用于生产稳定的非晶形碳酸钙的方法.pdf

提供用于制备稳定的非晶形碳酸钙(ACC)的方法，所述稳定的非晶形碳酸钙可以以悬浮液或作为粉末得到。所述方法包括逐步合并如本文描述的可溶性钙盐、可溶性碳酸盐、第一稳定剂和第二稳定剂、以及水混溶性有机溶剂。本发明还涉及通过本发明的方法生产的稳定的ACC悬浮液和干燥粉末。

权利要求书
1.  一种制备非晶形碳酸钙(ACC)的方法，所述方法包括以下的步骤：
i)将包含可溶性钙盐和第一稳定剂的水溶液与包含可溶性碳酸盐的水 溶液合并，以便形成ACC悬浮液；以及
ii)同时或以任何顺序依次添加水混溶性有机溶剂和包含第二稳定剂的 溶液，只要所述第二稳定剂和所述有机溶剂在形成所述ACC悬浮液的约2 分钟内接触所述ACC悬浮液，从而得到稳定的ACC悬浮液；
其中所述第一稳定剂和所述第二稳定剂是相同或不同的；且其中稳定 剂的总量构成所述稳定的ACC悬浮液的至多约12重量％，且所述水混溶 性有机溶剂构成所述稳定的ACC悬浮液的至少约5重量％。

2.  根据权利要求1所述的方法，包括以下的步骤：
i)制备包含可溶性钙盐和第一稳定剂的水溶液；
ii)制备包含可溶性碳酸盐的水溶液；
iii)制备包含第二稳定剂的水溶液；
iv)制备包含水混溶性有机溶剂的溶液；以及
v)将在步骤ii)中制备的所述溶液与在步骤i)中制备的所述溶液合并以 便形成ACC悬浮液，随后同时或以任何顺序依次添加在步骤iii)及iv)中制 备的所述溶液，只要所述溶液在形成所述ACC悬浮液的约2分钟内接触 所述ACC悬浮液，从而得到所述稳定的ACC悬浮液。

3.  根据权利要求1所述的方法，包括以下的步骤：
i)制备包含可溶性钙盐和第一稳定剂的水溶液；
ii)制备包含可溶性碳酸盐的水溶液；
iii)制备第二稳定剂在水混溶性有机溶剂中的溶液；以及
iv)将在步骤i)及ii)中制备的所述溶液合并以便得到ACC悬浮液，随 后在形成所述ACC悬浮液的约2分钟内将在步骤iii)中制备的所述溶液添 加至所述ACC悬浮液中，以便形成稳定的ACC悬浮液。

4.  根据权利要求1所述的方法，包括以下的步骤：
i)制备包含可溶性钙盐和第一稳定剂的水溶液；
ii)制备包含可溶性碳酸盐的水溶液并将其与步骤i)的所述钙盐合并， 从而得到ACC悬浮液；
iii)制备第二稳定剂的水溶液，从而得到稳定化溶液；
iv)将所述稳定化溶液与所述ACC悬浮液合并；以及
v)添加水混溶性有机溶剂，其中所述稳定化溶液和所述有机溶剂在形 成所述ACC悬浮液的约2分钟内被添加至所述ACC悬浮液中，以便形成 稳定的ACC悬浮液。

5.  根据权利要求1所述的方法，其中所述钙盐是氯化钙。

6.  根据权利要求1所述的方法，其中所述可溶性碳酸盐是碱金属碳酸 盐或碳酸铵。

7.  根据权利要求6所述的方法，其中所述碱金属碳酸盐是碳酸锂、碳 酸钠或碳酸钾。

8.  根据权利要求1所述的方法，其中所述钙盐和所述碳酸盐以从约0.5 至约2.0的摩尔比存在。

9.  根据权利要求1所述的方法，其中所述水混溶性有机溶剂选自由低 级醇及酮组成的组。

10.  根据权利要求9所述的方法，其中所述水混溶性有机溶剂选自由 甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、二乙酮及环己酮组成的组，优选地， 其中所述水混溶性有机溶剂是乙醇。

11.  根据权利要求1所述的方法，其中所述可溶性钙盐溶液的浓度是 从约4mM至约2M，且其中所述可溶性碳酸盐溶液的浓度是从约4mM 至约2M。

12.  根据权利要求1所述的方法，其中所述第一稳定剂和所述第二稳 定剂各自独立地选自由以下组成的组：有机酸、磷酸化的有机酸、羟基羧 酸的磷酸酯或硫酸酯、磷酸化的氨基酸及其衍生物、以及与碱金属氢氧化 物组合的含羟基的有机化合物。

13.  根据权利要求12所述的方法，其中所述第一稳定剂和所述第二稳 定剂中的至少一种是选自以下的有机酸：抗坏血酸、乙酸、以及具有至少 两个羧基和不大于250g/mol的分子量的有机酸。

14.  根据权利要求13所述的方法，其中所述第一稳定剂和所述第二稳 定剂中的至少一种选自柠檬酸、酒石酸及苹果酸。

15.  根据权利要求12所述的方法，其中所述第一稳定剂和所述第二稳 定剂中的至少一种是羟基羧酸的磷酸酯或硫酸酯、磷酸化的氨基酸衍生物 或氨基酸硫酸酯。

16.  根据权利要求15所述的方法，其中所述第一稳定剂和所述第二稳 定剂中的至少一种选自磷酸烯醇丙酮酸酯、磷酸肌酸、磷酸丝氨酸、磷酸 苏氨酸、磺基丝氨酸及磺基苏氨酸。

17.  根据权利要求12所述的方法，其中所述第一稳定剂和所述第二稳 定剂中的至少一种是与碱金属氢氧化物组合的含羟基的有机化合物，其中 所述含羟基的有机化合物选自：单糖、二糖、三糖、寡糖及多糖；以及非 磷酸化的含羟基的化合物，优选地非磷酸化的氨基酸。

18.  根据权利要求17所述的方法，其中所述第一稳定剂和所述第二稳 定剂中的至少一种选自由以下组成的组：葡萄糖、甘露糖、果糖、蔗糖、 丙三醇、丝氨酸及苏氨酸，且其中所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠及氢 氧化钾。

19.  根据权利要求12所述的方法，其中所述第一稳定剂和所述第二稳 定剂中的至少一种选自由以下组成的组：与碱金属氢氧化物组合的多元 醇、磷酸化的氨基酸、氨基酸硫酸酯、二羧酸、三羧酸、与碱金属氢氧化 物组合的非磷酸化的含羟基的氨基酸、以及其任何组合，其中稳定剂在所 述稳定的ACC悬浮液中的总量是约1mM至约1000mM。

20.  根据权利要求12所述的方法，其中所述第一稳定剂和所述第二稳 定剂中的至少一种是磷酸化的氨基酸，其中所述磷酸化的氨基酸在所述稳 定的ACC悬浮液中的总浓度是从约2mM至约200mM。

21.  根据权利要求12所述的方法，其中所述第一稳定剂和所述第二稳 定剂中的至少一种是柠檬酸，其中所述柠檬酸在所述稳定的ACC悬浮液 中的总浓度是从约1mM至约200mM。

22.  根据权利要求12所述的方法，其中所述第一稳定剂和所述第二稳 定剂中的至少一种是与碱金属氢氧化物组合的多元醇或与碱金属氢氧化 物组合的非磷酸化的含羟基的氨基酸，其中所述多元醇或所述氨基酸在所 述稳定的ACC悬浮液中的总浓度是从约10mM至约1000mM，且所述氢 氧化物在所述稳定的ACC悬浮液中的总浓度在约1mM至约2000mM之 间。

23.  根据权利要求1所述的方法，其中所述第一稳定剂和所述第二稳 定剂是不同的。

24.  根据权利要求1所述的方法，其中所述第一稳定剂和所述第二稳 定剂是相同的，且其中所述第一稳定剂和所述第二稳定剂以从约1至约10 的比率使用。

25.  根据权利要求1所述的方法，其中添加所述第二稳定剂和所述水 混溶性有机溶剂的步骤在约-10℃与约60℃之间、优选地在约-3℃与环境温 度之间、并且更优选地在约0℃与约15℃之间的温度下进行。

26.  根据权利要求1所述的方法，还包括从所述稳定的ACC悬浮液中 分离所述ACC的步骤和干燥步骤，从而得到稳定的ACC粉末。

27.  根据权利要求26所述的方法，其中所述分离步骤包括过滤或离 心，且所述干燥步骤包括加热或冷冻干燥。

28.  根据权利要求26所述的方法，其中所述稳定的ACC粉末包含少 于约15重量％的水、优选地少于约8重量％的水、以及在约30重量％与 约35重量％之间的钙。

29.  根据权利要求1所述的方法，包括以下的步骤：
i)制备以至多约1M的浓度的氯化钙与以在约1mmol每1mol氯化钙 至80mmol每1mol氯化钙之间的量的第一稳定剂的水溶液；
ii)制备以与步骤i)中的所述氯化钙大约相同的摩尔浓度的碳酸钠的水 溶液，并将其与步骤i)的所述钙盐溶液合并，从而得到ACC悬浮液；
iii)制备包含约350g乙醇每1mol步骤i)中的氯化钙和与用于步骤i) 的所述第一稳定剂相同但以双倍量的第二稳定剂的稳定化溶液；以及
iv)在形成所述ACC悬浮液的约2分钟内将所述稳定化溶液与所述 ACC悬浮液合并，从而得到稳定的ACC悬浮液。

30.  根据权利要求29所述的方法，其中在步骤i)及iii)中的所述第一 稳定剂和所述第二稳定剂分别是以约6mmol每1mol钙的量的磷酸丝氨酸 和以约12mmol每1mol钙的量的磷酸丝氨酸，所述方法还包括过滤所述 稳定的ACC悬浮液并且在约40℃与约50℃之间的温度下真空干燥。

31.  根据权利要求29所述的方法，其中所述第一稳定剂和所述第二稳 定剂是步骤i)中的以约70mmol蔗糖和约100mmol NaOH每1mol钙的量 的蔗糖和氢氧化钠和步骤iii)中的以约140mmol蔗糖和约200mmol NaOH 每1mol钙的量的蔗糖和氢氧化钠，所述方法还包括通过离心或冷冻干燥 分离所述ACC。

32.  根据权利要求1所述的方法，包括将氯化钙、碱金属碳酸盐、磷 酸化的有机酸、以及醇合并在含水混合物中，从而得到包含在约2.5重量 ％与约5重量％之间的ACC、在约0.001重量％与约0.2重量％之间的磷酸 化的有机酸、以及在约8重量％与约32重量％之间的乙醇的稳定的ACC 悬浮液。

33.  根据权利要求1所述的方法，包括将氯化钙、碱金属碳酸盐、二 羧酸或三羧酸、以及醇合并在含水混合物中，从而得到包含在约2.5重量 ％与约5重量％之间的ACC、在约0.001重量％与约0.2重量％之间的二羧 酸或三羧酸、以及在约8重量％与约32重量％之间的乙醇的稳定的ACC 悬浮液。

34.  根据权利要求1所述的方法，包括将氯化钙、碱金属碳酸盐、二 羧酸或三羧酸、磷酸化的有机酸、以及醇合并在含水混合物中，从而得到 包含在约2.5重量％与约5重量％之间的ACC、总计在约0.001重量％与约 0.2重量％之间的二羧酸或三羧酸和磷酸化的有机酸、以及在约8重量％与 约32重量％之间的乙醇的稳定的ACC悬浮液。

35.  根据权利要求1所述的方法，包括将氯化钙、碱金属碳酸盐、糖 类和氢氧化钠、以及醇合并在含水混合物中，从而得到包含在约2.5重量 ％与约5重量％之间的ACC、在约1重量％与约4重量％之间的糖类、约 0.5重量％的氢氧化物、以及在约10重量％与约15重量％之间的乙醇的稳 定的ACC悬浮液。

36.  根据权利要求1所述的方法，包括将氯化钙、碱金属碳酸盐、非 磷酸化的含羟基的氨基酸和氢氧化钠、以及醇合并在含水混合物中，从而 得到包含在约2.5重量％与约5重量％之间的ACC、在约1重量％与约4 重量％之间的非磷酸化的含羟基的氨基酸、约0.5重量％的氢氧化物、以及 在约10重量％与约15重量％之间的乙醇的稳定的ACC悬浮液。

37.  根据权利要求1所述的方法，包括将氯化钙、碳酸钠、非磷酸化 的含羟基的氨基酸、糖类和氢氧化钠、以及醇合并在含水混合物中，从而 得到包含在约2.5重量％与约5重量％之间的ACC、总计在约1重量％与 约4重量％之间的非磷酸化的含羟基的氨基酸和糖类、约0.5重量％的氢氧 化物、以及在约10重量％与约15重量％之间的乙醇的稳定的ACC悬浮液。

38.  根据权利要求32至37中任一项所述的方法，还包括从所述悬浮 液中分离所述ACC的步骤和干燥步骤，从而得到包含在约75重量％与约 88重量％之间的CaCO3和少于约10重量％的水的稳定的ACC粉末。

39.  根据权利要求1所述的方法，其中所述第一稳定剂包括两种或更 多种稳定化化合物的组合。

40.  根据权利要求1所述的方法，其中所述第二稳定剂包括两种或更 多种稳定化化合物的组合。

41.  一种稳定的ACC悬浮液，其根据权利要求1的方法生产，包含在 约2.5重量％与5重量％之间的ACC、在约0.05重量％与约0.2重量％之间 的磷酸化的有机酸、以及在约10重量％与约15重量％之间的乙醇。

42.  一种稳定的ACC悬浮液，其根据权利要求1的方法生产，包含在 约2.5重量％与5重量％之间的ACC、在约0.05重量％与约0.2重量％之间 的有机酸、以及在约10重量％与约15重量％之间的乙醇。

43.  一种稳定的ACC悬浮液，其根据权利要求1的方法生产，包含在 约2.5重量％与约5重量％之间的ACC、在约1重量％与约4重量％之间的 糖类、约0.5重量％的氢氧化物、以及在约10重量％与约15重量％之间的 乙醇。

44.  一种稳定的ACC悬浮液，其根据权利要求1的方法生产，包含在 约2.5重量％与约5重量％之间的ACC、在约1重量％与约4重量％之间的 非磷酸化的含羟基的氨基酸、约0.5重量％的氢氧化物、以及在约10重量 ％与约15重量％之间的乙醇。

45.  一种稳定的ACC粉末，其根据权利要求1的方法生产，包含在约 75重量％与约88重量％之间的CaCO3、少于约10重量％的水、以及磷酸 化的有机酸。

46.  一种稳定的ACC粉末，其根据权利要求1的方法生产，包含在约 75重量％与约88重量％之间的CaCO3、少于约10重量％的水、以及有机 酸。

47.  一种稳定的ACC粉末，其根据权利要求1的方法生产，包含在约 75重量％与约88重量％之间的CaCO3、少于约10重量％的水、以及在约 1重量％与约5重量％之间的糖类。

48.  一种稳定的ACC粉末，其根据权利要求1的方法生产，包含在约 75重量％与约88重量％之间的CaCO3、少于约10重量％的水、以及在约 1重量％与约5重量％之间的非磷酸化的含羟基的氨基酸。

49.  权利要求41至48中任一项的悬浮液或粉末在染料、纸制品、塑 料、油墨、粘合剂、大理石修复产品、医疗装置、药物、食品补充剂、和 /或食品添加剂中的用途。

说明书用于生产稳定的非晶形碳酸钙的方法
发明领域
本发明涉及一种用于制备非晶形碳酸钙(ACC)的新颖的方法，所述方 法基于逐步添加稳定化溶液和有机溶剂。通过本发明的方法生产的ACC 以在溶液/悬浮液中和作为干燥粉末两者的增加的稳定性为特征，且可以用 于例如纸张、染料、塑料、油墨、粘合剂、大理石修复、医疗装置及制药 工业中。
发明背景
碳酸钙(CaCO3)为碳酸的钙盐，其现今被广泛用于多种工业中。其作为 被服用以增加每日钙摄入的钙补充剂是最为人所知的。碳酸钙具有六种已 知的多形体，其中三种为无水结晶即方解石、霰石及球霰石；两种为结晶 水合物即单水方解石及六水方解石；且一种为水合非晶形即非晶形碳酸钙 (ACC)。ACC是一种遵循奥斯特瓦尔德阶梯规则(Ostwald's step rule)的从过 饱和溶液中沉淀的过渡性多形体。若不通过任何方式稳定，ACC将在数秒 内迅速并完全结晶为五种更稳定的多形体中的一种。非晶形多形体以不具 有主要的XRD峰但具有在20-302θ之间的宽的低强度峰且在拉曼光谱法 中在1082cm-1附近具有宽的低强度峰的区别性的40-120nm小球体为特 征，这与其他的多形体特有的还具有明显的主要的XRD峰和明显可区别 的拉曼峰的1-10μm晶体形成对比。
合成的ACC已有超过100年历史，且现今有使用用于稳定过渡性不 稳定非晶相的多种分子合成ACC的多种方法。三种广泛使用的方法均使 用来自可溶性来源(诸如氯化钙)、或来自使用氢结合分子(诸如蔗糖)溶解不 溶性钙盐(诸如氢氧化钙)的钙离子的过饱和溶液。然后，使这样的钙离子 的过饱和溶液与来自二氧化碳气体、碱金属碳酸盐(诸如碳酸钠)、来自有 机碳酸盐、来自碳酸铵、或来自在氢氧根离子下水解碳酸二烷基酯(诸如碳 酸二甲酯)的碳酸盐来源反应(参见，例如，US 4,237,147)。
由于ACC在水溶液中的稳定时间不超过两分钟，商业生产是不切合 实际的。现今，包括在少于两分钟内使用液-固相分离技术(诸如过滤或离 心)混合并且分离数百或甚至数千升的大规模生产是不适用的。若在溶液中 的稳定时间可延长至若干小时，因此允许使用标准的液-固相分离技术(诸 如过滤或离心)，那么商业生产可以变得切合实际。
除Hyun等人的[Materials Chemistry and Physics,93(2005)376-382]描 述使ACC在乙醇介质中稳定超过24小时的方法以外，以上所述的先前报 道中均没有提到其中ACC在溶液中保持稳定的时间段。然而，Hyun等人 仅可在毒性氨(如Hyun描述，其对稳定性是至关重要的)的存在下生产稳定 的ACC。此外，在出版物中使用的碳酸钙浓度是相对较低的，这使其对于 工业用途是不切合实际的。
当试图重现其他公布的程序时，本发明的申请人生产出仅在溶液中稳 定若干分钟且此后结晶的ACC。在某些情况下，尽管生产出ACC，但不 可能将其从溶液中分离。例如，使用在US 4,237,147的实施例2中描述的 程序生产ACC仅产生不可能过滤且不能从其中分离出ACC的浆体。此外， 使用如在此专利中建议的喷雾干燥从所述浆体中应该得到粉末，其将仅含 有～2/15的ACC，伴随着剩下的13/15份为蔗糖。
一般而言，使用氯化钙或某些其他可溶性钙盐来复制在US 4,237,147 中描述的程序的任何尝试均未产生ACC或任何形式的沉淀碳酸钙。
众所周知，ACC将在水的存在下结晶，然而，据本申请人所知，不存 在描述仅使用按重量计至多10％的稳定剂生产在水溶液或悬浮液中保持稳 定持续长的时间段的ACC的先前的出版物。此外，在所有这些方法中， 碳酸化步骤是最后的合成步骤，通常随后的是液体固体分离步骤。
在本领域中，存在对用于生产具有增加的稳定性的ACC(作为在水相 中的悬浮液或作为干燥粉末)的新颖的方法的需求，所述新颖的方法可以适 用于以商业生产规模生产ACC。
发明概述
本发明涉及用于生产呈现非晶形式特有的特定的XRD光谱和拉曼光 谱的非晶形碳酸钙(ACC)的制造方法。本发明的新颖方法利用作为稳定剂 的氢键结合分子和有机溶剂，并且导致当被悬浮于水相中或作为干燥粉末 处于固态时具有增加的稳定性的ACC。本发明的方法通常包括：将包含可 溶性钙盐和第一稳定剂的溶液与包含可溶性碳酸盐(例如，可溶性碱金属碳 酸盐)的溶液合并以形成ACC悬浮液；以及添加水混溶性有机溶剂和第二 稳定剂以便形成稳定的ACC悬浮液，从所述稳定的ACC悬浮液可以分离 出稳定的ACC。在某些实施方案中，第一稳定剂和第二稳定剂可以是相同 或不同的。
因此，在一个实施方案中，本发明提供制备非晶形碳酸钙(ACC)的方 法，所述方法包括以下的步骤：将包含可溶性钙盐和第一稳定剂的溶液与 包含可溶性碳酸盐的溶液合并以便形成ACC悬浮液；以及同时或以任何 顺序依次添加水混溶性有机溶剂和包含第二稳定剂的溶液，只要第二稳定 剂和有机溶剂在形成ACC悬浮液的约2分钟内接触ACC悬浮液，从而得 到稳定的ACC悬浮液，其中稳定剂的总量构成稳定的ACC悬浮液的至多 约12重量％，并且水混溶性有机溶剂构成稳定的ACC悬浮液的至少约5 重量％。第一稳定剂和第二稳定剂可以是相同或不同的，且每种可能性代 表本发明的单独的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供制备ACC的方法，所述方法包括 以下的步骤：i)制备包含可溶性钙盐和第一稳定剂的水溶液；ii)制备包含 可溶性碳酸盐的水溶液；iii)制备包含第二稳定剂的水溶液；iv)制备包含水 混溶性有机溶剂的溶液；以及v)将在步骤ii)中制备的溶液与在步骤i)中制 备的溶液合并以便形成ACC悬浮液，随后同时或以任何顺序依次添加在 步骤iii)及iv)中制备的溶液，只要这些溶液在形成ACC悬浮液的约2分钟 内接触ACC悬浮液，从而得到稳定的ACC悬浮液，其中稳定剂的总量构 成稳定的ACC悬浮液的至多约12重量％，并且水混溶性有机溶剂构成稳 定的ACC悬浮液的至少约5重量％。第一稳定剂和第二稳定剂是相同或不 同的，且每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供制备ACC的方法，所述方法包括 以下的步骤：i)制备包含可溶性钙盐和第一稳定剂的水溶液；ii)制备包含 可溶性碳酸盐的水溶液；iii)制备第二稳定剂在水混溶性有机溶剂中的溶 液；以及iv)将在步骤i)及ii)中制备的溶液合并以便得到ACC悬浮液，随 后在形成ACC悬浮液的约2分钟内将在步骤iii)中制备的溶液添加至ACC 悬浮液中，以便形成稳定的ACC悬浮液，其中稳定剂的总量构成稳定的 ACC悬浮液的至多约12重量％，并且水混溶性有机溶剂构成稳定的ACC 悬浮液的至少约5重量％。第一稳定剂和第二稳定剂是相同或不同的，且 每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在目前优选的实施方案中，本发明提供用于制备稳定的ACC的方法， 所述方法包括以下的步骤：i)制备包含可溶性钙盐和第一稳定剂的水溶液； ii)制备包含可溶性碳酸盐的水溶液并将其与步骤i)的钙盐合并，从而得到 ACC悬浮液；iii)制备第二稳定剂的水溶液，从而得到稳定化溶液；iv)将 稳定化溶液与ACC悬浮液合并；以及v)添加水混溶性有机溶剂，其中稳 定化溶液和有机溶剂在形成ACC悬浮液的约2分钟内被添加至ACC悬浮 液中，以便形成稳定的ACC悬浮液，其中稳定剂的总量构成稳定的ACC 悬浮液的至多约12重量％，并且水混溶性有机溶剂构成稳定的ACC悬浮 液的至少约5重量％。第一稳定剂和第二稳定剂是相同或不同的，且每种 可能性代表本发明的单独的实施方案。
在某些实施方案中，根据本发明的方法还可以包括从稳定的ACC悬 浮液中分离ACC的步骤。方法还可以包括干燥分离的ACC的步骤，从而 得到稳定的ACC粉末。分离可以包括过滤或离心，且干燥步骤可以包括 真空加热或冷冻干燥，且每种可能性代表本发明的单独的实施方案。因此， 在某些实施方案中，本发明的方法提供稳定的ACC粉末，所述稳定的ACC 粉末包含少于约15重量％，优选地少于8％(例如在约1重量％与约7重量 ％之间)的水、和通常在约30重量％与约33重量％之间的钙。每种可能性 代表本发明的单独的实施方案。
理解的是，对于前述实施方案中的每个，术语“第一稳定剂”和“第 二稳定剂”中的每个涵盖单种稳定化化合物或超过一种的稳定化化合物的 组合。因此，在某些实施方案中，钙水溶液可以包含一种稳定化化合物或 两种或更多种稳定化化合物的组合(统称为“第一稳定剂”)。在其他实施 方案中，包含第二稳定剂的溶液可以包含一种稳定化化合物或两种或更多 种稳定化化合物的组合(统称为“第二稳定剂”)。不论使用的稳定剂的数 目，稳定剂的总量构成稳定的ACC悬浮液的至多约12重量％。在目前优 选的实施方案中，钙盐为氯化钙或硝酸钙。在其他优选的实施方案中，可 溶性碳酸盐为碱金属碳酸盐(例如，碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾)、或碳酸铵。 每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在某些实施方案中，钙盐和碳 酸盐以从约0.5至约2.0的摩尔比存在。
在另一个实施方案中，水混溶性有机溶剂优选地选自低级醇及酮(例 如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、二乙酮及环己酮)。目前优选的水 混溶性有机溶剂为乙醇。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在另一个实施方案中，可溶性钙盐溶液包含从约4mM至约2M的可 溶性钙盐，且碳酸盐溶液包含从约4mM至约2M的碳酸盐。每种可能性 代表本发明的单独的实施方案。
用于本发明的方法的第一稳定剂和第二稳定剂可以是相同或不同的。 在某些实施方案中，第一稳定剂和第二稳定剂各自独立地选自由以下组成 的组：有机酸、磷酸化的有机酸、羟基羧酸的磷酸酯、羟基羧酸的硫酸酯、 磷酸化的氨基酸及其衍生物、氨基酸硫酸酯、及与碱(诸如碱金属氢氧化物) 组合的含羟基的有机化合物。与氢氧化物组合的含羟基的化合物优选地还 具有其他官能团如羧基等，但羟基并未被酯化。有机酸可以包括例如，抗 坏血酸或乙酸，且优选地其包括具有至少两个羧基和不大于250g/mol的 分子量的羧酸，诸如柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。酯可以包括例如，磷酸 烯醇丙酮酸酯。在另一个实施方案中，羟基羧酸的磷酸酯或硫酸酯包括氨 基酸，所述氨基酸的实例包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磺基丝氨酸、以 及磺基苏氨酸。在另一个实施方案中，稳定化分子是氨基酸的磷酸酯衍生 物，诸如磷酸肌酸。与氢氧化物组合的含羟基的化合物可以包括例如，单 糖、二糖、三糖、寡糖、以及多糖(如蔗糖)或其他多元醇(如丙三醇)。含羟 基的化合物还可以包括羟基酸(如柠檬酸、酒石酸、苹果酸等)或含羟基的 氨基酸(诸如丝氨酸或苏氨酸)。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在某些实施方案中，第一稳定剂和第二稳定剂中的至少一种是与碱金 属氢氧化物组合的多元醇，或稳定剂是磷酸化的氨基酸，其中多元醇或磷 酸化的氨基酸在稳定的ACC悬浮液中的总量是从约1mM至约1000mM， 例如从约10mM至约100mM。多元醇优选地包括糖类。在优选的实施方 案中，稳定剂是磷酸化的氨基酸，其中磷酸化的氨基酸在稳定的ACC悬 浮液中的总浓度是从约2mM至约200mM，例如从至多约20mM开始。 在另一个优选的实施方案中，稳定剂是二羧酸或三羧酸(例如，柠檬酸)， 其中二羧酸或三羧酸在稳定的ACC悬浮液中的总浓度是从约2mM至约 200mM，例如从至多约20mM开始。在另一个优选的实施方案中，稳定 剂是与碱金属氢氧化物组合的非磷酸化的含羟基的氨基酸(例如，丝氨酸或 苏氨酸)，其中氨基酸在稳定的ACC悬浮液中的总浓度是从约2mM至约 200mM，例如从至多约20mM开始，且氢氧化物在稳定的ACC悬浮液中 的总浓度是在约1mM与约2000mM之间，例如约0.1M。在另一个优选 的实施方案中，稳定剂是与碱金属氢氧化物组合的多元醇，其中多元醇在 稳定的ACC悬浮液中的总浓度是从约10mM至约1000mM，例如至多约 100mM，且氢氧化物在稳定的ACC悬浮液中的总浓度是在约1mM与约 2000mM之间，例如约0.1M。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在本发明的一个实施方案中，第一稳定剂和第二稳定剂是不同的稳定 剂。然而，在本发明的优选的实施方案中，第一稳定剂和第二稳定剂是相 同的，且使用的稳定剂量是以从约1:1至约10:1(第一稳定剂比第二稳定剂) 的比率、优选地第一稳定剂比第二稳定剂的约1:2的比率。每种可能性代 表本发明的单独的实施方案。
将ACC悬浮液与第二稳定剂溶液和有机溶剂合并的步骤优选地在约 -10℃与约60℃之间、优选地在约-3℃与环境温度(室温)之间、并且更优选 地在约0℃与约15℃之间的温度下进行。每种可能性代表本发明的单独的 实施方案。
在目前优选的实施方案中，本发明提供用于制备非晶形碳酸钙(ACC) 的方法，所述方法包括以下的步骤：i)制备以至多约1M的浓度的氯化钙 和以在约1mmol每1mol氯化钙与约150mmol每1mol氯化钙之间(例如 从约4mmol每1mol氯化钙至约80mmol每1mol氯化钙)的量的稳定剂的 水溶液；ii)制备以与步骤i)中的氯化钙相同的摩尔浓度的碳酸钠的水溶液， 并将其与步骤i)的钙盐溶液合并，从而得到ACC悬浮液；iii)制备包含约 350g乙醇每1mol步骤i)中的氯化钙和与步骤i)中相同但以双倍量的稳定 剂的稳定化溶液；以及iv)将稳定化溶液与碳酸钙悬浮液合并，从而得到稳 定的ACC悬浮液。在一个实施方案中，步骤i)及iii)中的稳定剂分别是以 从约3mmol每1mol钙至约9mmol每1mol钙的量的磷酸丝氨酸和以从约 8mmol每1mol钙至16mmol每1mol钙的量的磷酸丝氨酸，例如分别是 以约6mmol每1mol钙的量的磷酸丝氨酸和以约12mmol每1mol钙的量 的磷酸丝氨酸、或以约4mmol每1mol钙的量的磷酸丝氨酸和以约8mmol 每1mol钙的量的磷酸丝氨酸。在某些实施方案中，方法还包括过滤稳定 的ACC悬浮液的步骤和任选地在40℃与约50℃之间的温度下另外真空干 燥的步骤。在另一个实施方案中，稳定剂是步骤i)中的以约20-100mmol 蔗糖每1mol钙和约50-200mmol NaOH每1mol钙、例如约25-70mmol 蔗糖每1mol钙和约100mmol NaOH每1mol钙、诸如约25mmol蔗糖每 1mol钙和约100mmol NaOH每1mol钙的量的蔗糖和氢氧化钠，和步骤iii) 中的约40-200mmol蔗糖每1mol钙和约100-400mmol NaOH每1mol钙、 例如约50-200mmol蔗糖每1mol钙和约200mmol NaOH每1mol钙、诸如 约140mmol蔗糖每1mol钙和约200mmol NaOH每1mol钙的量的蔗糖和 氢氧化钠。在某些实施方案中，方法还包括离心并且冷冻干燥沉积物的步 骤。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一个目前优选的实施方案中，根据本发明的方法包括将氯化钙、碱 金属碳酸盐、磷酸化的有机酸及醇合并在含水混合物中，从而得到包含在 约2.5重量％与5重量％之间的ACC、在约0.001重量％与约0.3重量％之 间(例如，在约0.05重量％与约0.2重量％之间)的磷酸化的有机酸、以及在 约8重量％与约32重量％之间(例如，在约10重量％与约15重量％之间) 的乙醇的稳定的ACC悬浮液。
根据本发明的另一个优选的方法包括将氯化钙、碱金属碳酸盐、糖类 和氢氧化钠、以及醇合并在含水混合物中，从而得到包含在约2.5重量％ 与约5重量％之间的ACC、在约1重量％与约4重量％之间的糖类、约0.5 重量％的氢氧化物、以及在约10重量％与约15重量％之间的乙醇的稳定 的ACC悬浮液。
根据本发明的另一个优选的方法包括将氯化钙、碱金属碳酸盐、二羧 酸、三羧酸(例如，柠檬酸)、以及醇合并在含水混合物中，从而得到包含 在约2.5重量％与约5重量％之间的ACC、在约0.001重量％与约0.2重量 ％之间的二羧酸或三羧酸、以及在约8重量％与约32重量％之间的乙醇的 稳定的ACC悬浮液。根据本发明的另一个优选的方法包括将氯化钙、碱 金属碳酸盐、二羧酸或三羧酸、磷酸化的有机酸、以及醇合并在含水混合 物中，从而得到包含在约2.5重量％与约5重量％之间的ACC、总计在约 0.001重量％与约0.2重量％之间的二羧酸或三羧酸和磷酸化的有机酸、以 及在约8重量％与约32重量％之间的乙醇的稳定的ACC悬浮液。
根据本发明的另一个优选的方法包括将氯化钙、碱金属碳酸盐、非磷 酸化的含羟基的氨基酸(例如，丝氨酸)和氢氧化钠、以及醇合并在含水混 合物中，从而得到包含在约2.5重量％与约5重量％之间的ACC、在约1 重量％与约4重量％之间的非磷酸化的含羟基的氨基酸、约0.5重量％的氢 氧化物、以及在约10重量％与约15重量％之间的乙醇的稳定的ACC悬浮 液。
根据本发明的另一个优选的方法包括将氯化钙、碳酸钠、非磷酸化的 含羟基的氨基酸(例如，丝氨酸)、糖类和氢氧化钠、以及醇合并在含水混 合物中，从而得到包含在约2.5重量％与约5重量％之间的ACC、总计在 约1重量％与约4重量％之间的非磷酸化的含羟基的氨基酸和糖类、约0.5 重量％的氢氧化物、以及在约10重量％与约15重量％之间的乙醇的稳定 的ACC悬浮液。
在另一个实施方案中，本发明的方法还包括从悬浮液中分离出ACC 并且干燥，从而得到包含在约75重量％与约88重量％之间的CaCO3和少 于约10重量％的水的稳定的ACC粉末。
在另外的实施方案中，本发明提供从如本文描述的方法产生的稳定的 ACC悬浮液和稳定的ACC粉末。因此，在一个实施方案中，本发明提供 通过本发明的方法生产的稳定的ACC悬浮液。在一个实施方案中，稳定 的ACC悬浮液包含在约2.5重量％与约5重量％之间的ACC、在约0.05 重量％与约0.2重量％之间的磷酸化的有机酸、以及在约10重量％与约15 重量％之间的乙醇。在另一个实施方案中，稳定的ACC悬浮液包含在约 2.5重量％与约5重量％之间的ACC、在约1重量％与约4重量％之间的糖 类、约0.5重量％的氢氧化物、以及在约10重量％与约15重量％之间的乙 醇。在另一个实施方案中，稳定的ACC悬浮液包含在约2.5重量％与约5 重量％之间的ACC、在约0.05重量％与约0.2重量％之间的有机酸(例如， 二羧酸或三羧酸诸如柠檬酸)、以及在约10重量％与约15重量％之间的乙 醇。在另一个实施方案中，稳定的ACC悬浮液包含在约2.5重量％与约5 重量％之间的ACC、在约0.05重量％与约0.2重量％之间的有机酸(例如， 非磷酸化的含羟基的氨基酸)、约0.5重量％的氢氧化物、以及在约10重量 ％与约15重量％之间的乙醇。还预期包含稳定剂的组合的悬浮液。每种可 能性代表本发明的单独的实施方案。
在其他实施方案中，本发明提供通过本发明的方法生产的稳定的ACC 粉末。在一个实施方案中，粉末包含在约75重量％与约88重量％之间的 CaCO3、少于约10重量％的水、以及有机酸(例如，磷酸化的有机酸、非磷 酸化的有机酸、二羧酸或三羧酸、含羟基的氨基酸、或本文描述的任何其 他有机酸)。在其他实施方案中，稳定的ACC粉末包含在约75重量％与约 88重量％之间的CaCO3、少于约10重量％的水、以及在约1重量％与约5 重量％之间的糖类。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在其他方面中，本发明还涉及以上所述的悬浮液及粉末在染料、纸制 品、塑料、油墨、粘合剂、大理石修复产品、医疗装置、药物、食品补充 剂、和/或食品添加剂中的用途，且每种可能性代表本发明的单独的实施方 案。
在某些优选的实施方案中，稳定的ACC通过将来自可溶性钙盐(诸如 氯化钙)的钙离子的过饱和溶液(其还包含第一稳定化分子诸如磷酸丝氨酸) 与来自可溶性碳酸盐(诸如碳酸钠)的碳酸根的过饱和溶液混合来生产。在 没有另外稳定化的情况下，沉淀的ACC在少于约2分钟内于溶液中迅速 结晶成方解石和球霰石的混合物。然而，在本发明的方法中，在允许步骤 1中的沉淀的ACC悬浮液混合～10秒后，添加含有第二稳定化分子(诸如磷 酸丝氨酸)的稳定化溶液。在允许步骤2中的沉淀的ACC悬浮液和稳定化 溶液混合～10秒后，添加有机溶剂(诸如乙醇)。在添加有机溶剂后，ACC 被稳定，且可以在悬浮液中维持数天，这取决于第一稳定剂和第二稳定剂 的浓度以及有机溶剂的比率。还发现，降低反应温度可以改善在溶液中的 稳定时间。可以颠倒第二稳定剂和醇的添加顺序，或它们可以以包含在醇 中的第二稳定剂的一种溶液一起添加。
程序可以分批地进行，其中溶液以单次添加相互添加，或可以作为连 续方法进行，其中溶液使用连续流技术设备以例如连续流混合。
根据下文给出的详细描述，本发明的其他实施方案及完整的适用范围 将变得明显。然而，应理解，虽然指示本发明的优选的实施方案，详细描 述和具体实施例仅通过例证的方式给出，因为根据此详细描述，在本发明 的精神及范围内的各种改变及修改对本领域的技术人员将变得明显。
附图简述
图1A-1D：使用显微拉曼法(micro-Raman)获取的若干碳酸钙样品的拉 曼光谱。光谱属于以下的样品：A)通过本发明的方法生产的ACC；B)结晶 后的ACC；C)球霰石；及D)方解石。垂直线代表球霰石的CO2振动主峰 的拉曼位移。
图2：通过本发明的方法生产的ACC的XRD光谱。ACC的XRD光 谱以从～20-302θ的宽的低强度峰为特征。
图3：球霰石的XRD光谱。球霰石XRD光谱以在24、27及～33θ处 的三个主峰为特征。
图4：方解石的XRD光谱。方解石XRD光谱以多重峰及在～29θ处 的最突出的峰为特征。
发明详述
本发明提供用于使用作为稳定剂的氢键结合分子和水混溶性有机溶 剂以逐步方法来生产高度稳定的ACC的合成程序。已发现，本发明的逐 步程序在安全性、收率及稳定性方面远优于用于生产稳定的ACC的先前 描述的方法。已发现，根据此处描述的实施方案以分开的步骤进行此程序 有益于生产高度稳定的ACC。
未完全理解根据本发明的方法制备的ACC的惊人的稳定性。不希望 受任何特定的机理或理论束缚，预期在生产ACC后添加稳定化分子允许 增加ACC的稳定性的某些外部涂层，并且添加有机溶剂既减少水的活度 又降低稳定化分子在溶液中的溶解度，这确保其余留在ACC颗粒的表面 上或内部，因此促进ACC的稳定化。Loste等人[Journal of Crystal Growth, 254(2003)206-218]提出：Mg通过包含到非晶晶格内增加ACC的稳定性， 且因为Mg半径比Ca半径小，所以其对存在于ACC结构内的水分子具有 较强的结合，因此抑制结晶。水结合分子可以通过相同的机理发挥作用。 通过结合到钙离子和水分子两者，其可以起到抑制水从非晶晶格扩散出的 作用，因此抑制结晶。
还发现，当使用某些有机酸或磷酸化的氨基酸时，无需用氢氧化钠或 另外的碱增加溶液pH。然而，当使用蔗糖或其他糖及非磷酸化的含羟基的 氨基酸时，必须使用例如碱金属氢氧化物(诸如氢氧化钠、氢氧化钾以及类 似物)提高溶液pH，以便得到稳定化效果。Koga等人[Thermochimica Acta, 318(1998)239-244]先前提出高pH促进ACC的稳定化，然而，Koga在他 的实验中仅使用氢氧化钠，这仅允许Koga在氢氧化钙从溶液中沉淀出之 前将pH增加至13.5。当蔗糖与氢氧化钠一起被引入时，其使得能够将pH 进一步增加至>14而不使氢氧化钙沉淀。不希望受任何特定的机理或理论 束缚，蔗糖与非常高的pH的组合似乎具有改善的稳定化效果。
US 4,237,147描述使用氢氧化钙和蔗糖生产ACC的方法；然而，使用 蔗糖是为了增加氢氧化钙的溶解度，这需要相对于本发明中描述的量的非 常大的量的蔗糖。由US 4,237,147描述的高的蔗糖量使得ACC的生产因 为以下的两个原因是不切合实际的：1.蔗糖含量如此高以致ACC仅被部分 沉淀，这使得其几乎不可能分离；2.高的蔗糖含量如此高以致其形成不可 能过滤的粘性凝胶。在本发明中，因为蔗糖被少量地用作稳定剂，而非作 为溶解剂，所以需要远远更低的浓度，这轻易地解决上文描述的两个问题。
如本文所使用，术语“可溶性钙盐”意指可溶于水中的钙盐，即，钙 盐能够完全溶解于水中以得到澄清溶液。一般而言，若化合物在约0℃至 约环境温度(本文将其定义为约20℃至30℃)的温度下溶解到至少约1 g/100mL水(诸如例如至少约5g/100mL或至少约10g/100mL)的程度，其 被视为“可溶”于水中。在目前优选的实施方案中，可溶性钙盐是氯化钙。 在其他实施方案中，可溶性钙盐可以是溴化钙、碘化钙、乳酸钙、葡萄糖 酸钙、以及类似物。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
如本文所使用，术语“可溶性碳酸盐”意指可溶于水中的碳酸盐(CO32-)， 即，碳酸盐能够完全溶解于水中以得到澄清溶液。在目前优选的实施方案 中，可溶性碳酸盐是碱金属碳酸盐，诸如碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾。在另 一个优选的实施方案中，可溶性碳酸盐是碳酸铵。每种可能性代表本发明 的单独的实施方案。
如本文所使用，术语“稳定的ACC悬浮液”或“稳定的ACC”意指 可以以悬浮液或作为干燥固体(例如，粉末)被维持持续在从数小时至数天、 数周或数月的范围中的时间段而没有大量转化成结晶形式的ACC。术语 “大量转化”通常意指将约5％或更多的非晶形式转化成结晶形式。因此， 本发明的方法生产当在至多室温(约20-30℃)的温度下或甚至在更高的温 度下留在悬浮液中或作为固体粉末留下时通常使至少95％或更多的(优选 地至少约97％或甚至更优选地至少约99％)保持在非晶形式的ACC。
如本文所预期，本发明涉及使用如本文描述的稳定剂和水混溶性有机 溶剂来形成稳定的ACC悬浮液。用于本发明中的稳定剂在本文中分别被 称为“第一稳定剂”、“第二稳定剂”。若需要，还可以使用另外的稳定剂。 优选地，本发明的方法涉及使用第一稳定剂和第二稳定剂，所述第一稳定 剂和第二稳定剂可以是彼此相同或不同的，且每种可能性代表本发明的单 独的实施方案。此外，术语“第一稳定剂”意在涵盖单种稳定化化合物或 超过一种的稳定化化合物的组合。此外，术语“第二稳定剂”意在涵盖单 种稳定化化合物或超过一种的稳定化化合物的组合。因此，在某些实施方 案中，钙水溶液可以包含一种稳定剂或稳定剂的组合(统称为“第一稳定 剂”)。在其他的实施方案中，包含第二稳定剂的溶液可以包含一种稳定剂 或稳定剂的组合(统称为“第二稳定剂”)。根据本发明，用于本发明的方 法中的稳定剂的总量构成稳定的ACC悬浮液的至多约12重量％。
根据一个方面，本发明的稳定化分子被分在含钙离子的溶液与称为 “稳定化溶液”的第二稳定化溶液之间。在一个实施方案中，稳定化溶液 是包含第二稳定剂和任选地水混溶性有机溶剂的水溶液。在另一个实施方 案中，稳定化分子可以直接溶解于水混溶性有机溶剂中。
在某些实施方案中，第一稳定剂和第二稳定剂中的每种独立地选自由 以下组成的组：有机酸、磷酸化的有机酸、羟基羧酸的磷酸酯、羟基羧酸 的硫酸酯、磷酸化的氨基酸及其衍生物、氨基酸硫酸酯、以及与碱金属氢 氧化物组合的含羟基的有机化合物。根据一个方面，稳定化分子选自但不 限于有机酸、磷酸化的氨基酸、含磷酸酯基的分子(诸如但不限于磷酸烯醇 丙酮酸酯或磷酸肌酸)、或含硫酸酯基的分子(诸如但不限于氨基酸硫酸酯， 诸如磺基丝氨酸或磺基苏氨酸)、或前述物质的任何组合。根据另一个方面， 稳定化分子包括与碱金属氢氧化物(诸如但不限于氢氧化钠或氢氧化钾)组 合的含羟基的分子，诸如：(i)单糖、二糖、三糖或多糖，例如，蔗糖、甘 露糖、葡萄糖等；或(ii)含羟基的非磷酸化的氨基酸。
一般而言，稳定化分子可以被分为两组：1)本身具有强的稳定化效果 的稳定剂，此组中的稳定化分子包括有机酸例如具有至少两个羧基和不大 于约250g/mol的分子量的羧酸(例如，柠檬酸、酒石酸、苹果酸等)和羟基 羧酸的磷酸酯或硫酸酯(例如，磷酸烯醇丙酮酸酯、磷酸丝氨酸、磷酸苏氨 酸、磺基丝氨酸或磺基苏氨酸)；2)需要添加氢氧化物以便使稳定化分子的 羟基去质子化并改善其稳定化效果的稳定化分子。此组中的稳定化分子包 括单糖、二糖、三糖、寡糖或多糖(葡萄糖、甘露糖、果糖、蔗糖等)、非 磷酸化的含羟基的分子(包括多元醇和氨基酸(例如，丙三醇、丝氨酸、苏 氨酸等))。术语“非磷酸化的含羟基的氨基酸”指的是可以是天然或非天 然的氨基酸，所述氨基酸在其侧链上含有至少一个羟基(OH)。
根据本发明的一个方面，钙溶液中的稳定化分子和稳定化溶液中的稳 定化分子是相同的分子。根据本发明的另一个方面，其是两种不同的分子。 在本发明的优选的实施方案中，第一稳定剂和第二稳定剂是相同的，且在 例如方法的步骤i)及步骤iii)中使用的稳定剂量是以从约1:1至约10:1例如 约1:2、约1:3、约1:5、约2:1、约3:1或约5:1(第一稳定剂比第二稳定剂 的比率)的比率。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
根据本发明的一个方面，有机溶剂来自但不限于醇(诸如甲醇、乙醇、 丙醇或异丙醇)、酮(诸如但不限于丙酮、二乙酮、环己酮等)、或其他水混 溶性有机溶剂。水混溶性有机溶剂的其他实例包括但不限于醚诸如四氢呋 喃或二氧六环、乙腈、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)、 以及二甲基亚砜(DMSO)。如本文所使用，术语“水混溶性有机溶剂”指 的是能够与水以所有比例混合、形成均相溶液的有机溶剂。
在本发明的方法中使用的稳定剂的总量意指使用的稳定剂的合并的 量，例如，如本文描述的第一稳定剂和第二稳定剂的总量。通常，稳定剂 的总量构成稳定的ACC悬浮液的至多约12重量％、优选地稳定的ACC悬 浮液的至多约10重量％、并且更优选地稳定的ACC悬浮液的至多约8重 量％或至多约5重量％或至多约3重量％。每种可能性代表本发明的单独 的实施方案。
水混溶性有机溶剂构成稳定的ACC悬浮液的至少约5重量％。乙醇是 目前优选的有机溶剂。
在某些实施方案中，钙离子溶液中的钙浓度可以从约4mM变化至约 2M。由于实际原因，钙浓度应该被维持在约0.5M-1M之间，例如在0.5M 与0.75M之间、或在0.75M与1M之间。每种可能性代表本发明的单独 的实施方案。
在其他实施方案中，碳酸盐溶液中的碳酸根浓度可以从约4mM变化 至约2M。由于实际原因，碳酸根浓度应该被维持在约0.5M-1M之间， 例如在0.5M与0.75M之间、或在0.75M与1M之间。每种可能性代表 本发明的单独的实施方案。
在另外的实施方案中，钙:碳酸根摩尔比可以分别地从约2:1变化至约 1:1.5。由于实际原因，使用1:1的等摩尔比是优选的，然而，如本领域的 技术人员所预期，可以利用多种比率。
在另外的实施方案中，钙离子溶液中的稳定化分子的浓度在钙离子溶 液的按重量计约0.0001％与按重量计约10％之间。更优选地，浓度在约 0.01％与约3％之间；然而，已发现，每种稳定化分子皆具有可以由本领域 的技术人员轻易确定的其自身的最佳浓度。
在另外的实施方案中，稳定化溶液中的稳定化分子的浓度在钙离子溶 液的按重量计约0.0002％与按重量计约20％之间。更优选地，浓度在约 0.02％与约6％之间；然而，已发现，每种稳定化分子皆具有可以由本领域 的技术人员轻易确定的其自身的最佳浓度。
根据本发明的一个方面，当含羟基、磷酸酯基或硫酸酯基的分子与氢 氧化物组合作为稳定化分子时，含羟基、磷酸酯基或硫酸酯基的分子与氢 氧化物的摩尔比在约4:1与约0.5:1之间，例如约3:1、2:1、1:1或0.75:1， 且每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在另外的实施方案中，稳定化溶液中的稳定化分子的量与钙溶液中的 稳定化分子的量之间的比率在约1:1与约20:1之间，例如约2:1、5:1、10:1 或15:1，且每种可能性代表本发明的单独的实施方案。已发现，对于每个 稳定化分子对，存在可以由本领域的技术人员轻易确定的不同的最佳比 率。
在另外的实施方案中，使用的有机溶剂处于总水溶液的约15:1至约 1:3(水:溶剂)的重量比下。不同的有机溶剂在不同的比率下表现更良好，例 如，已发现，乙醇在～7:1的重量比下表现良好，然而丙酮在～5:1的比率下 表现良好。本领域的技术人员可以轻易确定水与有机溶剂的最佳比率。
在另外的实施方案中，可以进行反应的温度在从约-10℃至约60℃的 温度范围内。反应的温度范围优选地被维持在约-3℃与环境温度(室温(RT)) 之间，更优选地在约0℃与约15℃之间。
根据本发明的一个方面，粉末ACC中的水分应该被维持在低于15％， 以便维持作为干燥粉末的产品的稳定性。根据本发明的另一个方面，水分 优选地应该被维持在低于10％、甚至更优选地低于8％。
根据本发明的一个方面，干燥的稳定的产品可以被维持在环境条件 下。根据本发明的另一个方面，干燥的稳定的产品应该被维持在优选地少 于20％的相对湿度的控制湿度的环境中。
根据本发明的一个方面，生产的ACC中的钙含量在约30％与约33％ 之间。优选地，ACC中的钙含量在约31.5％与约32.5％之间。
生产的ACC可以使用标准的液/固分离方法(诸如但不限于真空过滤或 加压过滤、离心或倾析)进行过滤，且然后使用标准的干燥设备(诸如但不 限于空气干燥器、真空烘箱或涡轮烘箱、喷雾干燥器、气流干燥器、冷冻 干燥器或桨式干燥器)干燥。
提供以下的实施例以便更充分地例证本发明的某些实施方案。然而， 其决不应该被理解成限制本发明的宽泛的范围。本领域的技术人员可以容 易地想出本文公开的原则的多种变型和修改而不脱离本发明的范围。
实施例1
在典型的程序中，钙溶液包含1升水、88.8g氯化钙及888mg磷酸丝 氨酸。碳酸盐溶液包含1升水及84.8g碳酸钠。稳定化溶液包含200ml 水及1.776g磷酸丝氨酸，并使用350ml乙醇作为有机溶剂。将钙溶液和 碳酸盐溶液混合在一起，以沉淀出不稳定的ACC，在20秒后，将稳定剂 溶液添加至ACC悬浮液中，随后添加乙醇，这产生稳定的ACC悬浮液。 所得的稳定的ACC悬浮液使ACC在～20℃下在溶液中稳定至少3小时， 且在0℃下稳定至少9小时。然后，在ACC于悬浮液中仍然是稳定的时间 期间使用布氏(Buchner)漏斗将其过滤，并使用常规烘箱在40-50℃下干燥 滤饼。
实施例2
钙溶液包含1升水、88.8g氯化钙及700mg柠檬酸。碳酸盐溶液包含 1升水及84.8g碳酸钠。稳定化溶液包含200ml水及1.4g柠檬酸，并使 用350ml乙醇作为有机溶剂。将钙溶液和碳酸盐溶液混合在一起，以沉淀 出不稳定的ACC，在20秒后，将稳定剂溶液添加至ACC悬浮液中，随后 添加乙醇，这产生稳定的ACC悬浮液。所得的稳定的ACC悬浮液使ACC 在～20℃下在溶液中稳定至少3小时，且在0℃下稳定至少9小时。然后， 在ACC于悬浮液中仍然是稳定的时间期间使用布氏漏斗将其过滤，并使 用真空烘箱在40-50℃、400mb下在氮气氛下干燥滤饼。
实施例3
钙溶液包含1升水、88.8g氯化钙及888mg磷酸苏氨酸。碳酸盐溶液 包含1升水及84.8g碳酸钠。将1.776g柠檬酸溶解于350ml乙醇中。将 钙溶液和碳酸盐溶液混合在一起，以沉淀出不稳定的ACC，并在20秒后 将乙醇-稳定剂溶液添加至ACC悬浮液中，这产生稳定的ACC悬浮液。所 得的稳定的ACC悬浮液使ACC在～20℃下在溶液中稳定至少5小时，且 在0℃下稳定至少9小时。然后，在ACC于悬浮液中仍然是稳定的时间期 间使用布氏漏斗将其过滤，并使用常规烘箱在40-50℃下干燥滤饼。
实施例4
钙溶液包含1升水、88.8g氯化钙、20g蔗糖及3.35g氢氧化钠。碳 酸盐溶液包含1升水及84.8g碳酸钠。稳定化溶液包含200ml水、40g蔗 糖及6.67g氢氧化钠，并使用350ml乙醇作为有机溶剂。将钙溶液和碳酸 盐溶液混合在一起，以沉淀出不稳定的ACC，在20秒后，将稳定剂溶液 添加至ACC悬浮液中，随后添加乙醇，这产生稳定的ACC悬浮液。所得 的稳定的ACC悬浮液包含在～20℃下稳定至少10小时并且在0℃下稳定至 少24小时的ACC。然后，使用台式(bench top)离心机以4000rpm对ACC 离心5分钟，弃去上清液，并在-80℃及高真空下使用冷冻干燥机将浓缩的 产物冷冻干燥过夜。
实施例5
钙溶液包含1升水、88.8g氯化钙、10g丝氨酸及3.8g氢氧化钠。碳 酸盐溶液包含1升水及84.8g碳酸钠。稳定化溶液包含200ml水、20g丝 氨酸及7.62g氢氧化钠，并使用350ml乙醇作为有机溶剂。将钙溶液和碳 酸盐溶液混合在一起，以沉淀出不稳定的ACC，在20秒后，将稳定剂溶 液添加至ACC悬浮液中，随后添加乙醇，这产生稳定的ACC悬浮液。所 得的稳定的ACC悬浮液包含在～20℃下稳定至少2小时并且在0℃下稳定 至少8小时的ACC。然后，使用台式离心机以4000rpm对ACC离心5分 钟，弃去上清液，并在-80℃及高真空下使用冷冻干燥机将浓缩的产物冷冻 干燥过夜。
实施例6
钙溶液包含1升水、88.8g氯化钙、10g丝氨酸及3.8g氢氧化钠。碳 酸盐溶液包含1升水及84.8g碳酸钠。稳定化溶液包含200ml水、20g蔗 糖及7.62g氢氧化钠，并使用350ml乙醇作为有机溶剂。将钙溶液和碳酸 盐溶液混合在一起，以沉淀出不稳定的ACC，在20秒后，将稳定剂溶液 添加至ACC悬浮液中，随后添加乙醇，这产生稳定的ACC悬浮液。所得 的稳定的ACC悬浮液包含在～20℃下稳定至少6小时并且在0℃下稳定至 少24小时的ACC。然后，使用台式离心机以4000rpm对ACC离心5分 钟，弃去上清液，并在-80℃及高真空下使用冷冻干燥机将浓缩的产物冷冻 干燥过夜。
图1及2示出根据以上所述的实施例1及2制备的干燥样品的代表性 的ACC拉曼光谱及XRD光谱。图3及4示出球霰石及方解石的XRD光 谱以供对比。
虽然已经特别地描述本发明，但本领域的技术人员将理解，可以进行 多种变型和修改。因此，本发明不应被理解为受限于特别描述的实施方案， 且通过参考随后的权利要求将更容易理解本发明的范围及概念。