氮杂二苯并环庚烯酮类化合物的制备方法 本发明是关于氮杂二苯并环庚烯酮类化合物的制备方法，属于化学物质制备的技术领域。
诺那他定(Loratadine)是一种高效、长效的非镇静性抗组胺药物，它对中枢神经系统影响的付作用很小，在临床上具有重要的地位。关于诺那他定(Loratadine)的合成已有许多报道。考虑到诺那他定(Loratadine)分子结构的特点，以通式为(I)的4-氮杂-8-卤代-10，11-二氢二苯并[a，d]环庚烯-5-酮化合物1为中间体来制备诺那他定是一个适宜的方法(这里的X表示氯)。例如：美国专利3326924、3717647、4282233、4659716以及西班牙专利2040177等都描述了这种合成方法。(I)化合物1
通式为(I)的4-氮杂-8-卤代-10，11-二氢二苯并[a，d]环庚烯-5-酮化合物1，中间是一个环庚酮，两边分别稠合一个卤素取代的苯环、一个吡啶环。化合物1本身的制备可以以通式为(II)的3-(3-卤代苯基)乙基-2-吡啶羧酸化合物2为原料，在存在草酰氯、三氯化铝、多聚磷酸等的条件下，通过环合反应而完成：但现有这种方法地缺点是反应缺乏位置选择性，反应产物中含有化合物1和通式为(III)的4-氮杂-6-卤代-10，11-二氢二苯并[a，d]环庚烯-5-酮化合物3。化合物3的数量约占反应产物的8-10％；在制备诺那他定的时候，需要将化合物1和化合物3进行分离。化合物1和化合物3是一对位置异构体，它们的分离十分困难，常常需要繁琐的物理分离手续，造成产品的收率下降，成本上升。
美国专利4659716及世界专利WO8803138提供了另一种制备诺那他定的方法。该方法以通式为(IV)的3-[2-(3-卤代苯基)乙基]-2-氰基吡啶化合物4为原料，与格氏试剂RMgCl进行格氏反应，制得通式为(V)的化合物5(这里的R表示N-甲基哌啶基)；随后化合物5在存在HF/BF3超酸系统的条件下进行环合反应，得到通式为(VI)的化合物6：虽然这里进行的环合反应有位置选择性，但是反应需在超酸系统的条件下进行，从而给设备及其辅助设施的防腐蚀提出了新的要求。
所以，研究一种具有位置专一性的、适合工业生产条件的制备通式为(I)的4-氮杂-8-卤代-10，11-二氢二苯并[a，d]环庚烯-5-酮化合物1的新方法，对制备诺那他定类化合物有重要的意义。
本发明提供了一种以通式为(IX)的3-[2-(2，5-二卤代苯基)乙基]-2-氰基吡啶化合物9为原料制备4-氮杂-8-卤代-10，11-二氢二苯并[a，d]环庚烯-5-酮化合物1的新方法。按本发明提供的方法，反应具有位置专一性，能减少化合物3副产物的生成，克服了现有方法收率低、化合物1和化合物3这一对位置异构体分离困难的缺点。
以下是对本发明方法的详细说明。
按本发明所述的方法，以通式为(IX)的3-[2-(2，5-二卤代苯基)乙基]-2-氰基吡啶化合物9为原料，经一步环合反应即可制得
通式为(I)的4-氮杂-8-卤代-10，11-二氢二苯并[a，d]环庚烯-5-酮化合物1：(IX)化合物9 (I)化合物1这里的X表示氢、卤素、CF3或OR；其中的R表示碳原子数为1-6的烷基；这里的Y表示卤素。反应在存在烷基金属化合物的条件下进行；反应介质为适当的非质子溶剂；反应温度为零下100℃-零下20℃。
例如，这里的X可以是氯；这里的Y可以是溴或碘；所用的烷基金属化合物可以是丁基或N，N二异丙基氨基的锂盐(LDA)，也可以是丁基或N，N二异丙基氨基的镁盐或锌盐，采用正丁基或N，N二异丙基氨基的锂盐较好；所用的反应介质为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、醚等中间的任意一种，采用四氢呋喃较好；反应温度可以为零下100℃-零下20℃，或者为零下70℃-零下20℃，或者在零下45℃-零下35℃较好。
化合物9与烷基金属化合物用量的克分子比一般为1∶1～2，采用1∶1～1.05较好。
可以用普通的方法来控制反应终点，例如，HPLC、TLC等常用的方法。
环合反应终点达到后，可以用冰水结束反应，然后用氢氧化钠、氢氧化钾等调节反应液的PH值，使其为3～6。
然后，用普通的方法分离得到产品：例如，用甲苯提取反应液，用水洗涤甲苯提取液，蒸镏除去溶剂，即可得化合物1；化合物1可在热乙腈中溶解、过滤除去不溶物、浓缩后可得结晶性固体。
所用通式为(IX)的3-[2-(2，5-二卤代苯基)乙基]-2-氰基吡啶化合物9原料可通过以下的反应制得：
将通式为(VII)的3-甲基-2-[(N-叔丁基-氨基)甲酰基]-吡啶化合物7，与通式为(X)的2，5-二卤代苄基的卤化物化合物10进行缩合反应，得到通式为(VIII)的3-[2-(2，5-二卤代苯基)乙基]-2-[(N-叔丁基-氨基)甲酰基]-吡啶化合物8：这里的X表示氢、卤素、CF3或OR；其中的R表示碳原子数为1-6的烷基；这里的Y、Z分别表示卤素。反应在存在烷基金属化合物的条件下进行；反应介质为适当的非质子溶剂；反应温度为零下100℃-0℃。
例如，这里的X可以是氯；这里的Y可以是溴或碘；所用的烷基金属化合物可以是正丁基或N，N二异丙基氨基的锂盐；所用的反应介质为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、醚等中间的任意一种；反应温度可以为零下100℃-0℃，采用零下70℃--零下30℃较好。
再将通式为(VIII)的3-[2-(2，5-二卤代苯基)乙基]-2-[(N-叔丁基-氨基)甲酰基]-吡啶化合物8，在三氯氧磷存在的条件下进行反应，即得到通式为(IX)的3-[2-(2，5-二卤代苯基)乙基]-2-氰基吡啶化合物9：(VIII)化合物8 (IX)化合物9这里的X、Y表示的基团分别如上所述；例如，这里的X可以是氯；这里的Y可以是溴或碘；所用的反应介质为甲苯或二甲苯；反应温度一般为100℃-150℃，采用120℃-130℃较好。
按本发明所述的这种以通式为(IX)的3-[2-(2，5-二卤代苯基)乙基]-2-氰基吡啶化合物9为原料制备通式为(I)的4-氮杂-8-卤代-10，11-二氢二苯并[a，d]环庚烯-5-酮化合物1的新方法，与以通式为(II)的3-(3-卤代苯基)乙基-2-吡啶羧酸化合物2为原料、通过环合反应而制备化合物1的方法相比，本发明的反应具有位置专一性，能减少化合物3副产物的生成、克服了现有方法收率低、化合物1和化合物3这一对位置异构体分离困难的缺点；与美国专利4659716及世界专利WO8803138提供的以通式为(IV)的3-[2-(3-卤代苯基)乙基]-2-氰基吡啶化合物4为原料，经格氏反应，制得通式为(V)的化合物5、随后化合物5在超酸系统中环合的方法相比，本发明的方法大大减轻了设备及其辅助设施的腐蚀，有利于工业生产中的应用。
以下的实施例可以进一步说明本发明的方法，但并非限制本发明方法的用途。
实施例1、
19.4克3-甲基-2-[(N-叔丁基-氨基)甲酰基]-吡啶(0.1克分子)，溶于100毫升四氢呋喃中，通氮条件下冷却到约零下40℃。加入0.2克分子的正丁基锂(约需40分钟)，维持零下40℃，再依次加入1.3克溴化钠，0.105克分子2-溴-5-氯苄基溴化物的四氢呋喃溶液(约需50分钟)，于零下40℃保温反应30分钟。反应物用250毫升水稀释，分出有机层；水层用50毫升甲苯提取；合并有机层，用水洗涤后，蒸馏除去溶剂，得到通式为(VIII)的3-[2-(2-溴-5-氯苯基)乙基]-2-[(N-叔丁基-氨基)甲酰基]-吡啶化合物8。
化合物8可以纯化，也可以不经纯化即用于以下的反应。
实施例2、
实施例1所得的3-[2-(2-溴-5-氯苯基)乙基]-2-[(N-叔丁基-氨基)甲酰基]-吡啶，加入约100毫升甲苯中，加入6毫升三氯氧磷，在反应温度为120℃条件下，搅拌回流反应5小时。再在室温下继续搅拌1.5小时。将反应物倾入冰和水的混合物中，用碳酸钾的饱和水溶液调节反应液的PH值到10。反应液用醋酸乙酯提取，分出有机层，蒸馏除去溶剂，得到3-[2-(2-溴-5-氯苯基)乙基]-2-氰基吡啶化合物9。
化合物9可以用硅胶分离除去杂质进行纯化，也可以再在甲醇中重结晶以进一步纯化。
实施例3、
将0.1克分子的通式为(IX)的3-[2-(2，5-二卤代苯基)乙基]-2-氰基吡啶化合物9，溶于200毫升适当的非质子溶剂中；控制反应温度为零下100℃-零下20℃，加入1～2克分子份的烷基金属化合物(约需60分钟)，用HPLC、TLC等方法来控制环合反应的终点。环合反应终点达到后，用冰水结束反应，再用氢氧化钠或氢氧化钾调节反应液的PH值，使其为3～6。用甲苯提取反应液，用水洗涤甲苯提取液，蒸馏除去溶剂，即可得化合物1。化合物1可在热乙腈中溶解、过滤除去不溶物、浓缩后可得结晶性固体。(IX)化合物9 (I)化合物1这里的X表示氢、卤素、CF3或OR；其中的R表示碳原子数为1-6的烷基；这里的Y表示卤素；所用的烷基金属化合物可以是丁基或N，N二异丙基氨基的锂盐(LDA)、镁盐或锌盐中的任意一种；所用的反应介质为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、醚等中间的任意一种。
实施例4、
按实施例3的方法，但化合物9中的X是氯、Y是溴或碘；化合物9与烷基金属化合物用量的克分子比为1∶1～1.05；所用的烷基金属化合物是正丁基或N，N二异丙基氨基的锂盐。
实施例5、
按实施例3、4的方法，但所用的反应介质为四氢呋喃；反应温度为零下70℃-零下20℃，采用零下45℃-零下35℃较好。
实施例6、
按实施例3、4、5的方法，但化合物9中的Y是溴；化合物9与烷基金属化合物用量的克分子比为1∶1～1.05；所用的烷基金属化合物是正丁基或N，N二异丙基氨基的锂盐；所用的反应介质为四氢呋喃；反应温度为零下40℃。