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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410800082.8(22)申请日 2014.12.20C07F 5/02(2006.01)(71)申请人 成都安斯利生物医药有限公司地址 610041 四川省成都市高新区科园南路88号C1楼915室(72)发明人 唐拥军 莫珊 刘玉琴(54) 发明名称一种制备饱和氮杂环三氟硼酸钾的方法(57) 摘要本发明公开了一种制备饱和氮杂环三氟硼酸钾的方法，第一步，通过以四氢吡咯和哌啶为起始原料，与叔丁基碳酸酐反应，生成 N- 叔丁基碳酰四氢吡咯和 N- 叔丁基碳酰哌啶，以 N- 叔丁基碳酰哌嗪为起始原料，与苄氯加热回流生成 N- 叔丁基碳。
2、酰 -4- 苄基哌嗪 ；第二步，利用 N- 叔丁基碳酰基的定位效应，氮气保护下，与仲丁基锂在低温下作用，再与三甲基硼酸酯反应，生成邻位的饱和硼酸，无需分离硼酸，加入饱和的 KHF2溶液，经过后处理，分别生成 N- 叔丁基碳酰 -2- 四氢吡咯三氟硼酸钾，N- 叔丁基碳酰 -2- 哌啶三氟硼酸钾和N- 叔丁基碳酰 -4- 苄基 -2- 哌嗪三氟硼酸钾。本发明制备的这些饱和氮杂环三氟硼酸钾都是白色固体，在室温和空气条件下稳定，是一类非常重要的有机化工试剂和医药中间体，具有广泛的应用前景。本发明操作简便，利用廉价易得起始原料，收率高，纯度好，易于放大生产，实现商业化产品。(51)Int.Cl.(19。
3、)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页 说明书4页(10)申请公布号 CN 104478912 A(43)申请公布日 2015.04.01CN 104478912 A1/2 页21.一种制备饱和氮杂环三氟硼酸钾的方法，包括N-叔丁基碳酰四氢吡咯的制备，N-叔丁基碳酰哌啶的制备，N- 叔丁基碳酰 -4- 苄基哌嗪的制备，N- 叔丁基碳酰 -2- 四氢吡咯三氟硼酸钾的制备，N- 叔丁基碳酰 -2- 哌啶三氟硼酸钾的制备，和 N- 叔丁基碳酰 -4- 苄基 -2- 哌嗪三氟硼酸钾 ；其特征在于 ：饱和氮杂环三氟硼酸钾的结构如下 ： N- 叔丁基碳酰四氢吡咯的制备 ：以四氢吡。
4、咯为起始原料，与叔丁基碳酸酐在少量催化剂的作用下，于室温下反应生成 N- 叔丁基碳酰四氢吡咯 ； N- 叔丁基碳酰哌啶的制备 ：以哌啶为起始原料，与叔丁基碳酸酐在少量催化剂的作用下，于室温下反应生成 N- 叔丁基碳酰哌啶 ；N-叔丁基碳酰-4-苄基哌嗪的制备 ：以N-叔丁基碳酰哌嗪为起始原料，与苄氯加热回流生成 N- 叔丁基碳酰 -4- 苄基哌嗪 ； N- 叔丁基碳酰 -2- 四氢吡咯三氟硼酸钾的制备 ：在氮气保护下，N- 叔丁基碳酰四氢吡咯与仲丁基锂在低温下作用，再与三甲基硼酸酯反应，生成邻位的饱和硼酸，无需分离硼酸，直接加入饱和的 KHF2溶液反应，减压蒸出溶剂，用热的丙酮萃取，浓缩，加入。
5、乙醚，析出白色固体，过滤，干燥，生成 N- 叔丁基碳酰 -2- 四氢吡咯三氟硼酸钾 ； N- 叔丁基碳酰 -2- 哌啶三氟硼酸钾的制备 ：在氮气保护下，N- 叔丁基碳酰哌啶与仲丁基锂在低温下作用，再与三甲基硼酸酯反应，生成邻位的饱和硼酸，无需分离硼酸，直接加入饱和的 KHF2溶液反应，减压蒸出溶剂，用热的丙酮萃取，浓缩，加入乙醚，析出白色固体，过滤，干燥，生成 N- 叔丁基碳酰 -2- 哌啶 三氟硼酸钾 ； N- 叔丁基碳酰 -4- 苄基 -2- 哌嗪三氟硼酸钾的制备 ：在氮气保护下，N- 叔丁基碳酰 -4- 苄基哌嗪与仲丁基锂在低温下作用，再与三甲基硼酸酯反应，生成邻位的饱和硼酸，无需分离硼。
6、酸，直接加入饱和的 KHF2溶液反应，减压蒸出溶剂，用热的丙酮萃取，浓缩，加入乙醚，析出白色固体，过滤，干燥，生成 N- 叔丁基碳酰 -4- 苄基 -2- 哌嗪三氟硼酸钾。2.如权利要求 1 所述一种制备饱和氮杂环三氟硼酸钾的方法，其特征是 ：所述步骤中的温度为室温 ；在所述步骤中的温度为室温 ；在所述步骤中的温度为 80。3.如权利要求 1 所述一种制备饱和氮杂环三氟硼酸钾的方法，其特征是 ：所述步骤 , 和反应时间为 12 小时。4.如权利要求 1 所述一种制备饱和氮杂环三氟硼酸钾的方法，其特征是 ：所述步骤和中所需小量的催化剂为 4，4- 二甲胺基吡啶。5.如权利要求 1 所述一种制备饱。
7、和氮杂环三氟硼酸钾的方法，其特征是 ：所述步骤和中的溶剂为四氢呋喃，步骤中的溶剂为乙醇。6.如权利要求 1 所述一种制备饱和氮杂环三氟硼酸钾的方法，其特征是 ：所述步骤和中原料四氢吡咯或哌啶与叔丁基碳酸酐和 4,4- 二甲胺基吡啶的摩尔比为 1:1:0.05，步骤中原料 N- 叔丁基碳酰哌嗪与苄氯和碳酸钾的摩尔比为 1:1.05:2。权 利 要 求 书CN 104478912 A2/2 页37.如权利要求 1 所述一种制备饱和氮杂环三氟硼酸钾的方法，其特征是 ：所述步骤，和中的低温为 -78。8.如权利要求 1 所述一种制备饱和氮杂环三氟硼酸钾的方法，其特征是 ：所述步骤，和中反应时间为 12。
8、 小时。9.如权利要求 1 所述一种制备饱和氮杂环三氟硼酸钾的方法，其特征是 ：所述步骤，和中反应溶剂为四氢呋喃。10.如权利要求 1 所述一种制备饱和氮杂环三氟硼酸钾的方法，其特征是 ：所述步骤，和中 N- 叔丁基碳酰四氢吡咯，N- 叔丁基碳酰哌啶和 N- 叔丁基碳酰 -4- 苄基哌嗪与仲丁基锂，三甲基硼酸酯和 KHF2的摩尔比为 1:1.3:3:4。权 利 要 求 书CN 104478912 A1/4 页4一种制备饱和氮杂环三氟硼酸钾的方法技术领域0001 本发明涉及有机化学合成技术领域，具体的说是一种制备饱和氮杂环三氟硼酸钾的方法。背景技术0002 由于许多药物小分子具有饱和的氮杂环结构。
9、，如何高效地构建这些结构具有一定的挑战性，如果能够发现一些饱和氮杂环有机试剂 ( 如有机硼酸试剂 ) 无疑是对上述问题提供了大大的帮助。但是一些饱和的氮杂环有机硼酸的制备本身有一定的难度，或其硼酸在室温和空气条件下不稳定，这样很难起到一种有机化工试剂的作用。本发明巧妙的运用饱和氮杂环上叔丁基碳酰的邻定位作用，在氮的邻位引入硼酸，由于多数的饱和的氮杂环硼酸很难纯化，或是不稳定，本发明无需分离饱和的氮杂环硼酸，直接将其转化为稳定的三氟硼酸钾。这类有机硼酸衍生物作为有机化工试剂，能够与其他卤代物发生 Suzuki 偶联反应生成新的碳 - 碳键。因此，这类氮杂环三氟硼酸钾具有广泛的应用前景。发明内容0。
10、003 本发明关于饱和氮杂环三氟硼酸钾的制备方法，弥补了一些饱和的氮杂环有机硼酸制备上的困难和在室温和空气条件下不稳定的这一缺憾，提供了一类饱和氮杂环三氟硼酸钾的制备的有效方法，其性质稳定，容易实现商业化产品。通过合理的制备路线，利用廉价易得的原料，制备中间体化合物，再将中间体转变为目标化合物，本发明的制备工艺简单易行，中间体和目标化合物的收率较高，纯度好，可以放大生产，降低了制备成本。0004 本发明所述的一种制备饱和氮杂环三氟硼酸钾的方法，其制备路线如下 ：0005 说 明 书CN 104478912 A2/4 页50006 本发明所述的一种制备饱和氮杂环三氟硼酸钾的方法，采用的技术方案是。
11、 ：0007 一、通过以四氢吡咯或哌啶为起始原料与叔丁基碳酸酐在少量催化剂的作用下，于室温下反应生成 N- 叔丁基碳酰四氢吡咯和 N- 叔丁基碳酰哌啶，N- 叔丁基碳酰哌嗪为起始原料，与苄氯加热回流生成 N- 叔丁基碳酰 -4- 苄基哌嗪 ；0008 二、利用叔丁基碳酰基的定位效应，在氮气保护下，与仲丁基锂在低温下作用，再与三甲基硼酸酯反应，生成邻位的饱和硼酸，无需分离硼酸，直接加入饱和的 KHF2溶液反应，减压蒸出溶剂，用热的丙酮萃取，浓缩，加入乙醚，析出白色固体，过滤，干燥，分别生成N- 叔丁基碳酰 -2- 四氢吡咯三氟硼酸钾，N- 叔丁基碳酰 -2- 哌啶三氟硼酸钾和 N- 叔丁基碳酰 。
12、-4- 苄基 -2- 哌嗪三氟硼酸钾 ；0009 所述的第一步的反应温度为室温或 80。0010 所述的第一步的反应时间为 12 小时。0011 所述的第一步制备N-叔丁基碳酰四氢吡咯和N-叔丁基碳酰哌啶所需小量的催化剂为 4，4- 二甲胺基吡啶。0012 所述的第一步制备N-叔丁基碳酰四氢吡咯和N-叔丁基碳酰哌啶的溶剂为四氢呋喃，制备 N- 叔丁基碳酰 -4- 苄基哌嗪的溶剂为乙醇。0013 所述的第一步制备 N- 叔丁基碳酰四氢吡咯和 N- 叔丁基碳酰哌啶的原料四氢吡咯或哌啶与叔丁基碳酸酐和 4,4- 二甲胺基吡啶的摩尔比为 1:1:0.05, 制备 N- 叔丁基碳酰 -4- 苄基哌嗪原料。
13、 N- 叔丁基碳酰哌嗪与苄氯和碳酸钾的摩尔比为 1:1.05:2。0014 所述的第二步的低温为 -78。0015 所述的第二步的反应时间为 12 小时。0016 所述的第二步的反应溶剂为四氢呋喃。0017 所述的第二步中间体化合物与仲丁基锂，三甲基硼酸酯和KHF2的摩尔比为1:1.3:3:4。具体实施方式0018 下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。0019 下面结合具体实施对本发明进行进一步的说明。0020 实施 10021 N- 叔丁基碳酰四氢吡咯的制备 。
14、：0022 在 3L 反应瓶中，加入 100g 四氢吡咯 (1.41mol) 和 1L 四氢呋喃以及 8.58g4- 二甲胺基吡啶(0.07mol),冷至0,缓慢加入307.73g叔丁基碳酸酐(1.41mol),加毕，升至室温，反应 12 小时，加入水稀释，用乙醚萃取，分离，干燥，蒸出溶剂，即得 N- 叔丁基碳酰四氢吡咯 221g, 产率 92，1H NMR(CDCl3) ：1.21ppm, 单峰 (9H) ；1.78ppm, 多峰 (4H) ；3.21ppm,多峰 (4H)。0023 实施 20024 N- 叔丁基碳酰哌啶的制备 ：0025 在 3L 反应瓶中，加入 100g 哌啶 (1.1。
15、7mol) 和 1L 四氢呋喃以及 7.17g4，4- 二甲胺说 明 书CN 104478912 A3/4 页6基吡啶 (0.06mol), 冷至 0 , 缓慢加入 255.35g 叔丁基碳酸酐 (1.17mol), 加毕，升至室温，反应 12 小时，加入水稀释，用乙醚萃取，分离，干燥，蒸出溶剂，即得 N- 叔丁基碳酰哌啶210g, 产率 96，1H NMR(CDCl3) ：1.26ppm, 单峰 (9H) ；1.45ppm, 多峰 (4H) ；1.68ppm, 多峰(2H) ；13.18ppm, 多峰 (4H)。0026 实施 30027 N- 叔丁基碳酰 -4- 苄基哌嗪的制备 ：0028。
16、 在 5L 反 应 瓶 中，加 入 150g N- 叔 丁 基 碳 酰 哌 嗪 (0.81mol),107.04g 苄 氯(0.85mol),222.62g 碳酸钾 (1.61mol) 和 2L 乙醇，加热回流 12 小时，冷至室温，过滤，浓缩溶剂，加入水稀释，用二氯甲烷萃取，分离有机相，水洗，干燥，浓缩溶剂得到粗产品，用正己烷重结晶，生成N-叔丁基碳酰-4-苄基哌嗪190g,产率85，1H NMR(CDCl3) ：141ppm,单峰(9H) ；2.40ppm, 多峰 (4H) ；3.21ppm, 多峰 (4H) ；3.26ppm, 单峰 (2H) ；7.28ppm, 多峰 (5H)。0029。
17、 实施 40030 N- 叔丁基碳酰 -2- 四氢吡咯三氟硼酸钾的制备 ：0031 在 3L 反应瓶中，氮气保护下，加入 100g N- 叔丁基碳酰四氢吡咯 (0.58mol) 和 1L四氢呋喃，冷至 -78 , 缓慢滴加 542mL 仲丁基锂 (0.76mol,1.4N in cyclohexanes)，加毕，在 -78搅拌 2 小时，然后滴加 180.80g 三甲基硼酸酯 (1.74mol), 慢慢升至室温，反应 5 小时，加入 181.92g 饱和的 KHF2溶液 (2.32mol), 在室温下反应 5 小时，减压蒸馏出溶剂，用热的丙酮萃取，浓缩，加入乙醚，析出白色固体，过滤，得到 N-。
18、 叔丁基碳酰 -2- 四氢吡咯三氟硼酸钾 90g, 产率 56，1H NMR(DMSO-d6/D2O) ：1.38ppm, 单峰 (9H) ；1.56ppm, 多峰(3H) ；1.75ppm, 多峰 (1H) ；2.82ppm, 多峰 (1H) ；2.96ppm, 多峰 (1H) ；3.15ppm, 多峰 (1H) ；19FNMR(DMSO-d6/D2O):-145.68ppm。0032 实施 50033 N- 叔丁基碳酰 -2- 哌啶三氟硼酸钾的制备 ：0034 在 2L 反应瓶中，氮气保护下，加入 51g N- 叔丁基碳酰哌啶 (0.28mol) 和 1L 四氢呋喃，冷至 -78 , 缓慢。
19、滴加 256mL 仲丁基锂 (0.36mol,1.4N in cyclohexanes)，加毕，在 -78搅拌 2 小时，然后滴加 87.28g 三甲基硼酸酯 (0.84mol), 慢慢升至室温，反应 5小时，加入 86g 饱和的 KHF2溶液 (1.1mol), 在室温下反应 5 小时，减压蒸馏出溶剂，用热的丙酮萃取，浓缩，加入乙醚，析出白色固体，过滤，得到 N- 叔丁基碳酰 -2- 哌啶三氟硼酸钾 49.73g, 产率 61，1H NMR(DMSO-d6/D2O) ：1.36ppm, 多峰 (3H) ；1.55ppm, 单峰 (9H) ；1.75ppm, 多 峰 (1H) ；1.86ppm。
20、, 多 峰 (1H) ；2.36ppm, 多 峰 (1H) ；2.96ppm, 多 峰 (1H) ；3.86ppm, 多峰 (1H) ；19FNMR(DMSO-d6/D2O):-144.51ppm ；-150.86ppm。0035 实施 60036 N- 叔丁基碳酰 -4- 苄基 -2- 哌嗪三氟硼酸钾的制备 ：0037 在 2L 反应瓶中，氮气保护下，加入 80g N- 叔丁基碳酰 -4- 苄基哌嗪 (0.35mol) 和1L 四氢呋喃，冷至 -78 , 缓慢滴加 269mL 仲丁基锂 (0.46mol,1.4N in cyclohexanes)，加毕，在 -78搅拌 2 小时，然后滴加 1。
21、09.1g 三甲基硼酸酯 1.05mol), 慢慢升至室温，反应5 小时，加入 90.43g 饱和的 KHF2溶液 (1.4mol), 在室温下反应 5 小时，减压蒸馏出溶剂，用热的丙酮萃取，浓缩，加入乙醚，析出白色固体，过滤，得到 N- 叔丁基碳酰 -4- 苄基 -2- 哌嗪三氟硼酸钾 68.23g, 产率 51，1H NMR(DMSO-d6/D2O) ：1.30ppm, 单峰 (9H) ；2.45ppm, 多峰说 明 书CN 104478912 A4/4 页7(3H) ；2.81ppm, 多峰 (2H) ；3.16ppm, 多峰 (2H) ；3.36ppm, 多峰 (1H) ；3.81ppm, 多峰 (2H) ；4.41ppm, 多峰 (1H) ；7.30ppm, 多峰 (5H) ；19FNMR(DMSO-d6/D2O):-139.26ppm。0038 以上所述为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。说 明 书CN 104478912 A。