多索茶碱的合成方法 本发明涉及一种多索茶碱的合成方法。
多索茶碱为黄嘌呤类平喘药，其学名为7-(1.3-二氧戊环-乙基甲基)-3.7-二氢-1.3-二甲基-1H-嘌呤-2.6-二酮。该药由意大利Roberts公司研制，于1988年上市，其片剂商品名为Ansimar。本品与同类平喘药比较，疗效高，毒性低，小鼠口服LD50为氨茶碱的1.5倍，无成瘾性。而且其为非腺苷阻断剂，因此不会产生支气管肺外副作用，无氨茶碱样中枢及心血管系统的影响。美国专利(US4187308)报道了多索茶碱的合成方法，是由茶碱乙醛与乙二醇在对甲苯磺酸催化下，以苯为溶剂反应生成多索茶碱。该方法的茶碱乙醛可由二羟丙茶碱与过氧碘酸反应而得或7-(2.2-二烷氧乙基)茶碱在氯化铵水溶液中分解转化为茶碱乙醛。前法操作较繁，且用过氧碘酸成本高，后法收率低。而且茶碱乙醛与乙二醇反应时使用的溶剂苯毒性大，对健康带来危害，且产率低，平均约70％，不适宜于工业化生产。
本发明的目的在于提供一种原料易得、反应条件缓和、操作简便，收率高，生产周期短的多索茶碱新合成方法，容易实现工业化生产。
本发明的目的是通过如下方案实现的。本方法由7-(2.2-二烷氧乙基)茶碱与乙二醇在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，用碳酸碱做缩合剂，在对甲苯磺酸催化下缩合而成，反应物克分子比为7-(2.2-二烷氧乙基)茶碱∶乙二醇＝1∶1～3，反应温度60～110℃，反应时间1～8小时。
本发明的方法以下列反应式表示：
式中R为甲基或乙基，所用的碱性缩合剂是无水碳酸钾或无水碳酸钠。本方法原料中间体7-(2.2-二烷氧乙基)茶碱的制造方法可参照文献Die Makromolekulare Chemie 169：327-331，1973。
本发明的方法原料易得，反应条件缓和易控制反应，操作简便，生产周期短，收率高，可达90％以上，反应过程中无毒性物质，容易实现工业化生产，为生产黄嘌呤类平喘药及合成7-取代黄嘌呤类化合物提供了一条新的合成途径。
结合实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1：
1、原料中间体7-(2.2-二乙氧乙基)茶碱的制备
称取14.9克(75.1mmol)茶碱-水合物、14.9克(75.6mmol)1.1-二乙氧基-2-溴乙烷、10.5克无水K2CO3，分别加到225mlN，N-二甲基甲酰胺溶剂中，在100℃温度下搅拌15小时，滤出沉淀，浓缩滤液，放冷使结晶析出完全，抽滤，压干，用甲醇重结晶，得针状结晶19克，熔点125～126℃，收率85％。
2、多索茶碱的制备
三颈瓶中加入50ml N，N-二甲基甲酰胺，3.4克(54.8mmol)乙二醇，0.13克对甲苯磺酸，然后在搅拌下加入15克(50.6mmol)7-(2.2-二乙氧乙基)茶碱，于60℃搅拌20分钟，逐渐升温至100℃，继续搅拌5小时，将反应中生成的乙醇蒸发后加无水碳酸钾0.1克减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺，残留物用无水乙醇重结晶，同时脱色得白色针状结晶多索茶碱12克，收率89％。
实施例2：
三口瓶中依次加入85ml N，N-二甲基甲酰胺、14.5克(233.6mmol)乙二醇，0.22克对甲苯磺酸，然后在搅拌下加入23.1克(86.1mmol)7-(2.2-二甲氧乙基)茶碱，在60℃下搅拌20～30分钟，逐渐升温至90℃，恒温搅拌3小时，将反应中生成地甲醇蒸发回收后，加无水碳酸钠0.2克，减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺至干，残留物用无水乙醇重结晶，同时脱色，得白色针状结晶多索茶碱20.9克，收率91.3％。
本方法获得的产物熔点144.5～145℃。
产物结构用元素分析和UV、IR、1H-NMR、13C-NMR、MS分析证实。
元素分析分析项目 理论值(％) 实测值(％) 实测值平均值(％) C 49.62 49.79 49.96 49.84 49.86 H 5.30 5.31 5.42 5.32 5.35 N 21.04 21.10 21.20 21.16 21.16
UV(95％C2H5OH，nm)λmax273(ε9230)；λmin244(ε2190)
IR(KBr，cm-1)1134(C-O)；1233(C-N)；1547(C＝N)；1656(C＝C)；1700(C＝O)；2993(C-H)
1H-NMR[CDCl3，δ(ppm)]3.399(s，3H，N-CH3)；3.586(S，3H，N-CH3)；3.815-3.885(m，4H，OCH2×2)；4.581(d，2H，CH2)；5.211(t，1H，CH)；7.652(S，1H，CH＝N)
13C-NMR[CDCL3，δ(ppm)]27.88(CH3)；29.69(CH3)；47.87(CH2)；65.37(OCH2)；100.76(CH)；107.26(C＝C)；142.16(CH＝N)；148.22(C＝C)；151.59(C＝O)；155.25(C＝O)。
Ms 266(M+)；