基化合物。熔点为206℃。实施例12：4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
按照与实施例4类似的方法，由4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃和异硫氰酸甲酯反应得到4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃。熔点：194℃。实施例13：4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(乙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
如实施例4所述，由4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃和异硫氰酸乙酯合成4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(乙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃。熔点：207℃。实施例14：4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
将1.27克(3毫摩尔)4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃、1.24克(9毫摩尔)碳酸钾细粉和0.292克(4毫摩尔)异硫氰酸甲酯悬浮或溶解在12毫升DMSO中。在80℃搅拌反应混合物1小时。将该混合物倒入冰水中，通过用盐酸酸化沉淀产物。吸滤并干燥后，将粗产物在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/冰醋酸9∶1)。熔点：115℃。制备起始化合物4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃
将7.33克(38毫摩尔)4-氨基甲基-7-甲氧基苯并二氢吡喃溶解在50毫升四氢呋喃中。加入6.16克(38毫摩尔)N，N′-羰基二咪唑。在室温搅拌该混合物1小时，然后真空蒸发。向残余物中加入4.76克(38毫摩尔)3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉，并在160-170℃加热该混合物2小时。用乙酸乙酯/石油醚(3∶1)作洗脱剂将其在硅胶上进行色谱纯化，得到熔点为115℃的4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃。按常规方式将该产物加到冷却至-15℃的氯磺酸中。使该混合物温热至室温并搅拌1小时。经常规操作后，如实施例1所述将磺酰氯转化为磺酰胺。所得4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃的熔点为235-236℃。实施例15：4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-(乙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
按照与实施例14类似的方法，由4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃和异硫氰酸乙酯制备4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-(乙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃。熔点：147℃。实施例16：4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-(正丙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
如实施例14所述，由4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃和异硫氰酸正丙酯制备4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-(正丙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃。熔点：96-98℃。实施例17：4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-(异丙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
按照实施例14的方法，由4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃和异硫氰酸异丙酯合成4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-(异丙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃。熔点：153℃。实施例18：4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
将0.5克4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃(实施例14)溶解在10毫升冷的0.5N氢氧化钠溶液中。在冷却(-4至0℃)下，加入0.5毫升37％浓度的过氧化氢溶液，并在0℃搅拌该混合物1小时。通过加入2N盐酸沉淀产物。粗产物在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/冰醋酸9∶1)。熔点：211℃。实施例19：4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-(乙基氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
按照与实施例18类似的方法，通过用37％浓度的过氧化氢溶液氧化4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯烷基-1-甲酰氨基)甲基)-6-(乙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃得到4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-(乙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃。熔点：188-189℃。实施例20：4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃
按照与实施例14类似的方法，由4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-氨基磺酰基-7-乙氧基苯并二氢吡喃和异硫氰酸甲酯制备4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃。熔点：178℃。制备起始化合物4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-氨基磺酰基-7-乙氧基苯并二氢吡喃
向冷却至-10℃的10.6克(0.025摩尔)4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-氨基磺酰基-7-乙氧基苯并二氢吡喃在75毫升二氯甲烷中的溶液中滴加9.5毫升(0.1摩尔)三溴化硼。在20℃放置过夜后，冷却至-10℃，小心地滴加甲醇将过量的三溴化硼破坏。然后将该混合物倒入冰水中，并用二氯甲烷萃取几次。将合并的二氯甲烷提取液干燥、蒸发并从甲醇中重结晶。得到熔点为175℃的4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-氨基磺酰基-7-羟基苯并二氢吡喃。
向9克(0.022摩尔)4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-氨基磺酰基-7-羟基苯并二氢吡喃和6.1克(0.044摩尔)碳酸钾在60毫升丙酮中的悬浮液中加入2.16毫升(0.027摩尔)碘乙烷。回流搅拌3小时后，将该混合物加入冰水中，并小心地用浓盐酸酸化。吸滤出沉淀，用冷水洗涤几次，干燥并从乙醇/DMF中重结晶。得到熔点为192℃的4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-氨基磺酰基-7-乙氧基苯并二氢吡喃。实施例21：4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-(乙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃
按照与实施例14类似的方法，由4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-氨基磺酰基-7-乙氧基苯并二氢吡喃和异硫氰酸乙酯开始合成4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-(乙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃。熔点：178-180℃。实施例22：4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃
按照与实施例18类似的方法，通过用过氧化氢溶液氧化4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃制备4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃。熔点：187-188℃。实施例23：4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-(乙基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃
按照与实施例18类似的方法，通过用过氧化氢溶液氧化4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-(乙基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃得到4-((3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)甲基)-6-(乙基氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃。熔点：175℃。实施例24：(+)-4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
按照与实施例1类似的方法，由旋光活性的4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃和N-甲基三氯乙酰胺制备(+)-4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃。熔点为242℃；[α]D20：+63.4°(c＝1，DMF)；HPLC：约100％。
为了合成起始化合物，如实施例1所述用右旋4-氨基甲基-7-甲氧基苯并二氢吡喃的扁桃酸盐(扁桃酸盐的理化数据：熔点144℃；[α]D20：+57.5°(c＝1，H2O)；HPLC：约93.8％)进行制备。实施例25：(+)-4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
如实施例4所述，由旋光活性的4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃和异硫氰酸甲酯合成(+)-4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃。熔点：201℃；[α]D20：+47.2°(c＝1，DMF)；HPLC：约88.1％。实施例26：(-)-4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
按照与实施例1类似的方法，由旋光活性的4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃和N-甲基三氯乙酰胺制备(-)-4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃。熔点为239℃；[α]D20：-59.8°(c＝1，DMF)；HPLC：约98.5％。
为了合成起始化合物，如实施例1所述用左旋4-氨基甲基-7-甲氧基苯并二氢吡喃的扁桃酸盐(扁桃酸盐的理化数据：熔点147-148℃；[α]D20：-59.5°(c＝1，H2O)；HPLC：约99.1％)进行制备。实施例27：(-)-4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
如实施例4所述，由旋光活性的4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-氨基磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃和异硫氰酸甲酯制备(-)-4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基甲基)-6-(甲基氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃。熔点：202℃；[α]D20：-64.5°(c＝1，DMF)；HPLC：约97.9％。药理学数据
使用下列模型，可以证明式I化合物的治疗性质。
对荷兰猪的乳突肌动作电位持续时间(Aktionspotentialdauer)：(a)说明
ATP缺乏状态如在心肌细胞局部缺血过程中发生的ATP缺乏导致缩短了动作电位持续时间。这被认为是引起所谓的折返心率失常的原因之一，后者可以引起突发性心死亡。在此认为由ATP降低所致的ATP-敏感钾通道的打开是其原因。(b)方法
为了测量动作电位，使用标准的微电极技术。因此，通过敲击荷兰猪的头部将不同性别的荷兰猪杀死，取出心脏，分离乳突肌并将其悬挂在器官浴中。器官浴用Ringer溶液(0.9％氯化钠，0.048％氯化钾，0.024％氯化钙，0.02％碳酸氢钠和0.1％葡萄糖)冲洗，并在36℃用95％氧和5％二氧化碳的混合物充气。该肌肉用电极以1V和1ms间隔的矩形脉冲、以2Hz的频率进行刺激。由此产生动作电位，并通过插入细胞内的玻璃微电极(其中装有3M氯化钾溶液)导出并进行记录。以2.2×10-6mol/升的浓度向Ringer溶液中加入实验物质。使用Hugo Sachs的放大器将动作电位放大显示在示波器上。在95％复极化度(APD95)时测定动作电位持续时间。通过加入1μM浓度的钾通道开放剂Hoe 234(Rilmakalim)(W.Linz，E.Klaus，U.Albus，R.H.A.Becker，D.Mania，H.C.Englert，B.A.Scholkens，Arzneimittelforschung/Drug Research，Volume 42(II)，1992，pp.1180-1185)引起动作电位的下降。向器官浴溶液中加入实验物质在丙二醇中的储液。所给出的数值为添加实验物质后30分钟测量的值。以HOE 234存在而实验物质不存在的条件下的APD95作为对照。(c)结果
测得下列值： 测量 APD95-HOE 234a) [ms] 对照 ＜40 实施例1 109±1(164±18) n＝3 实施例2 96±35(141±2) n＝3 实施例3 138±8(172±11) n＝3 实施例4 144±9(181±2) n＝3 实施例24 70±7(169±10) n＝3 实施例25 123±19(158±4) n＝3 实施例26 140±7(171±14) n＝3 实施例27 169±16(164±23) n＝3a)在所测量的值(n次实验的平均值)后面的括号中为相应的空白值。空白值是在Ringer溶液中不含HOE 234和实验物质在实验开始时测量的APD95值。