调理内皮肽活性的噻吩基－、呋喃基－、吡咯基

摘要
申请专利号：	CN96193973.7	申请日：	1996.04.04
公开号：	CN1184470A	公开日：	1998.06.10
当前法律状态：	终止	有效性：	无权
法律详情：	未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 261/16申请日:19960404授权公告日:20031210终止日期:20120404\|\|\|专利权人的姓名或者名称、地址的变更变更事项:专利权人变更前:德州生物科技公司变更后:安瑟希夫制药公司变更事项:地址变更前:美国得克萨斯州变更后:美国得克萨斯州\|\|\|授权\|\|\|\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D261/16; C07D261/14; C07D413/12; A61K31/42; C07D413/14; C07D417/14	主分类号：	C07D261/16; C07D261/14; C07D413/12; A61K31/42; C07D413/14; C07D417/14
申请人：	德州生物科技公司;
发明人：	陈明飞; 博尔·高达·拉朱; 亚当·科伊斯; 埃里克·乔尔·弗纳; 吴成德; 罗萨里奥·西尔韦斯特雷·卡斯蒂略; 文卡塔查拉帕蒂·亚拉摩里; 维图库迪·纳拉亚耐延佳尔·巴拉吉; 蒂莫西·科根
地址：	美国得克萨斯州
优先权：	1995.04.04 US 08/416,199; 1995.04.04 US 08/417,075; 1995.06.06 US 08/477,223
专利代理机构：	永新专利商标代理有限公司	代理人：	过晓东
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内容摘要

本发明提供噻吩基－、呋喃基－与吡咯基－磺酰胺及调理或改变内皮肽类肽之活性的方法。具体而言,是提供N－(异噁唑基)噻吩基磺酰胺、N－(异噁唑基)呋喃基磺酰胺和N－(异噁唑基)吡咯基磺酰胺,及使用这些磺酰胺通过与内皮肽受体接触来抑制内皮肽与内皮肽受体结合之方法。亦提供治疗受内皮肽调节之病变的方法,其是给药可抑制或提高内皮肽活性之有效量的一种或多种这些磺酰胺或其前体药物。

权利要求书

1：一种式I的化合物或其药物学上可接受的盐或酯： Ar 2 -SO 2 -NH-Ar 1 其中Ar 1 为5或6元芳香环或杂芳香环，优选异恶唑基、哒嗪基、噻唑基、嘧啶基或苯基，或为双环或三环碳环或杂环； Ar 2 是(i)或(ii)： (i)Ar 2 如式(I)：某些具体实施例中，Ar 1 为选自下列的基团，如：其中Ar 2 为经一个或一个以上取代基取代，各取代基在对R 26 和R 13 所定义的选择基团中选择，其中R 26 和R 13 分别选自：H、OH、OHNH、 NH 2 、卤化物、假卤化物、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、芳氧基、芳胺基、芳硫基、芳亚磺酰基、芳磺酰基、卤代烷基、卤代芳基、烷氧羰基、羰基、烷羰基、氨基羰基、芳羰基、甲酰基、经取代或未经取代的酰胺基、经取代或未经取代的脲基，其中烷基、烯基和炔基部分含有1-约14个、优选为1-6个碳原子，且为直链或分支链或环状，且芳基部分含有约4-约16个碳，优选为4-10个碳，但其限制条件为若仅有一个R 13 时，则不为氢；或 (ii)Ar 2 如式(IV)：其中X为O、S或NR 11 ，其中R 11 含有至多约30个碳原子，以1- 10个较佳，以1-6个更佳，且选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R 5 与S(O) n R 15 ，其中n为0-2；R 15 为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；R 11 与R 15 是未经取代或经一个或多个分别选自Z的取代基取代，所述Z是氢、卤化物、假卤化物、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、OH、CN、C(O)R 16 、CO 2 R 16 、SH、 S(O) n R 16 ，其中n为0-2，NHOH、NR 12 R 16 、NO 2 、N 3 、OR 16 、R 12 NCOR 16 和CONR 12 R 16 ；R 16 为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；分别选自R 11 和Z的R 12 是选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R 17 与S(O) n R 17 与S(O) n R 17 ，其中n 为0-2；且R 17 为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；各R 11 、R 12 、R 15 和R 16 可分别再经任何如Z所示的基团取代，且R 11 优选为氢、芳基如：苯基或烷基苯基、低碳数烷基；而且 R 8 、R 9 与R 10 分别选自下列(i)或(ii)： (i)R 8 、R 9 与R 10 可分别包含氢或至多约50个碳原子，通常至多约30个，更常为20个或更少个碳，且分别选自：氢、卤化物、假卤化物、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、OH、CN、C(O)R 18 、乙酰氧基 -(CH＝CH)-、CO 2 R 18 、SH、(CH 2 ) r C(O)(CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r (CH＝CH) s (CH 2 ) n R 18 、 (CH 2 ) r C(O)(CH＝CH) s (CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r (CH＝CH) s C(O)(CH 2 ) n R 18 、 (CH 2 ) r NH(CH＝CH) s (CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r (CH＝CH) s NH(CH 2 ) n R 18 、 (CH 2 ) r C(O)NH(CH 2 ) n R 18 、C(O)(CH 2 ) r NH(CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r NH(CH 2 ) n R 18 、 (CH 2 ) r R 18 、S(O) m R 18 其中m为0-2，s、n与r分别为0至6，以0- 3较佳，HNOH、NR 18 R 19 、NO 2 、N 3 、OR 18 、R 19 NCOR 18 和CONR 18 R 19 ，其中， R 19 选自：氢、烷基、链基、炔基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基、C(O)R 20 、S(O) n R 20 ，其中n为0-2；且R 18 与R 20 分别选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、杂环、烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；且R 8 、R 9 与R 10 所示的任何基团是未经取代或经Z所示之任何取代基取代，所述Z是氢、卤化物、假卤化物、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、OH、CN、C(O)R 21 、CO 2 R 21 、SH、S(O) n R 21 、其中n为0 -2，NHOH、NR 22 R 21 、NO 2 、N 3 、OR 21 、R 22 NCOR 21 和CONR 22 R 21 ；R 22 是选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、烷氧基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R 23 与S(O) n R 23 ，其中n为0- 2；且R 21 与R 23 分别选自、氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基，但其限制条件为若 R 8 为NR 18 R 19 、OR 18 、R 19 NCOR 18 和CONR 19 R 18 CO 2 R 18 、(CH 2 ) r NH(CH＝CH) s (CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r (CH＝CH) s NH(CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r C(O)NH(CH 2 ) n R 18 、 C(O)(CH 2 ) r NH(CH 2 )R 18 、(CH 2 ) r NH(CH 2 ) n R 18 或(CH 2 ) r R 18 ，且R 18 为含5或6元芳基时，则芳基含有至少2个取代基，且优选在相对于连接噻吩基、呋喃基或吡咯基的2-位上有一个取代基； (ii)R 8 、R 9 与R 10 中任何二者和与其分别附接的碳共同形成芳基、芳香环、杂芳香环、碳环或杂环，所述环为饱和或未饱和的约3至约16元环，以3至约10元环较佳，以5至7元环更佳，所述环是经一个或多个取代基取代，各取代基是分别选自Z；R 8 、R 9 与R 10 中另一者是选自(i)；且杂原子为NR 11 、O或S，但其限制条件为Ar 2 不为5- 卤-3-低碳数烷基苯并[b]噻吩基、5-卤-3-低碳数烷基苯并[b]呋喃基、5-卤-3-低碳数烷基苯并[b]吡咯基。
2：如权利要求1的化合物，其是如下任何式V：其中：X为O、S或NR 11 ，其中R 11 含有至多约30个碳原子，以1 -10个较佳，以1-6个更佳，且选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R 15 与S(O) n R 15 ，其中n为0-2；R 15 为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；R 11 与R 15 是未经取代或经一个或多个分别选自Z的取代基取代，所述Z是氢、卤化物、假卤化物、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、OH、CN、C(O)R 16 、CO 2 R 16 、SH、 S(O) n R 16 ，其中n为0-2，NHOH、NR 12 R 16 、NO 2 、N 3 、OR 16 、R 12 NCOR 16 和CONR 12 R 16 ；R 16 为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；分别选自R 11 和Z的R 12 选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O) 17 与S(O) n R 17 与S(O) n R 17 ，其中n为0 -2；且R 17 为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；各R 11 、R 12 、R 15 和R 16 可再经任何如Z所示的基团取代，且R 11 优选为氢、芳基如：苯基或烷基苯基、低碳数烷基；而且 R 8 、R 9 和R 10 各含氢或至多约50个碳原子，通常至多约30个，更常为20个或更少，且分别选自上述，以选自下列(i)或(ii)更佳： (i)R 9 与R 10 选自：氢、卤化物、假卤化物、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、OH、CN、C(O)R 18 、(OAC)CH＝CHR 18 、CO 2 R 18 、SH、 (CH 2 ) r C(O)(CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r (CH＝CH) s (CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r C(O)(CH＝CH) S (CH 2 ) n R 18 、C＝N(OH)(CH 2 ) r R 18 、(CH 2 ) r (CH＝CH) s C(O)(CH 2 ) n R 18 、 (CH 2 ) r NH(CH＝CH) s (CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r (CH＝CH) s NH(CH 2 ) n NR 18 、 (CH 2 ) r C(O)NH(CH 2 ) n R 18 、C(O)(CH 2 ) r NH(CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r NH(CH 2 ) n R 18 、 (CH 2 ) r R 18 、S(O) m R 18 其中m为0-2，s、n与r分别为0至6，以0- 3较佳，HNOH、NR 18 R 19 、NO 2 、N 3 、OR 18 、R 19 NCOR 18 和CONR 18 R 19 ，其中， R 19 选自：氢、烷基、链基、炔基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基、C(O)R 20 、S(O) n R 20 ，其中n为0-2；且R 18 与R 20 分别选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、杂环、烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基； R 8 选自：C(O)R 18 、(OAC)CH＝CHR 18 、CO 2 R 18 、(CH 2 ) r C(O)(CH 2 ) n R 18 、 (CH 2 ) r (CH＝CH) s (CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r C(O)(CH＝CH) s (CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r (CH＝CH) s C(O)(CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r NH(CH＝CH) s (CH 2 ) n R 18 、C＝N(OH)(CH 2 ) r R 18 、 (CH 2 ) r (CH＝CH) s NH(CH 2 ) n NR 18 、(CH 2 ) r C(O)NH(CH 2 ) n R 18 、 C(O)(CH 2 ) r NH(CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r NH(CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r R 18 、S(O) m R 18 其中m为0 -2，s、n与r分别为0至6，优选为0-3，其中R 18 为芳基，优选为苯基，但其限制条件为，如果R 8 是(CH 2 ) r C(O)NH(CH 2 ) n R 18 、 C(O)(CH 2 ) r NH(CH 2 )R 18 、(CH 2 ) r NH(CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r R 18 ，特别是如果r为0 且/或n为0，且R18为芳基，特别是苯基时，则R 18 必须有一个或多个取代基，优选至少有一个邻位取代基；其中R 8 、R 9 与R 10 所示的任何基团是未经取代或经Z所示之任何取代基取代，所述Z是氢、卤化物、假卤化物、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、 OH、CN、C(O)R 21 、CO 2 R 21 、SH、S(O) n R 21 、其中n为0-2，NHOH、 NR 22 R 21 、NO 2 、N 3 、OR 21 、R 22 NCOR 21 和CONR 22 R 21 ；R 22 是选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、烷氧基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R 23 与S(O) n R 23 ，其中n为0-2；且R 21 与R 23 分别选自、氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；或 (ii)R 8 、R 9 与R 10 中任何二者和与其分别附接的碳共同形成芳基、芳香环、杂芳香环、碳环或杂环，所述环为饱和或未饱和的约3至约16元环，以3至约10元环较佳，以5至7元环更佳，所述环是经一个或多个取代基取代，各取代基是分别选自Z；R 8 、R 9 与R 10 中另一者是选自如(i)中R 8 和R 10 所示的基团；且杂原子为NR 11 、O或S，但其限制条件为Ar 2 不为5-卤-3-低碳数烷基苯并[b]噻吩基、5-卤-3-低碳数烷基苯并[b]呋喃基、5-卤-3-低碳数烷基苯并[b]吡咯基；且 R 1 与R 2 为下列之(i)、(ii)或(iii)： (i)R 1 与R 2 分别选自：H、NH 2 、NO 2 、卤化物、假卤化物、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、烷氧基、卤代烷基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、芳氧基、芳胺基、芳硫基、芳亚磺酰基、芳磺酰基、卤代烷基、卤代芳基、烷氧羰基、烷羰基、氨基羰基、芳羰基、甲酰基、经取代或未经取代的酰胺基、经取代或未经取代的脲基，基中烷基、烯基和炔基部分含有1-14个碳原子的直链或支链或环状，且芳基部分含有约4-16个碳，但R 2 不为卤化物或假卤化物；或 (ii)R 1 和R 2 共同形成-(CH 2 ) n ，其中n为3至6；或 (iii)R 1 和R 2 共同形成1，3-丁二烯基；且但其限制条件为当Ar 1 为N-(5-异恶唑基)或N-(3-异恶唑基)时，除非该异恶唑为4-卤-异恶唑、4-高碳数烷基(C 8 至C 15 )-异恶唑，或该化合物为4-联苯基磺酰胺，其与磺酰胺连接之苯基的2或6位上未经取代，否则Ar 2 不为苯基或萘基。
3：如权利要求1的化合物，其中Ar 1 为异恶唑基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基或苯基。
4：如权利要求1的化合物，其中R 1 为H、低碳数烷基、卤化物或假卤化物；且R 2 为低碳数烷基、低碳数烯基、低碳数炔基、低碳数卤代烷基或氢。
5：如权利要求2-4中任一项的化合物，其中R 1 为Br或Cl或低碳数烷基，且R 2 为低碳数烷基、低碳数卤代烷基或氢。
6：如权利要求2的化合物，其中Ar 2 如式IVA或IVB：其中 X为NR 11 、O或S； R 8 选自(CH 2 ) r C(O)(CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r NH(CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r NH(CH 2 ) n R 18 、 (CH 2 ) r (CH＝CH) s (CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r C(O)(CH＝CH) s (CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r (CH＝CH) s C(O)(CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r (CH＝CH) s NH(CH 2 ) n R 18 、C＝N(OH)(CH 2 ) r R 18 、 (CH 2 ) r C(O)NH(CH 2 ) n R 18 、C(O)(CH 2 ) r NH(CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r NH(CH＝CH) s (CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r C(O)NH(CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r NH(CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r R 18 ，但其限制条件为若R 8 为(CH 2 ) r C(O)NH(CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r C(O)NH(CH 2 ) n R 18 或 (CH 2 ) r R 18 ，且R 18 为苯基时，则苯基至少在2个位置上有取代；且R 9 与R 10 分别选自：氢、卤化物、假卤化物、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、芳氧基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、OH、CN、C(O)R 18 、(OAC)CH＝CHR 18 、CO 2 R 18 、SH、 (CH 2 ) r C(O)(CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r (CH＝CH) s (CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r C(O)(CH＝CH) s (CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r (CH＝CH) s C(O)(CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r NH(CH＝CH) s (CH 2 ) n R 18 、 C＝N(OH)(CH 2 ) r R 18 、(CH 2 ) r (CH＝CH) s NH(CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r C(O)NH(CH 2 ) n R 18 、 C(O)(CH 2 ) r NH(CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r NH(CH 2 ) n R 18 、(CH 2 ) r R 18 、S(O) m R 18 其中m为0 -2，s、n与r分别为0-6，以0-3较佳，HNOH、NR 18 R 19 、NO 2 、 N 3 、OR 18 、R 19 NCOR 18 和CONR 19 R 18 ，其中R 19 选自：氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R 20 、S(O) n R 20 、其中n为0-2；且R 18 与 R 19 分别选自：氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、杂环、烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基。
7：如权利要求1-6中任一项的化合物，其中R 18 为芳基或杂芳基，优选为5-6元环。
8：如权利要求1-7中任一项的化合物，其中R 18 为苯基或嘧啶基。
9：如权利要求1-8中任一项的化合物，其中R 9 与R 10 为氢、卤化物、低碳数烷基或卤代低碳数烷基。
10：如权利要求1或2的化合物，其中R 19 为氢或低碳数烷基；且R 18 为芳基。
11：如权利要求1、2或9中任一项的化合物，其中Ar 2 为苯氨基羰基噻吩基、苯氨羰基呋喃基、氨基羰基吡咯基、苯乙酰基噻吩、苯乙酰基呋喃、苯乙酰基吡咯、乙酰氧基苯乙烯基噻吩、乙酰氧基苯乙烯基呋喃或乙酰氧基苯乙烯基吡咯，但其限制条件为当Ar 2 为苯氨基羰基噻吩基、苯氨基羰基呋喃基、苯氨基羰基吡咯基时，苯基经至少2个选自Z 的取代，所述Z为氢、卤化物、假卤化物、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、芳氧基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、OH、CN、C(O)R 21 、CO 2 R 21 、SH、S(O) n R 21 ，其中n为0 -2，NHOH、NR 22 R 21 、NO 2 、N 3 、OR 21 、R 22 NCOR 21 与CONR 22 R 21 ；R 22 选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、烷氧基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R 23 与S(O) n R 23 ，其中 n为0-2；且R 21 与R 23 分别选自：氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基。
12：如权利要求2-11中任一项的化合物，其中X为S、O、NR 11 ，其中R 11 为氢、或低碳数烷基、或芳基、其未取代或经低碳数烷基或卤化氢或低碳数烷基取代；R 1 为氢、卤化物、假卤化物、低碳数烷基或低碳数卤代烷基，以卤化物最佳；R 2 为氢、低碳数烷基或低碳数卤代烷基。
13：如权利要求1-12中任一项的化合物，其中R 1 为苯基。
14：如权利要求1-13中任一项的化合物，其中Ar 2 如VI：其中M为(CH 2 ) m C(O)(CH 2 ) r 、(CH 2 ) m C(O)NH(CH 2 ) r 、CH(OH)(CH 2 ) r 、 (CH 2 ) m (CH＝CH)(CH 2 ) r 、(CH 2 ) m C(O)(CH 2 ) s NH(CH 2 ) r 、(CH 2 ) m (CH＝CH)(CH 2 ) r 、 C＝N(OH)(CH 2 ) r 、(CH 2 ) m C(O)(CH＝CH) s NH(CH 2 ) r 、CH(CH 2 )C(O)(CH 2 ) r 、 CH(CH 3 )C(O)(CH 2 ) m (CH＝CH)(CH 2 ) r 、(CH 2 ) r 、C(O)O，其中m、s与r分别为0-6，以0-3较佳， R 31 、R 32 、R 33 、R 34 与R 35 分别选自下列(i)或(ii)： (i)R 31 、R 32 、R 33 、R 34 与R 35 分别选自：H、OH、NHR 38 、 CONR 38 R 39 、NO 2 、氰基、卤化物、假卤化物、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、卤代烷基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、烷氧基羰基、烷羰基、烯硫基、烯胺基、烯氧基、烯亚磺酰基、烯磺酰基、烷氧羰基、芳氨基羰基、烷氨基羰基、氨基羰基、(烷胺基羰基)烷基、羧基、羧烷基、羧烯基、烷磺酰胺烷基、氰烷基、乙酰基、乙酰氧基烷基、羟烷基、烷氧烷氧基、羟烷基、(乙酰氧基)烷氧基、(羟基)烷氧基和甲酰基；或 (ii)在环上相邻碳上取代的R 31 、R 32 、R 33 、R 34 与R 35 中至少二个共同形成亚烷二氧基、亚烷硫氧基氧或亚烷二硫氧基，其是未经取代或其一个或多个氢被卤化物、低碳数烷基、低碳数烷氧基、或卤低碳数烷基置换，且R 31 、R 32 、R 33 、R 34 与R 35 中另一个是如(i)之选择；且 R 38 与R 39 分别选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤代烷基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、烷氧基、芳氧基、环烷基、环烯基、及环炔基，且以氢、低碳数烷基、低碳数烷氧基、及低碳数卤代烷基较佳，但其限制条件为当M为(CH 2 ) m C(O)NH(CH 2 ) r 时，则R 31 、R 32 、R 33 、 R 34 与R 35 中至少二个不为氢。
15：如权利要求14的化合物，其中M为(CH 2 ) m C(O)CH 2 ) r 、 (CH 2 ) m C(O)NH(CH 2 ) r 、(CH 2 ) m C(O)(CH 2 ) s NH(CH 2 ) r 、(CH 2 ) m (CH＝CH)(CH 2 ) r 、 C＝N(OH)(CH 2 ) r 、CH(OH)(CH 2 ) r 、(CH 2 ) r 、(CH 2 ) r O或C(O)O。
16：如权利要求14或15的化合物，其中R 31 、R 32 、R 33 、R 34 与R 35 选自(i)或(ii)， (i)R 31 、R 32 、R 33 、R 34 与R 35 分别选自低碳数烷基、卤化物、卤代低碳烷基、及低碳数烷氧基；及 (ii)R 31 、R 32 、R 33 、R 34 与R 35 中至少二者形成亚乙二氧基或亚甲二氧基，且另一者是如(i)之选择。
17：如权利要求14-16中任一项的化合物，其中M为
18：如权利要求14-17中任一项的化合物，其中在环中相邻碳上取代的R 31 、R 32 、R 33 、R 34 与R 35 中至少二者共同形成亚烷二氧基、亚烷硫氧基氧或伸烷二硫氧基，其是未经取代或其一个或多个氢被卤化物、低碳数烷基、低碳数烷氧基或卤代低碳数烷基置换。
19：如权利要求14-18中任一项的化合物，其中R 31 与R 35 中至少一个不为氢。
20：如权利要求14-18中任一项的化合物，其中M如式VII：其中W为CH 2 或NH。
21：如权利要求14-19中任一项的化合物，其中M为其中R 40 为氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基。
22：如权利要求21的化合物，其中R 40 为甲基、乙基或氢。
23：如权利要求14-17中任一项的化合物，其中R 31 、R 32 、R 33 、R 34 与R 35 选自(i)或(ii)， (i)R 31 、R 32 、R 33 、R 34 与R 35 分别选自：低碳数烷基、卤代低碳数烷、苯基、烷氧基、低碳数烷基磺酰胺基低碳数烷基、氰基低碳数烷、乙酰基、低碳数烷氧基羰基、氰基、OH、乙酰氧基低碳数烷基、羟基低碳数烷基、乙酰氧基低碳数烷氧基、或低碳数烷氧基羰基；或 (ii)R 32 与R 33 或R 33 与R 34 形成亚烷二氧基，以亚甲二氧基较佳，且 R 31 、R 32 、R 33 、R 34 与R 35 中另一个如(I)之选择。
24：如权利要求14-17和23中任一项的化合物，其中R 31 、R 33 、R 35 选自(i)或(ii)， (i)R 33 或R 35 中不为氢，且选自：低碳数烷基或低碳数烷氧基，或 (ii)R 33 、R 35 中至少一者不为氢，优选为低碳数烷基或低碳数烷氧基，且R 32 与R 33 或R 33 与R 34 形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。
25：如权利要求1-5中任一项的化合物，其中R 9 与R 10 形成一个环，使得Ar 2 为苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、或吲哚基，但其限制条件为其具有一个或多个取代基，且不为5-卤化物及3-低碳数烷基，且R 8 、 R 9 与R 10 中另一个选自：芳基、(CH 2 ) n R 18 、C(O)R 18 、CO 2 R 18 、NR 18 R 19 、 SH、S(O) n R 18 ，其中n为0至2、NHOH、NO 2 、N 3 、OR 18 、R 19 NCOR 18 及CONR 19 R 18 。
26：如权利要求25的化合物，其选自： N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-正苄基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺； N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-丁基苯基[b]噻吩-3-磺酰胺；N- (4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-异丙基苯并[b]噻吩-3磺酰胺；N- (4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-正丙基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N- (4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-乙基苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4(亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3，4， 5-三甲氧基苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-乙基-5-甲基苯并[b]噻-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N- (4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3，4-二甲氧基苄基)苯基[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(苯并[b]噻吩-2 基)噻吩-2-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲氧基苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2- (2-甲氧基苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(4-氯苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5- 异恶唑基)-2-(4-二甲胺基苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4- 氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-乙基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯- 3-甲基-5-异恶唑基)-2-苯基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-6-甲氧基-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩-3-磺酰胺。
27：如权利要求1-5、15-23中任一项的化合物，其中Ar 2 为噻吩基。
28：如权利要求1-5、15-23中任一项的化合物，其中Ar 2 为呋喃基。
29：如权利要求1-5、15-23中任一项的化合物，其中Ar 2 为吡咯基。
30：如权利要求1或2的化合物，其中Ar 2 为联苯基。
31：如权利要求30的化合物，其如式VII：其中Ar 2 经一个或一个以上取代基取代，各取代基之选择分别如R 26 与R 13 中的说明，且R 26 与R 13 分别选自：H、低碳数烷基、卤代烷基及卤化物，但其限制条件为若第二个苯环上仅有一个取代基时，则其不为氢。
32：如权利要求30或31的化合物，其中至少一个R 13 取代基在对位。
33：如权利要求30-32中任一项的化合物，其中R 1 为卤化物或甲基或(C 9 -C 13 )烷基。
34：如权利要求2-32中任一项的化合物，R 1 选自：卤化物、CH 3 、 C 2 H 5 、CF 3 、C 2 F 5 、n-C 3 H 7 及环-C 3 H 7 ，且R 2 选自：H、CH 3 、C 2 H 5 、CF 3 、 C 2 F 5 、n-C 3 H 7 、及环-C 3 H 7 。
35：如权利要求2-32中任一项的化合物，其中R 1 为卤化物或CH 3 ，且R 2 为H、CH 3 、C 2 H 5 或CF 3 。
36：如权利要求30的化合物，其选自： N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4’-甲苯基-4-联苯基磺酰胺、 N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4’-三氟苯基-4-联苯基磺酰胺、 N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4’-甲氧基苯基-4-联苯基磺酰、 N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3’-甲氧基苯基-4-联苯基磺酰、 N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2’-甲氧基苯基-4-联苯基磺酰胺和 N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3’，4’-亚甲二氧基苯基-4- 联苯基磺酰胺。
37：如权利要求30的化合，其是N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基) -4’-甲苯基-4-联苯基磺酰胺或N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4’ -三氟苯基-4-联苯基磺酰胺。
38：如权利要求1-5中任一项的化合物，其是(苯乙酰基)噻吩磺酰胺。
39：如权利要求1-5中任一项的化合，其是(苯氧基)噻吩磺酰胺。
40：如权利要求1的化合物，其选自： N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯氧羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯氧羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-{2- [3，4-(亚甲二氧基)苯基]乙酰基}噻吩-3-磺酰胺肟、N-(4-氯-3-甲基 -5-异恶唑基)-2-[{2-氯基-4，5-二甲氧基苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲苯乙酰苯基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-羟基-4-甲苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-氰基-4，5-(亚甲二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5(亚甲二氧基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N- (3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、 N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基苯乙酰基)噻吩-3- 磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯氨基羰基]-3-噻吩磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5- (亚甲二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-乙酰氧基乙基)苯氨基羰基]噻吩-3- 磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2- 羟乙基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)- 2-(2，5-二甲基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲磺酰胺甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-氰甲基-4，5-(亚甲二氧基)- 6-氰甲基]苯氨基羰基]-3-噻吩磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-羟丙基-4，5-(亚甲二氧基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N- (4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{2-[(二甲胺基)羰甲基]-4，5-(亚甲二氧基)苯氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2- [β-乙酰氧基-2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯乙烯基]噻吩-3-磺酰胺、 N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，3，4-三甲氧基-6-氰基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺、N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2- (2，4，6-三甲基苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4，6-三甲基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-5-甲基- 3-异恶唑基)-2[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、 N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)肉桂基] 噻吩-3-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基苯乙基) 噻吩-3-磺酰胺与N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲氧羰基-2， 6-二甲基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺或任何此等化合物之任何相应的 N-(4-卤-3-甲基-5-异恶唑左)、N-(4-卤-5-甲基-3-异恶唑基)、N- (3，4-二甲基-5-异恶唑基)、N-(4-卤-5-甲基-3-异恶唑基)、N-(4-卤 -3-甲基-5-异恶唑基)、N-(4，5-二甲基-3-异恶唑基)衍生物。
41：如权利要求1的化合物，其选自： N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，3，4-三甲氧基-6-甲苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，3，4-三甲氧基-6-乙酰苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，3，4-三甲氧基-6-甲氧羰基-苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺、N- (4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，3，4-三甲氧基-6-羧基苯氨基羰基) 噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，3，4-三甲氧基- 6-甲磺酰基苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2，3，4-三甲氧基-6-(氰甲基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N- (4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2，3，4-三甲氧基-6-(2-羟乙基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-甲苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基- 5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-乙酰苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基-2- 甲氧基-6-甲氧羰基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5- 异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-羧基苯氨基羰基]噻吩- 3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-甲磺酰基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-氰基苯氨基羰基]噻吩-3- 磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-氰甲基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-(2-羟乙基)苯氨基羰基]噻吩- 3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2，6- 二甲基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2- [3，4-(亚甲二氧基)-6-乙酰基-2-甲苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺、N- (4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲氧羰基-2-甲苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4- (亚甲二氧基)-6-羧基-2-甲苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3- 甲基-5-异恶唑基)-2[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲氧基-2-甲苯氨基羰基] 噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲磺酰基-2-甲苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基- 5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-氰基-2-甲苯氨基羰基]噻吩-3- 磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-氰甲基-2-甲苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)- 2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-羟乙基)-2-甲苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-氰基-6- 甲苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2- [3，4-(亚甲二氧基)-6-甲氧基-2-氰基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、 N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-乙酰基-6-甲苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4- (亚甲二氧基)-6-甲氧基-2-乙酰苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯 -3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯氨基羰基)噻吩-3- 磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羟甲基- 2，4，6-三甲基苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲磺酰基-2，4，6-三甲基苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4- 氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯氨基羰基)噻吩 -3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3-(2-羟乙基)-2，4，6- 三甲苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2- [3-(羧甲基)-2，4，6-三甲基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3- 甲基-5-异恶唑基)-2-(4-氰基-2，6-二甲基苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-羧基-2，6-二甲基苯氨基羰基) 噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[4-(羟甲基)-2，6- 二甲基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2- [4-(2-羟乙基)-2，6-二甲基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3- 甲基-5-异恶唑基)-2-[4-(氰甲基)-2，6-二甲基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[4-(羧甲基)-2，6-二甲基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲磺酰基- 2，6-二甲苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)- 2-(2，3，4-三甲氧基-6-甲苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基- 5-异恶唑基)-2-(2，3，4-三甲氧基-6-乙酰基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，3，4-三甲氧基-6-甲氧羰基氨基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2- (2，3，4-三甲氧基-6-羧基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基- 5-异恶唑基)-2-(2，3，4-三甲氧基-6-甲磺酰基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2，3，4-三甲氧基-6-(氰甲基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2，3，4-三甲氧基-6-(2-羟乙基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5- 异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-甲基苯乙酰基]噻吩-3- 磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-乙酰基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-甲氧羰基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基 -6-羧基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2- [3，4-(亚甲二氧基-2-甲氧基-6-甲磺酰基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基- 6-(氰基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2- [3，4-(亚甲二氧基-2-甲氧基-6-(氰甲基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、 N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-(2- 羟乙基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2- [3，4-(亚甲二氧基)-2，6-二甲基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯- 3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-乙酰基-2-甲苯乙酰基] 噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲氧羰基-2-甲苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5- 异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-羧基-2-甲苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲氧基- 2-甲苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2- [3，4-(亚甲二氧基)-6-甲磺酰基-2-甲苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N- (4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-氰基-2-甲苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(氰甲基)-2-甲苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基- 5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-羟乙基)-2-甲苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)- 2-氰基-6-甲苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲氧基-2-氰基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰、 N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-乙酰基-6-甲苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲氧基-2-乙酰基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3- 甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯乙酰基) 噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羟甲基-2，4，6- 三甲基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2- (3-甲磺酰基-2，4，6-三甲苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基- 5-异恶唑基)-2-[3-(氰甲基)-2，4，6-三甲基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3-(2-羟乙基)-2，4，6-三甲基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3-(羧甲基)-2，4，6-三甲基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-氰基-2，4，6-三甲基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯- 3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-羧基-2，6-二甲基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-羟甲基-2，6-二甲基苯乙酰基) 噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[4-(2-羟乙基)- 2，6-二甲基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)- 2-[4-氰甲基-2，6-(二甲基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[4-(羧甲基)-2，6-二甲基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺与N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲磺酰基-2，6-二甲基苯乙酰基) 噻吩-3-磺酰胺或任何此等化合物之任何相应的N-(4-卤-3-甲基-5-异恶唑基)、N-(4-卤-5-甲基-3-异恶唑基)，N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)、N-(4-卤-5-甲基-3-异恶唑基)、N-(4-卤-3-甲基-5-异恶唑基)、 N-(4，5-二甲基-3-异恶唑基)衍生物。
42：如权利要求1的化合物，其选自： N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(4-甲基-苯基)氨基羰基]噻吩 -3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基] 苯并[b]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)- 2-[β-羟基-(3，4-亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺和N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3，4-亚甲二氧基-苄羰基)噻吩-3-磺酰胺或任何此等化合物之任何相应的N-(4-卤-3-甲基-5-异恶唑基)、N-(4--卤- 5-甲基-3-异恶唑基)、N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)、N-(4-卤-5甲基-3-异恶唑基)、N-(4-卤-3-甲基-5-异恶唑基)、N-(4，5-二甲基-3- 异恶唑基)衍生物。
43：如权利要求1的化合物，其是：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-羟基-4-甲苯基氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺。
44：如权利要求1的任何化合物，其是：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-氰基-4，5-(亚甲二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺。
45：如权利要求1的化合物，其是：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺。
46：如权利要求1的化合物，其是：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-羧酰胺基-4，5-二甲氧基苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺。
47：如权利要求1的化合物，其是：N-3，4-二甲基-5-异恶唑基)- 2-(2，4-二甲基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺。
48：如权利要求1的化合物，其是：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺。
49：如权利要求1的化合物，其是：N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺。
50：如权利要求1的化合物，其是：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲基二氧基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺。
51：如权利要求1的化合物，其是：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺。
52：如权利要求1的化合物，其是：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-乙酰氧基乙基)苯氨基羰基]噻吩-3- 磺酰胺。
53：如权利要求1的化合物，其是：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-羟乙基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺。
54：如权利要求1的化合物，其是：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，5-二甲基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺。
55：如权利要求1的化合物，其是：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲磺酰氨基甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺。
56：如权利要求1的化合物，其是：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-氰甲基-4，5-(亚甲二氧基)-6-氰甲基]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺。
57：如权利要求1的化合物，其是：N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)肉桂基]噻吩-3-磺酰胺。
58：如权利要求1的化合物，其是：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{2-[(二甲胺基)羰甲基]-4，5-(亚甲二氧基)苯氨基羰基}噻吩- 3-磺酰胺。
59：如权利要求1的化合物，其是：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[β-乙酰氧基-2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯乙烯基]噻吩-3-磺酰胺。
60：如权利要求1的化合物，其是：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，3，4-三甲氧基-6-氰基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺。
61：如权利要求1的化合物，其是：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4，6-三甲基苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺。
62：如权利要求1的化合物，其是：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4，6-三甲基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺。
63：如权利要求1的化合物，其是：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4，6-三甲基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺。
64：如权利要求1的化合物，其是：N-(4-氯-3-甲基-3-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺。
65：如权利要求1的化合物，其是：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲氧羰基-2，6-二甲基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺。
66：一种药物组合物，其包含在药物学上可接受之载体中的如权利要求1-66中任一项的化合物。
67：一种药物组合物，其包含在药物学上可接受之载体中的如权利要求51的化合物。
68：如权利要求1-65的任一化合物在治疗内皮肽所调节之病变中的用途。 68、如权利要求51的化合物在治疗内皮肽所调节之病变中的用途。
69：一种治疗内皮肽所调节之疾病的方法，其包括给药有效量之一种或多种如权利要求1-65中任一项的化合物，其中有效量为足以改善疾病之一种或多种症状的量。
70：一种治疗内皮肽所调节之疾病的方法，其包括给药有效量之一种或多种如权利要求51的化合物，其中有效量为足以改善疾病之一种或多种症状的量。
71：如权利要求69或70的方法，其中所述疾病选自：高血压、心血管疾病、气喘、肺喘环血压过高、炎症、眼科疾病、月经性病变、产科病症、外伤、胃肠疾病、肾衰竭、免疫抑制剂所调节的肾血管收缩、促进细胞生成素所调节的血管收缩、内毒素休克、肺循环血压过高、过敏性休克及出血性休克。
72：如权利要求69或70的方法，其中所述疾病选自：高血压、心血管疾病、肺循环血压过高、促红细胞生成素所调节的血管收缩、内毒素休克、肺循环血压过高、过敏性休克及出血性休克。
73：如权利要求69或70的方法，其中所述疾病选自：气喘及炎症。
74：一种抑制内皮肽与内皮肽A(ET A )或内皮肽B(ET B )受体结合的方法，其包括使受体及内皮肽与一种或多种如权利要求1-65中任一项的化合物接触，其中：仅于受体与内皮肽接触之前、同时或之后接续进行接触。
75：一种抑制内皮肽与内皮肽A(ET A )或内皮肽B(ET B )受体结合的方法，其包括使受体及内皮肽与如权利要求51的化合物接触，其中：于受体与内皮肽接触之前、同时或之后接续进行接触。
76：一种改变内皮肽受体调节活性的方法，其包括使内皮肽受体与一种或多种如权利要求1-65中任一项的化合物接触。
77：一种改变内皮肽受体调节活性的方法，其包括使内皮肽受体与如权利要求51的化合物接触。
78：一种调配用于单剂量给药的药物组合物，其包括有效量的一种或多种如权利要求1-65中任一项的化合物，其中该用量可有效改善内皮肽所调节疾病的症状。 78、一种调配用于单剂量给药的药物组合物，其包括有效量的如权利51的化合物，其中该用量可有效改善内皮肽所调节疾病的症状。 83、一种制造物品，其包括包装材料及包含在包装材料内的一种或多种如权利要求1-65项中任一项的化合物，其中该化合物可有效拮抗内皮肽的作用，改善内皮肽所调节之病变的病状，或抑制内皮肽与ET 受体的结合，其IC 50 低于约10μM，而该包装材料则包括标签，说明该磺酰胺或其盐是用于拮抗内皮肽的作用、抑制内皮肽与内皮肽受体的结合、或治疗内皮肽所调节的病变。 83、一种制造物品，其包括包装材料及包含在包装材料内的如权利 51的化合物，其中该化合物可有效拮抗内皮肽的作用，改善内皮肽所调节病变的症状，或抑制内皮肽与ET受体的结合，其IC 50 低于约10μM，而该包装材料则包括标签，说明该磺酰胺或其盐是用于拮抗内皮肽的作用、抑制内皮肽与内皮肽受体的结合、或治疗内皮肽所调节的病变。

说明书

调理内皮肽活性的噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-与联苯磺酰胺及其衍生物
                        相关申请

    为了美国国内申请需要，本申请为1995年6月6日申请之美国申请第08/477,223号的部分继续申请，其名称为“调理内皮肽活性之噻吩基-、呋喃基-与吡咯基磺酰胺及其衍生物”；亦为1995年4月4日申请之美国申请第08/417,075号的部分继续申请，其名称为“调理内皮肽活性之噻吩基-、呋喃基-与吡咯基磺酰胺及其衍生物”，且亦为1995年4月4日申请之美国申请第08/416,199号的部分继续申请，其名称为“苯磺酰胺及其调理内皮肽活性之方法”。要求上述申请的优先权。

    美国申请第08/477,223号为美国申请第08/417,075号的部分继续申请。美国申请第08/477,223、417,075与08/416,199号亦为下列各申请申请的部分继续申请：张(Chan)等人的名称为“调理内皮肽活性之磺酰胺及其衍生物”；张等人的美国申请第08/222,287号，1994年4月5日申请，名称为“调理内皮肽活性之苯硫基-、呋喃基-与吡咯基-磺酰胺及其衍生物”；张等人的美国申请第08/142,552号，1993年10月21日申请，名称为“调理内皮肽活性之N-(4-卤-异恶唑基)磺酰胺及其衍生物”；张等人的美国申请第08/142,159号，1993年10月21日申请，名称为“调理内皮肽活性之N-(5-异恶唑基)联苯基磺酰胺、N-(3-异恶唑基)联苯基磺酰胺及其衍生物”，及现在的美国专利第5,464,853号；张等人的美国申请第08/142,631号，1993年10月21日申请，名称为“调理内皮肽活性之N-(5-异恶唑基)苯磺酰胺、N-(3-异恶唑基)苯磺酰胺及其衍生物”，现在已放弃；张等人的美国申请第08/100,565号，1993年7月30日申请，名称为“调理内皮肽活性之N-(5-异恶唑基)磺酰胺及其衍生物”，现已放弃；张等人的美国申请第08/100,125号，1993年7月30日申请，名称为“调理内皮肽活性之N-(3-异恶唑基)磺酰胺及其衍生物”，现已放弃；及张的美国申请第08/065,202号，1993年5月20日申请，名称为“调理内皮肽活性之磺酰胺及其衍生物”，现已放弃。

    美国申请第08/417,075号为美国申请第08/247,072号的部分继续申请，后者为美国申请第08/222,287号的部分继续申请。美国申请第08/416,199号、美国申请第08/247,072号及美国申请第08/222,287号分别为下列申请的部分继续申请：张等人的美国申请第08/142,552号，1993年10月21日申请，名称为“调理内皮肽活性之N-(4-卤-异恶唑基)磺酰胺与其衍生物”，张等人的美国申请第08/142,159号，1993年10月21日申请，名称为“调理内皮肽活性之N-(5-异恶唑基)联苯基磺酰胺、N-(3-异恶唑基)联苯基磺酰胺及其衍生物”；张等人的美国申请第08/142,631号申请，1993年10月21日申请，名称为“调理内皮肽活性之N-(5-异恶唑基)苯磺酰胺、N-(3-异恶唑基)苯磺酰胺及其衍生物”；张等人的美国申请第08/100,565号，1993年7月30日申请，名称为“调理内皮肽活性之N-(5-异恶唑基)磺酰胺及其衍生物”，现已放弃；张等人的美国申请第08/100,125号，1993年7月30日申请，名称为“调理内皮肽活性之N-(3-异恶唑基)磺酰胺与其衍生物”；及张等人的美国申请第08/065,202号，1993年5月20日申请，名称为“调理内皮肽活性之磺酰胺及其衍生物”。

    美国申请第08/416,199号为下列申请地部分继续：张(Chan)等人的美国申请第08/247,072号，1994年5月20日申请，名称为“调理内皮肽活性之磺酰胺及其衍生物”；张等人的美国申请第08/222,287号，1994年4月5日申请，名称为“调理内皮肽活性之苯硫基-、呋喃基-与吡咯基-磺酰胺及其衍生物”；张等人的美国申请第08/142,159号，1993年10月21日申请，名称为“调理内皮肽活性之N-(5-异恶唑基)联苯基磺酰胺、N-(3-异恶唑基)联苯基磺酰胺及其衍生物”；张等人的美国申请第08/142,552号，1993年10月21日，名称为“调理内皮肽活性之N-(4-卤-异恶唑基)磺酰胺与其衍生物”；张等人的美国申请第08/100,565号，1993年7月30日申请，名称为“调理内皮肽活性之N-(5-异恶唑基)磺酰胺及其衍生物”，现已放弃；张等人的美国申请第08/100,125号，1993年7月30日申请，名称为“调理内皮肽活性之N-(3-异恶唑基)磺酰胺及其衍生物”，现已放弃；及张的美国申请第08/065,202号，1993年5月20日申请，名称为“调理内皮肽活性之磺酰胺及其衍生物”，现已放弃。

    美国申请第08/142,159、08/142,559、08/142,631号为美国申请第08/100,565、08/100,125与08/065,202号的部分继续申请，且美国申请第08/100,565与08/100,125号为美国申请第08/065,202号的部分继续申请。

    美国申请第08/477,223、08/416,199、08/247,072、08/222,287、08/142,159、08/142,559、08/142,631、08/100,565、08/100,125及08/065,202号的主题已完全并为本文之参考文献。

                          发明领域

    本发明涉及调理内皮肽类肽之活性的化合物。具体而言，本发明涉及磺酰胺及磺酰胺前体药物作为内皮肽激动剂及拮抗剂的用途。

                          发明背景

    血管内皮释出许多种血管活性物质，包括衍生自内皮的血管收缩肽、内皮肽(ET)(参见例如：温毫特(Vanhoutte)等人(1986)，Annual Rev.Physiol.48：307-320；福考特(Furchgott)与查瓦斯基(Zawadski)(1980)，Nature 288：373-376)。最早在猪主动脉内皮细胞之培养物上清液中发现的内皮肽(参见Yanagisawa等人(1988)，Nature 332：411-415)为一种强效的21个氨基酸肽血管收缩剂。其是已知的最强效血压加压剂，且可由许多种细胞生产，包括：内皮、气管、肾及脑细胞。内皮肽是合成的203个氨基酸前体前内皮肽原，其中含有一个信号序列，可被内因性蛋白酶裂解成38个(人类)或39个(猪)胺基肽。此中间体(称为大内皮肽)是于活体内经一种推想之内皮肽转化酶(ECE)转化成成熟的生物活性型，该转化酶似乎为一种依赖金属的中性蛋白酶(参见例如：Kashiwabara等人(1989)，FEBSLttrs.247：337-340)。裂解作用对诱导生理反应是必要的(参见例如：凡哥登(Von Geldorn)等人(1991)，Peptide Res.4：32-35)。在猪主动脉内皮细胞中，该39个氨基酸中间物(大内皮肽)，于Trp21-Val22键水解，产生内皮肽-1及C-末端片段。人类细胞中，38个氨基酸中间物亦发生类似裂解作用。亦已鉴别出三种具有强效血管收缩剂活性的不同内皮肽同功肽，即内皮肽-1、内皮肽-2及内皮肽-3。

    这三种同功肽族群：内皮肽-1、内皮肽-2与内皮肽-3是由三种基因族编码的(参见，伊诺(Inoue)等人(1989)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.86：2863-2867；亦参见萨达(Saida)等人(1989)，J.Biol.Chem.264：14613-14616)。三种人类基因之核苷酸序列在编码成熟的21个氨基酸肽之区域内高度保留，且肽之C-末端部分均相同。内皮肽-2为(Trp6，Leu7)内皮肽-1，且内皮肽-3为(Thr2，Phe4，Thr5，Tyr6，Lys7，Tyr14)内皮肽-1。因此这些肽之C-末端高度保留。

    由经培养的内皮细胞中释出内皮肽之作用受许多化学性与物理性刺激调理，且似乎在转录和/或转译阶段调节。化学刺激，包括：肾上腺素、凝血酶及Ca2+离子载体可提高编码内皮肽-1之基因的表达。内皮产生及释出内皮肽之作用则受血管收缩素II、血管加压素、内毒素、环孢菌素及其他因子刺激(参见布鲁克斯(Brrooks)等人(1991)，Eur.J.Pharm.194：115-117)，且受氧化氮抑制。内皮细胞在受血管活性剂如：乙酰胆碱及舒缓激肽刺激时，似乎会分泌短寿命的衍生自内皮的舒张因子(EDRF)，包括氧化氮或相关物质(帕莫尔)(Palmer)等人(1987)，Nature 327：524-526)。受内皮肽诱发的血管收缩作用亦由于前房钠尿肽(ANP)而减弱。

    内皮肽在试管内及活体内均具有许多生物活性。内皮肽在老鼠活体内及分离的血管平滑肌标本中激发强烈且持续的血管收缩作用；亦激发由经灌洗之血管床中释出类廿烷醇(eicosanoids)及衍生自内皮的舒张因子(EDRF)。经静脉内给药内皮肽-1及试管内添加内皮肽-1至血管及其他平滑肌组织，分别会产生长效的加压效果与收缩(参见例如：柏格(Bolger)等人(1991)，Can.J.Phvsiol.Pharmacol.69：406-413)。例如：在分离的血管条中，内皮肽-1为强效(EC50＝4×10-10M)，作用缓慢，但持续的收缩剂。活体内，单剂量在约20至30分钟即可提高血压。内皮肽所诱发的血管收缩作用不受已知神经递质或激素因子之拮抗剂影响，但受钙通道拮抗剂抑制。然而，钙通道拮抗剂之效应最有可能是抑制钙流入作用的结果，因为钙流入作用对于对内皮肽的长效性收缩应答似乎是必需的。

    内皮肽亦在豚鼠前房中调节肾活素释出、刺激ANP释出及诱发增强收缩作用。在肺部中，内皮素-1之作用为强效支气管收缩剂(马奇(Maggi)等人(1989)，Eur.J.Pharmacol.160：179-182)。内皮肽提高肾血管抗性，减低肾血流，并降低血管小球滤液速率。其是肾小球血管小球膜细胞之强效有丝分裂激素，且在这些细胞中刺激磷肌糖苷阶式反应(希蒙森(Simonson)等人(1990)，J.Clin.Invest.85：790-797)。

    血管是统及其他组织(包括肠、心脏、肺、肾、脾、肾上腺及脑)中，均有内皮肽的专一性高亲和性结合点(解离常数在2-6×10-10M的范围内)。结合作用不受儿茶酚胺、血管活性肽、神经毒素或钙通道拮抗剂抑制。内皮肽会与不同于其他自发性受体及依赖电压之钙通道的受体位置结合并交互作用。由竞争性结合试验发现，有几类受体封内皮肽同功肽具有不同亲和性。沙弗毒素(sarafotoxin)是一种来自蛇Atractaspis eingadensis毒液的肽毒素，使得被蛇咬伤者出现严重的冠状血管痉挛，其结构和功能均与内皮肽-1为同质性，且会与相同的心膜受体竞争结合(克鲁格(Kloog)等人(1989)，Trends Pharmacol.Sci.10：212-214)。

    已鉴别出来有二种不同内皮肽受体，称为ETA和ETB，且分离出编码各该受体的DNA克隆(亚拉(Arai)等人(1990)Nature 348：730-732；Sakurai等人(1990)，Nature 348：732-735)。根据该克隆出的DNA所编码蛋白质之氨基酸序列，各受体似乎含有7个膜距区，且结构上类似于G蛋白质偶合的膜蛋白质。已在许多不同组织上(包括心、肺、肾及脑)检测到编码这二种受体的信使RNA。受体副型的分布为组织专一性(马丁(Martin)等人(1989)，Biochm.Biophys.Res.Commun.162：130-137)。ETA受体似乎对内皮肽-1具有选择性，且主要出现在心血管组织中。ETB受体主要出现在非心血管组织中，包括中枢神经是统及肾，并与三种内皮肽同功肽交互作用(Sakurai等人(1990)，Natrure 348：732-734)。此外，出现在血管平滑肌的ETA受体与血管收缩有关，且与心血管、肾及中枢神经是统疾病有关；而位于血管内皮的ETB受体则与血管舒张有关(Takayanagi等人(1991)FEBS Lttrs.282：103-106)，因此与支气管收缩病变有关。

    由于受体型态之分布及各受体型态对各同功肽之亲和性不同，内皮肽同功肽的活性亦随组织不同而变化。例如：内皮肽-1在心血管组织抑制125I标记的内皮肽-1结合作用比内皮肽-3强40至700倍。内皮肽-1与内皮肽-3对非心血管组织如：肾、肾上腺及小脑中125I标记的内皮肽-1结合作用的抑制程度则相同，这表示ETA受体主要出现在心血管组织，而ETB受体主要出现在非心血管组织。

    某些疾病状态会提高内皮肽血浆浓度(参见例如：国际PCT申请W094/27979及美国专利N0.5,382,569，这些文献已完全并入本文作为参考文献)。由放射免疫分析法(RIA)测得健康人体的内皮肽-1血浆浓度为0.26-5pg/ml。休克、心肌梗塞、血管痉挛性绞痛、肾衰竭及各种不同结缔组织病变中，血液中内皮肽-1与其前体(大内皮肽)的浓度会提高。进行血液透析或肾移植或患有心脏性休克、心肌梗塞或肺循环血压过高的患者曾出现高达35pg/ml的浓度(参见史都华(Stewart)等人(1991)，Annals Internal Med.114：464-469)。由于内皮肽可能为局部性而非全身性调节因子，因此内皮/平滑肌界面处的内皮肽浓度可能远高于循环浓度。

    患有缺血性心脏病的患者亦可测得内皮肽浓度提高(Yasuda等人(1990)，Amer.Heart J.119：801-806；雷(Ray)等人(1992)，Br.Heart J.67：383-386)。前进性动脉硬化患者的循环与组织内皮肽免疫反应性增加2倍以上(勒曼(Lerman)等人(1991)，New Engl.J.Med.325：997-101)。内皮肽免疫反应性提高亦与柏格氏症(Buerger’s disease)(甘农(Kanno)等人(1990)，J.Amer.Med.Assoc.264：2868)及雷诺氏现象(Raynaud’s phenomenon)(查莫拉(Zamora)等人(1990)，Lancet 336.1144-1147)有关。接受经皮式穿透管腔之冠状血管造形术(PTCA)的患者(塔哈拉(Tahara)等人(1991)，Metab.Chin.Exo.40：1235-1237；宋亚(Sanjay)等人(1991)，Circulation 84(补充本4)：726)，及肺循环血压过高的患者(Miyauchi等人(1992)，Jpn.J.Pharmacol.58：279P；史都华(Stewart)等人(1991)，Ann.Internal Medicine 114：464-469)亦出现循环内皮肽浓度提高的现象。因此，有临床人体试验数据支持内皮肽浓度提高与许多种疾病之间的相关性。

    内皮肽激动剂与拮抗剂

    由于内皮肽与某些疾病有关且涉及许多种生理效应，因此可干扰或加强内皮肽相关活性(如：内皮肽-受体交互作用和血管收缩剂活性)的化合物即值得注意。现已鉴别出具有内皮肽拮抗活性的化合物。例如：三崎链霉菌(Streptomyces misakiensis)的一种发酵产物(称为BE-18257B)已鉴定为ETA受体拮抗剂。BE-18257B为一种环五肽，环(D-Glu-L-Ala-allo-D-Ile-L-Leu-D-Trp)，其是在心血管组织中，随浓度变化抑制125I标记的内皮肽-1结合作用(于主动脉平滑肌中的IC50为1.4μM，室膜中为0.8μM，且于经培养的主动脉平滑肌细胞中为0.5μM)，但在ETB受体浓度达100μM的组织中，则无法抑制与受体的结合作用。现已合成与BE-18257B相关的环五肽如：环(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)(BQ-123)，且已显示具有作为ETA受体拮抗剂的活性(参见美国专利No.5,114,918)(Ishikawa等人)；亦参见EPA10436189(班尤药厂(Banyu Pharmaceutical Co.，Ltd..，1991年10月7日)。测定此等内皮肽-1的环肽抑制与内皮肽专一性受体的结合作用的研究显示，此等环肽优先与ETA受体结合。现已鉴定出其他肽及非肽之ETA拮抗剂(参见例如：5,352,800、5,334,598、5,352,659、5,248,807、5,240,910、5,198,548、5,187,195、5,082,838)。这些包括其他环五肽、酰基三肽、六肽类似物、某些antraquinone衍生物、茚满羧酸(indanecarboxylic acids)、某些N-嘧啶基苯磺酰胺、某些苯磺酰胺、及某些萘磺酰胺(Nakajima等人(1991)，J.Antibiot.44：1348-1356；Miyata等人(1992)，J.Antibiot.45：74-8；Ishikawa等人(1992)，J.Med.Chem.35：2139-2142；Ishikawa等人的美国专利No.5,114,918；EP A10569193；EP A10558258；EP A10436189，班尤药厂(1991年10月7日)；加拿大专利申请2,067,288；加拿大专利申请2,071,193；美国专利5,208,243；美国专利5,270,313；张(Chan)等人的美国专利5,464,853；柯迪(Cody)等人(1993)，Med.Chem.Res.3：154-162；Miyata等人(1992)，J.Antibiot 45：1041-1046；Miyata等人(1992)，J.Antibiot 45：1029-1040；Fujimoto等人(1992)，FEBS Lett.305：41-44；Oshashi等人(1002)，J.Antibiot 45：1684-1685；EP A10496 452；克洛奇(Clozel)等人(1993)，Nature 365：759-761；国际专利申请WO93/08799；Nishikibe等人(1993)，Life Sci.52：717-724；及班尼格尼(Benigni)等人(1993)，Kidney Int.44：440-444)。通常，已鉴定的化合物在试管内，于约50-100μM或更低的浓度下具有ETA拮抗剂活性。许多此等化合物亦在活体内动物模型中具有活性。且鉴定出极少数选择性ETB拮抗剂。

    以内皮肽拮抗剂及激动剂作为治疗剂

    已知在分析内皮肽拮抗剂或激动剂活性的标准试管内分析法中，于IC50或EC50为10-4或更低浓度下具有活性的化合物具有医药用途(参见例如：美国专利5,352,800、5,334,598、5,352,659、5,248,807、5,240,910、5,198,548、5,187,195、5,082,838)。由于此活性，因此认为这些化合物适用于治疗高血压如：周边循环不良、心脏病如：心绞痛、心肌病变、动脉硬化、心肌梗塞、肺循环血压过高、血管痉挛、血管再狭窄、雷诺氏症、脑中风如：脑动脉痉挛、脑缺血、蛛网膜下出血后的后期脑痉挛、气喘、支气管收缩、肾衰竭，特别是缺血后肾衰竭、环孢菌素肾中毒如：急性肾衰竭、结肠炎，及其他炎症、因内皮肽引起或与内皮肽有关的内毒素休克、及其他涉及内皮肽的疾病。

    就内皮肽的许多生理效应及其与某些疾病的相关性而言，具信内皮肽在这些病理生理病症中扮演重要角色(参见例如：Saito等人(1990)，Hypertension 15：734-738；Tomita等人(1989)，N.Engl.J.Med.321：1127；Kurihara等人(1989)，J.Cardiovasc.Pharmacol.13(Supp1.5)：S13-S17；杜赫狄(Doherty)(1992)，J.Med.Chem.35：1493-1508：莫瑞(Morel)等人(1989)，Eur.J.Pharmacol.167：427-428)。若能提供内皮肽类肽的功能与结构的更详细知识，将可了解此等病症的发展与治疗法。

    为了有助于进一步了解及研究受内皮肽调节或与内皮肽有关的病变，需要鉴别可调理或改变内皮肽活性的化合物。鉴别可调理内皮肽活性的化合物，如那些具有专一性拮抗剂或激动剂作用的化合物，可能不仅有助于阐明内皮肽的功能，而且可产生医疗上适用的化合物。特别定言之，可专一性干扰内皮肽与ETA或ETB受体之交互作用的化合物应适用于鉴别内皮肽的必要特性，应有助于设计治疗药物，且可用为疾病的专一性治疗药物。

    因此，本发明的目的为提供具有调理一种或多种内皮肽同功肽之生物活性能力的化合物。另一个目的为提供适用为专一性内皮肽拮抗剂的化合物。另一个目的为使用可与ETA或ETB受体专一性交互作用或抑制内皮肽与ETA或ETB之交互作用的化合物的用途。这些化合物应适用为治疗受内皮肽调节之疾病与疾变的治疗药物，且亦用于鉴定内皮肽受体副型。

                           发明概要

    本发明提供调理内皮肽与ETA和/或ETB受体交互作用的磺酰胺和方法。具体而言，提供抑制内皮肽与ETA或ETB受体结合作用的磺酰胺和方法。该方法是在受体与内皮肽接触之前、同时或之后，使受体与一种或多种磺酰胺接触，磺酰胺是经取代或未经取代的单环或多环芳香是或杂芳香是磺酰胺，如：苯磺酰胺、萘磺酰胺及噻吩磺酰胺。特别优选的磺酰胺为N-异恶唑基磺酰胺。更特别优选的为那些其中Ar2为含有一个环、多环或稠环之杂环的磺酰胺，典型地含有2或3个环，且环中含有1或2个杂原子。

    磺酰胺如式I：

      Ar2-SO2-NH-Ar1            (I)

    其中Ar1为经取代或未经取代的芳基，其可含一个或多个取代基，包括：烷基、芳基、经取代的芳基、硝基、氨基、或卤化物，或为烷基。具体而言，Ar1为烷基或5或6元之经取代或未经取代的芳香环或杂芳香环，特别是3-或5-异恶唑基和哒嗪基，亦包括噻唑基，包括2-噻唑基，嘧啶基，包括2-嘧啶基，或经取代的苯基，包括芳氧基取代的苯基，或为双环或三环碳环或杂环。

    某些具体实施例中，Ar1为选自下列的基团，如：

    且R是选自：H、NH2、卤化物、假化物、烷基、烷羰基、甲酰基、芳香基或杂芳香基、烷氧基烷基、烷胺基、烷硫基、芳羰基、芳氧基、芳胺基、芳硫基、卤代烷基、卤代芳基、羰基，其中芳基和烷基部分是未经取代或经上述任何基团取代的，且为直链或分支的约1至10-12个碳链，以1至约5或6个碳链较佳。R优选为H、NH2、卤化物、CH3、CH3O或其他芳香基。Ar2为任何可使所形成的磺酰胺于约100μM以下浓度时，相较于无磺酰胺存在下，抑制内皮肽与内皮肽受体的结合作用达50％的基团，但当Ar1为N-(5-异恶唑基)-或N-(3-异恶唑基)时，除非异恶唑为4-卤-异恶唑、4-高碳数烷基(C8至C15)-异恶唑、或该化合物为4-联苯基，其与磺酰胺连接之苯基的2或6位置未经取代，否则Ar2不为苯基或萘基。

    本文更详述之具体实施例中，Ar1为异恶唑，且化合物由式II代表：

    其中R1与R2为下列之(i)、(ii)或(iii)：

    (i)R1与R2分别选自：H、NH2、NO2、卤化物、假卤化物、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、烷氧基、卤代烷基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、芳氧基、芳胺基、芳硫基、芳亚磺酰基、芳磺酰基、卤代烷基、卤代芳基、烷氧羰基、烷羰基、氨基羰基、芳羰基、甲酰基、经取代或未经取代的酰胺基、经取代或未经取代的脲基，基中烷基、烯基和炔基部分含有1至14个碳原子，且为直链或支链或环状，且芳基部分含有约4至16个碳，但R2不为卤化物或假卤化物；或

    (ii)R1和R2共同形成-(CH2)n，其中n为3至6；或

    (iii)R1和R2共同形成1，3-丁二烯基，

    且如上述的限制条件，当Ar1为N-(5-异恶唑基)或N-(3-异恶唑基)时，除非该异唑为4-卤-异恶唑、4-高碳数烷基(C8至C15)-异恶唑，或该化合物为4-联苯基磺酰胺，其与磺酰胺连接之苯基的2或6位置上未经取代，否则Ar2不为苯基或萘基。

    本发明之较佳具体实施例中，R1与R2分别选自：烷基、低碳数烯基、低碳数炔基、低碳数卤代烷基、卤化物、假卤化物或H，但R2不为卤化物。

    Ar2为在上述限制条件下的任何基团，需可使所形成的磺酰胺在约100μM以下之浓度时，相较于无磺酰胺存在下，抑制内皮肽与内皮肽受体的结合作用达50％。具体而言，Ar2为选自下列(但不限制)之经取代或未经取代的基团；萘基、苯基、联苯基、喹啉基、苯乙烯基、噻吩基、呋喃基、异喹啉基、吡咯基、苯并呋喃基、吡啶基、硫萘基、吲哚基、烷基及烯基。可以理解的是，取代基，包括磺酰胺基的位置，可以变化。因此例如：本文中化合物包括噻吩-3-磺酰胺类与噻吩-2-磺酰胺类。

    本文所详述的某些具体实施例中，Ar2为4-联苯基或为单环杂环，特别是5元环，或为稠合双环或三环杂环，其环中含有一个或多个，特别是一个，选自S、O及NR42的杂原子，其中R42含有至多约30个碳原子，以1至10个较佳，1至6个更佳，且是选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R15和S(O)nR15，其中n为0-2；R15为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基；R42与R15为未经取代或经一个或多个分别选自Z之取代基取代，所述Z为氢、卤化物、假卤化物、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、OH、CN、C(O)R16、CO2R16、SH、S(O)nR16，其中n为0-2、NHOH、NR12R16、CO2R16、NO2、N3、OR16、R12NCOR16和CONR12R16；R16为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；分别选自R42与Z的R12是选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R17和S(O)nR17，其中n为0-2；且R17为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；各R42、R12、R15与R16可再经任何如Z所示的基团取代。

    本文之较佳具体实施例中，R42为芳基，如：苯基或烷基苯基、氢或低碳数烷基。

    因此本文所提供的化合物中，Ar2包括：噻吩基、呋喃基与吡咯基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并噻吩基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基及吲哚基(苯并[b]吡咯基)及4-联苯基，且Ar1为N-(5-异恶唑基)或N-(3-异恶唑基)较佳。磺酰胺为N-异恶唑基磺酰胺且化合物如式III：

    其中X为S、O或NR11，其中R11含有至多约30个碳原子，以1至10个较佳，以1至6个更佳，且选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R15与S(O)nR15，其中n为0-2；R15为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；R11与R15是未经取代或经一个或多个分别选自Z的取代基取代，所述Z是氢、卤化物、假卤化物、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、OH、CN、C(O)R16、CO2R16、SH、S(O)nR16，其中n为0-2，NHOH、NR12R16、NO2、N3、OR16、R12NCOR16和CONR12R16；R16为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；分别选自R11和Z的R12是选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R17与S(O)nR17与S(O)nR17，其中n为0-2；且R17为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；各R11、R12、R15和R16可分别再经任何如Z所示的基团取代，且R11优选为氢、芳基如：苯基或烷基苯基、低碳数烷基；或该化合物为4-联苯基磺酰胺，其中Ar1为N-(5-异恶唑基)或N-(3-异恶唑基)较佳。

    本文所详述的具体实施例中，Ar2为噻吩基、呋喃基、吡咯基或如下述的噻吩基、呋喃基或吡咯基的衍生物或类似物，包括苯并[b]衍生物如：苯并[b]噻吩基，Ar1为N-(5-异恶唑基)或N-(3-异恶唑基)。Ar2如式IV：

    其中X为O、S或NR11，其中R11如上述定义；

    其任何为所有位置均可经取代，或为式(IV)基团的类似物或衍生物，其中取代基可形成稠合芳香环、脂族环或杂环；且R8、R9与R10分别选自下列(i)或(ii)：

    (i)R8、R9与R10可分别包含氢或至多约50个碳原子，通常至多约30个，更常为20个或更少个碳，其是分别选自：氢、卤化物、假卤化物、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、OH、CN、C(O)R18、(OAC)CH＝CHR18、CO2R18、SH、(CH2)rC(O)(CH2)nR18、(CH2)r(CH＝CH)s(CH2)nR18、(CH2)rC(O)(CH＝CH)s(CH2)nR18、(CH2)r(CH＝CH)sC(O)(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH＝CH)s(CH2)nR18、C＝N(OH)(CH2)rR18、(CH2)r(CH＝CH)sNH(CH2)nR18、(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18、C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH2)rR18、S(O)mR18其中m为0-2，s、n与r分别为0至6，以0-3较佳，HNOH、NR18R19、NO2、N3、OR18、R19NCOR18和CONR18R19，其中，R19是自：氢、烷基、链基、炔基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基、C(O)R20、S(O)nR20，其中n为0-2；且R18与R20分别选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、杂环、烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；且R8、R9与R10所示的任何基团是未经取代或经Z所示之任何取代基取代，所述Z是氢、卤化物、假卤化物、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、OH、CN、C(O)R21、CO2R21、SH、S(O)nR21、其中n为0-2，NHOH、NR22R21、NO2、N3、OR21、R22NCOR21及CONR22R21；R22是选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、烷氧基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R23与S(O)nR23，其中n为0-2；且R21与R23是分别选自、氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基，但其限制条件为若R8为NR18R19、OR18、R19NCOR18和CONR19R18CO2R18、(CH2)rNH(CH＝CH)s(CH2)nR18、(CH2)r(CH＝CH)sNH(CH2)nR18、(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18、C(O)(CH2)rNH(CH2)R18、(CH2)rNH(CH2)nR18或(CH2)rR18，且R18为含5或6元芳基时，则芳基含有至少2个取代基，且最好有一个取代基与噻吩基、呋喃基或吡咯基的连接位置呈2-相对位置；

    (ii)R8、R9与R10中任何二者和与其分别附接之碳共同形成芳基、芳香环、杂芳香环、碳环或杂环，所述环为饱和或未饱和的、约3至约16元环，以3至约10元环较佳，以5至7元环更佳，所述环是经一个或多个取代基取代，各取代基是分别选自Z；R8、R9与R10中另一者是选自(i)；且杂原子为NR11、O或S，但其限制条件为Ar2不为5-卤-3-低碳数烷基苯并[b]噻吩基、5-卤-3-低碳数烷基苯并[b]噻吩基、5-卤-3-低碳数烷基苯并[b]呋喃基、5-卤-3-低碳数烷基苯并[b]吡咯基。

    本文所提供的具有体实施例中，所列取代基的烷基、烯基与炔基部分为直链或分支链、无环状或环状，且最好含有约1至约10个碳；更佳具体实施例中，具有1至6个碳。芳基、脂环、芳香环与杂环等基团可为3至16元环，通常3至7元，更常为5至7元，且可为单环或稠合环。环大小与碳链长的选择是使所形成的分子的结合与保留活性如同内皮肽拮抗剂或激动剂，使所得化合于约100μM以下浓度时，相较于无磺酰胺时的结合作用，可抑制内皮肽肽与内皮肽受体之结合作用达50％。

    本文较佳具体实施例中，R9与1012为氢、卤化物或甲基，以氢或卤化物较佳，且R8是选自：CO2R18、(CH2)rC(O)(CH2)nR18、(CH2)r(CH＝CH)s(CH2)nR18、C＝N(OH)(CH2)rR18、(CH2)rC(O)(CH＝CH)s(CH2)nR18、(CH2)r(CH＝CH)sC(O)(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH＝CH)s(CH2)nR18、(CH2)r(CH＝CH)sNH(CH2)nR18、(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18、C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH2)rR18、但其限制条件为若R8、(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18、C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18、或(CH2)rR18，且R18为苯基时，苯基至少有2个位置经取代，且最好其中至少一个位置为邻位。

    较佳化合物中，R18为苯基或杂芳基，以5或6元环较佳，以苯基或嘧啶基更佳，以苯基最佳。

    本文之最佳化合物中，R18为苯基，其一个以上的位置经取代，且以至少一个取代基位于邻位最佳，R9与R10分别为氢、卤化物、或低碳数烷基，以氢较佳，且R8为C(O)NHR18、C(O)CH2R18、(CH2)R18，但其限制条件为若R8为C(O)NHR18时，则苯基必须含有至少二个取代基，最好其中一个取代基呈邻位。

    另一项较佳具体实施例中，Ar2为苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、或吲哚基(苯并[b]吡咯基)，但其限制条件为苯环经取代，且取代基不为5-卤素、3-低碳数烷基。苯环上较佳取代基包括(但不限于)一个或多个选自下列的基团：亚烷基二氧基，特别是亚甲二氧基，以3，4-亚甲二氧基较佳、亚乙二氧基、芳基，特别是苯基、二甲胺基、二乙胺基、苄基、烷氧基，特别是低碳数烷氧基如：甲氧基与乙氧基、卤化物、及烷基，以低碳数烷基较佳。

    本文之较佳化合物，R2最好选自：烷基、低碳数烯基、低碳数炔基、低碳数卤代烷基或H；且R1为卤化物或低碳数烷基，且更佳者，R1为溴化物或氯化物、甲基或乙基。由试管内结合分析法证实，本文所提供的最具活性化合物中，R1为溴化物或氯化物。用于活体内时，R1为氯化物较佳。

    本文所述之化合物中，以那些在约10μM以下的浓度，可抑制或提高内皮肽所调节活性约50％的化合物较佳。更佳者为在1μM以下浓度时，以约0.1μM以下更佳，甚至约0.01μM以下更佳，约0.001μM以下最佳，可抑制或提高内皮肽所调节活性约50％。如下所述，于试管内分析法测定的IC50浓度为培养温度的非线性函数。在本文中，得到较佳数值的分析法于4℃下进行。当分析法于24℃下进行时，可观察到稍高(见表1)的IC50浓度。因此，较佳IC50浓度高约10倍。

    亦用于本文所提供方法的最佳化合物为那些具有ETA选择性者，亦即在远低于与ETB受体交互作用的浓度下(IC50至少低约10倍，以低100倍较佳)与ETA受体交互作用。具体而言，与ETA交互作用的IC50约10μM以下，以1μM以下较佳，以0.1μM以下更佳，但与ETB的IC50约10μM以上之化合物，或与ETB交互作用的IC50约10μM以下，以1μM以下更佳，以0.1μM以下更佳，但与ETA的IC50为约10μM以上之化合物较佳。

    较佳化合物亦包括具有ETB受体选择性或与ETB受体结合之IC50在约1μM以下的化合物。ETB选择性化合物与ETB受体交互作用之IC50浓度比与ETA受体交互作用的浓度至少低约10倍。这些化合物中，R2选自：烷基、低碳数烯基、低碳数炔基、低碳数卤代烷基、卤化物或H；且R1为卤化物或低碳数烷基，且较佳具体实施例中，R1为溴化物或氯化物，以氯化物较佳；R9与R10分别选自：氢、低碳数烷基、以甲基或乙基较佳，或卤化物，且位于5-位的取代基R8(参见例如：式III与IV)为芳基或杂环，特别是苯基与异恶唑基，其是未经取代或经Z取代，以低碳数烷基或卤化物较佳。

    本发明亦提供用于经适当途径与工具给药的药物组合物，其含有有效浓度的本文所提供的一种或多种化合物或其药物学上可接受的盐或酸类，该组合物释放有效量的前述化合物，用于治疗高血压、中风、气喘、休克、眼压过高、青光眼、肾衰竭、视网膜灌流不充分以及其他由内皮肽依某些方式调节的病症或涉及血管收缩或其症状可通过给药内皮肽拮抗剂或激动剂而改善的病症。特别优选的组合物为那些可释放有效量用于治疗高血压或肾衰竭者。有效量及浓度是有效改善任何病变之任何病症。

    本发明提供抑制内皮肽与内皮肽受体结合的方法。该方法是在受体与内皮肽接触之前、同时或之后接续，使受体与一种或多种本文所提供的化合物接触。

    本发明亦提供治疗内皮肽所调节之病变的方法，包括(但不限于)高血压、气喘、休克、眼压过高、青光眼、视网膜灌流不充分及其他由内皮肽依某些方式调节的病症，或用于治疗涉及血管收缩或可通过给药内皮肽拮抗剂或激动剂而改善的病变。

    具体而言，是提供治疗内皮肽所调节之病变的方法，其是给药有效量的磺酰胺、前体药物或磺酰胺之其他合适衍生物。特定言之，是提供治疗内皮肽所调节之病变的方法，包括：高血压、心血管疾病、心脏病包括：心肌梗塞，肺循环血压过高、红细胞生成素所调节的高血压、呼吸性疾病及炎症，包括气喘、支气管收缩、眼部疾病、胃肠疾病、肾衰竭、内毒素休克、月经性疾病、产科疾病、受伤、过敏性休克、出血性休克、及其他涉及由内皮肽调节生理应答的疾病，其是给药包含在药物学上可接受的载体中的有效量的一种或多种本文所提供的化合物。较佳治疗法为治疗高血压及肾衰竭的方法。

    更佳治疗法为那些其中组合物含有至少一种化合物，该化合物在IC50约10μM以下，约5μM以下较佳，约1μM更佳，甚至约0.1μM以下更佳，且以0.05μM以下最佳，可抑制内皮肽-1与ETA受体交互作用，其他较佳方法为那些其中组合物含有一种或多种ETA选择性化合物或一种或多种ETB选择性化合物。使用ETA选择性化合物的方法是用于治疗如：高血压的疾变，而使用ETB选择性化合物的方法是用于治疗如需要扩张支气管的气喘病变。

    操作该方法时，是将含有治疗有效浓度之有效量组合物调配成经口、静脉内、定点及局部施药，用于治疗高血压、心血管疾病、心脏病包括心肌梗塞、呼吸性疾病包括气喘、炎症、眼部疾病、胃肠疾病、肾衰竭、免疫抑制剂所调节的肾血管收缩、红细胞生成素所调节的血管收缩、内毒素休克、过敏性休克、出血性休克、肺循环血压过高、及其他涉及内皮肽所调节生理应答的疾病，给药出现一种或多种此类病变之症状的个体。其用量为有效改善或消除该等疾变之一种或多种症状。

    本发明亦提供鉴别及分离内皮肽受体副型的方法。具体而言，提供使用所揭示的化合物以检测、分辨、及分离内皮肽受体的方法。特定言之，提供使用本文所提供化合物以检测、分离及分离内皮肽受体的方法。

    此外，亦提供鉴定可根据其对特定内皮肽受体副型之优先亲和力而适用于治疗特定疾病的化合物。

    并提供制造含有包装材料、含在包装材料中的本文所提供可有效改善内皮肽所调节病变且在约10μM以下之IC50时可拮抗内皮肽效果或抑制内皮肽与ET受体之结合作用的化合物、及说明该化合物或其盐用于拮抗内皮肽效果、治疗内皮肽所调节病变或抑制皮肽与ET受体之结合作用的标签。

    本文亦提供具有ETB活性之经取代的联苯基磺酰胺。

                     优选实施方案的详细描述

    定义

    除非另外定义，否则本文所采用之科技名词均与本发明所属领域的普通技术人员普遍理解的意义相同。本文提及的所有专利及文献均在此并入作为参考。

    本文所采用的内皮肽(ET)包括实质上具有内皮肽-1、内皮肽-2或内皮肽-3之氨基酸序列且作为强效内因性血管收缩剂肽的作用。

    本文所采用的“内皮肽所调节病症”是指因内皮肽活性异常或可采用抑制内皮肽活性之化合物来治疗的病症。此类疾病包括(但不限于)：高血压、心血管疾病、气喘、炎症、眼部疾病、月经性病变、产科病症、胃肠疾病、肾衰竭、肺循环血压过高、内毒素休克、过敏性休克、或出血性休克。内皮肽所调节疾病亦包括使用如：红细胞生成素与免疫抑制剂等会提高内皮肽浓度之药剂治疗所造成的病症。

    本文所采用“用于治疗特定疾病的有效量化合物”为足以改善，且依某些方式降低与疾病有关症状的用量。此用量可呈单一剂量或可根据疗程有效给药。该用量可治疗疾病，但典型地是给药以改善疾病之症状。典型地，需重复给药，以达到所需的改善症状效果。

    本文所采用“内皮肽激动剂”为一种加强或具有与内皮肽有关的或为内皮肽所拥有之生物活性的化合物。

    本文所采用“内皮肽拮抗剂”为一种如药物和抗体的化合物，可抑制内皮肽所刺激的血管收缩和收缩以及其他内皮肽所调节的生理反应。拮抗剂的作用可干扰内皮肽与内皮肽专一性受体的交互作用或干扰内皮肽同功肽的生理反应或生物活性如：血管收缩。因此，依本领域技术人员熟知的分析法，本文所采用的“内皮肽拮抗剂”可干扰内皮肽所刺激的血管收缩或其他反应或干扰内皮肽与内皮肽专一性受体，如：ETA受体的交互作用。

    有潜力的激动剂与拮抗剂之有效性可使用本领域技术人员已知的方法分析。例如：内皮肽激动剂活性可利用其刺激经分离之老鼠胸主动脉或门静脉环节的血管收缩的能力来鉴定(柏格斯(Borges)等人(1989)“内皮肽之组织选择性”(Tissue selectiveyt ofendothelin)Eur.J.Pharmacol.165：223-230)。内皮肽拮抗剂活性可由其干扰内皮肽所诱发的血管收缩作用来分析。分析实例示于实施例部分。如上所述，较佳IC50浓度范围是供分析法参考，其中试验化合物是与含ET受体的细胞于4℃下培养。在较不适宜的24℃下进行的培养步骤所出示的分析数据已有注明。可以理解的是，为了比较，这些浓度均比于4℃时测得的浓度稍高。

    本文所采用“内皮肽的生物活性”包括任何于活体内由皮皮肽诱发、加强或影响的活性。亦包括与特定受体结合的能力及诱发功能反应如：血管收缩的能力。其可利用活体内分析法或试管内分析法(如本文所例举者)分析。相关活性包括(但不限于)：血管收缩、血管舒张及支气管扩张。例如：ETB受体似乎在血管内皮细胞中被表达且可调节血管扩张及其他此类效应；而内皮肽-1专一性之ETA受体则出现在平滑肌上且与血管收缩有关。本领域技术人员已知用来测定或检测此等活性的任何分析法均可用来分析此等活性(参见例如：史波克(Spokes)等人(1989)，J.Cardiovasc.Pharmacol.13(补充本5)：S191-192；史宾那(Spinella)等人(1991)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：7443-7446；卡狄尔(Cardell)等人(1991)Neurochem.Int.18：571-574；及本文的实施例。

    本文所采用“IC50”是指在测定此等反应的分析法中，特定的试验化合物抑制最大反应如：内皮肽与组织受体之结合作用达50％时的用量、浓度或剂量。

    本文所采用“EC50”是指特定的试验化合物随剂量诱发的反应达该特定的试验化合物所诱发、激发或加强特定反应的最大表现之50％时的剂量、浓度或用量。

    本文所采用“ETA选择性磺酰胺”是指该磺酰胺对ETA受体的IC50比对ETB受体的IC50至少低约10倍。

    本文所采用的“ETB选择性磺酰胺”是指该磺酰胺对ETB受体的IC50比对ETA受体的IC50至少低约10倍。

    本文所采用“化合物之药物学上可接受的盐、酯或其他衍生物”包括本领域技术人员使用此等衍生化法之已知方法即可制备且所产生化合物可给药于动物或人类，而实质上无毒性且具药物活性或为前体药物的任何盐、酯或衍生物。例如：羟基可以酯化或醚化。

    本文所采用“治疗法”是指改善或有利地改变病症、病变或疾病之症状的任何方式。治疗法亦包括本文中组合物的任何医药用途，如成为避孕药的用途。

    本文所采用“经由给药特定医药组合物来改善特定病变的症状”是指任何因给药或与给药有关而减轻病情(不论暂时或永久、持续或过渡)。

    本文所采用“实质上纯”是指其均质性足以令标准分析法无法测得可检测到的杂质，该等分析法为如：本领域技术人员常用来检测此等杂质的薄层层析法(TLC)、凝胶电泳及高效液相层析法(HPLC)，或其纯度足以使进一步纯化亦不会改变物质之物理和化学性质(如：酶活性和生物活性)的程度。可产生化学上相当纯化合物的纯化法是本领域技术人员已知的。然而，化学上相当纯化合物可为立体异构体的混合物。此等情况下，进一步纯化可能提高化合物的比活性。

    本文所采用“生物活性”是指化合物的活体内活性或化合物、组合物或其他混合物给药至活体内所产生的生理反应。因此生物活性包括此等化合物、组合物及混合物之治疗效果及药物活性。

    本文所采用“前体药物”为一种给药至活体内时会代谢或转化成化合物之生物、药物或治疗活性型的化合物。为了制成前体药物，需修饰药物活性化合物，使得活性化合物可经由代谢过程产生。设计前给药物时，可改变药物的代谢稳定性或转运特性，遮蔽副效应或毒性，改善药物口味或改变药物的其他特性或性质。由于本领域技术人员已了解活体内的药物动力学过程及药物代谢，因此一旦已知一种医药活性化合物，即可设计该化合物的前体药物(参见例如：诺卡狄(Nogrady)(1985)“医学化学，生物学之探讨”，纽约牛津大学出版社(MedicinalChemistry A Biochemical Approach)，Oxford University Press，NewYork)，P.388-392)。例如：琥珀酰基-磺噻唑为4-氨基-N-(2-噻唑基)苯磺酰胺(磺噻唑)的前体药物，可改变转运特性。

    本文所采用“酸等排物”是指一种在生理pH下显著离子化的基团。合适的酸等排物实例包括：磺基、磷酰基、烷磺酰胺基甲酰基、四唑基、芳磺酰胺基甲酰基或杂芳磺酰胺基甲酰基。

    本文所采用“卤或卤化物”是指卤原子；F、Cl、Br与I。

    本文所采用“假卤化物”为其表现实质上类似卤化物的化合物。此等化合物可依卤化物的相同方式使用及处理(X-，其中X为卤素，如CI或Br)。假卤化物包括(但不限于)：氰化物、氰酸根、硫代氰酸根、硒氰酸根及叠氮化物。

    本文所采用“卤代烷基”是指低碳数烷基，基中一个或多个氢原子被卤素取代，包括(但不限于)：氯甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基，等等。

    本文所采用“烷基”是指脂族烃基，其为链中含约1至12个碳原子的直链或分支链。较佳烷基为链中含1至约6个碳原子的低碳数烷基。“分支”表示在线性烷基链上附接一个或多个低碳数烷基如：甲基、乙基或丙基。烷基可未经取代或分别经一个或多个基团如(但不限于)：卤素、羧基、甲酰基、磺基、亚磺基、氨基甲酰基、氨基与亚胺基取代。烷基实例包括：甲基、乙基、丙基、甲酸、乙酸、丙酸、乙亚磺酸及乙磺酸。

    本文中“低碳数”是用于说明含约6个或更少碳原子的烷基、烯基与炔基。亦用于说明环中含6个或更少碳原子的芳基或杂芳基。低碳数烷基、低碳数烯基及低碳数炔基是指含约6个碳以下的碳链。本文所提供化合物的较佳具体实施例包括含低碳数烷基、低碳数烯基与低碳数炔基部分的烷基、烯基或炔基部分。

    本文所采用“烯基”是指含有一个碳-碳双键且可为链中含约2至约10个碳原子之直链或分支链的脂族烃基。较佳烯基是于链中含2至4个碳原子。“分支”表示在线性烯基链上附接一个或多个低碳数烷基或低碳数烯基。烯基可未经取代或分别经一个或多个基团如：卤素、羧基、甲酰基、磺基、亚磺基、氨基甲酰基、氨基与亚胺基取代。烯基实例包括：乙烯基、丙烯基、羧乙烯基、羧丙烯基、亚磺基乙烯基及磺基乙烯基。

    本文所采用“炔基”是指含有一个碳-碳参键且可为链中含约2至10个碳原子的直链或分支链。“分支”表示线性炔基链上附接一个或多个低碳数烷基、烯基或炔基。炔基实例为乙炔基。

    本文所采用“芳基”是指含3至15或16个碳原子，最好5至10个的芳香是单环或多环烃环是。芳基包括(但不限于)：苯基、经取代的苯基、萘基、经取代的萘基，其中取代基为低碳数烷基、卤素、或低碳数烷氧基。较佳芳基为环结构中含7个碳以下的低碳数芳基。

    本文所采用烷基、烷氧基、羰基、等等之命名法是本领域技术人员都了解的用法。例如：本文所采用“烷基”是指含有一个或多个碳的饱和碳链；该链可为直链或分支，或包括环状部分或可为环状。本文所采用“脂环”是指环状的芳基。

    本文所采用“环烷基”是指饱和环状碳链；“环烯基”与“环炔基”是指分别包含至少一个未饱和双键或参键的环状碳链；碳链的环状部分可包含一个环或二个或多个稠合环。

    本文所采用“环烯基”是指含有一个碳-碳双键以及约3至10个碳原子的非芳香是单环或多环是。单环的环烯基实例包括：环戊烯基或环己烯在；以环己烯基较佳，多环是环烯基实例为降冰片烯基。环烯基可分别经一个或多个卤素或烷基取代。

    本文所采用“卤代烷基”是指低碳数烷基，其中一个或多个氢原子被卤素取代，包括(但不限于)：氯甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基，等等。

    本文所采用“卤代烷氧基”是指其中R为卤代烷基的RO-。

    本文所采用“羧酰胺”是指如式RPCONH2基团，其中R是选自烷基或芳基，以低碳数烷基或低碳数芳基较佳，且p为0或1。

    本文所采用“烷胺基羰基”是指-C(O)NHR，其中R为氢、烷基，以低碳数烷基较佳或芳基以低碳数芳基较佳。

    本文所采用“二烷胺基羰基”是指-C(O)NR’R，其中R’与R分别选自：烷基或芳基，以低碳数烷基或低碳数芳基较佳；本文所采用“羧酰胺”是指如式NR’COR基团。

    本文所采用“烷氧羰基”是指-C(O)OR，其中R为烷基，以低碳数烷基较佳或芳基以低碳数芳基较佳。

    本文所采用“烷氧基”与“硫烷氧基”是指RO-与RS-，其中R为烷基，以低碳数烷基较佳，或芳基，以低碳数芳基较佳。

    本文所采用“卤代烷氧基”是指其中R为卤代烷基的RO-。

    本文所采用“氨基羰基”是指-C(O)NH2。

    本文所采用“烷胺基羰基”是指-C(O)NHR，其中R为烷基，以低碳数烷基较佳，或芳基，以低碳数芳基较佳。

    本文所采用“烷氧羰基”是指-C(O)OR，其中R为烷基，以低碳数烷基较佳。

    本文所采用“环烷基”是指饱和环状碳链；环烯基与环炔基是指包含至少一个不饱和参键的环状碳链。该碳链的环状部分可包含一个环或二个或多个稠合环。

    本文所采用“亚烷基二氧基”是指-O-烷基-O-基团，其中烷基部分如上所述。亚烷基二氧基之置换类似物是指亚烷基二氧基中一个或二个氧原子被表现类似的原子或原子之基团如：S、N、NH、Se置换。置换的亚烷基二氧基实例为亚乙基双(硫烷二基)。亚烷硫氧基氧为-S-烷基-O-、-O-烷基-S-且亚烷基二硫氧基为-S-烷基-S-。

    本文所采用“杂芳基”指芳香是单环或稠合环是中一个或多个碳原子被碳以外的元素，例如：氮、氧或硫置换。较佳环状基含有一个或二个稠合环且各环为3至约7元环。杂芳基如同芳基，可未经取代或经一个或多个取代基取代。杂芳基实例包括：吡嗪基、吡唑基、四唑基、呋喃基、(2-或3-)噻吩基、(2-、3-、或4-)吡啶基、咪唑基、嘧啶基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、恶唑基和1，2，4-恶二唑基。较佳杂芳基包括5至6元含氮环，如嘧啶基。

    本文所采用“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-基团。烷氧羰基实例包括：甲氧羰基和乙氧羰基。

    本文所采用“氨基甲酰基”是指-CONH2。如同本文所述的所有基团，此类基团可未经取代或经取代。经取代之氨基甲酰基包括如：CONY2Y3基团，其中Y2与Y3分别为氢、烷基、氰基(低碳数烷基)、芳烷基、杂芳烷基、羧基(低碳数烷基)、羧基(芳基取代的低碳数烷基)、羧基(羧基取代的低碳数烷基)、羧基(羟基取代的低碳数烷基)、羧基(杂芳基取代的低碳数烷基)、氨基甲酰基(低碳数烷基)、烷氧羰基(低碳数烷基)、或烷氧羰基(芳基取代的低碳数烷基)，但其限制条件为Y2与Y3中之一为羧基(低碳数烷基)、羧基(芳基取代的低碳数烷基)、氨基甲酰基(低碳数烷基)、烷氧羰基(低碳数烷基)或烷氧羰基(芳基取代的低碳数烷基)时，则Y2与Y3中另一者为氢或烷基。Y2与Y3最好分别为氢、烷基、氰基(低碳数烷基)、芳烷基、杂芳烷基、羧基(低碳数烷基)、羧基(芳基取代的低碳数烷基)及氨基甲酰基(低碳数烷基)。

    本文所采用“其任何相应的N-(4-卤-3-甲基-5-异恶唑基)、N-(4-卤-5-甲基-3-异恶唑基)、N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)、N-(4-卤-5-甲基-3-异恶唑基)、N-(4-卤-3-甲基-5-异恶唑基)、N-(4，5-二甲基-3-异恶唑基)衍生物”指其中Ar2与明确说明化合物相同的化合物，但Ar1为N-(4-卤-3-甲基-5-异恶唑基)、N-(4-卤-5-甲基-3-异恶唑基)、N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)、N-(4-卤-5-甲基-3-异恶唑基)、N-(4-卤-3-甲基-5-异恶唑基)或N-(4，5-二甲基-3-异恶唑基)，其中卤素为任何卤化物，以Cl或Br较佳。

    本文所采用的任何保护基团、氨基酸或其他化合物的缩写，除非另有说明，否则是根据其一般用法、公认之缩写、或IUPAC-IUB生化命名委员会(参见(1972)Biochem.11：942-944)。

    A.用于治疗内皮肽所调节之疾病的化合物

    本发明提供治疗内皮肽所调节之疾病的化合物及使用式I与II化合物治疗内皮肽所调节疾病的方法。具体而言，本发明所提供的化合物中，Ar2为噻吩基、呋喃基、吡咯基或苯并呋喃基、硫萘基或吲哚基的基团，其是(如下文所述)噻吩基、呋喃基或吡咯基或4-联苯基的衍生物或类似物，Ar1优选为N-(5-异恶唑基)或N-(3-异恶唑基)。

    1、Ar2为噻吩、吡咯、呋喃、苯并[b]噻吩、吲哚(苯并[b]吡咯)或苯并[b]呋喃

    本文所提供的化合物中，为由式V所代表者：

    其中R1与R2为下列的(i)、(ii)或(iii)：

    (i)R1与R2分别选自：H、NH2、NO2、卤化物、假卤化物、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷基、烷亚酰基、烷磺酰基、芳氧基、芳胺基、芳硫基、芳亚磺酰基、芳磺酰基、氨基羰基、芳胺基羰基、卤代烷基、卤代芳基、烷氧羰基、烷基羰基、芳基羰基、甲酰基、经取代或未经取代的酰胺基、经取代或未经取代的脲基，其中烷基、烯基与炔基部分为含有1至约10个碳原子的直链或分支链，且芳基部分含有约4至14个碳，但R2不为卤化物、假卤化物或更高碳数烷基；或

    (ii)R1与R2共同形成-(CH2)n，其中n为3至6；或

    (iii)R1与R2共同形成1，3-丁二烯基；且

    X为S、O或NR11，其中R11含有至多约30个碳原子，以1至10个较佳，以1至6个更佳，且是选自：氢、烷基、链基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)nR15和S(O)nR15，其中n为0-2；R15为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基；R11与R15未经取代或经一个或多个分别选自Z的取代基取代，所述Z为氢、卤化物、假卤化物、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、OH、CN、C(O)16、CO2R16、SH、S(O)nR16，其中n为0-2，NHOH、NR12R16、NO2、N3、OR16、R12NCOR16和CONR12R16；R16为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基；分别选自R11和Z的R12选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R17与S(O)nR17，其中n为0-2；且R17为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；各R11、R12、R15与R16可分别再经任何如Z所示的基团取代，且R11优选为氢、芳基，如：苯基或烷苯基、低碳数烷基；且

    R8、R9与R10各含氢或至多约50个碳原子，通常含至多约30个，更常为20个或更少，分别选自上述，且选自下列(i)或(ii)更佳：

    (i)R9与R10是选自：氢、卤化物、假卤化物、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、OH、CN、C(O)R18、(OAC)CH＝CHR18、CH2R18、SH、(CH2)rC(O)(CH2)nR18、(CH2)r(CH＝CH)s(CH2)nR18、(CH2)rC(O)(CH＝CH)s(CH2)nR18、(CH2)r(CH＝CH)sC(O)(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH＝CH)s(CH2)nR18、C＝N(OH)9CH2)2R28、(CH2)r(CH＝CH)sNH(CH2)nR18、(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18、C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH2)rR18、S(O)mR18其中m为0-2，s、n和r分别为0-6，以下为0-3，NHOH、NR18R19、NO2、N3、OR18、R19NCOR18和CON19R18，其中R19选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R20、S(O)nR20，其中n为0-2；且R18与R20分别选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、杂环、烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；

    R8是选自：C(O)R18、(OAC)CH＝CHR18、CO2R18、(CH2)rC(O)(CH2)nR18、(CH2)r(CH＝CH)s(CH2)nR18、(CH2)rC(O)(CH＝CH)s(CH2)nR18、(CH2)r(CH＝CH)sC(O)(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH＝CH)s(CH2)nR18、C＝N(OH)(CH2)rR18、(CH2)r(CH＝CH)sNH(CH2)nR18、(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18、C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH2)rR18，其中m为0-2，s、n与r分别为0至6，以0至3较佳，R18为芳基，以苯基较佳，但其限制条件为若R8为(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18、C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH2)n18、(CH2)rR18，特别是如果r为0且/或n为0，且R18为芳基，特别为苯基时，则R18必须含有2个或多个取代基，以至少一个邻位取代基较佳；

    其中R8、R9与R10所示的任何基团未经取代或经Z所示之任何取代基取代，所述Z为氢、卤化物、假卤化物、烷基、烷氧基、烯链基、炔基、芳基、芳氧基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、OH、CN、C(O)R21、CO2R21、SH、S(O)nR21，其中n为0-2，NHOH、NR22R21、NO2、N3、OR21、R22NCOR21和CONR22R21；R22选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、烷氧基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R23与S(O)nR23，其中n为0-2；且R21与R23分别选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；或

    (ii)R8、R9与R10中任何二者形成芳基、芳香环、杂芳香环、碳环或杂环，其是饱和或未饱和，为约3至约16元环，以3至约10元环较佳，以5至7元环更佳，所述环经一个或多个取代基取代，各取代基分别选自Z；R8、R9与R10中另一者选自(i)中R9与R10所示的基团；且杂原子为NR11、O或S，但其限制条件为Ar2不为5-卤-3-低碳数烷基苯并[b]噻吩基、5-卤-3-低碳数烷基苯并[b]呋喃基、5-卤-3-低碳数烷基苯并[b]吡咯基。

    在这些具体实施例中，Ar2因此由式(IVA和IVB)代表：

    其任何或所有位置均可经取代或为式(IV)化合物的类似物，其中取代基形成稠合芳香环、脂族环或杂环；且其中X为NR11、O、或S，且R11为氢或含至多约30个碳原子，以1至10个较佳，1至6个更佳，且选自如上述定义。R8、R9、R10选自如上述定义。

    在本文所提供的具体实施例中，当R8、R9与R0选自上述(i)时，R8最好选自：(CH2)rC(O)(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH2)r(CH＝CH)s(CH2)nR18、(CH2)rC(O)(CH＝CH)s(CH2)nR18、(CH2)r(CH＝CH)sC(O)(CH2)nR18、(CH2)r(CH＝CH)sNH(CH2)nR18、C＝N(OH)(CH2)rR18、(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18、C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH＝CH)s(CH2)nR18、(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH2)rR18，但其限制条件为若R8为(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18、(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18或(CH2)rR18，且R18为苯基时，苯基中至少二个位置经取代，且最好其中至少一个位置为邻位。

    在这些较佳化合物中，R18为芳基或杂芳基，以5或6元环较佳，以苯基或嘧啶基更佳，以苯基最佳。R9与R10为氢、卤化物、低碳数烷基或卤代低碳数烷基较佳。

    本文所提供更佳化合物为化合物中烷基、炔基与烯基部分为直链或分支链、无环或环状，且含约1至10个碳；某些更佳具体实施例中，含有1至6个碳，且可少于6个碳。芳基、同素环与杂环基的环中可包含3至16个，通常3至7个，更常5至7个成环元素，且可为单环或稠合环。环大小与碳链长度的选择使所形成的分子在活体内或试管内试验中，特别是在本文所例举之试验中，证实其活性如同内皮肽拮抗剂或激动剂。

    上述任何较佳具体实施例中：R1与R2最好分别选自：烷基、低碳数烯基、低碳数烷基、低碳数卤代烷基、卤化物、假卤化物和H，但R2不为卤化物或假卤化物，且较佳具体实施例中，R2亦不为高碳数烷基。

    较佳具体实施例中，X为S、O、NR11，其中R11为芳基、氢或低碳数烷基，以经取代或未经取代的芳基较佳，特别是苯基，以未经取代或经低碳数烷基或卤素氢或低碳数烷基取代较佳；R1为氢、卤化物、假卤化物、低碳数烷基或低碳数卤代烷基，以卤化物最佳；R2为氢、低碳数烷基或低碳数卤代烷基。

    芳基为未经取代或经如：烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、亚烷基二氧基，特别是亚甲二氧基、氨基、硝基及其他此等基团等基团取代。烷基取代基优选为低碳数烷基，以含1至3个碳者更佳。

    更佳具体实施例中，R9与R10二者为氢、卤化物或低碳数烷基，且R8为C(O)NHR18或C(O)CH2R18，其中R18为苯基，其至少二个位置经取代，以至少一个取代基在邻位，及3，4或4，5-亚烷基二氧取代基最佳。这些具体实施例中，更佳者X为S。

    所有具体实施例中，R1优选为卤化物、H、CH3或C2H5，且R2为H、CH3、C2H5、C2F5或CF3。亦更佳之具体实施例中，R1为Br、Cl或CH3较佳；R2为H、CH3、C2H5或CF3。

    其他具体实施例中，R8、R9与R10中二者形成一个环，因此使Ar2为苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、或吲哚基，但其限制条件为含有一个或多个取代基，且不为5-卤素及3-低碳数烷基，且R8、R9、R10中另一者选自：芳基、(CH2)rR18、C(O)R18、CO2R18、NR18R19、SH、S(O)nR18，其中n为0至2、NHOH、NO2、N3、OR18、R19NCOR18和CONR19R18。Ar2尚可经R8、R9及R10所示之任何基团取代，且最好选自：烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、芳胺基、芳基取代的氨基，及NR11。

    在需要ETB拮抗剂的具体实施例中，较佳者为R8与R10为氢或低碳数烷基，且R9包括环中含3至14个成环元素较佳，5至7个成环元素更佳的杂环或芳香环。具体而言，若X为S时，R8与R9为H或低碳数烷基，且R9包括芳基，特别是经取代的苯基，如：2-低碳数烷基取代基。芳基部分经如：烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、亚烷基二氧基，特别是亚甲二氧基、氨基、硝基及其他此等基团取代。烷基取代基优选为低碳数烷基，以含1至3个碳更佳。

    若X为NR11时，则R11为芳基，特别是未取代的苯基或经取代的苯基，如：异丙基苯基。

    其他具有ETB活性的较佳化合物为那些其中Ar2如式IVB者，其中R9为芳基或Z-取代的芳基，特别是苯基，且Z为低碳数烷基或低碳数烷氧基。

    本文所有化合物的所有具体实施例中，R1优选为卤化物或低碳数烷基，以Br最佳，且该化合物(参见式IV)为2-或3-磺酰胺，特别是噻吩磺酰胺。在本文所提供某些实施例中，Ar2为苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基或吲哚基(苯并[b]吡咯基)，且本文所提供化合物以苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基-或吲哚基-磺酰胺较佳。本文所提供之较佳化合物中，为苯并[b]噻吩、苯并[b]呋喃基及吲哚基2-或3-磺酰胺。选择本文所提供的苯并[b]噻吩、苯并[b]呋喃基及吲哚基2-或3-磺酰胺时，其限制条件为苯基具有至少一个取代基，且该取代基不为5-卤素及3-低碳数烷基。

    特别有利的化合物包括那些式III中，Ar2为苯基-、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基[苯并吡咯基]或其中Ar2为经取代的苯氨基羰基基噻吩基、经取代的苯氨基羰基呋喃基、经取代的氨基羰基吡咯基，其中有至少二个取代基，或Ar2为苯乙酰基噻吩、苯乙酰基呋喃或苯乙酰基吡咯，为乙酰氧基苯乙烯噻吩、乙酰氧基苯乙烯呋喃或乙酰氧基苯乙烯吡咯。

    本文所提供最佳化合物在本文所例举的分析法中，依实施例所述，于4℃下测定对ETA受体的IC50低于0.1μM，低于0.01μM较佳，低于0.001更佳(参见例如：代表性实验结果表1)。当于24℃下测定时，IC50浓度稍高(2至10倍，见一些对照数值之表1)。

    本文所提供较佳化合物为那些其中Ar2如式VI者：

    其中M为(CH2)mC(O)(CH2)r、(CH2)mC(O)NH(CH2)r、(CH2)m(CH＝CH)(CH2)r、(CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r、(CH2)m(CH＝CH)(CH2)r、C＝N(OH)(CH2)r、(CH2)mC(O)(CH＝CH)sNH(CH2)r、CH(OH)(CH2)r、CH(CH3)C(O)(CH2)r、CH(CH3)C(O)(CH2)m(CH＝CH)(CH2)r、(CH2)r、(CH2)rO、C(O)O，其中m、s和r分别为0至6，以0至3较佳，M更优选为(CH2)mC(O)(CH2)r、(CH2)mC(O)NH(CH2)r、(CH2)m(CH＝CH)(CH2)r、(CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r、(CH2)m(CH＝CH)(CH2)r、C＝N(OH)(CH2)r、CH(OH)(CH2)r、(CH2)r、(CH2)rO、C(O)O；

    R31、R32、R33、R34与R35分别选自下列(i)或(ii)：

    (i)R31、R32、R33、R34与R35分别选自：H、OH、HNR38、CONR38R39、NO2、氰基、卤化物、假卤化物、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、卤代烷基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、烷氧羰基、烷基羰基、烯硫基、烯胺基、烯氧基、烯亚磺酰基、烯磺酰基、烷氧羰基、芳胺基羰基、烷胺基羰基、氨基羰基、(烷胺基羰基)烷基、羧基、羧烷基、羧烯基、烷磺酰胺烷基、氰烷基、乙酰基、乙酰氧基烷基、羟烷基、烷氧基烷氧基、羟烷基、(乙酰氧基)烷氧基、(羟基)烷氧基，和甲酰基；或

    (ii)在环上相邻碳上取代的R31、R32、R33、R34与R35中至少二个共同形成亚烷基二氧基、亚烷基硫氧基氧或亚烷基二硫氧基(即-O-(CH2)n-O-、-S-(CH2)n-O-、-S-(CH2)n-S-，其中n为1至4，以1或2较佳)，其是未经取代或其一个或多个氢被卤化物、低碳数烷基、低碳数烷氧基、或卤代低碳数烷基取代，且R31、R32、R33、R34和R35中另一个是如(I)之选择；且

    R38与R39分别选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤代烷基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、烷氧基、芳氧基、环烷基、环烯基、及环炔基，且以氢、低碳数烷基、低碳数烷氧基、及低碳数卤代烷基较佳，但其限制条件为当M为(CH2)mC(O)NH(CH2)r时，则R31、R32、R33、R34与R35中至少二个不为氢。

    M如下式最佳：

    然而一般情况下，在所有这些其中Ar2如式V或VI，或其中R8包括芳基的化合物中，不论M如何选择，较佳者为芳基取代基的邻位上具有一个以上取代基或至少一个取代基，芳基为苯基较佳，其邻位经取代较佳，且更佳者，在至少另一个位置经取代，特别是4和6位，或相邻位置，如：3，4或4，5，当取代基连接形成亚烷基二氧基时(或其类似物，其中一个或二个氧被S置换)。

    所有化合物中，R34与R35中至少一个不为氢。

    更佳化合物中，M为C(O)CH2、C(O)NH，-CH＝CH-、CH2CH2C(O)(CH)2、CH2CHC(O)CH2，且如式VII最佳：

    其中W为CH2或NH。

    甚至M选自下列更佳：

    其中R40优选为氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基，更优选为低碳数烷基、低碳数烷氧基或卤代低碳数烷氧基，且为氢或低碳数烷基更佳，特别是甲基或乙基，最优选为氢。

    M如下式最佳：

    较佳化合物中，R31、R32、R33、R34与R35选自(i)或(ii)：

    (i)R31、R32、R33、R34与R35分别选自：低碳数烷基、卤代低碳数烷基、苯基、烷氧基、低碳数烷基磺酰胺基低碳数烷基、氰基低碳数烷基、乙酰基、低碳数烷基羰基、氰基、OH、乙酰氧基低碳数烷基、羟基低碳数烷基、乙酰氧基低碳数烷氧基、或低碳数烷氧羰基；或

    (ii)R32与R33或R33与R34形成亚烷基二氧基，以亚甲二氧基较佳，且R31、R32、R33、R34与R35中另一个是如(i)之选择。

    较佳具体实施例中，R31、R33、R35不为氢，且以低碳数烷基或低碳数烷氧基较佳，或R31或R35不为氢，且以低碳数烷基或低碳数烷氧基较佳，且R32与R33或R33与R34形成亚甲二氧基。

    所有具体实施例中，较佳取代基亦可参考出示化合物实施例的表1来决定。

    较佳化合物为那些在表1中具有最高活性者，且较佳取代基为那些在活性最高之化合物上的取代基。

                                       表  1    化合物   ETA(μM)*   ETB(μM)*    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.167    16.6    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.0486    3.5    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.0067    5.13    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-正苄基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.0182    ～1    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-丁基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.0226    ～3    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.005    0.03+    5.7    10.7+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-正丙基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.024    0.074+    7.95    16.6+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-乙基苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.048+    1.1+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.0015±    0.0014    0.0074±    0.0011    0.324±0.78    0.939±0.262+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4，5-三甲氧苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.013+    1.2+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-乙基-5-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    1.89±0.431+    54.3±2.6+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-(亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.011±0.005+    0.936±0.095+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3，4-二甲氧基苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.021±0.017+    2.94±1.32+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)噻吩-2-磺酰胺    16+    0.80+    N-(4-溴-3-基甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲氧苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.051+    1.5+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-甲氧苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.19+    2.2+    化合物  ETA(μM)*  ETB(μM)*    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(4-氯苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.21+    4.7+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-二甲胺基苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.041+    0.014    1.3+    0.477    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-乙基苯并[b]呋喃-3-磺酰胺    0.15+    22+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-苯基苯并[b]噻吩磺酰胺    0.932+    46.8+    N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-6-甲氧基-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    ～2est+    2.39+    N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.0055+    0.364+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-甲氧羰基噻吩-3-磺酰胺    0.631    53.2    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(4-丙苯基)噻吩-2-磺酰胺    0.962+    0.435+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(苯硫基)噻吩-2-磺酰胺    0.0801+    3.68+    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-3-(苯氨基羰基)噻吩-2-磺酰胺    0.163    ＞100    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.00116    0.0105+    2.93    14+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺    8.69    26.3+    0.363    2.4+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺    3.26    23.4+    0.776    4.7+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-噻吩基)噻吩-2-磺酰胺    4.49    0.380    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-甲基噻吩-2-磺酰胺    0.651    7.15    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(苯乙基)噻吩-2-磺酰胺    0.16    0.676+    10.77    37.2+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(苯乙基)噻吩-2-磺酰胺    6.64    3.97    化合物   ETA(μM)*  ETB(μM)*    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.00336    11.3    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2，5-二甲基-4-苯基噻吩-3-磺酰胺    1.40    -100    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(甲基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.188    16.0    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(α-羟苄基)噻吩-3-磺酰胺    0.337    9.37    N-(4-溴-5-甲基-3-异恶唑基)-5-(4-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺    7.10    15.8+    0.3593    0.25+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-苯基噻吩-2-磺酰胺    3.53    36.6+    0.417    2.4+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-磺酰胺    6.39    6.31+    0.0835    0.282+    N，N-双{3-[(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)氨基磺酰基]噻吩-2-基}脲    0.0692    0.295+    0.290    1.19+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(羟甲基)噻吩-3-磺酰胺    0.160    1.55+    44.1    --    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲酰苯基)噻吩-3-磺酰胺    3.46    12.31+    0.529    1.28±0.71+    N，N-双{3-[(3，4-溴-二甲基-5-异恶唑基)氨基磺酰基噻吩-2-基}脲    1.01±1.03    2.7+    3.7±2.7    5.9+    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-甲氧基苯胺基)甲基]噻吩-3-磺酰胺    0.214    0.933+    5.34    7.7+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-氨基苯基)噻吩-2-磺酰胺    0.537    1.44+    1.07    2.63+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-[3.5-双(三氟甲基)苯基]噻吩-2-磺酰胺    0.794    5.9+    12.0    15.5+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3，3-二甲基丁炔-1-基)噻吩-2-磺酰胺    1.12    7.24+    24.0    35.5+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺    0.381    1.097    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺    0.432    0.313    化合物  ETA(μM)*  ETB(μM)*    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-羧苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.062+    ＞100+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-羧苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.21+    20+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺    0.84+    ＞100+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(5-二甲胺基-1-萘基)磺酰胺基羰基]吩-3-磺酰胺    0.97+    3.9+    N-(4-溴-5-甲基-3-异恶唑基)-5-(5-甲基-2-噻吩基)噻吩-2-磺酰胺    17+    0.21+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.017+    9.8+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[(3，4-亚甲二氧基)苯氧羰基]噻吩-2-磺酰胺    0.0073+    6.0+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[(3，4-亚甲二氧基)苯基]噻吩-2-磺酰胺    0.50+    79+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[(3，4-亚甲二氧基)苄基]噻吩-2-磺酰胺    8.1+    3.2    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-苄基噻吩-2-磺酰胺    1.6+    39+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺    15+    4.2+    N-(4-溴-3-甲基-5--异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苄基]噻吩-3-磺酰胺    0.27+    7.7+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯甲酰基]-3-磺酰胺    2.0+    15+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-羟苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.013+    38+    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(3.4-(亚甲二氧基)苯氧羰基]噻吩-3-磺酰胺    6.1+    ＞50+    化合物  ETA(μM)*  ETB(μM)*    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(5-乙基噻吩-2-基)噻吩-2-磺酰胺    24+    7.7+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯甲酰基氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.089+    37+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯氧羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.0065+    7.4+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(1-戊炔基)噻吩-2-磺酰胺    29+    5.6+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(5-乙基噻吩-2-基)噻吩-2-磺酰胺    12+    0.71+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺    0.0091+    5.5    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯氧羰基胺基]噻吩-3-磺酰胺    0.087+    5.9+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-氯-3，4-(亚甲二氧基)苯氧甲基]噻吩-3-磺酰胺    13+    0.76+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[反-(3，4-亚甲二氧基)肉桂基]噻吩-3-磺酰胺    0.14+    1.4+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(1-萘基)噻吩-2-磺酰胺    14+    1.4+    N-(4-溴-3-甲基-5--异恶唑基)-5-(3-硝苯基)噻吩-2-磺酰胺    26+    4.5+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯脲基]噻吩-3-磺酰胺    0.57+    1.3+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺    0.021+    6.5+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-甲氧羰基苯基)噻吩-2-磺酰胺    ＞100+    17+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-羧苯基)噻吩-2-磺酰胺    ＞100+    31+    化合物  ETA(μM)*  ETB(μM)*    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-甲苯基氨基羰基)噻吩-2-磺酰胺    28+    8.6+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲基呋喃基)噻吩-2-磺酰胺    32+    7.5+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄氧羰基]噻吩-3-磺酰胺    42+    12+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-(3，4-亚甲二氧苯基)]乙氧羰基-3-磺酰胺    23+    6.2+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[4-(3，4-亚甲二氧苄基)六氢吡嗪-1-基]羰基}噻吩-3-磺酰胺    20+    ＞～100+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-氨基噻吩-3-磺酰胺    14+    6.2+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(苄氧甲基)噻吩-2-磺酰胺    12+    9.0+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{1-氰基-1-[(3，4-亚甲二氧基)苯基]乙酰基}噻吩-3-磺酰胺    2.1+    27+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺    0.21+    9.2+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-二甲胺基)苯氧羰基]噻吩-3-磺酰胺    1.4+    60+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-1-甲基吲哚-2-磺酰胺    77+    ～100+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(环己氧羰基)噻吩-3-磺酰胺    0.44+    34+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[β-羟基-(3，4-亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺    0.053+    16+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羟基-1-甲基吲哚-3-磺酰胺    0.59+    104+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-氧环己基)氧羰基]噻吩-3-磺酰胺    1.37+    -    N-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺    1.8+    32.5+    化合物  ETA(μM)*  ETB(μM)*    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-{2-[3，4-(亚甲二氧基)苯基]乙酰基}噻吩-3-磺酰胺肟    --    --    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲苯基)氨基羰基]-1-甲基吲哚-3-磺酰胺    31.3+    14.7+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.023+    15+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-1-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]吲哚-2-磺酰胺    5.29+    18.6+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-(甲基苯氧基)羰基]噻吩-3-磺酰胺    122+    9.7+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]噻吩-3-磺酰胺    0.043+    10.1+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[(4-甲基苯氧基)甲基]噻吩-2-磺酰胺    1.64+    22.8+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]噻吩-3-磺酰胺    1.2+    15+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-甲基-反-苯乙烯基)噻吩-2-磺酰胺    0..94+    0.66+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-甲基苯乙基)噻吩-2-磺酰胺    0.347+    9.4+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基苯基)乙酰基]噻吩-3-磺酰胺    0.198+    9.13+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-甲氧基苯基)乙酰基]噻吩-3-磺酰胺    0.030+    19.1+    N-(4-溴-3-甲基-5--异恶唑基)-3-(4-甲基苯乙基)-5-(4-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺    6.1+    2.09+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-甲苄基)-5-(4-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺    4.69+    1.56+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-甲基-反-苯乙烯基)-5-(4-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺    6.9+    1.58+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[β，β-(亚乙二氧基)-3，4-(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺    0.128+    2.09+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[β-(二甲胺基)-3，4-(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺    20.9+    ～100+    化合物  ETA(μM)*  ETB(μM)*    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{α-羟基-[3，4-(亚甲二氧基)苯基]乙酰基}噻吩-3-磺酰胺    2.5+    30+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(5-甲基-3-异恶唑基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.056+    92+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-羟基-6-哒嗪基)胺羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.066+    81.3+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-乙酰基-4，5-(亚甲二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺    0.010+    31.6+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-{[3，4-(亚甲二氧基)苯氧基]甲基}噻吩-2-磺酰胺    0.513+    9.6+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基)(肉桂基)]噻吩-3-磺酰胺    0.26+    0.413+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4，5-二甲氧基-2-甲氧羰基苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.55+    --    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-甲基-1，3，4-噻唑-5-基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.13+    --    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{(4，5-二甲氧基-2，4，5-二甲氧基-2-甲氧羰基)苯基]苯氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺    3.80+    --    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-羧基-4，5-(亚甲二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺    1.43+    --    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[3，4-(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-2-磺酰胺    0.236+    18+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[3，4-(亚甲二氧基)-反-苯乙烯基]噻吩-2-磺酰胺    0.218+    10+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺    0.106+    40.1+    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-乙酰基-4，5-(亚甲二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺    0.032+    --    化合物   ETA(μM)*  ETB(μM)*    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[4-甲氧基-2-甲苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.027+    0.14+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-氰基-4，5-二甲氧基苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.0039+    12.2+    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲苯乙酰苯基)噻吩-3-磺酰胺    0.0027+    29.2+    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯乙酰苯基]噻吩-3-磺酰胺    0.0273+    12.2+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4-二甲氧基苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.158+    63.1+    N-(4--氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-甲基)(-6-吡啶基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.023+    43.7+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-羟基-4-甲苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.006+    --    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-氰基-4，5-(亚甲二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺    0.0034+    40.4+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.0030+    355+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-羧酰胺基-4，5-二甲氧苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺    0.011+    61+    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺    0.0027+    17.4+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺    0.0004+    4.8+    N-(4-溴-3-甲基--5--异恶唑基)-2-(2，4-二甲苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺    0.0008+**    3.6+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)]苯氨基羰基-3-噻吩-磺酰胺    0.0073+    9.2+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺    0.0032+    9+    化合物   ETA(μM)*  ETB(μM)*    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-乙酰氧基乙基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.0045+    25.7+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-羟乙基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.0056+    16.8+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3，5-二甲苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺    0.045+    17.7+    N-(4-氯-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，5-二甲苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺    0.007+    18+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-甲磺酰胺甲基)-4，5-(亚甲二氧基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.0068+    19.8+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-氰甲基-4.5-(亚甲二氧基)-6-氰甲基]苯氨基羰基-3-磺酰胺    0.0038+    25+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-羟丙基-4，5-(亚甲二氧基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.0073+    8.3+    N-(4-溴3-甲基-5-异恶唑基)-3[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)肉桂基]噻吩-2-磺酰胺    ～0.1+**    ～6+**    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)-苯乙基]噻吩-2-磺酰胺    ～0.1+**    ～5+**    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-{[2-丙基-4，5-(亚甲二氧基)苯氧基]甲基}噻吩-2-磺酰胺    ～0.2+**    ～5+**    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-乙酰氧基乙氧基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    ～0.02+**    ～18+**    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-羟乙氧基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    ～0.01+**    ～18+**    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-氰基-4，5-(亚甲二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺    ～0.3+**    ～0.7+**    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{2-[(二甲胺基)羰甲基]-4，5-(亚甲二氧基)苯氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺    0.009+    13.8+    化合物  ETA(μM)*  ETB(μM)*    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯羟亚胺基]噻吩-3-磺酰胺    0.794+    6.49+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺    0.0619+    8.90+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-([2-(羟甲基)-4，5-(亚甲二氧基)肉桂基]噻吩-2-磺酰胺    0.0795+    3.24+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-{2-[(四氢-4H-吡喃-2-基氧)甲基]-4，5-(亚甲二氧基)肉桂基}噻吩-2-磺酰胺    0.0967+    4.14    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2，4-二甲基苯乙基)噻吩-2-磺酰胺    0.1006+    4.30+    N-(4--溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2，4-二甲基肉桂基)噻吩-2-磺酰胺    0.180+    2.97+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[(2，4-二甲基肉桂基)噻吩-3-磺酰胺    0.166+    2.97+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[(2，4-二甲基苯氧基)甲基]噻吩-2-磺酰胺    0.346+    7.45+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4-二甲基苯氧基)甲基]噻吩-3-磺酰胺    0.308+    4.48+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(苯氨基羰基)噻吩-2-磺酰胺    28.1+    60.6+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[β-乙酰氧基-2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯乙烯基]噻吩-3-磺酰胺    0.00544    3.74+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，3，4-三甲氧基-6-氰基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.000169+    12.5+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-(氰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    6.33+    8.82+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯基]苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.550+    52.6+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺    0.324+    55.1+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(3-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺    0.832+    21.2+    化合物  ETA(μM)*    ETB(μM)*    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺    0.302+    31％@100+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(3-甲氧苯基)噻吩-2-磺酰胺    0.334+    **    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(3，-甲氧苯基)噻吩-2-磺酰胺    1.32+    56.3+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2-甲氧苯基)噻吩-2-磺酰胺    1.71+    59.1+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-乙苯基)噻吩-2-磺酰胺    0.184+    43.9+    N-(4--溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-丙苯基)噻吩-2-磺酰胺    0.0873    8.48+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-异丙苯基)噻吩-2-磺酰胺    0.218    28.3+    N-(4-溴3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-丁苯基)噻吩-2-磺酰胺    0.160    6.11+    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺    0.00328+    34.3+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4，6-三甲基苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺    0.000626+    8.27+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4，6-三甲基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺    0.000238+    3.82+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺    0.000625+    3.69+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)肉桂基]噻吩-3-磺酰胺    0.0804+    3.28+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基苯乙基)噻吩-3-磺酰胺    0.0555+    3.48+    N-(4-氯-3-甲基-5--异恶唑基)-2-[(4-甲氧羰-2，6-二甲基)-苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.000266+    9.78+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(苯氧羰基)噻吩-3-磺酰胺    4.41+    31％@100+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(苯氧羰基)噻吩-3-磺酰胺    2.71+    20％@100+    化合物  ETA(μM)*   ETB(μM)*    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-{[3，4-(亚甲二氧基)苯氧基]羰基}噻吩-3-磺酰胺    3.61+    30％@100+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-甲基苯氧基)羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.684+    105+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-甲基苯氧基)羰基]噻吩-3-磺酰胺    1.20+    111+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4-二甲基苯氧基)羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.291+    43.2+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-甲氧基苯氧基)羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.761+    29％@100+    N-(4--溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-甲氧基苯氧基)羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.79+    90+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]噻吩-3-磺酰胺    1.73+    111+    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.324+    68.5+    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲苯氧基)羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.324+    68.5+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲苯氧基)羰基]噻吩-3-磺酰胺    2.52+    19％@100+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4-二甲苯氧基)羰基])噻吩-3-磺酰胺    3.22+    43％@100+    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4-二甲苯氧基)羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.648+    68.5+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-丙基-4，5-(亚甲二氧基)苯氧基]羰基}噻吩-3-磺酰胺    0.274+    21％@100+    N-(4-氯-3-甲基-5--异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基-2，4，6-三甲苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺    0.138+    11.9+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2，4-二甲苯基)噻吩-3-磺酰胺    0.1002+    60.3+    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(苯氧羰基)噻吩-3-磺酰胺    2.85+    31％+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-异丁基苯基)噻吩-2-磺酰胺    0.0823+    2.76+    化合物  ETA(μM)*  ETB(μM)*    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-异戊基苯基)噻吩-2-磺酰胺    0.155+    3.31+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3[(2，4，6-三甲苯氧基)甲基]噻吩-2-磺酰胺    0.0457+    4.68+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4，6-三甲苯氧基)甲基]噻吩-3-磺酰胺    0.0562+    3.39+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2，4，6-三甲基肉桂基)噻吩-2-磺酰胺    0.0490+    1.86+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2-甲基-4-丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺    0.0468+    3.63+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-异丁基-2-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺    0.0468+    1.66+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-异戊基-2-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺    0.107+    2.40+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[3，4-(亚甲二氧基)苯氧基]甲基}噻吩-3-磺酰胺    0.302+    6.61+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[4，5-(亚甲二氧基)-2-丙基苯氧基]甲基}吩-3-磺酰胺    0.107+    0.407+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)噻吩-3-磺酰胺    0.0417+    1.23+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2，4，6-三甲基苯乙基)噻吩-2-磺酰胺    0.055+    1.62+    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4，6-三甲基苯氧基)羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.537+    8％@100+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4，6-三甲基苯氧基)羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.0776+    30.2+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4，6-三甲基氧基)羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.479+    24.5+

    *   其结果通常为2至5次实验的平均值

    **  预备实验结果，或为其中一个或多个数据点仅约略测定的结果

    +   分析法是于24℃下进行培养。如实施例中所述，在较高温下培养时，其活性与4℃时之活性比较，减低2至约10个因数。

    --  未取得数据，或测定抑制作用％@100μM

    ％＝抑制作用％@100μM

    可理解的是，4-溴或4-氯基团可被4-卤素取代基或R1之其他合适取代其如烷基置换.。

    2、Ar2为经取代的4-联苯基

    式I化合物，其中Ar1为N-(5-异恶唑基)或N-(3-异恶唑基)，其中Ar2选自联苯衍生物。此等化合物可由下式(VII)代表：

    其中R26与R13分别选自：H、OH、OHNH、NH2、NO2、卤化物、假卤化物、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、芳氧基、芳胺基、芳硫基、芳亚磺酰基、芳磺酰基、卤代烷基、卤代芳基、烷氧羰基、羰基、烷羰基、氨基羰基、芳羰基、甲酰基、经取代或未取代的酰胺基、经取代或未取代的脲基，其中烷基、烯基与炔基部分含有1至约14个碳原子，以1至6个较佳，且为直链或分支链或环状，且芳基部份含有约4个至约16个碳，以4至10个碳较佳。R13与R26最好分别选自H、低碳数烷基、卤代烷基与卤化物。再可理解的是，Ar2可经一个以上取代基取代，其分别选自R26和R13所示者，且R2与R1如上述定义。

    本文之具体实施例中，联苯基磺酰胺为经取代的4-联苯基磺酰胺，R13最好位于对位，且R26若不为氢时，则可在2-位以外之任何位置。

    更佳的具体实施例中，R1为卤化物或甲基或更高碳数(C9-C13)烷基。R1选自：卤化物、CH3、C2H5、CF3、C2F5、n-C3H7及环-C3H7，以卤化物或CH3较佳，且R2选自：H、CH3、C2H5、CF3、C2F5、n-C3H7、及环-C3H7，更优选的是，R1为卤化物或CH3，且R2选自H、CH3、C2H5或CF3。

    更佳的具体实施例中，R1为Cl或Br，若ETB活性更高为较佳时，则为更高碳数烷基(C9H19至C13H27)；R2选自：H、CH3、C2H5、CF3、C2F5、n-C3H7、环-C3H7、nC13H27及nC9H19。亦更佳的具体实施例中，R1为Br、Cl或C9H19至C13H27；R2为H、CH3、C2H5或CF3。

    本文所提供之联苯基化合物通常为ETB活性或ETB选择性(见例如：表2)；亦即本文所提供化合物抑制内肽与ETB受体结合时的浓度比抑制内皮肽与ETA受体结合时的浓度低约10至约30倍。具体而言，4-联苯基磺酰胺为ETB选择性。

    通常，本文所有具体实施例中，4-卤异恶唑基磺酰胺对至少一种ET受体的活性经由本文所提供之测定与ETA和/或ETB受体之结合作用的分析法分析时，相较于相应磺酰胺，其中异恶唑基之4-位取代基为卤素以外的基团如：烷基时，具有显著加强的活性(高约2倍至20倍)。例如：N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-联苯基磺酰胺对ETA受体的IC50为0.0O8μM，N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-联苯基磺酰胺的IC50则为0.0016μM(见下表)；且(3)N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-3-联苯基磺酰胺对ETB受体的IC50约3.48μM；而N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-联苯基磺酰胺对ETB受体的IC50则约0.76μM，且N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-3-联苯基磺酰胺对ETB受体之IC50为约0.793μM(见下表)。

    联苯基磺酰胺实例如下表2，且包括(但不限于)：N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4’-甲苯基-4-联苯基磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4’-甲苯基-4-联苯基磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-4’-甲苯基-4-联苯基磺酰胺、(3-甲基-5-异恶唑基)-4’-三氟苯基-4-联苯基磺酰胺、(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4’-三氟苯基-4-联苯基磺酰胺、(3-甲基-5-异恶唑基)-4’-甲氧苯基-4-联苯基磺酰胺、(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4’-甲氧苯基-4-联苯基磺酰胺、(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3’-甲氧苯基-4-联苯基磺酰胺、(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2’-甲氧基苯-4-联苯基磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3’，4’-亚甲二氧苯基-4-联苯基磺酰胺及(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3’-甲苯基-4-联苯基磺酰胺及本文亦包括相应的4-氯与4-氟异恶唑基化合物。

    联苯基化合物实例采用例举的分析法(参见实例)测试，其结果示于下表2，是供举例说明或供与本文所提供之化合物比较，而非用以限制。

                                        表2    化合物  ETA(μM)*  ETB(μM)*    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺    3.3+    49+    ～0.17    1.23+    N-(4-溴-5-甲基-3-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺    6.4±2    49+    0.29±0.02    1.78+    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺    4.93±3    0.29±0.1    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺    9.9±1.4    6.3+    0.77±0.32    0.15+    N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺    3.7    18.6+    0.23±0.01    1.29+    N-(4-甲基-3-三氟甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺    19.0    --    1.7    5.62+    N-(4-十三烷基-3-三氟甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺    34.0±9    33.0+    0.99±0.2    0.95+    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-联苯基磺酰胺    0.0083±0.0014    12.8    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-联苯基磺酰胺    0.00127**    8.54**    化合物   ETA(μM)*  ETB(μM)*    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-联苯基磺酰胺    0.00123**    ～14**    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-3-联苯基磺酰胺    ＞0.03**    3.48**    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-联苯基磺酰胺    ～0.03**    0.76**    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-3-联苯基磺酰胺    ＞0.03**    0.793**    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4’-甲苯基-4-联苯基磺酰胺    14.53±9.6    22.17±3.77+    0.046±0.044    0.168±0.0032+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4’-三氟苯基-4-联苯基磺酰胺    5.4±0.3    25.9±13.7+    0.083±0.02    0.71±0.43+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4”-甲氧苯基-4-联苯基磺酰胺    14.7±5.6    121.5±2.12+    1.15±0.44    3.94±0.89+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3’-甲氧苯基-4-联苯基磺酰胺    4.97±3.4    162.6±7.14+    0.66±0.25    2.08±0.23+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2”-甲氧苯基-4-联苯基磺酰胺    3.3±3.5    0.41±0.14    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3’，4’-亚甲二氧苯基-4-联基磺酰胺    38.2±4.95+    3.0±0.78+    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3’-甲苯基-4-联苯基磺酰胺    --    --

    *其结果通常来自相同制法之1、2或3次实验。

    **预备试验结果

    较佳化合物为那些其中Ar2为4-联苯基，其中可参考式VII，且至少一个R13取代基位于对位者。较佳取代基为低碳数烷基、卤代低碳数烷基及低碳数烷氧基。这些化合物为ETB活性。

    具有所需活性的上述及其他化合物之制备方法示于实施例中。

    B.化合物之制备

    有些具有所需活性之上述及其他化合物的制备方法示于实例中。其中未明确其合成法的化合物可利用实施例中详述之一种或多种方法经过例行修饰，以容易取得的试剂适当替代即可合成。

    上述化合物的制备方法详述于实施例中。任何此等化合物或类似化合物均可根据下文一般说明及实施例中的方法，选择所例举的适当起始物合成。

    通常，大多数合成法涉及磺酰氯与氨基基异恶唑于无水吡啶或四氢呋喃(THF)及氢化钠中的缩合作用。磺酰氯与氨基基咪唑可自商品取得或根据实例中所述方法或采用本领域技术人员可采用的其他方法合成(参见例如：美国专利No.4,659,369、4,861,366及4,753,672)。

    N-(烷基异恶唑基)磺酰胺的制备方法可由氨基异恶唑与磺酰氯于无水吡淀中，使用或不使用催化剂4-(二甲胺基吡啶)缩合。N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)磺酰胺与N-(4，5-二甲基-5-异恶唑基)磺酰胺则可由相应的氨基二甲基异恶唑，如：5-氨基-3，4-二甲基异恶唑制备。例如：N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(羧甲氧基)噻吩-3-磺酰胺是由2-甲氧羰基噻吩-3-磺酰氯与5-氨基-3，4-二甲基异恶唑于无水吡啶中制备。  N-(4-卤异恶唑基)磺酰胺的制备方法可由氨基-4-卤异恶唑与磺酰氯于THE中，使用氢化钠作为碱，进行缩合。例如：N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)噻吩-2-磺酚胺是由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与噻吩-2-磺酰氯于THF及氢化钠中制备，N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺是由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与5-(3-异恶唑基)噻吩-2-磺酰氯制备。

    或者，制备本发明中那些Ar2为噻吩基、呋喃基及吡咯基的化合物时，可由适当磺酰氯与3及4-位经取代的5-氨基异恶唑，如：5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑，于含碱如：氢化钠之四氢呋喃(THF)溶液中反应。反应后，减压蒸除THF，残留物溶于水中，酸化，以二氯甲烷萃取。洗涤有机层，以无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，残留物使用己烷/乙酸乙酯重结晶纯化，产生纯产物。

    这些磺酰胺亦可由相应的磺酸氯与氨基异恶唑，于吡啶中，使用或不使用催化剂量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)制备，有时候，可得到双磺酰基化合物为主要或唯一产物。该双磺酸化产物容易使用氢氧化钠水溶液及合适共溶剂，如：甲醇或四氢呋喃，通常于室温上，水解成磺酰胺。例如：

    (a)N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(N-苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺是由N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺与苯胺及1-乙基-3’-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺(EDCI)制备。N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲氧苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺是由4-甲氧基苯胺，N，N’-二异丙基乙胺及N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺制备。N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(苄基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺是由N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺与苄胺，如上述制备。

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺是由N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(甲酯基)噻吩-3-磺酰胺制备，后者则是由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑基与2-(甲酯基)噻吩-3-磺酰氯缩合制得。

    (b)N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-1-(4’-异丙苯基)-吡咯-2-磺酰胺与N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-1-(4’-异丙苯基)-吡咯-3-磺酰胺是由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与1-(4’-异丙苯基)-吡咯-2-磺酰氯和1-(4’-异丙苯基)吡咯-3-磺酰氯之混合物制备。此等磺酰氯是由1-(4’-异丙苯基)-吡咯-2-磺酸于磷酰氯与五氯化磷中制备。1-(4’-异丙苯基)-吡咯-2-磺酸是由1-(4’-异丙苯基)-吡咯与氯磺酸制备。1-(4’-异丙苯基)-吡咯是由4-异丙基苯胺与2，5-二甲氧基四氢呋喃制备。

    适合给药人体之化合物的前体药物与其他衍生物亦可依本领域技术人员已知的方法设计及制备(参见例如：诺卡狄(Nogrady)(1985)医学化学，生化学论，纽约牛津大学出版社(Medicinal Chemistry ABiochemical Approach，Oxford University Press，New YorkP.388-392)。

    本文所说明的化合物已合成，并于试管内分析法试验其活性，且有些在活体内动物模型进行。由核磁共振光谱(NMR)、质谱、红外光谱及高效液相层析法显示，所合成化合物的结构与此等化合物应有的结构-致，且通常纯度至少约98％。本文所例举或说明的所有化合物均具有内皮肽拮抗剂活性。

    C.化合物生物活性的评估

    可采用标准生理、药学及生化方法来测试化合物，以鉴定那些具有任何内皮肽生物活性或干扰或抑制内皮肽之能力的化合物。具有试管内活性的化合物，如：有能力结合内皮肽受体或与一种或多种内皮肽竞争结合内皮肽受体的化合物，可用于分离内皮肽受体的方法及分辨内皮肽受体专一性的方法，且可为用于治疗内皮肽所调节病变之方法中的候选药物。

    因此，除了本发明明确说明的化合物外，其他亦为内皮肽拮抗剂或激动剂的较佳式I与II化合物可使用此类筛选法鉴别。

    1、调理内皮肽活性之化合物的鉴别法

    测试化合物调理内皮肽-1活性的能力。本领域技术人员已知有许多分析法可评估化合物调理内皮肽活性的能力(参见，例如Ishikawa等人的美国专利No.5,114,918；EP A10436189，斑尤药厂，1991年10月7日；柏格斯(Borges)等人(1989)，Bur.J.Pharm.165：223-230；菲力普(Filep)等人(1991)，Biochem.Biophys.Res.Commum.177：171-176)。试管内试验可由活体内试验证实(参见例如：Ishikawa等人的美国专利No.5,114,918；EPA10436189，班尤药厂(1991年10月7日))，并分析药物活性。此等分析法已说明于本文实施例中，并包括从其对自己接受遗传工程处理而在细胞表面上表达ETA或ETB受体的细胞株中分离的膜上之ETA及ETB受体进行竞争结合的能力。

    有潜力的拮抗剂的性质可采用特定组织如：老鼠门静脉及主动脉，老鼠子宫、气管及输精管，分析其随活体内抑制内皮肽所诱发活性之能力的变化(参见例如：R.柏格斯(Borges)，H.凡卡芬斯坦(VonGrafenstein)，及D.E.奈特(Knight)，“内皮肽之组织选择性”(Tissue selectivity of endothelin)，Bur.J.Pharmacol.165：223-230(1989)。采用高血压老鼠、ddy小白鼠或其他认可的动物模型，试验其于活体内作为内皮肽拮抗剂的能力(参见卡顿勃恩(Kaltenbronn)等人，(1990)J.Mde.Chem.33：838-845，亦参见Ishikawa等人的美国专利No.5,114,918；及EP A10436189，班尤药厂，1991年10月7日；亦参见勃格(Bolger)等人(1983)，J.Pharmacol.Exp.Ther.225：291-309)。采用此类动物试验的结果，可评估药物有效性并测定药物有效剂量。有潜力的激动剂亦可使用本领域人员已知的试管内及活体内分析法评估。

    内皮肽活性可由试验化合物刺激分离之老鼠胸主动脉收缩的能力来鉴定(勃格斯(Borges)等人(1989)，“内皮肽之组织选择性”(Tissueselectivity of endothelin)，Eur.J.Pharmacol.165：223-230。进行分析时，除掉内皮，切成环节，于组织浴中，放在张力下，于试验化合物的存在下，以内皮肽处理。记录内皮肽所诱发的张力变化。产生剂量应答曲线，提供试验化合物之相对抑制效力的资料。其他组织包括心脏、骨骼肌肉、肾、子宫、气管及输精管均可用来评估特定试验化合物对组织收缩的效果。

    内皮肽同功型专一性拮抗剂可由试验化合物的干扰内皮肽与表达不同内皮肽-受体副型之组织或细胞的结合，或干扰内皮肽或内皮肽同功型之生物效果的能力来鉴定(Takayanagi等人(1991)，Reg.Pep.32：23-37，班尼克(Panek)等人(1992)，Biochem.Biophys.Res.Commun.183：556-571)。例如：ETB受体表达在血管内皮细胞中，可能调节前列环素及衍生自内皮肽之舒张因子的释放(狄拉希)(DeNucci)等人(1988)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.85：9797)。ETA受体则未见于经培养的、表达ETB受体的内皮细胞中。

    分析化合物之结合或抑制内皮肽与ETB受体的结合时，是通过测定对内皮肽-1所调节之前列环素释出的抑制作用来进行的，亦即测定由经培养的牛主动脉内皮细胞中释放的主要稳定代谢物，6-酮基PGF1α(见例如：菲力普(Filep)等人(1991)Biochem.and Biophys Res.Commun.177：171-176)。因此，评估化合物对不同内皮肽受体之相对亲和力时，可采用与受体副型相异的组织来测定抑制性剂量应答曲线。

    采用此等分析法时，可分析化合物对ETA受体及ETB受体的相对亲和力。选出具有所需性质，如：对内皮肽-1结合作用之专一抑制性的化合物。经选出具有所需活性的化合物可用于医疗，并采用上述可评估其活体内有效性的分析法测试此种用途(参见例如美国专利No.5,248,807；美国专利No.5,240,910；美国专利No.5,198,548；美国专利N0.5,187,195；美国专利N0.5,082,838；美国专利No.5,230,999；已公开的加拿大申请Nos.2,067,288与2071193；已公开的英国申请No.2,259,450；已公开的国际PCT申请No.WO93/08799；班尼奇(Benigi)等人(1993)Kidney International 44：440-444；及尼瑞(Nirei)等人(1993)Life Sciences 52：1869-1874)具有试管内活性，并与活性内有效性相关的化合物即可调配成合适的药物组合物，并用为治疗剂。

    该等化合物亦可用于鉴定及分离内皮肽专一性受体，并有助于设计更强效的内皮肽拮抗剂或激动剂或对特定内皮肽受体更专一性的化合物。

    2、内皮肽受体的分离

    本文提供一种鉴定内皮肽受体的方法。操作本方法时，由一种或多种化合物连接载体，用于受体之亲和性纯化法。选择具有特定专一性的化合物时，可鉴定出不同ET受体之副型。

    一种或多种化合物可连接适当树脂，如：Affi-凝胶，其是依本领域技术人员已知的连接内皮肽与此等树脂之方法进行共价连接或其他方式连接(参见施瓦茨(Schvartz)等人(1990)Endocrinology 126：3218-3222)。连接的化合物则可为那些对ETA或ETB受体或其他受体副型呈专一性的化合物。

    树脂已先以合适缓冲剂，通常在生理pH(7至8)下平衡。取含有来自特定组织之已溶解受体的组合物与化合物待连接的树脂混合，并选择性洗脱受体。测试受体结合内皮肽同功肽或类似物之情形或利用其他鉴定蛋白质及鉴别特性之方法来鉴定蛋白质。受体、树脂的制备及洗脱法可通过修改本领域技术人员已知的标准制程来进行(参见例如：施瓦茨(Schvartz)等人(1990)Endocrinology 126：3218-3222)。

    本文根据受体与任何本化合物的差示性亲和力提供分辨受体副型的其他方法。本文所说明用于测定特定化合物对内皮肽受体之亲和力的任何分析法亦可用于根据受体对本文所提供特定化合物的亲和力来分辨受体副型。具体而言，测定未知受体对本文所提供已知其对一种受体之亲和力高于另一种受体之化合物的结合亲和力时，即可鉴定其为ETA或ETB受体。此等优先性交互作用适用于测定可采用本文所述制得之化合物治疗的特定疾病。例如：对ETA受体亲和力高及对ETB受体亲和力低或无的化合物可作为高血压剂的候选药物；而优先与ETB受体交互作用的化合物则适用于为抗气喘剂的候选药物。

    D.组合物的调配与给药

    取得有效浓度之一种或多种式I或II磺酰胺化合物或其药物学上可接受的盐、酯或其他衍生物与合适的药物载体或载剂混合。当化合物的溶解度不足时，可采用溶解化合物的方法。此等方法是本领域技术人员已知的，且包括(但不限于)：使用共溶剂，如：二甲基亚砜，使用表面活性剂，如tween，或溶于碳酸氢钠水溶液中。化合物的衍生物，如：化合物的盐类或化合物的前体药物亦可用于调配有效的药物组合物。

    化合物的浓度为给药时可有效运送可改善内皮肽所调节之疾病症状的量。典型地，组合物调配成单一剂量给药。

    当混合或添加磺酰胺时，所形成混合物可为溶液、悬浮液、乳液，等等。所形成之混合物的形式依许多因素而定，包括：计划的给药模式及化合物在特定载体或载剂中的浓解度。有效浓度足以改善待治疗疾病、病变或病症的症状，且可由实验决定。

    适合给药本文所提供之化合物的药物载体或载剂包括本领域技术人员已知适合该特定给药模式的任何载体。此外，化合物可在组合物中调配成单一药物活性成份或可与其他活性成份并用。

    活性化合物可依任何适当途径给药，例如：经口、非经肠式、经静脉内、经皮内、皮下或局部，呈液体、半液体、或固体形式，且依适合各给药途径的方式调配。较佳给药模式包括经口及非经肠式的给药模式。

    包括在药物学上可接受之载体中的活性化合物的量足以在不对受治疗患者产生不必要之副作用下，产生治疗效果的。治疗有效浓度可在已知的试管内及活体内是统测试化合物来决定(参见例如：Ishikawa等人的美国专利No.5,114,918；EP A10436189，班尤药厂，1991年10月7日；柏格斯(Borges)等人(1989)Biochem.Biophys.Res.Commun.177：171-176)，然后外推得到用于人体的剂量。

    药物组合物中活性化合物的浓度将依活性化合物的吸收速率、失活速率及排泄速率、疗程、及给药量，及其他本领域技术人员已知的因素决定。例如：该用量为足以治疗高血压症状的释药量。治疗内皮肽所调节之病变的有效量应高于治疗细菌感染之磺酰胺的给药量。

    典型之药物有效剂量应使血清中活性成份浓度达约0.1毫微克/毫升至约50-100微克/毫升。药物组合物典型地应提供每天每公斤体重约0.01毫克至约2000毫克化合物的剂量。活性成份可一次给药，或可分成数个小剂量，间隔给药。应理解的是，治疗之正确剂量及期间随时待治疗疾病而变化，且可使用已知的试验法实验测定，或由活体内或试管内试验数据经外推法得到。应注意，浓度及剂量值亦可随待减轻之病症的严重性而变化。亦应理解的是，对任何特定对象应根据个体之需求及给药者或监控给药组合物者的专业判断，随时间调整专一剂量疗程，且本文所示的浓度范围仅供范例，并未限制本文申请专利之化合物的范围或操作。

    若需要经口给药时，化合物应呈组合物供应，避免受胃中酸性环境影响。例如：组合物可调配在肠溶性包衣中，以便在胃中保持其完整性，而在肠中释出活性化合物。化合物亦可与抑酸剂或其他此类成份调配。

    口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食性载体，且可压片剂或包埋在明胶囊内。用于经口治疗给药，活性化合物可混合赋形剂，以片剂、胶囊或锭剂形式使用。可包含药物学上可相容之结合剂与辅助物质作为组合物的一部分。

    片剂、丸剂、胶囊、锭剂，等等可包含下列任何成份，或类似性质的化合物：结合剂，如：微晶纤维素、黄耆胶及明胶；赋形剂如：淀粉与乳糖；崩解剂如(但不限与)：藻酸与玉米淀粉；润滑剂如(但不限于)：硬脂酸镁；滑动剂如(但不限与)：胶态二氧化硅；甜味剂如：蔗糖或糖精；及调味剂如：薄荷、水杨酸甲酯，及水果香料。

    当单位剂型为胶囊时，其中除了上述物质外，尚可包含液体载体如：脂肪油。此外，单位剂型尚可包含各种其他修饰单位剂型之物理形式的物质，例如：糖衣或其他肠溶剂。化合物亦可呈酊剂、悬浮液、糖浆、糯米纸包、口香糖等中的成份给药。糖浆中除了活性化合物外，尚可含蔗糖作为甜味剂及某些防腐剂、染料、色素及调味剂。

    活性物质亦可与其他不会破坏所需作用的活性物质，或与可补充所需作用的物质如：抑酸剂、H2阻断剂及利尿剂混合。例如：若使用化合物治疗气喘或高血压时，可分别并用其他支气管扩张剂及抗高血压剂。

    用于非经肠式、经皮内、皮下或局部给药的溶液或悬浮液可包含下列任何物质：无菌稀释剂，如：注射用水、食盐溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成性溶剂；抗微生物剂，如苄醇及对氧苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸及亚硫酸氢钠；螯合剂如：乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂如：乙酸盐、柠檬酸盐及磷酸盐；及张力调整剂如：氯化钠或右旋糖。非经肠式制剂可包埋在玻璃质、塑胶质或其他合适材料之安瓿、可弃式针筒或多剂量瓶中。

    若经静脉内给药时，合适载剂包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，及含稠化剂与增溶剂如：葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇及其混合物的溶液。微脂粒悬浮液，包括：以组织为目标的微脂粒，亦适用为药物上可接受的载体。此等物质可依本领域技术人员已知的方法制备。例如：微脂粒调配物可依美国专利No.4,522,811所述制备。

    活性化合物可使用保护化合物以防体内迅速消除的载体，如：缓释调配物或包衣来制备。此等载体包括控制释出的调配物，如(但不限于)：植入物与微包埋传送是统，及生物可降解、生物可相容的聚合物如：胶原、亚乙基乙烯乙酸酯、聚酸酐、聚羟乙酸、聚原酸酯、聚乙酸及其他等等。制备此等调配物的方法是本领域技术人员已知者。

    化合物可调配供定点或局部施用，如：呈凝胶、乳霜及洗液形式，施用至皮肤及粘膜表面，如：眼部，并施用于眼睛或施用至脑池内或脊髓内。此等溶液，特别是用于眼睛的溶液，可使用适当盐调配成0.01％-10％等张性溶液，pH约5-7。化合物可调配成喷雾剂，供局部施用，如：吸入(参见例如：美国专利NO.4,044,126、4,414,209及4,364,923，其说明传送适用于治疗炎症，特别是气喘之类固醇的喷雾剂)。

    最后，本化合物可包装成物品，其中含包装材料，含在包装材料中之本发明所提供可有效拮抗内皮肽效果，改善内皮肽所调节之病变的症状、或抑制内皮肽与ET受体结合，IC50D在约10μM以下的化合物，及说明该化合物或其盐可用于拮抗内皮肽效果，治疗内皮肽所调节之病变或抑制内皮肽与ET受体结合的标签。

    下列实施例仅说明本发明，并未限制本发明之范围。

                     实施例1

       N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺

    添加含5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(177毫克，1.0毫摩尔)之无水四氢呋喃溶液(THF，2毫升)至0-5℃下含氢化钠(60％矿物油悬浮液，90毫克，2.2毫摩尔)之无水THF悬浮液(1毫升)中。于0-5℃下搅5分钟后，反应于室温下搅拌10分钟，以完成反应。反应混合物再冷却至0℃，滴加溶于无水THF(2毫升)中的噻吩-2-磺酰氯(200毫克，1.1毫摩尔)。续搅拌1小时；此期间，反应混合物慢慢回复至室温。减压除去THF。残留物溶于水中(10毫升)，添加5N氢氧化钠溶液，调节pH至10-11，以乙酸乙酯萃取(3×10毫升)，以去除中性杂质。水层以浓HCl酸化(pH2-3)，以二氯甲烷萃取(3×10毫升)。合并的有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺。使用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到纯物质(110毫克，收率34％)，熔点125-127℃。

                     实施例2

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺

    添加含5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(177毫克，1.0毫摩尔)之无水THF溶液(2毫升)至0-5℃下含氢化钠(60％矿物油悬浮液，90毫克，2.2毫摩尔)之无水THF悬浮液(1毫升)中。于0-5℃下搅5分钟后，反应回升至室温下10分钟，以完成反应。反应混合物再冷却至0℃，缓缓滴加溶于无水THF(2毫升)中的5-(3-异恶唑基)噻吩-2-磺酰氯(273毫克，1.1毫摩尔)。续搅拌1小时；此期间，反应混合物慢慢回复至室温。减压除去THF。残留物溶于水中(10毫升)，添加浓HCl，调至pH至2-3，以乙酸乙酯萃取(3×10毫升)。合并的有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺。使用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到纯物质(160毫克，收率41％)，熔点120-123℃。

                       实施例3

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与5-(2-吡啶基)噻吩-2-磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-磺酰胺，收率40％。使用乙酸乙酯重结晶纯化，产生晶体，熔点186-188℃。

                       实施例4

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4，5-二溴噻吩-2-磺酸胺

    依实施例2之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与4，5-二溴噻吩-2-磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4，5-二溴噻吩-2-磺酰胺，收率45％。使用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，产生晶体，熔点153-155℃。

                       实施例5

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，收率18％。使用乙酸乙酯重结晶纯化，产生晶体，熔点153-155℃。

                        实施例6

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-氯苯酰胺基甲基)噻吩-2-

                        磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与5-(4-氯苯酰胺基甲基)噻吩-2-磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-氯苯酰胺甲基)噻吩-2-磺酰胺，收率27％。粗产物通过硅胶柱，使用己烷/乙酸乙酯洗脱。使用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，产生晶体，熔点210℃(分解)。

                        实施例7

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(苯磺酰基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与4-苯磺酰基噻吩-2-磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(苯磺酰基)噻吩-2-磺酰胺，收率26％。使用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，产生晶体，熔点181-184℃。

                        实施例8

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-溴-5-氯-噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与4-溴-5氯噻吩-2-磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-溴-5-噻吩-2-磺酰胺，收率25％。使用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，产生晶体，熔点143-145℃。

                        实施例9

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2，5-二氯噻吩-3磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与2，5-二氯噻吩-3-磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2，5-二氯噻吩-3-磺酰胺，收率47％。使用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，产生晶体，熔点135-138℃。

                        实施例10

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2，5-二甲基噻吩-3-磺酰胺

    依实施例1之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与2，5-二甲基噻吩-3-磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2，5-二甲基噻吩-3-磺酰胺，收率55％。使用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，产生晶体，熔点77-80℃。

                        实施例11

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺

    依实施例1之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与4，5-二氯噻吩-2-磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺，收率42％。使用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，产生晶体，熔点135-138℃。

                        实施例12

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2，5-二氯-4-溴噻吩-3-磺酰胺

    依实施例1之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与4-溴-2，5-二氯噻吩-3-磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2，5-二氯-4-溴噻吩-3-磺酰胺，收率58％。使用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，产生晶体，熔点146-149℃。

                        实施例13

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{3-[1-甲基-5-(三氟甲基)吡

                   啶基]}噻吩-5-磺酰胺

    依实施例1之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与2-{3-[1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶基]}噻吩-5-磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{3-[1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶基]}噻吩-5-磺酰胺，收率30％。使用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，产生晶体，熔点121-123℃。

                        实施例14

          N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺

    添加噻吩-2-磺酰氯(183毫克，1毫摩尔)至含3-氨基-4-溴-5-甲基异恶唑(177毫克，1毫摩尔)之无水吡啶(0.5毫升)溶液中。反应混合物于室温下搅拌3小时。减压除去吡啶，残留物分布在水与乙酸乙酯之间。有机层以1NHCl(3×10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，以无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，留下的油状残留物于-20℃下固化，然后使用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，产生晶体，熔点156-158℃。

                        实施例15

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(苯磺酰基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与5-苯磺酰噻吩-2-磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(苯磺酰基)噻吩-2-磺酰胺，收率59％。使用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，产生晶体，熔点139-142℃。

                        实施例16

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(甲酯基)噻吩-3-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与2-(甲酯基)噻吩-3-磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(甲酯基)噻吩-3-磺酰胺，收率73％。使用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，产生晶体，熔点198-200℃。

                        实施例17

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(羧基)噻吩-3-磺酰胺

    取N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(甲酯基)噻吩-3-磺酰胺(实施例16)(1.5克，3.95毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中。添加氢氧化钠丸粒(1克，25毫摩尔)及几滴水，所得溶液于室温下搅拌16小时，减压除去甲醇。残留物加水稀释，以乙酸乙酯(2×10毫升)萃取。水层以浓盐酸酸化(pH＝2)，以乙酸乙酯(2×60毫升)萃取。合并之有机层以无水硫酸镁干燥及过滤。除去溶剂，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(甲酯基)噻吩-3-磺酰胺(1.2克，收率82％)，经硅胶柱层析法，使用乙酸乙酯洗脱纯化，熔点188-194℃。

                        实施例18

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(N-苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺

    添加苯胺(0.093克，1毫摩尔)与1-乙基-3’-[3-二甲胺基丙基]碳化二亚胺(EDCI)(0.191克，1毫摩尔)至已悬浮在二氯甲烷(5毫升)中的N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑)-2-(羧基)噻吩-3-磺酰胺(0.368克，1毫摩尔)中，产生澄清溶液。续于室温下搅拌1小时，反应混合物以二氯甲烷(50毫升)稀释，以3N盐酸溶液洗涤(3×50毫升)。合并的有机层以无水硫酸镁干燥及过滤。减压除去溶剂，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(N-苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺。所得粗产物经柱层析法，使用乙酸乙酯洗脱纯化，产生产物(0.32克，收率72％)，熔点168-170℃。

                        实施例19

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-1-(4’-异丙苯基)吡咯-2-磺酰胺及

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)1-(4’-异丙苯基)吡咯-3-磺酰胺

    A.1-(4’-异丙苯基)吡咯

    添加冰醋酸(100毫升)至含4-异丙基苯胺(10毫升，72.4亳摩尔)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(9.6毫升，72.4毫摩尔)之混合物中，所提混合物回流1.5小时。反应混合物冷却，减压除去乙酸。所得褐色浆状物溶于乙酸乙酯(200毫升)中，以水(2×200毫升)洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥，过滤。去除溶剂，产生1-(4’-异丙苯基)吡咯(13.28克，收率99％)的褐色浆状物。

    B.1-(4’-异丙苯基)吡咯-2-磺酸

    缓缓添加氯磺酸(1.82毫升，27.08毫摩尔)至0℃下，含1-(4’-异丙苯基)吡咯(5.01，27.08毫摩尔)的氯仿(100毫升)溶液中。所得溶液于0℃下搅拌1小时，再于室温下1小时。减压除去氯仿。所得褐色液体以乙酸乙酯(200毫升)稀释，以1N氢氧化钠洗涤。水层以浓盐酸(pH＜1)酸化，再以氯仿(2×150毫升)萃取。合并的有机层以硫酸镁干燥，然后过滤。除去溶剂，产生1-(4’-异丙苯基)吡咯-2-磺酸，为褐色浆状物(3克，收率42％)。

    C.1-(4’-异丙苯基)吡咯-2-磺酰氯与1-(4’-异丙苯基)吡咯-3-磺酰氯

    缓缓添加五氯化磷(4.7克，22.64毫摩尔)至含1-(4’-异丙苯基)吡咯-2-磺酸(3克，11.32毫摩尔)之磷酰氯(8.4毫升，90.57毫摩尔)溶液中。所得混合物于70℃下加热10小时。反应混合物冷却至室温后，小心倒至碎冰(500克)上，以氯仿(200毫升)萃取。合并的有机层以无水硫酸镁干燥。过滤并去除溶剂，产生1-(4’-异丙苯基)吡咯-2-磺酰氯与1-(4’-异丙苯基)吡咯-3-磺酰氯之4∶1的褐色油状混合物(2.5克，78％)。

    D.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)1-(4’-异丙苯基)吡咯-2-磺酰胺与N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)1-(4’-异丙本基)吡咯-3-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑及含1-(4’-异丙苯基)吡咯-2-磺酰氯与1-(4’-异丙苯基)吡咯-3-磺酰氯的混合物，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)1-(4’-异丙苯基)吡咯-2-磺酰胺与N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-1-(4’-异丙苯基)吡咯-3-磺酰胺，总收率65％。混合物经制备性HPLC，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)1-(4’-异丙苯基)吡咯-2-磺酰胺(保留时间22.85分钟，含0.1％TFA之5％g至95％乙腈的水溶液，历时30分钟，C18分析柱)，及N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)1-(4’-异丙苯基)吡咯-3-磺酰胺(保留时间24.56分，含0.1％TFA之5％至95％乙腈的水溶液，历时30分钟，C18分析柱)，为油状物。

                        实施例20

        N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑基与5-溴噻吩-2-磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺，收率30％。使用乙酸乙酯/己烷重结晶纯，产生晶体，熔点240℃(分解)。

                        实施例21

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑)-2-[N-(4-甲氧基苯基)氨基羰基]

                     噻吩-3-磺酰胺

    添加4-甲氧基苯胺(0.246克，2毫摩尔)、溴-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸盐(PyBro)(0.466克，1毫摩尔)及N，N’-二异丙基乙胺(0.15毫升)至已悬浮在二氯甲烷(3毫升)中的N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(羧基)噻吩-3-磺酰胺(0.368克，1毫摩尔)中，产生澄清溶液。继续于周温下搅拌24小时。反应混合物以二氯甲烷(50毫升)稀释，依序以3N盐酸溶液(3×50毫升)及5％碳酸钠溶液(2×50毫升)洗涤。合并的有机层以无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压除去溶剂，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(4-甲氧基苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺。所得粗产物经柱层析法，使用乙酸乙酯洗脱纯化，使用乙酸乙酯/己烷重结晶，产生晶体，熔点202-205℃(0.08克，收率17％)。

                        实施例22

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(3-甲氧基苯基)氨基羰基]

                      噻吩-3-磺酰胺

    依实施例21之相同方式，由N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(羰基)噻吩-3-磺酰胺与3-甲氧基苯胺制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(3-甲氧基苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺，收率23％。粗产物经硅胶柱层析法，使用乙酸乙酯洗脱。使用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，产生晶体，熔点200-202℃。

                        实施例23

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(2-甲氧基苯基)氨基羰基]

                      噻吩-3-磺酰胺

    依实施例21之相同方式，由N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(羰基)噻吩-3-磺酰胺与2-甲氧基苯胺制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(2-甲氧基苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺，收率26％。粗产物经硅胶柱层析法，使用乙酸乙酯洗脱纯化。使用乙酸乙酯/己烷重结晶，产生晶体，熔74-80℃。

                        实施例24

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(N-苄氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺

    添加苄胺(0.214克，2毫摩尔)、苯并三唑-1-基-氧-三(二甲胺基)磷六氟磷酸盐(Bop)(0.422克，1毫摩尔)及N，N’-二异丙基乙胺(0.15毫升)至已悬浮在二氯甲烷(3毫升)中的N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(羧基)噻吩-3-磺酰胺(0.386克，1毫摩尔)中。所得溶液于周温下搅拌14小时。以二氯甲烷(50毫升)稀释，依序以3N盐酸(3×50毫升)及5％碳酸钠溶液(2×50毫升)洗涤。合并的有机层以无水硫酸镁干燥及过滤。减压除去溶剂，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(N-苄氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺。粗产物经柱层析法，使用乙酸乙酯洗脱纯化。使用乙酸乙酯/己烷重结晶，产生晶体，熔点186-190℃(0.14，收率30％)。

                        实施例25

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(4-乙苯基)氨基羰基]噻

                       吩-3-磺酰胺

    依实施例24之相同方式，由N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(羧基)噻吩-3-磺酰胺与4-乙基苯胺制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(4-乙苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺，收率31％。粗产物经硅胶柱层析法，使用乙酸乙酯洗脱纯化。使用乙酸乙酯/己烷重结晶，产生晶体熔点187-190℃。

                        实施例26

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(4-联苯基)氨基羰基]噻

                       吩-3-磺酰胺

    依实施例24之相同方式，由N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(羧基)噻吩-3-磺酰胺与4-苯基苯胺制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(4-联苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺，收率26％。粗产物经硅胶柱层析法，使用乙酸乙酯洗脱纯化。使用乙酸乙酯/己烷重结晶，产生晶体，熔点205-212℃(分解)。

                        实施例27

    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(甲酯基)噻吩-3-磺酰胺

    添加2-甲氧羰基噻吩-3-磺酰氯(2.50克，10.05毫摩尔)至含5-氨基-3，4-二甲基异恶唑基(0.98克，8.75毫摩尔)的无水吡啶(5.0毫升)溶液中。反应混合物于室温下搅拌16小时。减压除去吡啶，残留物分布在水与二氯甲烷之间。有机层以1N HCL(2×50毫升)洗涤，以无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，留下油状残留物，产生2.20毫克(65％)褐色固体。再使用乙酸乙酯/己烷重结晶，产生纯产物之白色固体，熔点113-116℃。

                        实施例28

    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(羧基)噻吩-3-磺酰胺

    依实施例17之相同方式，由N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(甲酯基)噻吩-3-磺酰胺进行碱性性水解，制备N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(羧基)噻吩-3-磺酰胺，收率94％。使用乙酸乙酯/己烷重结晶，产生晶体，熔点202-203℃。

                        实施例29

    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(N-苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺

    依实施例18之相同方式，由N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(羧基)噻吩-3-磺酰胺制备N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(N-苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺，收率40％。使用甲醇/水重结晶，产生晶体，熔点176-178℃。

                        实施例30

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-噻吩基)噻吩-2-磺酰胺

    A.5-溴-2，2’-二噻吩

    分少量添加N-溴琥珀酰亚胺(NBS，1.12克，6.3毫摩尔)至含1.0(6.01毫摩尔)2，2’-二噻吩之1.0毫升冰醋酸与10毫升氯仿的搅拌溶液中。于室温搅拌1小时后，混合物倒至冰一水中，以氯仿(75毫升)萃取。有机层以碳酸氢钠水溶液、水洗涤，以硫酸镁干燥，然后蒸发。残留物经硅胶使用己烷急聚层析，产生1.3克(88％)浇绿色固体，熔点55-56℃

    B.5-氯磺酰基-2，2’-二噻吩

    取含5-溴-2，2’-二噻吩(1.5克，6.1毫摩尔)之10毫升无水醚搅拌溶液置于氩气下，冷却至-78℃，以20分钟时间添加4.3毫升1.7M正丁基锂溶液。续于此温度下搅拌20分钟。于-78℃下通入二氧化硫气体，直到有黄色沉淀形成。继续通入二氧化硫气体3分钟，然后立即加溶于THF中的N-氯琥珀酰亚胺(NCS，902毫克，6.76毫摩尔)。混合物回升至室温，再搅拌1.5小时。混合物浓缩，残留物溶于醚中。有机层以水、盐水溶液洗涤，以硫酸镁干燥。蒸发溶剂，留下浅黄色固体，自己烷中重结晶，产生700毫克(44％)黄色固体，熔点63-64℃。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-噻吩基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由2-氯磺酰基-5，2’-二噻吩(300毫克，1.14毫摩尔)与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(183毫克，1.03毫摩尔)反应，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-噻吩基)噻吩-2-磺酰胺，经硅胶层析法，使用10％MeOH/CH3Cl3洗脱后，产生430毫克(94％)，为浅褐色固体，熔点210℃。

                        实施例31

            N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺

    A.噻吩-3-磺酰氯

    取含3-溴噻吩(1.5克，9.2毫摩尔)之10毫升无水醚搅拌溶液置于氩气下，冷却至-78℃，以20分钟时间添加5.6毫升1.7M正丁基锂溶液。继续于此温度下搅拌20分钟。于-78℃下加入二氧化硫气体。溶液回升至0℃，此时滴加NCS(1.47克，12毫摩尔)之8毫升THF溶液。回升至室温后，继续搅拌1小时，之后蒸发溶剂，留下1.55克褐色油状物。使用己烷经硅胶进行急聚层析，产生1.24克(74％)黄色油状物，静置时固化，产生黄色晶体，熔点38-39℃。

    B.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)噻吩-3-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由噻吩-3-磺酰氯与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)噻吩-3-磺酰胺，收率22％。使用10％MeOH/CHCL3进行柱层析纯化，产生浅褐色油状物。

                        实施例32

    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-5-苯基噻吩-2-磺酰胺

    A.N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺

    取含5-溴噻吩-2-磺酰氯(2.75克，10毫摩尔)及5-氨基-3，4-二甲基异恶唑(1.07克，9.57毫摩尔)之含催化剂量4-二甲胺基吡啶(DMAP，10毫克)的吡啶溶液，于室温下搅拌3小时。溶液在50℃加热1.5小时，促使反应完成(由TLC判断)。减压除去吡啶，以乙酸乙酯萃取残留物后，以1N HCl(2×25毫升)、水(1×25毫升)、盐水溶液(1×25毫升)洗涤，并以硫酸镁干燥。蒸发溶剂，留下粘稠的褐色胶状物，经急聚层析，以3％甲醇/己烷洗脱，产生246毫克(10％)纯磺酰胺。

    B.N-(甲氧基乙氧基甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺

    在含氢化钠(121毫克60％油分散液，3毫摩尔)之无水THF(1毫升)中添加含N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺(680毫克，2毫摩尔)之无水THF(2毫升)中。所得悬浮液冷却至0℃，利用针筒滴加甲氧基乙氧甲基氯(334毫克，2.68毫摩尔)。溶液回升至室温，继续搅拌一夜。蒸发溶剂，残留的油状物以乙酸乙酯萃取，以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，然后蒸发。残留物经硅胶急聚层析，使用10-15％乙酸乙酯/己烷洗脱，产生480毫克(56％)无色油状物。

    C.N-(甲氧基乙氧基甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-5-苯基噻吩-2-磺酰胺

    依序添加在2毫升95％乙醇中的碳酸钠(2毫升2M水溶液)及苯基二羟硼酸(boronic acid)(86毫克，0.71毫摩尔)中的至氩气下，含N-(甲氧基乙氧基甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺(200毫克，0.47毫摩尔)与四(三苯基膦)钯(0)(23毫克，0.02毫摩尔)之无水苯(4毫升)溶液中。混合物回流12小时，加5毫升水稀释，以乙酸乙酯(3×25毫升)萃取。合并有机萃取液，以盐水(1×25毫升)洗涤，干燥并蒸发。残留物经硅胶急聚层析，使用2 5％乙酸乙酯/己烷洗脱，产生123毫克(62％)磺酰胺之无色胶状物。

    D.N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-5-苯基噻吩基-2-磺酰胺

    添加HCl(3毫升3N水溶液)至N-(甲氧基乙氧基甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-5-苯基噻吩-2-磺酰胺(100毫克，0.24毫摩尔)之3毫升95％乙醇溶液中，所得混合物回流6小时。混合物浓缩，加5毫升水稀释，以饱和碳酸氢钠水溶液中和，使用冰醋酸酸化至pH4。混合物以乙酸乙酯(2×25毫升)萃取，合并的有机萃取液以盐水(1×5毫升)洗涤，干燥并蒸发。残留物经硅胶急聚层析，使用2％MeOH/CHCl3洗脱，再以反相HPLC纯化，产生3 3.4毫克(42％)纯磺酰胺之白色粉末，熔点176-178℃。

                        实施例33

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-乙苯基)噻吩-2-磺酰胺

    A.N-(5-溴噻吩-2-磺酰基)吡咯

    取氢化钠(60％油分散液，191毫克，4.78毫摩尔)悬浮于无水四氢呋喃(2毫升)中，所得混浊悬浮液于冰浴中冷却至0℃。以10分钟滴加含吡咯(38 5毫克，5.75毫摩尔)的无水四氢呋喃(2毫升)。离开冰浴，溶液于室温下搅拌，直到气体停止释出(15分钟)，此时经不锈钢导管滴加已先溶于四氢呋喃(4.0毫升)中的5-溴噻吩-2-磺酰氯(1.0克，3.82毫摩尔)。于室温下搅拌1小时后，混合物经寅式盐(celite)过滤。以四氢呋喃洗涤滤块，蒸发滤液，留下浅褐色固体，自甲醇中重结晶，产生磺酰胺(821毫克，收率74％)之白色粉末。

    B.4-乙苯基二羟硼酸

    滴加1-溴-4-乙基苯(2.0克，11毫摩尔)之无水醚(5毫升)溶液至悬浮于无水醚之镁旋屑(turnings)(311毫克，13毫摩尔)中。添加完毕后，悬浮液回流15分钟，此时几乎所有镁均已反应。然后添加溶液至-78℃下，已溶于醚(5毫升)之硼酸三甲酯(1.12克，11毫摩尔)中，回升至室温，并搅拌90分钟。添加10％HCl水溶液(2毫升)中止反应，以醚萃取溶液。合并的醚萃取液以1M NaOH(2×20毫升)萃取，水性萃取液以稀HCl酸化至pH2，以醚(2×25毫升)萃取。所得的合并醚萃取液以水(10毫升)洗涤一次，干燥及蒸发，产生白色固体(676毫克，收率38％)，熔点138-140℃。

    C.N-[5-(4-乙苯基)噻吩-2-磺酰基]吡咯

    依实施例32C之相同方式，由4-乙苯基二羟硼酸与N-(5-溴噻吩磺酰基)吡咯制备N-[5-(4-乙苯基)噻吩-2-磺酰基]吡咯。经柱层析法，使用1O％乙酸乙酯/己烷纯化，产生纯磺酰胺之黄褐色固体，收率81％。

    D.5-氯磺酰基-2-(4-乙苯基)噻吩

    取含N-[5-(4-乙苯基)噻吩-2-磺酰基]吡咯(100毫克，0.32毫摩尔)与6N氢氧化钠(1毫升)之甲醇(1.5毫升)溶液回流约6小时。蒸发溶剂，真空干燥，产生油。添加磷酰氯(258毫升，2.52毫摩尔)及五氯化磷(131毫克，0.63毫摩尔)至上述油状物中，所得褐色悬浮液于50℃下加热3小时。所得澄清褐色溶液小心加至约20毫升碎冰中，以乙酸乙酯(3×25毫升)萃取。合并的有机层以盐水(2×5毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发成油状残留物。经硅胶急聚层析，使用2％乙酸乙酯/己烷洗脱，产生(53毫克，59％)纯磺酰氯之浅黄色油状物。

    E.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-乙苯基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由5-氯磺酰基-2-(4-乙苯基)噻吩(47.1毫克，11.16毫摩尔)与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(29毫克，0.16毫摩尔)反应，经急骤层析法，使用10％MeOH/CHCl3洗脱后，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-乙苯基)噻吩-2-磺酰胺，浅褐色固体(46毫克，收率66％)，熔点172-175℃。

                        实施例34

       N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)苯并[b]噻吩-2-磺酰胺

    A.苯并[b]噻吩-2-磺酰氯

    取苯并[b]噻吩(1.50克，11.2毫摩尔)于0℃下，在20毫升THF中搅拌。以5分钟时间缓缓添加正丁基锂(1.7M，16.8毫摩尔，9.9毫升)。15分钟后，以SO2冲入反应瓶中，有浓稠白色沉淀物形成。反应混合物于0℃下搅拌15分钟，添加NCS(1.64克，12.3毫摩尔)。反应加温至25℃，搅拌30分钟。然后倒入乙酸乙酯(150毫升)中，以盐水(3×100毫升)洗涤。有机物以MgSO4干燥，过滤及浓缩，收集2.29克褐色油状物。褐色油状物经急骤层析(5％乙酸乙酯/己烷)，产生黄褐色固体(1.39克，收率53％)。

    B.N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)苯并[b]噻吩-2-磺酰胺

    取3，4-二甲基-5-氨基异恶唑(0.224克，2.0毫摩尔)与50毫克DMAP于5毫升吡啶中，在25℃下搅拌。添加苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.16克，2.6毫摩尔)，深黄褐色反应混合物于室温下搅拌18小时，倒至100毫升乙酸乙酯中，以2％HCl(3×50毫升)洗涤。有机相以MgSO4干燥，过滤，并浓缩，收集0.61克褐色油/固体。该褐色油/固体经急骤层析(30％乙酸乙酯/己烷)，产生0.37克浅褐色固体。此固体于10毫升甲醇与05克NaOH中搅拌。该甲醇溶液加热回流1小时，然后冷却25℃，真空排除甲醇。所得残留物以2％HCl(100毫升)酸化至pH1，以乙酸乙酸(2×50毫升)萃取。有机相以MgSO4干燥，过滤及浓缩，收集0.225克黄橙色固体。自CHCl3/己烷中重结晶，产生浅黄褐色固体(0.194克，收率31％)，熔点157-160℃。

                        实施例35

       N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)苯并[b]呋喃-2-磺酰胺

    A.苯并[b]呋喃-2-磺酰氯

    依实施例34A，由苯并[b]呋喃(1.61克，13.6毫摩尔)，t-BuLi(1.7M，17.7毫摩尔，10.4毫升)及NCS(2.0克，15.0毫摩尔)制备苯并[b]呋喃-2-磺酰氯。急骤层析(5％乙酸乙酯/己烷)，产生褐色固体(1.84克，收率62％)。

    B.N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)苯并[b]呋喃-2-磺酰胺

    依实施例34B之相同方式，由3，4-二甲基-5-氨基异恶唑(78毫克，0.70毫摩尔)及苯并[b]呋喃-2-磺酰氯(0.46克，2.1毫摩尔)制备N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)苯并[b]呋喃-2-磺酰胺。经急骤层析法(30％乙酸乙酯/己烷)，产生0.186克浅黄色固体，于25℃下，以31毫克NaOH之10毫升甲醇溶液处理30分钟。自CHCl3/己烷中重结晶，产生浅黄褐色固体(90毫克，收率44％)，熔点160.5-163℃。

                        实施例36

            N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)呋喃-2-磺酰胺

    A.呋喃-2-磺酰氯

    依实施例34A，由呋喃(0.96克，14.2毫摩尔)，t-BuLi(1.7M，17毫摩尔，10毫升)及NCS(2.27克，17毫摩尔)，使用醚(30毫升)为溶剂制备呋喃-2-磺酰氯。急骤层析(5％乙酸乙酯/己烷)，产生黄色液体(1.22克，收率52％)。

    B.N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)呋喃-2-磺酰胺

    依实施例34B所述，由3，4-二甲基-5-氨基异恶唑(0.122克，1.0毫摩尔)、呋喃-2-磺酰氯(0.50克，3.0毫摩尔)与NaOH(64毫克)制备N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)呋喃-2-磺酰胺。经急骤层析法(50％乙酸乙酯/己烷)，产生70毫克黄色固体。自CHCl3/己烷中重结晶，产生灰白色固体(46毫克，收率29％)，熔点107-110℃。

                        实施例37

       N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-3-甲氧基-2-噻吩磺酰胺

    A.3-甲氧基-2-噻吩磺酰氯

    缓缓添加氯磺酸(ClSO3H，2.31克，19.62毫摩尔)至0℃下，含3-甲氧基噻吩(2.29克，19.62毫摩尔)之CHCl3(80毫升)溶液中。所得混合物于0℃下搅拌30分钟。于室温下减压蒸发溶剂，残留物悬浮于POCl3(15毫升，156.96毫摩尔)中，缓缓添加PCl5(8.2克，39.24毫摩尔)。反应于60℃下搅拌18小时后，冷却至室温，倒至碎冰(200克)上。水性混合物以CHCl3(2×150毫升)萃取，合并的有机层干燥(MgSO4)。过滤排除固体，滤液浓缩，产生3-甲氧基-2-噻吩磺酰氯之褐色油状物(1.81克，收率43％)。

    B.N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-3-甲氧基-2-噻吩磺酰胺

    缓缓添加氢化钠(1.02克，25.56毫摩尔，60％矿物油分散液)至室温下，含3-甲氧基-2-噻吩磺酰氯(1.18克，8.52毫摩尔)与3，4-二甲基-5-氨基异恶唑(1.05克，9.37毫摩尔)之THF(20毫升)溶液中。所得混合物回流4小时。减压除去THF。残留物溶于水(10毫升)中，添加5N氢氧化钠溶液，调至pH10-11，以乙酸乙酯(3×10毫升)萃取，以排除中性杂质。水层以浓HCl(pH2-3)酸化，以二氯甲烷(3×10毫升)萃取。。合并的有机层以无水硫酸镁干燥，产生油状粗产物。再以反相HPLC纯化，产生黄色油状物(保留时间14.94分钟，含O.1％TFA之5％至95％乙腈的H2O溶液，历时30分钟，C18分析柱)。

                        实施例38

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-苯基-2-噻吩磺酰胺与N-(4-

       溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-苯基-2-噻吩磺酰胺

    A.3-苯基-2-噻吩磺酰氯与4-苯基-2-噻吩磺酰氯

    缓缓添加正丁基锂(2.38M，17.2毫升，41.03毫耳)至0℃下，含3-苯基噻吩(5.47克，34.2毫摩尔)之Et2O(25毫升)溶液中。离开冰浴，混合物于室温下搅拌2小时，冷却至-30℃(CO2/丙酮)，使SO2气体通入反应混合物中20分钟。添加NCS(6.06克，44.5毫摩尔)之THF(20毫升)溶液。反应回升至室温，搅拌16小时。过滤粗混合物，以Et2O洗涤固体。合并的有机层浓缩，残留物层析(己烷/CHCl3)，产生3-苯基-2-噻吩磺酰氯与4-苯基-2-噻吩磺酰氯之1∶1混合物(1.46克，16.5％，白色固体)。

    B.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-苯基-2-噻吩磺酰胺与N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-苯基-2-噻吩磺酰胺

    依实施例1制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-苯基-2-噻吩磺酰胺与N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-苯基-2-噻吩磺酰胺，取一部份粗产物混合物，以HPLC纯化，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-苯基-2-噻吩磺酰胺(浅褐色固体，保留时间20.48分钟，含0.1％TFA之5％至95％乙腈的水溶液，历时30分钟，C18分析柱，熔点105-107℃)及N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-苯基-2-噻吩磺酰胺(暗黄色固体，熔点108-110℃，保留时间，21.35分钟，相同条件)。

                        实施例39

         4-特丁基-N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)苯磺酰胺

    添加含5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(354毫克，2.0毫摩尔)之无水THF(1毫升)溶液至0-5℃下，含氢化钠(60％矿物油分散液，188毫克，4.4毫摩尔)之无水THF(1毫升)悬浮液中。于0-5℃下搅拌10分钟，使反应回升至室温10分钟，以完成反应。反应混合物再冷却0℃，缓缓添加4-特丁基磺酰氯(512毫克，2.2毫摩尔)。继续于0-5℃下搅拌20分钟，依序添加甲醇(0.4毫升)及水(0.5毫升)，分解过量的氢化钠。混合物以盐酸酸化，以二氯甲烷萃取，萃取液以无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，产生粗产物，自乙酸乙酯/己烷中重结晶纯化，产生白色固体，收率21％，熔点170℃(分解)。

                        实施例40

    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    A.2-甲基苯并[b]噻吩

    添加t-BuLi(1.7M，26毫摩尔，15毫升)至-50℃下，含苯并[b]噻吩(17毫摩尔，2.3克)与THF(30毫升)之搅拌溶液中。所得浅黄色反应混合物加温至-30℃，然后添加碘甲烷(26毫摩尔，1.6毫升)。于-30℃下10分钟后，溶液回升至室温，再搅30拌分钟，加醚(100毫升)稀释，以盐水(2×100毫升)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，收集2.48克(98％)2-甲基苯并[b]噻吩之浅黄色固体。

    B.2-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酰氯

    添加磺酰氯(9.5毫摩尔，0.76毫升)至0℃下，二甲基甲酰胺(DMF；11.2毫摩尔，0.87毫升)搅拌溶液中，所得浅黄色溶液于0℃下搅拌20分钟。添加2-甲基苯并[b]噻吩(5.6毫摩尔，0.83克)，反应混合物以2毫升DMF稀释，然后加热至85℃。于85℃下2.5小时后，使褐色反应混合物冷却至周温，加至冰(～100毫升)中。水层以乙酸乙酯(100毫升)萃取，有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，收集橙褐色固体。经急骤层析(4％乙酸乙酯/己烷)，产生0.89克(64％)2-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酰氯之黄色固体。

    C.N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    添加2-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(1.7毫摩尔，0.41克)至周温下，含3，4-二甲基-5-氨基异恶唑(0.75毫摩尔，84毫克)、4-二甲胺基吡啶(DMAP；50毫克)与吡啶(5毫升)之溶液中。24小时后，反应混合物以乙酸乙酯(50毫升)稀释，以2％HCl(3×50毫升)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，收集橙褐色固体，溶于甲醇(10毫升)与NaOH(60毫升)溶液中。溶液于周温下搅拌1小时，然后蒸发甲醇，所得残留物以2％HCl(50毫升)稀释，以乙酸乙酯(75毫升)萃取，有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，收集黄褐色固体。自氯仿与己烷中重结晶，产生93毫克(38％)N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺之浅黄色晶体，熔点174-176℃。

                        实施例41

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    添加NaH(60％油分散液，2.5毫摩尔，100毫克)至4-溴-3-甲基-5-氨基异恶唑(1.0毫摩尔，0.177克)溶液中。于0℃下添加THF(5毫升)，所得反应混合物于0℃下搅拌10分钟。添加2-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(1.2毫摩尔，0.28克)，反应混合物于0℃下搅拌20分钟，然后回升至周温1小时，添加2毫升水。混合物以乙酸乙酯(100毫升)稀释，以2％HCl(2×50毫升)及盐水(50毫升)依序洗涤。有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗反应混合物重结晶，产生0.24克(63％)N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺之灰白色固体，熔点131-133℃。

                       实施例42

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-乙基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    A.2-乙基苯并[b]噻吩

    依实施例40A方法，由苯并[b]噻吩(7.5毫摩尔，1.0克)、t-BuLi(1.7M，8.9毫摩尔，5.3毫升)、碘己烷(8.9毫摩尔，0.72毫升)与THF(20毫升)制备2-乙基苯并[b]噻吩。分离出1.2克(99％)黄色液体。

    B.2-乙基苯并[b]噻吩-3-磺酰氯

    依实施例40B之方法，由二甲基甲酰胺(DMF；13.6毫摩尔，1.1毫升)、磺酰氯(11.5毫摩尔，0.93毫升)制备2-乙基苯并[b]噻吩-3-磺酰氯化合物。经急骤层析(2％乙酸乙酯/己烷)，产生1.34克(76％)浅黄色固体。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-乙基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例41之方法，由4-溴-3-甲基-5-氨基异恶唑(1.0毫摩尔，0.177克)、NaH(2.5毫摩尔，100毫克)、2-乙基苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(1.2毫摩尔，0.31克)与THF(7毫升)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-乙基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺。自氯仿与己烷中重结晶，产生0.24克(60％)黄褐色晶体，熔点118.5-120℃。

                       实施例43

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-苄基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    A.2-苄基苯并[b]噻吩

    依实施例40A之方法，由苯并[b]噻吩(7.5毫摩尔，1.0克)、t-BuLi(1.7M，11.2毫摩尔，6.6毫升)、苄基溴(10.2毫摩尔，1.3毫升)与THF(20毫升)制备2-苄基苯并[b]噻吩。经急骤层析(己烷)，产生0.66克(39％)黄色固体。

    B.2-苄基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺氯

    依实施例40B之方法，由DMF(5.4毫摩尔，0.41毫升)、磺酰氯(4.6毫摩尔，0.37毫升)与2-苄基苯并[b]噻吩制备2-苄基苯并[b]噻吩-3-磺酰氯。经急骤层析(5％乙酸乙酯/己烷)，产生0.55克(64％)黄色固体。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-苄基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例41之方法，由4-溴-3-甲基-5-氨基异恶唑(1.0毫摩尔，0.177克)、NaH(2.5毫摩尔，100毫克)、2-苄基苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(1.2毫摩尔，0.39克)与THF(7毫升)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-苄基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺。经急骤层析(5％甲醇/氯仿)，然后自氯仿与己烷中重结晶，产生0.11克(24％)黄褐色晶体，熔点120-123℃。

                       实施例44

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-苄基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    A.2-丁基苯并[b]噻吩

    依实施例40A之方法，由苯并[b]噻吩(7.5毫摩尔，1.0克)、t-BuLi(1.7M，9.7毫摩尔，5.7毫升)、1-溴丁烷(9.7毫摩尔，1.0毫升)及THF(20毫升)制备2-正丁基苯并[b]噻吩。分离出0.65克(46％)黄色液体。

    B.2-正丁基苯并[b]噻吩-3-磺酰氯

    依实施例40B之方法，由DMF(6.6毫摩尔，0.51毫升)、磺酰氯(5.6毫摩尔，0.45毫升)与2-正丁基苯并[b]噻吩(3.3毫摩尔，0.63克)制备2-正丁基苯并[b]噻吩-3-磺酰氯。经急骤层析(2％乙酸乙酯/己烷)，产生0.68克(71％)橙色固体。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-正丁基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例41之方法，由4-溴-3-甲基-5-氨基异恶唑(1.0毫摩尔，0.177克)、NaH(2.5摩尔，100毫克)、2-正丁基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺(1.2毫摩尔，0.35克)与THF(6毫升)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-正丁基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺。自乙酸乙醋与己烷中重结晶，产生0.24克(56％)黄色固体，熔点124.5-126℃。

                       实施例45

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-正丙基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    A.2-正丙基苯并[b]噻吩

    依实施例40A之方法，由苯并[b]噻吩(7.5毫摩尔，1.0克)、t-BuLI(1.7M，9.7毫摩尔，5.7毫升)、正溴丙烷(9.7毫摩尔，0.88毫升)及THF(20毫升)制备2-正丙基苯并[b]噻吩。分离出1.11克(85％)浅黄色液体。

    B.2-丙基苯并[b]噻吩-3-磺酰氯

    依实施例40B之方法，由DMF(3.6毫摩尔，0.28毫升)、磺酰氯(3.1毫摩尔，0.25毫升)与2-丙基苯并[b]噻吩(1.8毫摩尔，0.32克)制备2-丙基苯并[b]噻吩-3-磺酰氯。经急骤层析(3％乙酸乙酯/己烷)，产生0.28克(56％)黄色固体。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-正丙基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例41之方法，由4-溴-3-甲基-5-氨基异恶唑(0.68毫摩尔，0.12克)、NaH(1.7毫摩尔，6.8毫克)、2-正丙基苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(0.82毫摩尔，0.23克)与THF(3毫升)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-正丙基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺。自氯仿与己烷中重结晶，产生0.19克(6 7％)黄色固体，熔点136-138℃。

                       实施例46

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    A.2-异丙基苯并[b]噻吩

    依实施例40A之方法，由苯并[b]噻吩(7.5毫摩尔，1.0克)、t-BuLi(1.7M，11.2毫摩尔，6.6毫升)、2-碘丙烷(11.2毫摩尔，1.12毫升)及THF(20毫升)，于周温下搅拌24小时，制备2-异丙基苯并[b]噻吩。分离出黄色油状物(1.11克；收率85)。

    B.2-异丙基苯半[b]噻吩-3-磺酰氯

    依实施例40B之方法，由DMF(5.2毫摩尔，0.40毫升)、磺酰氯(4.2毫摩尔，0.34毫升)与2-异丙基苯并[b]噻吩制备2-异丙基苯并[b]噻吩-3-磺酰氯。经急骤层析(1％乙酸乙酯/己烷)，产生0.17克(29％)黄色固体。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例41之方法，由4-溴-3-甲基-5-氨基异恶唑(0.55毫摩尔，9.7毫克)、NaH(1.4毫摩尔，5.5毫克)、2-异丙基苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(0.60毫摩尔，0.17克)与THF(2毫升)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺。自氯仿/己烷中重结晶，产生89毫克(39％)黄褐色晶体，熔点157.5-159℃。

                       实施例47

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-乙苄基)苯并[b]噻吩-3-

                        磺酰胺

    A.α-(2-苯并[b]噻吩)-4-乙基苄醇

    依实施例40A之方法，由苯并[b]噻吩(7.5毫摩尔，1.0克)、t-BuLi(1.7M，9.7毫摩尔，5.7毫升)、4-乙基苯甲醛(8.9毫摩尔，1.22毫升)及THF(20毫升)制备α-(2-苯并[b]噻吩)-4-乙基苄醇。经急骤层析(10％乙酸乙酯/己烷)，产生1.79(89％)黄色固体。

    B.2-(4-乙苄基)苯并[b]噻吩

    添加TFA(8.1毫摩尔，0.62毫升)至0℃下，含α-(2-苯并[b]噻吩)-4-乙基苄醇(4.0毫摩尔，1.1克)、三乙基硅烷(4.4毫摩尔，0.11毫升)及CH2Cl2(20毫升)的溶液中。溶液于0℃下搅拌30分钟后，以醚(100毫升)稀释，以饱和NaHCO3(100毫升)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，过滤及浓缩。经急骤层析(2％乙酸乙酯/己烷)，产生0.69克(68％)白色固体。

    C.2-(4-乙苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰氯

    依实施例40B之方法，由DMF(5.4毫摩尔，0.42毫升)、磺酰氯(4.6毫摩尔，0.37毫升)与2-(4-乙苄基)苯并[b]噻吩(2.7毫摩尔，0.69克)制备2-(4-乙苄基)基并[b]噻吩-3-磺酰胺。经急骤层析(2％乙酸乙酯/己烷)，产生0.43克(45％)橙色固体。

    D.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-乙苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例41之方法，由4-溴-3-甲基-5-氨基异恶唑(1.0毫摩尔，0.177克)、NaH(2.5毫摩尔，100毫克)、2-(4-乙苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(1.2毫摩尔，0.42克)与THF(6毫升)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-乙苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺。经急骤层析(50％乙酸乙酯/己烷)，然后自氯仿与己烷中重结晶，产生0.21克(43％)黄褐色晶体，烷点128-130℃。

                       实施例48

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]苯

                  并[b]噻吩-3-磺酰胺

    A.α-(2-苯并[b]噻吩基)-3，4-(亚甲二氧基)苄醇

    依实施例40A之方法，由苯并[b]噻吩(7.5毫摩尔，1.0克)、t-BuLi(1.7M，9.7毫摩尔，5.7毫升)、胡椒醛(8.9毫摩尔，1.0克)与THF(20毫升)制备α-(2-苯并[b]噻吩基)-3，4-(亚甲二氧基)苄醇。经急骤层析(20％乙酸乙酯/己烷)，产生1.6克(74％)黄色固体。

    B.2-[3，4(亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩

    依实施例47B之方法，由α-(2-苯并[b]噻吩基)-3，4-(亚甲二氧基)苄醇(6.2毫摩尔，1.8克)、三乙基硅烷(6.8毫摩尔，1.1毫升)、CH2Cl2(50毫升)与TFA(12.4毫摩尔，0.95毫升)制备2-[3，4(亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩。自己烷中重结晶，产生1.2克(73％)浅橙色固体。

    C.2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩-3-磺酰氯

    依实施例40B之方法，由DMF(9.1毫摩尔，0.70毫升)、磺酰氯(7.7毫摩尔，0.62毫升)与2-[3，4(亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩(4.6毫摩尔，1.2克)制备2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩-3-磺酰氯。经急骤层析(5％乙酸乙酯/己烷)，产生0.71克(42％)浅黄色固体。

    D.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例41之方法，由4-溴-3-甲基-5-氨基异恶唑(1.0毫摩尔，0.177克)、NaH(2.5毫摩尔，100毫克)、2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(1.1毫摩尔，0.40克)与THF(7毫升)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩-3-磺酰胺。经急骤层析(50％乙酸乙酯/己烷)，然后自氯仿与己烷中重结晶，产生0.23克(4 5％)黄褐色晶体，熔点164-165℃。

                       实施例49

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)苯并-2，1，3-噻二唑-4-磺酰胺

    依实施例39所述，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑及2，1，3-噻二唑-4-磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-苯并-2，1，3-噻二唑-4-磺酰胺。粗产物自己酸乙酯/己烷中重结晶纯化，产生晶体，熔点177-179℃，收率34％。

                       实施例50

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)1-甲基吲哚-2-磺酰胺

    A.2-甲基吲哚-2-磺酰氯

    依实施例34之方法，由1-甲基吲哚(7.8毫摩尔，1.0毫升)、t-BuLi(1.7M，9.4毫摩尔，5.5毫升)、二氧化硫、NCS(8.6毫摩尔，1.2克)与THF(15毫升)制备2-甲基吲哚-2磺酰氯。经急骤层析(2％乙酸乙酯/己烷)，产生0.66克(36％)黄色固体。

    B.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-1-甲基吲哚-2-磺酰胺

    依实施例41之方法，由4-溴-3-甲基-5-氨基异恶唑(1.0毫摩尔，0.18克)、NaH(2.5毫摩尔，60毫克)、1-甲基吲哚-2-磺酰氯(1.2毫摩尔，0.26克)与THF(7毫升)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-1-甲基吲哚-2-磺酰胺。自氯仿与己烷中重结晶，产生0.28克(77％)褐色固体，熔点132-134℃。

                       实施例51

       N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-二苯并呋喃磺酰胺

    A.2-二苯并呋喃磺酰氯

    取2-二苯并呋喃磺酸(12.8毫摩尔)于70℃下，与磷酰氯(1.30毫升，14.0毫摩尔)加热2小时。减压除去过量磷酰氯。以冰水分解残留物，以乙酸乙酯萃取。以5％碳酸氢钠溶液洗涤萃取液，以无水硫酸镁干燥，然后浓缩，产生2.9克粗2-二苯并呋喃磺酰氯。

    B.N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-二苯并呋喃磺酰胺

    添加步骤(a)之2-苯并呋喃磺酰氯至含5-氨基-3，4-二甲基异恶唑(250毫克，2.2毫摩尔)与4-(二甲基)胺基吡啶(5毫克)之无水吡啶(2.0毫升)溶液中。反应混合物于室温下搅拌4小时。减压除去吡啶，残留物分布在水与乙酸乙酯之间。有机层以1N HCl(2×25毫升)、盐水(25毫升)洗涤，以无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，留下油状残留物，经硅胶柱层析法纯化(1％甲醇之氯仿溶液为洗脱液)，产生白色固体(收率32％)。自氯仿/己烷中重结晶纯化，产生白色“棉花状”固体，熔点173-175(分解)。

                       实施例52

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-(3，4-亚甲二氧基)苯基]

                   乙氧羰基-3-磺酰胺

    依实施例97之相同方法，但改用2-(3，4-亚甲二氧基)苯基乙醇替代芝麻酚，制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-(3，4-亚甲二氧基)苯基]乙氧羰基-3-磺酰胺。所得终产物经HPLC纯化，为黄色油状物，(500毫克，收率25％)。

                       实施例53

       N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-苯基噻吩-3-磺酰胺

    A.3-溴-2-苯基噻吩

    依序添加四(三苯基膦)色(400毫克)、Na2CO3(4M，80毫各，320毫摩尔)与苯基硼酸(3.81克，30.3毫摩尔)之乙醇(80毫升)溶液至含2，3-二溴噻吩(7.33克，30.3毫摩尔)之苯(100毫升)溶液中。混合物回流加热12小时。除去粗混合物的水层，有机层以Et2O(200毫升)稀释，以1N NaOH(2×150毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发溶剂。残留物使用己烷洗脱层析，产生3-溴-2-苯基噻吩之澄清油状物(3.31克，收率47％)。

    B.2-苯基噻吩-3-磺酰氯

    缓缓添加n-BuLi(2.38M，11.5毫升，27.28毫摩尔)至0℃下，含3-溴-2-苯基噻吩(22.73毫摩尔)之醚(50毫升)溶液中。反应于0℃下搅拌1小时，使SO2通入0℃下的混合物中15分钟，之后添加含NCS(3.95克，29.55毫摩尔)之THF(20毫升)悬浮液。粗产物经柱层析纯化(己烷)，产生2-苯基噻吩-3-磺酰氯之白色固体(1.23克，收率34％)。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-苯基噻吩-3-磺酰胺

    采用实施例1之方法，由2-苯基-3-噻吩磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-苯基-噻吩-3-磺酰胺。产物经HPLC纯化，收率77％，红色固体，熔点86-89℃。

                        实施例54

    3-苯氧基-N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺

    A.3-苯氧基噻吩

    依序添加氯化亚铜(3.08克，31.1毫摩尔)与苯酚(8.78克，9 3.3毫摩尔)至含3-溴噻吩(5.06克，31.1毫摩尔)之吡啶(150毫升)溶液中。缓缓添加氢化钠(3.73克，93.3毫摩尔，60％矿物油分散液)。反应于氢气下回流加热20小时。减压除去吡啶。残留物以Et2O(200毫升)稀释，以1N NaOH(3×100毫升)、1N HCl(2×150毫升)及1N NaOH(150毫升)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物使用己烷层析，产生3-苯氧基-噻吩之澄清油状物(4.0克，收率74％)。

    B.3-苯氧基噻吩-2-磺酰氯

    缓缓添加BuLi(2.38M，11.5毫升，27.28毫摩尔)至0℃下，含3-苯氧基噻吩(4.0克，22.73毫摩尔)之醚(50毫升)溶液中。反应于0℃下搅拌1小时，使SO2通入0℃下的混合物中15分钟，然后添加含NCS(3.95克，29.55毫摩尔)之THF(20毫升)悬浮液，使混合物回升到25℃，再搅拌2小时。过滤沉淀，滤液浓缩并层析(己烷)，产生3-苯氧基噻吩-2-磺酰氯之黄色固体(1.03克，收率17％)。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-苯氧基噻吩-2-磺酰胺

    采用实施例1之方法，由3-苯氧基噻吩-2-磺酰氯及5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-苯氧基噻吩-2-磺酰胺。产物自乙腈/H2O中重结晶，产生固体，熔点121-123℃，收率61％。

                        实施例55

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(4-异丙苯基)氨基羰基]

                      噻吩-3-磺酰胺

    依实施例24之相同方式，由N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(羧基)噻吩-3-磺酰胺与4-异丙基苯胺制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(4-异丙苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺，收率19％。粗产物通过硅胶柱，使用乙酸乙酯洗脱，再以HPLC纯化(5％CH3CN至100％CH3CN，30分钟)，产生固体。

                        实施例56

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(4-第二丁基苯基)氨基羰

                    基]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例24之相同方式，由N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(羧基)噻吩-3-磺酰胺与4-第二丁基苯胺，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(4-第二丁基苯基)羰基]噻吩-3-磺酰胺，收率25％。粗产物通过硅胶柱，使用乙酸乙酯洗脱，再以HPLC纯化(5％CH3CN至100％CH3CN，30分钟)纯化，产生固体，熔点205-208℃。

                        实施例57

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(4-特丁基苯基)氨基羰基]

                      噻吩-3-磺酰胺

    依实施例24之相同方式，由N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(羧基)噻吩-3-磺酰胺与4-特丁基苯胺，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(4-特丁基苯基)羰基]噻吩-3-磺酰胺，收率28％。粗产物通过硅胶柱，使用乙酸乙酯洗脱，再以HPLC纯化(5％CH3CN至100％CH3CN，30分钟)，产生固体，熔点76-86℃。

                        实施例58

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(4-丁基苯基)氨基羰基]

                     噻吩-3-磺酰胺

    依实施例24之相同方式，由N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(羧基)噻吩-3-磺酰胺与4-丁基苯胺，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(4-丁基苯基)羰基]噻吩-3-磺酰胺，收率18％。粗产物通过硅胶柱，使用乙酸乙酯洗脱，再以HPLC纯化(5％CH3CN至100％CH3CN，30分钟)，产生固体。

                        实施例59

          N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺

    A.噻唑-2-磺酰氯

    取噻吩(0.51克，6毫摩尔)溶于THF(5毫克)中，于氩气下冷却至-78℃。于持续搅拌下，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，2.4毫升，6毫摩尔)。所得反应混合物于-78℃下搅拌40分钟。使二氧化硫通过-78℃下的反应混合物15分钟。使反应混合物缓缓回升至周温，搅拌30分钟。添加NCS，继续搅拌30分钟。加水(50毫升)稀释反应混合物，以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取，合并的有机层以无水MgSO4干燥。减压排除溶剂，产生的粗产物经柱层法，使用己烷为洗脱液纯化，产生噻唑-2-磺酰氯之液体(0.6克，收率54％)。

    B.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与噻唑-2-磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺，收率57％。以HPLC纯化(5％CH3CN至100％CH3CN，30分钟)，产生固体，熔点175-177℃。

                        实施例60

         N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基-5-异恶唑与噻唑-2-磺酰氯，制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)噻吩-3-磺酰胺，收率33％。以HPLC纯化(5％CH3CN至100％CH3CN，30分钟)，产生固体，熔点171-173℃。

                        实施例61

         N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例14之相同方式，由5-氨基-3，4-二甲基异恶唑与噻唑-2-磺酰氯，制备N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺，收率37％。以HPLC纯化(5％CH3CN至100％CH3CN，30分钟)，产生固体，熔点118-120℃。

                        实施例62

      5-苄基-N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺

    A.1-(2-噻吩基)苄醇

    添加硼氢化钠(0.37克，10毫摩尔)至溶于甲醇/THF混合物(比例1∶10，11毫升)中的2-苯甲酰基噻吩(1.88毫克，10毫摩尔)中。于室温下搅拌10小时。添加饱和氯化铵溶液(50毫升)分解反应混昆合物，以乙酸乙脂(2×50毫升)萃取。合并的有机层以无水MgSO4干燥。除去溶剂，产生1-(2-噻吩基)苄醇之固体(1.75克，收率92％)。

    B.2-苄基噻吩

    添加乙酸酐(5毫升)至含1-(2-噻吩基)苄醇之吡啶溶液中。所得溶液于70℃下搅拌3小时。加水(50毫升)，反应混合物于室温下搅拌2小时，以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取，合并的有机层以无水MgSO4干燥。除去溶剂，产生粗产物，通过硅胶，使用3∶1己烷/乙酸乙酯混合物纯化，产生乙酸1-(2-噻吩基)苄酯。

    小心添加乙酸1-(2-噻吩基)苄酯之THF(5毫升)溶液至无水液态氨(100毫升)中。分少量添加锂金属，直到蓝色持续不褪为止。所得反应混合物搅拌30分钟，添加氯化铵固体中止反应。蒸发液态氨后的残留物溶于水(50毫升)中，以二氯甲烷(2×50毫升)萃取，合并的有机层以MgSO4干燥并过滤。除去溶剂，产生粗产物，经柱层析法，使用己烷洗脱纯化，产生2-苄基噻吩(1.2克，收率68％)。

    C.5-苄基噻吩-2-磺酰氯

    于0℃下，滴加氯磺酸至2-苄基噻吩(0.875克，5毫摩尔)之氯仿(2毫升)溶液中，反应于0℃下搅拌30分钟。反应混合物倒至碎冰(20克)上分解，混合物以乙酸乙酯萃取，以MgSO4干燥，并过滤。减压除去溶剂，产生5-苄基噻吩-2-磺酸。

    添加五氯化磷(2.08克，40毫摩尔)至0℃下，含5-苄基噻吩-2-磺酸之磷酰氯(6.0克，40毫摩尔)溶液中，反应混合物保持在50℃下1小时，冷却至室温，倒至碎冰(50克)上，以乙酸乙酯(2×30旅客或)萃取。减压除去溶剂，产生粗产物，经柱层析，使用3％乙酸乙酯之己烷洗脱纯化，产生2-苄基噻吩-5-磺酰氯(0.6克，收率39％)。

    D.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-苄基噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与5-苄基-2-噻吩磺酰氯，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-苄基噻吩-2-磺酸胺，收率22％。产物经HPLC纯化(5％CH3CN至100％CH3CN，30分钟)，产生固体，熔点49-50℃。

                        实施例63

      N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-苯乙基噻吩-2-磺酰胺

    A.1-(3-噻吩基)苯乙醇

    以8小时滴加含苄基溴(25.65克，150毫摩尔)之醚(30毫升)溶液至镁(3.6克，150毫摩尔)之醚(75毫升)悬浮液中。反应混合物冷却至-10℃。然后以30分钟添加3-噻吩羧醛之醚(45毫升)溶液，所得反应混合物于室温下搅拌6小时。冷却至0℃，添加0.1N HCl分解反应混合物。分离醚层，水相以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并的有机层以MgSO4干燥，并过滤。除去溶剂，产生1-(3-噻吩基)苯乙醇(16克，收率78％)。

    B.乙酸1-(3-噻吩基)苯乙酯

    取1-(3-噻吩基)苯乙醇(10克，49毫摩尔)溶于2∶1吡啶与乙酸酐混合物(50毫升)中。于80℃下搅拌4小时。减压排除过量吡啶与乙酸酐混合物，残留物溶于水(100毫升)中。以二氯甲烷(3×75毫升)萃取，合并的有机层以MgSO4干燥，及过滤。除去溶剂，产生乙酸1-(3-噻吩基)苯乙酯(10.2克，收率84％)。

    C.3-苯乙基噻吩

    取乙酸1-(3-噻吩基)苯乙酯溶于THF(20毫升)中，小心加至无水液态氨(300毫升)中。分少量添加锂金属，直到蓝色持续不褪为止。所得反应混合物搅拌30分钟，添加加氯化铵固体中止反应。完全蒸发液态氨，残留物溶于水(100毫升)中，以二氯甲烷(4×50毫升)萃取。合并的有机层以MgSO4干燥并过滤。除去溶剂，产生粗产物，经柱层析法，依序使用己烷及乙酸乙酯与己烷之混合物洗脱纯化，产生3-苯乙基噻吩(3.2克，收率34％)和乙酸1-(3-噻吩基)苯乙酯(起始物，7克)。

    D.3-苯乙基噻吩-2-磺酰氯与4-苯乙基噻吩-2-磺酰氯

    取3-苯乙基噻吩(0.94克，5毫摩尔)溶于THF(12毫升)中，于氩气下冷却至-78℃。于氩气下，在持续搅拌下滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，4.4毫升，5.5毫摩尔)。所得反应混合物于-10℃至0℃下搅拌3小时，冷却至-78℃，使二氧化硫通过反应混合物15分钟。使反应混合物缓缓回升至周温，续搅拌30分钟。添加NCS(1克)，继续搅拌1小时。反应混合物加水(50放升)稀释，以二氯甲烷(2×50毫升)萃取，合并的有机层以无水MgSO4干燥。减压除去溶剂，产生的粗产物经柱层析法，使用0.2％乙酸乙酯之己烷作为洗脱液纯化，产生3-苯乙基-2-噻吩磺酰氯(0.06克，收率4％)与4-苯乙基-2-噻吩磺酰氯(0.72克，收率45％)。

    E.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-苯乙基噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与3-苯乙基-2-噻吩磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-苯乙基噻吩-2-磺酰胺，收率48％。以HPLC纯化(5％CH3CN至100％CH3CN，30分钟)，产生固体。

                        实施例64

      N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-苯乙基噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与4-苯乙基-2-噻吩磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4苯乙基噻吩-2-磺酰胺，收率32％。以HPLC纯化(5％CH3CN至100％CH3CN，30分钟)，产生胶状物。

                        实施例65

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺

    A.5-溴噻吩-2-磺酰氯

    以20分钟滴加氯磺酸至含2-溴噻吩(16.3克，100毫摩尔)之二氯甲烷(50毫升)冷却液(-78℃)中。氯磺酸添加完毕后，离开冷却槽。使反应混合物缓缓回升至室温(2小时)，滴加至碎冰(1000克)上，以二氯甲烷(4×100毫升)萃取。合并的有机层以MgSO4干燥，过滤并减压排除溶剂，产生粗产物。经柱层析法，使用己烷洗脱纯化，产生5-溴噻吩-2-磺酰氯(22克，收率75％)。

    B.N-(5-溴噻吩-2-磺酰基)吡咯

    依实施例33A之相同方式，由5-溴噻吩-2-磺酰氯与吡咯制备N-(5-溴噻吩-2-磺酰基)吡咯，收率88％。使用己烷/乙酸乙酯为溶剂重结晶纯化。

    C.3-甲氧基苯基二羟硼酸

    依实施例33B之相同方式，由3-溴苯甲醚与硼酸三异丙酯制备3-甲氧基苯基二羟硼酸，收率82％，未再纯化即用于下一个步骤。

    D.N-[5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰基]吡咯

    依实施例32C之相同方式，由3-甲氧基苯基二羟硼酸与N-(5-溴噻吩-2-磺酰基)吡咯制备N-[5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰基]吡咯，收率93％。使用己烷/乙酸乙酯为溶剂，重结晶纯化。

    E.5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰氯

    添加6N氢氧化钠溶液(15毫升)至含N-[5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰基]吡咯(1.4克，4.5毫摩尔)之乙醇(15毫升)悬浮液中，所得反应混合物回流14小时。反应混合物冷却至室温。减压排除乙醇，过滤所得沉淀，真空干燥(1.1克，收率91％)。

    添加五氯化磷(2.08克，10毫摩尔)至含磺酸之钠盐(0.62克，2.5毫摩尔)(得自上述步骤)的磷酸氯(0.93毫升，10毫摩尔)悬浮液中，所得反应混合物于室温下搅拌3小时。加至碎冰上分解反应混合物，以二氯甲烷(2×50毫升)萃取产物。合并的有机层以MgSO4干燥，及过滤。除去溶剂，产生的粗产物经柱层析法，使用2％乙酸乙酯之己烷作为洗脱液纯化，产生5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰氯(0.51克，75％)。

    F.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺，收率48％，以HPLC纯化(5％CH3CN至100％CH3CN，30分钟)，产生固体。

                        实施例66

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲基呋喃基)噻吩-2-磺酰胺

    A.N-(吡咯)-5-(2-甲基呋喃基)噻吩-2-磺酰胺

    于氮气下，在持续搅拌下，滴加t-BuLi(1.7m己烷溶液，7.9毫升，14.6毫摩尔)至-78℃下，含2-甲基-呋喃(1.0克，12毫摩尔)之THF(20毫升)溶液中。溶液再回升至-10℃继续搅拌45分钟。溶液加至-30℃下之氯化锌溶液(27毫升0.5M THF溶液)中，然后回升至室温，同时再搅拌1小时，产生浅黄色澄清溶液。溶液经不锈钢导管，于氮气下，移入-78℃下，含N-(吡咯)5-溴噻吩-2-磺酰胺(实施例33A，3.5克，12毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(0)(693毫克，0.6毫摩尔)之THF(15毫升)溶液中。溶液回升至室温，搅拌2小时。使用2％乙酸乙酯进行柱层析纯化，产生680毫克N-(吡咯)-5-(2-甲基呋喃基)噻吩-2-磺酰胺之浅黄色粉末(收率19％)。

    B.2-(2-甲基呋喃基)噻吩-5-磺酰氯

    依实施例33D之相同方式，由N-(吡咯)5-(2-甲基呋喃基)噻吩-2-磺酰胺(300毫升，1.02毫摩尔)制备2-(2-甲基呋喃基)噻吩-5-磺酰氯。使用2％乙酸乙酯/己烷已经进行柱层析纯化，产生145毫克(53％)磺酰氯之浅黄色固体。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲基-呋喃基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲基呋喃基)噻吩-2-磺酰胺，其是由2-(2-甲基呋喃基)噻吩-5-磺酰氯(55毫克，0.21毫摩尔)与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(41毫克，0.21毫摩尔)反应，使用10％MeOH/CHCl3进行柱层析纯化后，产生45毫克纯磺酰胺之褐色半固体，收率54％，熔点123-124℃。

                        实施例67

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺

    A.N-[5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰基]吡咯

    依实施例32C之相同方式，由4-甲氧基苯基二羟硼酸与N-(5-溴噻吩-2-磺酰基)吡咯制备N-[5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰基]吡咯。使用己烷/乙酸乙酯重结晶，产生固体，全收量。

    B.5-氯磺酰基-2-(4-甲氧基苯基)噻吩

    取N-[5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰基]吡咯(1.4克，4.5毫摩尔)悬浮于乙醇(15毫升)中。添加6N氢氧化钠溶液，所得悬浮液回流14小时，产生澄清溶液。冷却至室温，减压除去乙醇。于室温下静置时有沉淀形成，过滤，以二氯甲烷洗涤，真空干燥，产生固体(1.2克，91％)。

    此固体(0.67克，2.5毫摩尔)悬浮于磷酰氯(0.92毫升，10毫摩尔)中，添加五氯化磷(2.08克，10毫摩尔)。所得混合物于室温下搅拌3小时。反应混合物倒至碎冰(50克)上。混合物以二氯甲烷(2×5 0毫升)萃取，合并的有机层以MgSO4干燥。减压排除溶剂，产生粗产物，经柱层析法，使用2％EtOAc之己烷溶液洗脱纯化，产生5-氯磺酰基-2-(4-甲氧基苯基)噻吩(530毫克，86％)。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例1之相同方式制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺。由5-氯磺酰基-2-(4-甲氧基苯基)噻吩与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑反应，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺，收率50％，熔点128-130℃。

                        实施例68

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-噻吩基)噻吩-2-磺酰胺

    A.3-噻吩硼酸

    于-78℃及氩气下，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，20毫升，50毫摩尔)至3-溴噻吩(8.15克，50毫摩尔)之THF(20毫升)溶液中。所得溶液于-78℃下搅拌45分钟，然后利用不锈钢导管，以30分钟加至-78℃下，硼酸三异丙酯(9.4克，50毫摩尔)之THF溶液中。所得反应混合物于室温下搅拌12小时，添加100毫升1N HCl分解，水层以醚(2×100毫升)萃取，合并的有机层以1M NaOH(3×30毫升)萃取，水层以浓HCl酸化至pH2，以醚(3×50毫升)萃取。合并的醚萃取液以水洗涤一次，以MgSO4干燥，并过滤。除去溶剂，产生3-噻吩基二羟硼酸之固体(5.2克，收率80％)。

    B.N-[5-(3-噻吩基)噻吩-2-磺酰基]吡咯

    依实施例32C之相同方式，由3-噻吩基二羟硼酸与N(5-溴-噻吩-2-磺酰基]吡咯制备[5-(3-噻吩基)噻吩-2-磺酰基]吡咯，全收量。使用己烷/乙酸乙酯为溶剂重结晶纯化。

    C.5-(3-噻吩基)噻吩-2-磺酰氯

    依实施例64E之相同方式，由N-[5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰基]吡咯制备5-(3-噻吩基)-2-磺酰氯，收率74％。

    D.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-噻吩基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与5-(3-噻吩基)噻吩-2-磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-噻吩基)噻吩-2-磺酰胺，收率40％。以HPLC纯化(5％CH3CN至100％CH3CN，30分钟)，产生固体。

                        实施例69

         N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)呋喃-2-磺酰胺

    依实施例1之方法，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(0.266克，1.5毫摩尔)、NaH(60％油分散液)(0.15克，3.8毫摩尔)与呋喃-2-磺酰氯(实施例36A)(0.30毫克，1.8毫摩尔)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)呋喃-2-磺酰胺。经急骤层析(50％EtOAc/己烷)，自CHCl3与己烷中重结晶，产生90毫克(收率20％)浅黄色晶体(熔点117-119℃)。

                        实施例70

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(苯硫基)呋喃-2-磺酰胺

    A.2-(苯硫基)呋喃

    添加t-BuLi(1.7m，10 10毫升，1.7毫摩尔)至-60℃之含呋喃(1.24毫升，17毫摩尔)之20毫升THF溶液中。30分钟后，利用导管添加二苯基二硫化物(3.7克，17毫摩尔)之8毫升THF溶液。反应回升至周温30分钟，再加150毫升醚稀释，以3％NaOH(3×100毫升)洗涤。有机层干燥(MgSO4)过滤，并浓缩，收集2.92克(收率97％)浅黄色液体。

    B.5-苯硫基呋喃-2-磺酰氯

    依实施例34A之方法，由5-苯硫基呋喃(1.5克，8.5毫摩尔)、t-BuLi(1.2m，8.9毫摩尔，5.3毫升)与NCS(1.14克，8.5毫摩尔)制备5-苯硫基呋喃-2-磺酰氯。经急骤层析(5％EtOAc/己烷)，产生1.61克(收率69％)黄橙色液体。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(苯硫基)呋喃-2-磺酰胺

    依实施例1之方法，由4-溴-3-甲基-2-氨基异恶唑(0.354克，2.0毫摩尔)、NaH(60％油匀散液)(0.20克，5.0毫摩尔)与5-苯硫基呋喃-2-磺酰氯(0.66克，2.4毫摩尔)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(苯硫基)呋喃-2-磺酰胺。经急骤层析(50％EtOAc/己烷)，自CHCl3/己烷中重结晶，产生82毫克(收率10％)之黄褐色固体(熔点90-91.5℃)。

                        实施例71

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-苯基呋喃-2-磺酰胺

    A.2-苯基呋喃

    依实施例32C之方法，由2-溴呋喃(0.93克，6.3毫摩尔)、碳酸钠(18毫升2M水溶液)、苯基硼酸(0.93克，7.6毫摩尔)与四(三苯基磷)钯(0)(0.36克，0.32毫摩尔)制备2-苯基呋喃。以己烷进行急骤层析，产生0.79克(收率87％)无色液体。

    B.5-苯基呋喃-2-磺酰氯

    依实施例34A之方法，由2-苯基呋喃(0.79克，5.5毫摩尔)、t-BuLi(1.7m，6.0毫摩尔，3.6毫升)与NCS(0.73克，5.5毫摩尔)制备5-苯基呋喃-2-磺酰氯。经急骤层析(5％EtOAc/己烷)，产生0.84克(收率63％)之浅红色固体。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-苯基呋喃-2-磺酰胺

    依实施例1之方法，由4-溴-3-甲基-2-氨基异恶唑(0.354克，2.0毫摩尔)、NaH(60％油分散液)(0.20克，5.0毫摩尔)与5-苯硫基呋喃-2-磺酰氯(0.58克，2.4毫摩尔)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-苯基呋喃-2-磺酰胺。经急骤层析(50％EtOAc/己烷)，自CHCl3/己烷中重结晶，产生0.23克(收率29％)浅黄色晶体(熔点124-126℃)。

                        实施例72

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺

    A.4-异丙基苯基二羟基硼酸

    依实施例33B之相同方法，由1-溴-4-乙基苯，制备4-异丙基苯基二羟基硼酸。分离出二羟硼酸，为白色，收率63％，熔点133-135℃。

    B.N-[5-(4-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰基]吡咯

    依实施例33C之相同方法，由4-异丙基苯基二羟基硼酸与N-(5-溴噻吩磺酰基)吡咯制备N-[5-(4-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰基]吡咯。经柱层析法，使用10％乙酸乙酯/己烷纯化，产生纯磺酰胺之灰白色固体，收率84％，熔点112-114℃。

    C.5-氯磺酰基-2-(4-乙苯基)噻吩

    依实施例33D之相同方式，制备5-氯磺酰基-2-(4-乙苯基)噻吩。以6N氢氧化钠水解526毫克(1.59毫摩尔)N-[5-(4-异丙基苯基噻吩-2-磺酰基]吡咯，然后使用磷酰氯及五氯化磷进行氯化作用，产生粗磺酰氯之深色油状物。经硅胶急骤层析，使用2％乙酸乙酯/己烷洗脱，产生262毫克(55％)纯磺酰氯之浅褐色油状物。

    D.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺。由5-氯磺酰基-2-(4-异丙基)噻吩(260毫克，0.87毫摩尔)与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(161毫克，0.91毫摩尔)反应，使用10％MeOH/CHCl3急骤层析后，产生浅褐色固体(265毫克，)，再使用制备性HPLC纯化，产生纯磺酰胺之浅黄褐色固体，溶点114-116℃。

                        实施例73

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-丙苯基)噻吩-2-磺酰胺

    A.1-溴-丙基苯

    于室温下，滴加1-溴丙烷(1.32克，0.6毫摩尔)至含镁(258毫克，12毫摩尔)之无水四氢呋喃悬浮液中，滴加的速率应保持温和回流。混浊悬浮液再保存在室温下30分钟，产生灰色溶液，再以15分钟时间滴加至室温下，含1-碘-4-溴苯(3.0克，10.6毫摩尔)与四(三苯基膦)钯(0)之50毫升无水苯混合物中。混合物搅拌2小时，加50毫升水稀释，分离有机层，水层以醚(2×50毫升)萃取。合并有机萃取液，干燥并蒸发，产生1.69克(80％)浅褐色油状物，未再纯化即用于下一个步骤。

    B.4-丙苯基二羟硼酸

    于氩气下，向镁屑(217毫克，8.9毫摩尔)于3毫升无水四氢呋喃之悬浮液中添加碘晶体与4-溴丙基苯(1.69克，8.5毫摩尔)之6毫升四氢呋喃溶液，添加速率应保持温和回流。溶液再回流0.5小时，冷却至室温，以10分钟分批加至-78℃下，已先溶于4毫升无水醚之硼酸三甲酯(924毫克，8.9毫摩尔)溶液中。30分钟后，溶液回升至室温，继续搅拌90分钟。添加2毫升10％盐酸溶液中止反应。减压除去四氢呋喃，残留物以乙醚(3×25毫升)萃取。合并的醚萃取液以1M NaOH(3×25毫升)萃取。合并的醚萃取液以1M HCl酸化至pH 2.0，再以乙醚(3×25毫升)回萃取。合并的有机层以水(1×25毫升)、盐水(1×25毫升)洗涤，以硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残留的褐色固体经小型填充硅胶，使用10％MeOH、CHCl3过滤。蒸发，留下448毫克(32％)褐色固体，熔点90-93℃。

    C.N-[5-(4-丙苯基)噻吩-2-磺酰基]吡咯

    依实施例33C之相同方式，由4-丙苯基二羟硼酸与N-(5-溴噻吩磺酰基)吡咯制备N-[5-(4-丙苯基)噻吩-2-磺酰基]吡咯。经柱层析法，使用10％乙酸乙酯/己烷纯化，产生纯磺酰胺之白色固体，收率55％，熔点106-108℃。

    D.5-氯磺酰基-2-(4-丙苯基)噻吩

    依实施例33D之相同方式，制备5-氯磺酰基-2-(4-丙苯基)噻吩。以6N NaOH水解240毫克(0.73毫摩尔)N-[5-(4-丙苯基噻吩)2-磺酰基]吡咯，随后使用磷酰氯及五氯化磷氯化，产生粗磺酰氯之绿褐色油。经硅胶使用2％乙酸乙酯/己烷急骤层析，产生83毫克(81％)纯磺酰氯之浅黄色油状物。

    E.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-丙苯基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-异恶唑基)-5-(4-丙苯基)噻吩-2-磺酰胺。由5-氨基-2-(4-异丙基)噻吩(260毫克，0.87毫摩尔)与5-氯磺酰基-4-溴-3-甲异恶唑(161毫克，0.91毫摩尔)反应，使用10％MeOH/CHCl3急骤层析后，产生褐色固体(76.1毫克)，再使用制备性HPLC纯化，产生纯磺酰胺之黄褐色油状物。

                        实施例74

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3，4，5-三甲氧基苄基)苯并

                     [b]噻吩-3-磺酰胺

    A.α(2-苯并[b]噻吩基)-3，4，5-三甲氧基苄醇

    依实施例40A之相同方式，制备α-(2-苯并[b]噻吩基)-3，4，5-三甲氧基苄醇。由苯并[b]噻吩(7.5毫摩尔，1.0克)、t-BuLi(1.7m，9.7毫摩尔，5.7毫升)及3，4，5-三甲氧基苯甲醛(8.9毫摩尔，1.8克)之THF(20毫升)溶液反应，使用50％乙酸乙酯/己烷急骤层析后，产生2.4克(97％)黄白色固体。

    B.2-(3，4，5-三甲氧基苄基)-苯并[b]噻吩

    依实施例47B之相同方式，制备2-(3，4，5-三甲氧基苄基)-苯并[b]噻吩。由α-(2-苯并[b]噻吩基)-3，4，5-三甲氧基苄醇(4.5毫摩尔，1.5克)、三乙基硅烷(5.0毫摩尔，0.80毫升)、CH2Cl2(50毫升)与TFA(9.1毫摩尔，0.70毫升)反应，使用20％乙酸乙酯/己烷急骤层析后，产生0.77克(54％白色固体)。

    C.2-(3，4，5-三甲氧基苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯

    依实施例40B之相同方式，制备2-(3，4，5-三甲氧基苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯。由二甲基甲酰胺(DMF；4.8毫摩尔，0.40毫升)、磺酰氯(4.1毫摩尔，0.33毫升)及2-(3，4，5-三甲氧基苄基)-苯并[b]噻吩(2.4毫摩尔，0.75克)反应，使用20％乙酸乙酯/己烷急骤层析后，产生0.29克(30％)黄橙色油。

    D.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3，4，5-三甲氧基苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例41之相同方式，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3，4，5-三甲氧基苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰胺，由4-溴-3-甲基-5-氨基异恶唑(0.55毫摩尔，97毫克)、NaH(1.4毫摩尔，55毫克)、及2-(3，4，5-三甲氧基苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(0.66毫摩尔，0.27克)之THF(2毫升)反应，使用50％乙酸乙酯/己烷急骤层析，自氯仿与己烷中重结晶后，产生94毫克黄褐色固体，熔点154-156℃。

                        实施例75

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-乙基-5-甲基苯并[b]噻吩-3-磺

                          酰胺

    A.2-乙基-5-甲基苯并[b]噻吩

    依实施例40A之相同方式，制备2-乙基-5-甲基苯并[b]噻吩。由5-甲基苯并[b]噻吩(3.4毫摩尔，0.50克)、t-BuLi(1.7m，5.1毫摩尔，3.0毫升)与乙基碘(6.8毫摩尔，0.54毫升)之THF(10毫升)溶液反应，产生0.58克(97％)浅黄色液体。

    B.2-乙基-5-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酰氯

    依实施例40B之相同方式，制备2-乙基-5-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酰氯。由DMF(6.5毫摩尔，0.50毫升)、磺酰氯(5.5毫摩尔，0.44毫升)及2-乙基-5-甲基苯并[b]噻吩(3.2毫摩尔，0.57克)反应，使用2％乙酸乙酯、己烷急骤层析后，产生0.58(66％)橙色固体。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-乙基-5-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例41之相同方式，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-乙基-5-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酰氯。由4-溴-3-甲基-5-氨基异恶唑(1.0毫摩尔，0.18克)、NaH(2.5毫摩尔，0.10克)及2-乙基-5-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(1.3毫摩尔，0.36克)之THF(6毫升)溶液反应，自氯仿与己烷中重结晶后，产生0.25克(60％)浅褐色晶体，熔点176-178℃。

                        实施例76

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]

                 苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例41之相同方式，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩-3-磺酰胺。由4-氯-3-甲基-5-氨基异恶唑(0.61毫摩尔，81毫克)、NaH(1.5毫摩尔，61毫克)及2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(0.74毫摩尔，0.27克)之THF(4毫升)溶液反应，使用50％乙酸乙酯/己烷急骤层析后，自乙酸乙酯与己烷中重结晶，产生0.23克(81％)浅褐色固体，熔点178-181℃。

                        实施例77

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3，4-二甲氧基苄基)-苯并

                   [b]噻吩-3-磺酰胺

    A.α-(2-苯并[b]噻吩基)-3，4二甲基苄基醇

    依实施例40A之相同方式，制备α-(2-苯并[b]噻吩基)-3，4二甲基苄基醇。由苯并[b]噻吩(7.5毫摩尔，1.0克)、t-BuLi(1.7m，97毫摩尔，5.7毫升)及3，4-二甲氧基苯甲醛(8.9毫摩尔，1.5克)之THF(20毫升)溶液反应。使用30％乙酸乙酯/己烷急骤层析后，产生2.25克(～100％)白色胶状固体。

    B.2-(3，4-二甲氧基苄基)苯并[b]噻吩

    依实施例47B之相同方式制备2-(3，4-二甲氧基苄基)苯并[b]噻吩。由α-(2-苯并[b]噻吩基)-3，4-二甲氧基苄基醇(7.5毫摩尔，2.25克)、三乙基硅烷(8.2毫摩尔，1.3毫升)及CH2Cl2(20毫升)之TFA(15毫摩尔，1.2毫升)溶液反应，使用10％乙酸乙酯/己烷急骤层析后，产生1.77克(84％)无色油状物。

    C.2-(3，4-二甲氧基苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯

    依实施例40B之相同方式，制备2-(3，4-二甲氧基苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯。由DMF(90毫摩尔，7毫升)及2-(3，4-二甲氧基苄基)-苯并[b]噻吩(6.0毫摩尔，1.7克)反应，使用15％乙酸乙酯/己烷急骤层析后，产生1.24克(54％)绿色油状物。

    D.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3，4-二甲氧基苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例41之相同方式，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3，4-二甲氧基苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰胺。由4-溴-3-甲基-5-氨基异恶唑(1.0毫摩尔，0.18克)、NaH(2.5毫摩尔，60毫克)与2-(3，4-二甲氧基苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(1.2毫摩尔，0.44克)之THF(6毫升)溶液反应，自氯仿与己烷中重结晶后，产生0.42克(80％)褐色固体，熔点151-153。

                        实施例78

    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(3，4-亚甲二氧基)苯并[b]噻

                      吩-3-磺酰胺

    依实施例41之相同方式，制备N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(3，4-亚甲二氧基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺。由3，4-二甲基-5-氨基异恶唑(1.0毫摩尔，0.11克)、NaH(2.5毫摩尔，60毫克)与2-(3，4-亚甲二氧基)苄基]-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(1.1毫摩尔，0.40克)之THF(6毫升)溶液中，使用50％乙酸乙酯/己烷急骤层析法，自氯仿与己烷中重结晶后，得到0.35克(79％)黄褐色固体，熔点135-137℃。

                        实施例79

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲氧基苄基)苯并[b]噻吩

                       -3-磺酰胺

    A.α-(2-苯并[b]噻吩基)-4-甲氧基苯甲醇

    依实施例40A之方法，由苯并[b]噻吩(7.5毫摩尔，1.0克)、t-BuLi(1.7m，10.4毫摩尔，6.1毫升)、4-甲氧基苯甲醛(8.9毫摩尔，1.1毫升)及THF(20毫升)制备α(2-苯并[b]噻吩基)-4-甲氧基苯甲醇。经急骤层析法(20％乙酸乙酯/己烷)，产生1.75克(87％)黄色固体。

    B.2-(4-甲氧基苄基)苯并[b]噻吩

    依实施例47B之方法，由α-(2-苯并[b]噻吩基)-4-甲氧基苯甲醇(1.9毫摩尔，0.50克)、三乙基硅烷(2.0毫摩尔，0.32毫升)、CH2Cl2(20毫升)与TFA(3.7毫摩尔，0.30毫升)制备2-(4-甲氧基苄基)苯并[b]噻吩。自己烷与氯仿中重结晶，产生0.40克(85％)粉红色固体。

    C.2-(4-甲氧基苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰氯

    依实施例40B之方法，由DMF(3.2毫摩尔，0.24毫升)、磺酰氯(2.7毫克，0.22毫升)与2-(4-甲氧基苄基)-苯并[b]噻吩(1.6毫摩尔，0.4克)制备2-(4-甲氧基苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯。使用2％乙酸乙酯/己烷急骤层析，产生0.19克(33％)浅黄色固体。

    D.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲氧基苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例41之方法，由4-溴-3-甲基-5-氨基异恶唑(0.48毫摩尔，85毫克)、NaH(1.2毫摩尔，48毫克)、2-(4-甲氧基苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(0.53毫摩尔，0.19克)及THF(3毫升)制备。N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲氧基苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺。经急骤层析(50％乙酸乙酯/己烷)后，自甲醇与水中重结晶，产生46毫克(20％)白色晶体，熔点120-122℃。

                        实施例80

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-甲氧基苄基)苯并[b]噻吩

                       -3-磺酰胺

    A.α-(2-苯并[b]噻吩)-2-甲氧基苯甲醇

    依实施例47A之方法，由苯并[b]噻吩(7.5毫摩尔，1.0克)、t-BuLi(1.7m，9.7毫摩尔，5.7毫升)、2-甲氧基苯甲醛(8.9毫摩尔，1.1毫升)及THF(20毫升)制备α(2-苯并[b]噻吩)-2-甲氧基苯甲醇。经急骤层析法(20％乙酸乙酯/己烷)，产生1.9克(96％)黄色油状物。

    B.2-(2-甲氧基苄基)苯并[b]噻吩

    依实施例47B之方法，由α-(2-苯并[b]噻吩)-2-甲氧基苯甲醇(7.1毫摩尔，1.9克)、三乙基硅烷(7.9毫摩尔，1.3毫升)与CH2Cl2(30毫升)于0℃下添加TFA(14.3毫摩尔，1.1毫升)制备2-(2-甲氧基苄基)苯并[b]噻吩。经急骤层析(2％乙酸乙酯/己烷)，产生1.31克(72％)黄色固体。

    C.2-(2-甲氧基苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰氯

    依实施例40B之方法，由磺酰氯(8.4毫摩尔，0.7毫升)、DMF(9.8毫摩尔，0.8毫升)及2-(2-甲氧基苄基)-苯并[b]噻吩(4.9毫摩尔，1.25克)制备2-(2-甲氧基苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯。经急骤层析(2％乙酸乙酯/己烷)，产生0.94克(54％)黄色固体。

    D.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-甲氧基苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例41之方法，由5-氨基-4-溴-3-甲基-5-异恶唑(1.0毫摩尔，0.18克)、NaH(2.5毫摩尔，100毫克)、2-(2-甲氧基苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(1.4毫摩尔，0.49克)和THF(7毫升)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-甲氧基苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺。经急骤层析后(50％乙酸乙酯/己烷)，自氯仿与己烷中重结晶，产生0.30克(61％)褐色固体，熔点80-84℃。

                        实施例81

    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(4-氯苄基)苯并[b]噻吩-3-

                         磺酰胺

    A.α-(2-苯并[b]噻吩)-4-氯苄基醇

    依实施例40A之方法，由苯并[b]噻吩(7.5毫摩尔，1.0克)、t-BuLi(1.7m，9.7毫摩尔，5.7毫升)、4-氯苯甲醛(9.7毫摩尔，1.4克)与THF(20毫升)制备α-(2-苯并[b]噻吩基)-4-氯苄基醇。未再纯化即使用粗物质(2.45克)。

    B.2-(4-氯苄基)苯并[b]噻吩

    依实施例47B之方法，由α-(2-苯并[b]噻吩)-4-氯苄基醇(8.9毫摩尔，2.45克)、三乙基硅烷(9.8毫摩尔，1.6毫升)、CH2Cl2(40毫升)与TFA(13.4毫摩尔，1.0毫升)制备2-(4-氯苄基)苯并[b]噻吩。经急骤层析(1％乙酸乙酯/己烷)，产生1.3克(67％，两步骤)，灰白色固体。

    C.2-(4-氯苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰氯

    依实施例40B之方法，由DMF(70毫摩尔，5.4毫升)、磺酰氯(2.3毫摩尔，1.9毫升)与2-(4-氯苄基)-苯并[b]噻吩(4.6毫摩尔，1.2克)，制备2-(4-氯苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯。经急骤层析(2％乙酸乙酯/己烷)，产生0.51克(31％)澄黄色油状物。

    D.N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(4-氯苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例41之方法，由3，4-二甲基-5-氨基异恶唑(1.2毫摩尔，1.4克)、NaH(3.0毫摩尔，73毫克)、2-(4-氯苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(1.4毫摩尔，0.50克)及THF(8毫升)制备N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(4-氯苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰胺，经急骤层析(50％乙酸乙酯/己烷)后，自甲醇与水中重结晶，产生1.04克(27％)黄色固体，熔点100-102℃。

                        实施例82

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-二甲胺基苄基)苯并[b]

                      噻吩-3-磺酰胺

    A.α-(2-苯并[b]噻吩基)-4-二甲胺基苄基醇

    依实施例40A之方法，由苯并[b]噻吩(7.5毫摩尔，1.0克)、t-BuLi(1.7M，8.9毫摩尔，5.3毫升)、4-二甲胺基苯甲醛(8.9毫摩尔，1.3克)与THF(20毫升)制备α-(2-苯并[b]噻吩基)-4-二甲胺基苄基醇。粗产物(2.4克)未再纯化即进行反应。

    B.2-(4-二甲胺基苄基)苯并[b]噻吩

    依实施例47B之方法，由α-(2-苯并[b]噻吩基)-4-二甲胺基苄基醇(7.5毫摩尔，2.1克)、三乙基硅烷(2.8毫摩尔，1.3毫升)、CH2Cl2(50毫升)及TFA(11.2毫摩尔，0.9毫升)制备2-(4-二甲胺苄基)苯并[b]噻吩。经急骤层析法(10％乙酸乙酯/己烷)，产生1.5克(73％，两步骤)，白色固体。

    C.2-(4-二甲胺基苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯

    添加氯磺酸(9.4毫摩尔，0.6毫升)至-78℃下，含2-(4-二甲胺基苄基)-苯并[b]噻吩(3.7毫摩尔，1.0克)之CH2Cl2(100毫升)中。溶液于-78℃下搅拌20分钟。添加磷酰氯(11.2毫摩尔，1.0毫升)与五氯化磷(11.2毫摩尔，2.3克)至反应混合物中。反应混合物回升至周温，再搅拌1.5小时，然后加冰(～200毫升)稀释，以乙酸乙酯(200毫升)萃取。有机层以饱和NaHCO3(3×100毫升)小心洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。经急骤层析(5％乙酸乙酯/己烷)，产生0.61克(45％)黄色固体。

    D.N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-二甲胺基苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例41之方法，由4-氯-3-甲基-5-氨基异恶唑(0.52毫摩尔，69毫克)、NaH(1.3毫摩尔，31毫克)、2-(4-二甲胺基苄基)-苯并[b[噻吩-3-磺酰氯(0.58毫摩尔，0.21克)与THF(4毫升)制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-二甲胺基苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰胺。经急骤层析(5％甲醇/氯仿)，产生0.16克(66％)黄色胶状固体，熔点105-110℃。

                        实施例83

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2，5-二甲基呋喃-3-磺酰胺

    A.2，5-二甲基呋喃-3-磺酰氯

    依实施例40B之方法，由DMF(28毫摩尔，2.2毫升)、磺酰氯(24毫摩尔，1.9毫升)与2，5-二甲基呋喃(14毫摩尔，1.5毫升)制备2，5-二甲基呋喃-3-磺酰氯。经急骤层析(5％乙酸乙酯/己烷)，产生0.61克(22％)黄色液体。

    B.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2，5-二甲基-呋喃-3-磺酰胺

    依实施例41之方法，由4-溴-3-甲基-5-氨基异恶唑(2.0毫摩尔，0.35克)、NaH(5.0毫摩尔，200毫克)、2，5-二甲基-呋喃-3-磺酰氯(2.4毫摩尔，0.47克)及THF(9毫升)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2，5-二甲基-呋喃-3-磺酰胺。经急骤层析(5％甲醇/氯仿)，然后自氯仿与己烷中重结晶，产生0.21克(31％)浅褐色固体，熔点85.5-87℃。

                        实施例84

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2，5-二甲基-4-苯基噻吩-3-磺酰胺

    A.2，5-二甲基-3，4-二溴噻吩

    添加NBS(13.2毫摩尔，2.4克)至含2，5-二甲基-4-苯基噻吩(5.3毫摩尔，0.59克)之CHCl3(30毫升)中。反应混合物于周温下搅拌1.5小时，加醚(50毫升)稀释，以水(3×50毫升)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。经急骤层析(己烷)，产生1.2克(84％)白色固体。

    B.2，5-二甲基-3-溴-4-苯基噻吩

    添加苯基二羟硼酸(5.0毫摩尔，0.61克)至2，5-二甲基-3，4-溴噻吩(4.5毫摩尔，1.2克)、四(三苯基膦)钯(0)(0.23毫摩尔，0.26克)、及Na2CO3(2M，26毫摩尔，13毫升)之苯(20毫升)溶液中。此双相反应混合物加热至回流24小时后，冷却至周温，以醚(100毫升)稀释，以水(100毫升)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。经急骤层析(己烷)，产生0.60克(49％)黄色固体。

    C.2，5-二甲基-4-苯基-3-磺酰氯噻吩

    添加t-BuLi(1.7M，2.7毫摩尔，1.6毫升)至-30℃下，含2，5-二甲基-3-溴-4-苯基噻吩(2.2毫摩尔，0.59克)之THF(8毫升)溶液中。溶液于-30℃下搅拌20分钟，以二氧化硫排空烧瓶，加温至-20℃，添加NCS(2.2毫摩尔，0.30克)。反应混合物回升至周温30分钟，再加乙酸乙酯(50毫升)稀释，以水(2×50毫升)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。急骤层析(2％乙酸乙酯/己烷)，产生0.26克(41％)浅黄色固体。

    D.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2，5-二甲基-4-苯基噻吩-3-磺酰胺

    依实施例41之方法，由4-溴-3-甲基-5-氨基异恶唑基(0.79毫摩尔，0.14克)、NaH(2.0毫摩尔，80毫克)、2，5-二甲基-4-苯基噻吩-3-磺酰氯(0.91毫摩尔，0.26克)与THF(3毫升)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2，5-二甲基-4-苯基噻吩-3-磺酰胺。自氯仿与己烷中重结晶2次，产生0.15克(45％)白色晶体，熔点166-168℃。

                        实施例85

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(羟甲基)噻吩-3-磺酰胺

    添加BH3·THF(3.62毫升，1M THF溶液)至室温下，含N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺(1.0克，2.72毫摩尔)之无水THF(15毫升)溶液中。于室温下搅拌10分钟后，混合物回流1小时，反应以冰浴冷却，添加1N HCl(10毫升)。所得混合物浓缩。水性残留物分配在1N HCl与EtOAc之间。有机层干燥(MgSO4)，过滤固体，滤液浓缩。残留物以MeOH处理，再浓缩一次。再重复此过程3次，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(羟甲基)噻吩-3-磺酰胺(680毫克，收率71％)之黄色油状物。

                        实施例86

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-甲氧基苯基)氨甲基]噻吩

                       -3-磺酰胺

    添加BH3·THF(15毫升，1M THF溶液)至含N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(3-(甲氧基苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺(实施例22)(1.0克，2.12毫摩尔)之无水THF(15毫升)溶液中。混合物回流8小时，冷却。于旋转蒸发器上蒸发THF，添加MeOH至残留物中。反应溶液浓缩，终残留物以HPLC纯化，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-(甲氧基苯基)氨甲基]噻吩-3-磺酰胺(113毫克，收率12％)之灰色粉末，熔点70-73℃。

                        实施例87

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(3-(羧基苯氨基羰基)]

                     噻吩-3-磺酰胺

    依序添加Et3N(2.27毫升，16毫摩尔)、3-氨基苯甲酸乙酯(836毫升，5.44毫摩尔)与磷氮基氯化物三聚体(phosphonitrilicchloride trimer)(1.89克，5.44克毫摩尔)至含N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(羰基)噻吩-3-磺酰胺(实施例17)(1克，2.27毫摩尔)之无水THF(20毫升)溶液中。反应于室温下搅拌1小时，并冷却。加水(5毫升)中止反应。所得溶液于旋转蒸发器上浓缩。残留物以EtOAc稀释，以2N HCl(2×150毫升)洗涤。有机层干燥(MgSO4)。滤出固体，浓缩滤液。残留物以1N NaOH(200毫升)处理，于0℃下搅拌15分钟。混合物以浓HCl酸化至pH～1。滤出所形成的黄色沉淀，自CH3CN/H2O中重结晶，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(3-(羧苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺(153毫克，11.6％)之黄色粉末，熔点183-185℃。

                        实施例88

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(2-(羧苯基)氨基羰基]

                      噻吩-3-磺酰胺

    依实施例87之相同方法，但改用2-氨基苯甲酸乙酯替代3-氨基苯甲基乙酯，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-(2-(羧苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺。

                        实施例89

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺

    添加羰基二咪唑(485毫克，2.99毫摩尔)至室温下，含N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺(1克，2.72毫摩尔)之THF(10毫升)溶液中。混合物搅拌15分钟。添加NH3水溶液(5毫升)，混合物于室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，残留物分布在EtOAc和1N HCl之间。有机层干燥(MgSO4)。过滤固体，滤液浓缩。油状残留物自EtOAc中重结晶，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺(946毫克，收率95％)，白色固体，熔点168-170℃。

                        实施例90

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(5-二甲胺基-1-萘基)磺酰

                胺基羰基]噻吩-3-磺酰胺

    添加二甲胺基萘磺酰氯(90.2毫克，0.328毫摩尔)至含N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺(实施例89)(100毫克，0.273毫摩尔)与NaH(43.7毫克，60％矿物油分散液，1.10毫摩尔)之溶液中。反应于室温下搅拌1小时。加水中止反应，于旋转蒸发器上汽提排除THF。水性残留物分布在1N HCl与EtOAc之间。有机层干燥(MgSO4)。固体过滤，滤液浓缩。残留物自EtOAc中重结晶，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(5-二甲胺基-1-萘基)磺酰胺基羰基]噻吩-3-磺酰胺(55毫克，收率34％)之白色粉末(熔点184-186℃)。

                         实施例91  N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧苯基氨基羧基]

                       噻吩-3-磺酰胺

    依实施例89之相同方法，但改用3，4-亚甲二氧苯基胺代替氢氧化铵制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺。以HPLC纯化，N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺，收率15％，所需产物为深灰色粉末，熔点138-140℃。

                        实施例92

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯氧羰基]

                      噻吩-3-磺酰胺

    添加羰基二咪唑(530毫克，3.26毫摩尔)至含N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺(实施例17)(1.0克，2.72毫摩尔)之无水THF(10毫升)溶液。混合物于室温下搅拌15分钟。同时添加芝麻酚(767毫克，5.44毫摩尔)与咪唑(185毫克，2.72毫摩尔)。所得混合物回流1小时。使之冷却至室温。蒸发溶剂。残留物分布在1N HCl与EtOAc之间。有机层干燥(MgSO4)。固体过滤，浓缩滤液，产生黄色油状物，自EtOAc/Et2O/己烷中重结晶。得到N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯氧羰基]噻吩-3-磺酰胺之白色粉末(494毫克，收率37％)，熔点174-176℃。

                        实施例93

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯甲酰基]

                      噻吩-3-磺酰胺

    A.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(N-甲氧基-N-甲基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例89之相同方式，但改用N，O-二甲基羟胺替代氢氧化铵，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(N-甲氧基-N-甲基)羧酰胺]噻吩-3-磺酰胺。收率90％。

    B.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯甲酰基]噻吩-3-磺酰胺

    添加新鲜制备的(3，4-亚甲二氧基)苯基镁化溴(由1.28克(3，4-亚甲二氧基)溴苯与172毫克镁旋屑制备)至室温下，含N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(N-甲氧基-N-甲基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺(A)(652毫克，1.59毫摩尔)之THF(10毫升)溶液中。所得混合物回流30分钟。操作时，使混合物冷却至室温，以1N HCl(10毫升)中止反应。蒸发THF。水性残留物分布在1N HCl与EtOAc之间。有机层浓缩，残留物用HPLC纯化，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯甲酰基]噻吩-3-磺酰胺(90毫克，收率12％)深黄色粉末，熔点47-49℃。

                        实施例94

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-羟苯基)氨基羰基]噻吩

                       -3-磺酰胺

    依实施例89之相同方法，但改用3-氨基苯酚替代氢氧化铵，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-羟苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺(50毫克，收率18％)暗黄色固体，熔点42-44℃。

                        实施例95

    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯氧羰

                    基]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例92之相同方法，但改用N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺替代N-(3-溴-4-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺，制备N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯氧羰基]噻吩-3-磺酰胺。以HPLC纯化N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯氧羰基]噻吩-3-磺酰胺，得到橙色油状物(200毫克，收率15％)。

                        实施例96

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[(3，4-亚甲二氧基)苯甲

              酰基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺

    添加羰基二咪唑(213毫克，1.31毫摩尔)至含胡椒基酸(181.5毫克，1.09毫摩尔)之无水THF(10毫升)溶液中。所得混合物搅拌15分钟。依序添加N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-氨基羧基噻吩-3-磺酰胺(实施例89)(400毫克，1.09毫摩尔)与NaH(175毫克，60％矿物油中，4.37毫摩尔)。混合物于室温下搅拌8小时。加水破坏过量NaH。蒸发溶剂，残留物分布在1N HCl与EtOAc之间。有机层干燥(MgSO4)，过滤固体，滤液浓缩。残留物在EtOAc中重结晶，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[(3，4-亚甲二氧基)苯甲酰基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺(20毫克，收率3.6％)，黄色粉末(熔点90-93℃)。

                        实施例97

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯氧羰

                  基]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例93之相同方法，但改用N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺替代N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯氧羰基]噻吩-3-磺酰胺。取N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯氧羰基]噻吩-3-磺酰胺自EtOAc中重结晶(49毫克，收率20％)之白色固体，熔点189-191℃。

                        实施例98

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯乙酰

                   基]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例93之相同反应，但改用胡椒基镁化氯替化(3，4-亚甲二氧基)苯基镁化溴，反应混合物改于室温下搅拌一夜，替代回流30分钟，制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺。以HPLC纯化粗混合物，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺(20毫克，收率40％)之黄色油状物。

                        实施例99

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯氧羰

                 基氨基]噻吩-3-磺酰胺

    依序添加三乙胺(2.28毫升，16.35毫摩尔)及二苯基磷酰叠氮化物(773毫克，2.72毫摩尔)至含N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺(实施例17)(1.0克，2.72毫摩尔)之无水THF(40毫升)溶液中。混合物搅拌8小时。添加芝麻酚(1.54克，10.9毫摩尔)，混合物回流2小时。混合物冷却至室温。于旋转蒸发器上汽提排除溶剂，残留物分布在EtOAc与1N HCl之间。有机层干燥(MgSO4)。过滤固体，滤液浓缩。残留物以HPLC纯化，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯氧羰基氨基]噻吩-3-磺酰胺(400毫克，收率29％)之米色粉末，熔点39-43℃。

                        实施例100

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯基脲基]

                     噻吩-3-磺酰胺

    依实施例99之相同方法，但改用3，4-亚甲二氧基苯胺替代芝麻酚，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯基脲基]噻吩-3-磺酰胺。以HPLC纯化后，得到N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯基脲基]噻吩-3-磺酰胺(157毫克，产率12％)之灰褐色粉末，熔点62-65℃。

                        实施例101

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苄氧羰

                     基]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例97之相同方式，但改用胡椒基醇替代芝麻酚，制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苄氧羰基]噻吩-3-磺酰胺。以HPLC纯化所得的N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苄氧羰基]噻吩-3-磺酰胺(210毫克，收率15％)，为黄色粉末，熔点35-38℃。

                        实施例102

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯乙酰

                    基]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例98之相同方式，但改用N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺替代N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺，制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺。以HPLC纯化所得的N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺(3克，收率50％)，为黄色固体，熔点35-38℃。

                        实施例103

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯乙氧

                   羰基]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例97之相同方式，但改用(3，4-亚甲二氧基)苯乙醇替代芝麻酚，制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯乙氧羰基]噻吩-3-磺酰胺。以HPLC纯化所得的N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯乙氧羰基]噻吩-3-磺酰胺(500毫克，收率34％)，为黄色油状物。

                        实施例104

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[4-(3，4-亚甲二氧基苄基)

             六氢吡嗪-1-基]羰基}噻吩-3-磺酰胺

    依实施例89之相同方式，但改用N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺代替N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺，及改用1-胡椒基六氢吡嗪替代氢氧化铵，制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[4-(3，4-亚甲二氧基苄基)六氢吡嗪-1-基]羰基}噻吩-3-磺酰胺。以HPLC纯化所得的N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{4-[(3，4-亚甲基二氧基)六氢吡嗪-1-基羰基]噻吩-3-磺酰胺(872毫克，收率54％)，为白色粉末，熔点221-223℃。

                        实施例105

      N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-氨基噻吩-3-磺酰胺

    依实施例99之相同方式，但混合物在未添加芝麻酚下回流，制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-氨基噻吩-3-磺酰胺。以HPLC纯化所得的N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-氨基噻吩-3-磺酰胺(298毫克，收率31％)，为黄色固体，熔点39-42℃。

                        实施例106

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{1-氰基-1-[(3，4-亚甲二氧

              基)苯基]乙酰基}噻吩-3-磺酰胺

    添加羰基二咪唑(603毫升，3.72毫摩尔)至含N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺(实施例17)(1.0克，3.1毫摩尔)之无水THF(40毫升)溶液中。混合物(I)于室温下搅拌15分钟。

    添加NaH(868毫克，60％矿物油中，21.7毫摩尔)至含(3，4-亚甲二氧基)苯基乙腈之THF(100毫升)溶液中。混合物(II)回流30分钟后，使之回升至室温。

    利用导管，将混合物(I)加至混合物(II)中，同时以冰浴冷却，使所得混合物回升至室温。加水中止过量NaH。于旋转蒸发器上汽提排除THF。残留物分布在1N NaOH与Et2O之间。水层在冷却下，以浓HCl酸化至pH～1，以Et2O萃取。有机层干燥(MgSO4)，固体过滤，滤液浓缩。残留物以HPLC纯化，产生N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{1-氰基-1-[(3，4-亚甲二氧基)苯基]乙酰基}噻吩-3-磺酰胺(227毫克，收率19％)之黄色粉末，熔点142-142℃。

                        实施例107

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3-(二甲胺基)苯氧羰基]噻

                        吩-3-磺酰胺

    依实施例97之相同方式，但改用3-二甲胺基苯酚替代芝麻酚，制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3-(二甲胺基)苯氧羰基]噻吩-3-磺酰胺。以HPLC纯化所得的N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3-(二甲胺基)苯氧羰基]噻吩-3-磺酰胺(50毫克，收率7.3％)，为深褐色油状物。

                        实施例108

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(环己氧羰基)噻吩-3-磺酰胺

    依实施例97之相同方式，但改用环己醇替代芝麻酚，制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(环己氧羰基)噻吩-3-磺酰胺。以HPLC纯化所得的N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(环己氧羰基)噻吩-3-磺酰胺(29毫克，收率5％)，为灰白色油状物，熔点134-137℃。

                        实施例109

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[β-羟基(3，4-亚甲二氧基)

                   苯乙基]噻吩-3-磺酰胺

    缓缓添加LiBH4(36.6毫克，1.68毫摩尔)至含N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-亚甲二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺(实施例102)(74毫克，0.168毫摩尔)之THF(10毫升)溶液中。所得混合物搅拌8小时。添加饱和NH4Cl(水溶液)，以中止过量LiBH4。所得混合物于旋转蒸发器上浓缩。残留物分布在EtOAc与IN HCl之间。有机层干燥(MgSO4)，过滤固体。

                        实施例110

    N，N’-双{3-[(3，4-二甲基-5-异恶唑基)氨磺酰基]噻吩-2-基}脲

    依序添加三乙胺(1.4毫升，9.93毫摩尔)及二苯基磷酰基叠氮化物(9.39毫克，3.31毫摩尔)至含N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(羧基)噻吩-3-磺酰胺(实施例17)(1.0克，3.31毫摩尔)之THF(50毫升)溶液中。所得混合物于室温下搅拌30分钟后，回流1小时。使混合物冷却至室温。利用旋转蒸发器汽提排除THF。残留物分布在EtOAc与1N HCl之间。有机层干燥(MgSO4)，过滤固体，滤液浓缩。经HPLC纯化法，得到N，N’-双{3-[(3，4-二甲基-5-异恶唑基)氨磺酰基]噻吩-2-基}脲(140毫克，收率14％)，为浅色粉末，熔点112-114℃)。

                        实施例111

    N，N’-双{3-[(4-溴3-甲基-5-异恶唑基)氨磺酰基]噻吩-2-基}脲

    依实施例110之相同方式，但改用N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺替代N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺，制备N，N’-双{3-[(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)氨磺酰基]噻吩-2-基}脲。以HPLC纯化所得N，N’-双{3-[(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)氨磺酰基]噻吩-2-基}脲(80毫克，收率15.5％)，为灰白色固体，熔点127-129℃。

                        实施例112

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(苄氧甲基)噻吩-2-磺酰胺

    A.2-(苄氧甲基)噻吩

    添加氢化钠(0.41克，20毫摩尔)至-40℃下，含2-噻吩甲醇(2.0克，0.18毫摩尔)之THF(20毫升)溶液中。反应于-40℃下搅拌25分钟，然后利用针筒添加无溶剂的苄基溴(3.6克，20毫摩尔)。溶液于-40℃下搅拌0.5小时，然后于室温下搅拌1小时。蒸发排除THF，残留物溶于醚(～50毫升)中。有机溶液以水(1×50毫升)、盐水(1×10毫升)洗涤，然后以MgSO4干燥。蒸发溶剂，残留之油状物使用1％醚-己烷进行柱层析，产生2.6克噻吩之浅黄色油状物(收率78％)。

    B.2-氯磺酰基-5-(苄氧甲基)噻吩

    依实施例132A之相同方式，但由2-(苄氧甲基)噻吩(1.0克，5.25毫摩尔)制备2-氯磺酰基-5-(苄氧甲基)噻吩。使用2.5％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化，产生520毫克纯噻吩之褐色油状物(收率32％)。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(苄氧甲基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之方式，由2-氯磺酰基-5-(苄氧甲基)噻吩(520毫克，1.72毫摩尔)与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(319毫克，1.8毫摩尔)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(苄氧甲基)噻吩-2-磺酰胺.使用10％MeOH/CHCl3进行柱层析纯化，产生238毫克纯N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(苄氧甲基)噻吩-2-磺酰胺之褐色半固体(收率31％，熔点92℃)。

                        实施例113

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-乙基苯并[b]呋喃-3-磺酰胺

    A.2-乙基苯半[b]呋喃

    依实施例40A之方法，由苯并[b]呋喃(7.3克毫摩尔，0.86克)、t-BuLi(1.7m，9.4毫摩尔)、碘己烷(4毫摩尔，0.9毫升)与THF(15毫升)制备2-乙基苯并[b]呋喃。分离出1.0克(95％)黄色液体。

    B.2-乙基苯并[b]呋喃-3-磺酰氯

    依实施例82C之方法，由2-乙基苯并[b]呋喃(6.9毫摩尔，1.0克)、氯磺酸(8.9毫摩尔，0.6毫升)、磷酰氯(21毫摩尔，1.9毫升)、五氯化磷(6.9毫摩尔，1.4克)与CH2Cl2(10毫升)制备2-乙基苯并[b]呋喃-3-磺酰氯。经急骤层析(2％乙酸乙酯/己烷)，产生0.71克(42％)橙色固体。

    C.N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-乙基苯并[b]呋喃-3-磺酰胺

    依实施例41之方法，由4-氯-3-甲基-5-氨基异恶唑(1.0毫摩尔，0.13克)、NaH(2.5毫摩尔，60毫克)、2-乙基苯并[b]呋喃-3-磺酰氯(1.2毫摩尔，0.28克)与THF(7毫升)制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-乙基苯并[b]呋喃-3-磺酰胺化合物。经急骤层析(20％乙酸乙酯/己烷)后，自氯仿与己烷中重结晶，产生97毫克(28％)白色固体，熔点132-133.5℃)。

                        实施例114

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苄基])

                      噻吩-3-磺酰胺

    A.N-(2-甲酯基噻吩-3-磺酰基)吡咯

    依实施例33A之方法，由2-甲酯基-噻吩-3-磺酰氯与吡咯反应，制备N-(2-甲酯基噻吩-3-磺酰基)吡咯，收率50％。

    B.N-[(2-羟甲基)噻吩-3-磺酰基]吡咯

    以30分钟时间，在持续搅拌下，分6次添加硼氢化钠(1.2克)至含N-(2-甲酯基噻吩-3-磺酰基)吡咯(3.0克，11.02毫摩尔)之THF与甲醇混合物(3∶1混合物，40毫升)中。减压蒸发溶剂，残留物溶于饱和氯化铵溶液(50毫升)中。粗产物以乙酸乙酯萃取，合并的有机层以MgSO4干燥，然后蒸发，产生粗产物(2.4克，90％)直接用于下一个步骤。

    C.N-[2-(溴甲基)噻吩-3-磺酰基]吡咯

    搅拌添加溴至0℃与氩气下，含三苯基膦(3.1克，12毫摩尔)之二氯甲烷(50毫升)搅拌混合物中，直到黄色持续不褪为止。加几粒三苯基膦晶体，以消耗过量溴，然后添加吡啶(1.21毫升)与溶于二氯甲烷(10毫升)中的N-[(2-羟甲基)-3-磺酰基]吡咯。反应于0℃下搅拌1小时并浓缩，产生粗产物。粗产物经硅胶使用10∶1己烷∶乙酸乙酯进行急骤层析纯化，产生N-[2-(溴甲基)噻吩-3-磺酰基]吡咯(2.7克，收率80％)。

    D.N-{2-[(3，4-亚甲二氧基)苄基]噻吩-3-磺酰基]}吡咯

    依实施例32C之方法，由N-[2-(溴甲基)噻吩-3-磺酰基]吡咯与3，4-亚甲二氧基苯基二羟硼制备N-{2-[(3，4-亚甲二氧基)苄基]噻吩-3-磺酰基]}吡咯，收率53％。

    E.3-氯磺酰基-2-[(3，4-亚甲二氧基)苄基]噻吩

    依实施例65E之方法，由N-{2-[(3，4-亚甲二氧基)苄基]噻吩-3-磺酰基]}吡咯制备3-氯磺酰基-2-[(3，4-亚甲二氧基)苄基]噻吩，磺酰胺碱性水解成磺酸之钠盐，此盐转化成相应的磺酰氯，收率54％。

    F.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苄基]噻吩-3-磺酰基

    依实施例2之方法，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与3-氯磺酰基-2-[(3，4-亚甲二氧基)苄基]噻吩制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苄基]噻吩-3-磺酰胺。粗产物经HPLC纯化，收率37％。

                        实施例115

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰

                           胺

    A.N-[5-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰基]吡咯

    依实施例32C之方法，由2-甲氧基苯基二羟硼酸与N-(5-溴噻吩磺酰基)吡咯，制备N-[5-(2-甲氧苯基)噻吩-2-磺酰基]吡咯，收率74％。

    B.氯磺酰基-2-(2-甲氧基苯基)噻吩

    依实施例65E之方法，由N-[5-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰基]吡咯，磺酰胺碱性水解成磺酸之钠盐(83％)，此盐转化成相应的磺酰氯，制成5-氯磺酰基-2-(2-甲氧基苯基)噻吩，收率24％。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例1之方法制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺。其是由2-氯磺酸基-5-(2-甲氧基苯基)噻吩与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑反应，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺，收率32％，熔点114-117℃。

                        实施例116

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺

    A.2-(2-甲苯基)噻吩

    依序添加碳酸钠(5毫升，2M水溶液)及2-甲基-苯基二羟硼酸(0.294克，2.4毫摩尔)至氮气下，含2-溴噻吩(0.524克，2毫摩尔)与四(三苯基膦)钯(0)(100毫克)之甲苯(5毫升)与乙醇(5毫升)溶液中。混合物再回流2小时，冷却至室温，以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并的有机层以MgSO4干燥，并蒸发。残留物经硅胶急骤层析，使用己烷洗脱，产生1.2克2-(2-甲苯基)噻吩之无色胶状物。

    B.2-氯磺酰基-5-(2-甲苯基)噻吩

    在持续搅拌下，以15分钟时间，添加氯磺酸(0.33毫升，5毫摩尔)至2-(2-甲苯基)噻吩(0.87克，5毫摩尔)之冷(-5至0℃)溶液中。10分钟后，添加磷酰氯(2毫升)与五氯化磷。反应混合物缓缓回升至周温，搅拌3小时。混合物倒至碎冰(50克)上，以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并的有机层以MgSO4干燥，并蒸发。残留物经硅胶急骤柱层析法，使用2％乙酸乙酯之己烷溶液纯化，产生2-氯磺酰基-5-(2-甲苯基)噻吩(1.1克，收率72％)。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2所述之相同方式，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺。其是由5-氯-磺酰基-2-(2-甲苯基)噻吩与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑反应，产生之粗产物经柱层析纯化，产生纯产物(胶状物)。此胶状物溶于5毫升NH4OH中，深缩并于高度真空下干燥，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺之铵盐，收率67％，熔点180-184℃(NH3+盐)。

                        实施例117

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺

    A.2-(3-甲苯基)噻吩

    依实施例117A之相同方式，使用2-溴噻吩与3-甲苯基二羟硼酸制备2-(3-甲苯基)噻吩。粗产物使用己烷为洗脱液进行硅胶急骤层析纯化(收率86％)。

    B.2-氯磺酰基-5-(3-甲苯基)噻吩

    依实施例117B之相同方式，由2-(3-甲苯基)噻吩制备2-氯磺酰基-5-(3-甲苯基)噻吩，收率22％。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例117C之相同方式，使用2-氯磺酰基-5-(3-甲苯基)噻吩与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺。使用NH4OH水溶液得到终产物的铵盐(收率31％，吸湿性)。

                        实施例118

         N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-苄基噻吩-2-磺酰胺

    A.3-苄基噻吩

    依实施例32C之相同方式，使用3-噻吩基二羟硼酸与苄基溴制备3-苄基噻吩，收率74％。

    B.2-氯磺酰基-3-苄基噻吩

    依实施例117B之相同方式，使用3-苄基噻吩制备2-氯磺酰基-3-苄基噻吩，收率78％。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-苄基噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由2-氯磺酰基-3-苄基噻吩与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑反应，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-苄基噻吩-2-磺酰胺，收率24％，熔点180-183℃。

                        实施例119

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲基呋喃基)噻吩-2-磺酰胺

    A.N-[5-(2-甲基-5-呋喃基)噻吩-2-磺酰基]吡咯

    于氮气下，在持续搅拌下，滴加t-BuLi(1.7m己烷溶液，7.9毫升，14.6毫摩尔)至-78℃下，含2-甲基呋喃(1.0克，12毫摩尔)之THF(20毫升)溶液中。溶液随后加温至-10℃，继续搅拌45分钟。此溶液再加至-30℃之氯化锌溶液(27毫升0.5M THF溶液)中，回升至室温，同时继续搅拌1小时，产生浅黄色澄清溶液。溶液经由不锈钢导管，在氮气下，移至-78℃下，含N-(5-溴噻吩-2-磺酰基)吡咯(实施例33A，3.5克，12毫摩尔)与四(三苯基膦)钯(0)(693毫克，0.6毫摩尔)之THF(15毫升)溶液中。溶液回升至室温，并搅拌2小时。使用2％乙酸乙酯进行柱层析纯化，产生680毫克N-[5-(2-甲基-5-呋喃基)噻吩-2-磺酰基]吡咯之浅黄色粉末(收率19％)。

    B.2-(2-甲基-5-呋喃基)噻吩-5-磺酰氯

    依实施例33D之相同方式，由N-[5-(2-甲基-5-呋喃基)噻吩-2-磺酰基]吡咯(300毫克，1.02毫摩尔)制备2-(2-甲基-5-呋喃基)噻-5-磺酰氯。使用2％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化，产生145毫克(53％)磺酰氯之浅黄色固体。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲基-5-呋喃基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲基-5-呋喃基)噻吩-2-磺酰胺。其是由2-(2-甲基-5-呋喃基)噻吩-5-磺酰氯(55毫克，0.21毫摩尔)与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(41毫克，0.21毫摩尔)反应，使用10％MeOH/CHCl3进行柱层析法纯化，产生45毫克纯磺酰胺之半固体(收率54％，熔点123-124℃)。

                        实施例120

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(苯乙基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，使用5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(132.75毫克，0.75毫摩尔)与4-(苯乙基)噻吩-2-磺酰氯(实施例119D；225.62毫克，0.75毫摩尔)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(苯乙基)噻吩-2-磺酰胺。以HPLC(含0.1％TFA之5-95％乙腈，30分钟)纯化产物，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(苯乙基)噻吩-2-磺酰胺之褐色油状物，72.3毫克，收率32％。

                        实施例121

    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲苯基)氨基羰基]噻吩-

                         3-磺酰胺

    取磷氮基氯化物三聚体溶于THF(5毫升)中，加至0℃下，含N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(羧基)噻吩-3-磺酰胺(2.0克，6.6毫摩尔)(实施例28)之THF(5毫升)与Et3N悬浮液中。离开冷却槽，反应混合物于室温下搅拌2小时。混合物加水(150毫升)稀释，使用浓盐酸酸化至pH2。反应混合物以二氧甲烷(2×100毫升)萃取，合并的有机层以2N盐酸(3×100毫升)洗涤，以MSO4干燥，浓缩后，产生粗产物。粗产物溶于醚中，静置于室温下，产生的沉淀过滤，以冷醚洗涤，产生N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺(1.6克，收率61％)。

                        实施例122

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-[(4-甲苯基)氨基羰基噻吩-

                         2-磺酰胺

    依实施例24之相同方式，由N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-羧基苯基)噻吩-2-磺酰胺(实施例148，110毫克，0.25毫摩尔)与4-甲基苯胺(53毫克，0.49毫摩尔)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-[(4-甲苯基)氨基羰基]噻吩-2-磺酰胺。自甲醇/水中重结晶，产生91毫克粗磺酰胺之浅黄褐色粉末(收率61％，熔点188℃)。

                        实施例123

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲苯基)氨基羰基噻吩-

                        3-磺酰胺

    A.N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(羧基)噻吩-3-磺酰胺

    依实施例17之相同方式，使用N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(甲酯基)噻吩-2-磺酰胺(实施例123)制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(羧基)噻吩-3-磺酰胺，收率78％。

    B N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例122之相同方式，使用N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(羧基)噻吩-3-磺酰胺制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺。粗产物溶于少量EtOAc(2毫升)中，添加醚(15毫升)。所得沉淀物过滤，以冷醚(50毫升)洗涤，产生N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺，收率53％(熔点177-179℃)。

                        实施例124

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(N-甲基)-N-苯胺基羰基]

                      噻吩-3-磺酰胺

    添加含N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(羧基)噻吩-3-磺酰胺(183.6毫克，0.5毫摩尔)之无水THF(1毫升)溶液至含N-甲基-4-甲基苯胺(0.066毫升，0.6毫摩尔)之THF(0.5毫升)溶液中。添加三乙胺(0.63毫升，4.2毫摩尔)至混合物中，10分钟后，添加磷氮基氯化物三聚体(210.7毫克，0.6毫摩尔)。混合物于50℃下搅拌1小时，冷却，以10毫升1N HCl(pH3)中和，以乙酸乙酯萃取。萃取液以无水硫酸镁干燥，减压排除溶剂，产生之粗产物以HPLC纯化(含0.1％TFA之5-95％乙腈，30分钟)，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(N-甲基)-N-苯胺基羰基]噻吩-3-磺酰胺之白色固体(92.1毫克，收率39.4％，熔点51-55℃)。

                        实施例125

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[3，4-(亚甲二氧基)苯基]噻

                       吩-2-磺酰胺

    A.3-溴噻吩-2-磺酰氯

    以20分钟时间，添加氯磺酸(20毫升，300毫摩尔)至-78℃下，含3-溴噻吩(8.15克，50毫摩尔)之二氯甲烷(50毫升)溶液中。添加完毕后，离开冷却槽，继续于周温下搅拌1小时。小心滴加反应混合物至碎冰(100克)中。以二氯甲烷(2×100旅客或)萃取混合物。合并的有机层以MgSO4干燥并蒸发。粗产物经硅胶急骤层析法，使用己烷洗脱纯化，产生3-溴噻吩-2-磺酰氯(4克，收率30％)与4-溴噻吩-2-磺酰氯(200毫克，≤1％)。

    B.N-(3-溴噻吩-2-磺酰基)吡咯

    依实施例33A之相同方式，由3-溴噻吩-2-磺酰氯与吡咯反应(16小时)，制备N-(3-溴噻吩-2-磺酰氯基)吡咯。得到N-(3-溴噻吩-2-磺酰基)吡咯，收率54％。

    C.N-{[3-(3，4-亚甲二氧基)苯基]噻吩-2-磺酰基}吡咯

    依实施例32C之相同方式，使用3，4-亚甲二氧基苯基二羟硼酸与N-(3-溴噻吩-2-磺酰基)吡咯制备N-{[3-(3，4-亚甲二氧基)苯基]噻吩-2-磺酰基}吡咯。粗产物经硅胶急骤柱层析法，使用2％EtOAc之己烷溶液洗脱纯化，产生N-{[3-(3，4-亚甲二氧基)苯基]噻吩-2-磺酰基}吡咯，收率90％。

    D.2-氯磺酰基-3-[3，4-(亚甲二氧基)苯基]噻吩

    依实施例112B之相同方式，使用N-{[3-(3，4-亚甲二氧基)苯基]噻吩-2-磺酰基}吡咯，由磺酰胺碱性水解成磺酸钠(收率100％)，随后由盐转化成相应的磺酰氯，制备2-氯磺酰基-3-[3，4-(亚甲二氧基)苯基]噻吩，终产物收率34％。

    E.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[3，4-(亚甲二氧基)苯基]噻吩-2-磺酰胺

    依实施例1之相同方式，由2-氯磺酰基-3-[3，4-(亚甲二氧基)苯基]噻吩与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑反应，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[3，4-(亚甲二氧基)苯基]噻吩-2-磺酰胺，收率60％，熔点183-186℃。

                        实施例126

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-氯-3，4-亚甲二氧基)苯

                  氧甲基]噻吩-3-磺酰胺

    A.N-{2-[3，4-亚甲二氧基)苯氧甲基]噻吩-3-磺酰基}吡咯

    于0℃与氮气下，搅拌添加氢化钠(100毫克，5毫摩尔)至含3，4-亚甲二氧基苯酚(0.607克，4.5毫摩尔)之DMF(无水，5毫升)搅拌溶液中。反应混合物继续搅拌1小时，使之回升至室温。反应混合物冷却至0℃，添加N-[(2-溴甲基)噻吩-3-磺酰基]吡咯。继续于周温下搅拌16小时。反应混合物加水(100毫升)稀释，以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取，以1N NaOH(2×25毫升)洗涤，以排除苯酚衍生物。混合物以MgSO4干燥，并浓缩，产生N-{2-[(3，4-亚甲二氧基)苯氧甲基]噻吩-3-磺酸基}吡咯，使用己烷/EtOAc重结晶，(1.0克，收率92％)。

    B.3-氯磺酰基-2-[(2-氯-3，4-亚甲二氧基)苯氧甲基]噻吩

    依实施例64E之相同方式，使用N-{2-[(3，4-亚甲二氧基)苯氧甲基]噻吩-3-磺酰基}吡咯，经碱性水解(使用氢氧化钾于异丙醇中进行)成磺酸钾后，使盐转化成相应的磺酰氯，制备3-氯磺酰基-2-[(2-氯-3，4-亚甲二氧基)苯氧甲基]噻吩，总收率50％。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-氧-3，4-亚甲二氧基)苯氧甲基]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例1之相同方式，由3-氯磺酰基-2-[(2-氯-3，4-亚甲二氧基苯氧基)甲基]噻吩与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑反应，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-氯-3，4-亚甲二氧基苯氧基)甲基]噻吩-3-磺酰胺，收率47％，熔点152-154℃。

                        实施例127

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[反-3，4-亚甲二氧基)肉桂基]

                      噻吩-3-磺酰胺

    A.2-{3-[(N-吡咯基)磺酰基]噻吩甲基}膦酸二乙酯

    取N-[2-(溴甲基)噻吩-3-磺酰基]吡咯(0.915克，3毫摩尔)悬浮于亚磷酸三乙酯(5毫升)中，于氮气下搅拌加热至140℃1小时。减压排除过量的亚磷酸三乙酯，残留物真空干燥，产生0.9克，收率83％2-{3-[(N-吡咯基)磺酰基]噻吩甲基)膦酸二乙酯。

    B.N-{2-[反-3，4-亚甲二氧基)肉桂基]噻吩-3-磺酰基}吡咯

    分二批添加氢化钠(200毫克，60％匀散液)至0℃下，含2-{3-[(N-吡咯基)磺酰基噻吩甲基}膦酸二乙酯(900毫克，2.48毫摩尔)之无水THF(10毫升)搅拌溶液中。混合物于室温下搅拌1小时后，添加胡椒醛(600毫克)。继续搅拌12小时。混合物加水(100毫升)稀释，以二氯甲烷(2×50毫升)萃取。合并的有机层以MgSO4干燥，蒸发，残留物使用0.5％乙酸乙酯之己烷溶液进行硅胶急骤层析，产生N-{2-[反-3，4-亚甲二氧基)肉桂基]噻吩-3-磺酰基}吡咯(750毫克，收84％)。

    C.3-氯磺酸基-2-[反-3，4-(亚甲二氧基)肉桂基]噻吩

    依实施例64E之相同方式，使用N-{2-[反-3，4-亚甲二氧基)肉桂基]噻吩-3-磺酰基}吡咯，经碱性水解(使用氢氧化钾与异丙醇进行)成相应的磺酸钾(100％)后，使盐转化成相应的磺酰氯，制备3-氯磺酰基-2-[反-3，4-(亚甲二基)肉桂基]噻吩，总收率31％

    D.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[反-3，4-(亚甲二氧基)肉桂基]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例1之相同方式，由3-氯磺酰基-2-[反-3，4-(亚甲二氧基)肉桂基]噻吩与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑反应，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[反-3，4-亚甲二氧基)肉桂基]噻吩-3-磺酰胺，以HPLC纯化粗产物导致收率33％，熔点147-149℃。

                        实施例128

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯乙基]

                      噻吩-3-磺酰胺

    A.N-{2-[3，4-(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰基}吡咯

    取含N-{2-[3，4-(亚甲二氧基)肉桂基]噻吩-3-磺酰基]吡咯(实施例127B，0.6克，1.67毫摩尔)之乙酸乙酯(15毫升)溶液，使用10％Pd-C(100毫克)于55psi下进行催化氢化作用14小时。过滤催化剂，滤液浓缩，产生N-{2-[3，4-(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰基}吡咯(0.55克，收率91％)。

    B.3-氯磺酰基-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩

    依实施例64E所述相似方法制备3-氯磺酰基-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩，使用N-{2-[3，4-(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰基}吡咯，由磺酰胺进行碱性水解作用(异丙醇与氢氧化钾)，形成磺酸之钾盐(93％)，盐随后转化成相应的磺酰氯，收率42％。

    C.N-(4-溴-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺。其是由3-氯磺酰基-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑反应，以HPLC粗产物，得到N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺，收率30％，熔点180℃(分解)。

                        实施例129

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(苯硫基)噻吩-2-磺酰胺

    A.3-苯硫基噻吩-2-磺酰氯

    取含3-(苯硫基)噻吩(1.0克，5.2毫摩尔)之5毫升无水THF搅拌溶液，置于氩气下，冷却至-78℃。以20分钟时间，添加正丁基锂(2.78毫升，2.3M溶液)，再于此温度下搅拌20分钟。于-78℃下，通入二氧化硫气体30分钟，形成黄色沉淀物。随后立即滴加含N-氯琥珀酰亚胺(764毫克，5.72毫摩尔)之THF溶液。混合物回升至室温，再搅拌1.5小时。混合物浓缩，残留物溶于醚中。有机层以水、盐水溶液洗涤，以硫酸镁干燥。蒸发溶剂，留下浅色油状物，经急骤层析。以2％乙酸乙酯-己烷洗脱，产生840毫克(56％)浅黄色固体。

    B.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(苯硫基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，使用5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(192毫克，1.1毫摩尔)与3-苯硫基噻吩-2-磺酰氯(300毫克，1.0毫摩尔)制备N-(4-溴-3-甲基-6-异恶唑基)-3-(苯硫基)噻吩-2-磺酰胺，使用10％MeOH/CHCl3进行柱层析纯化，产生358毫克(83％)纯磺酰胺之褐色油状物。

                        实施例130

    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-3-(苯胺基羰基)噻吩-2-磺酰胺

    A.N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例14之相同方式，使用噻吩-2-磺酰氯与3，4-二甲胺基异恶唑，制备N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺，使用3％MeOH/CHCl3进行柱层析纯化，产生48％N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺。

    B.N-(甲氧基乙氧基甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例32B之相同方式，使用N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺与甲氧基乙氧基甲基氯制备N-(甲氧基乙氧基甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺，收率34％。操作后得到的粗油状产物以HPLC分析，油状物的纯度约96％，未再纯化直接用于下一个步骤。

    C.N-(甲氧基乙氧基甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-5-三甲基硅烷基)噻吩-2-磺酰胺

    取含N-(甲氧基乙氧基甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-噻吩-2-磺酰胺(300毫克，0.87毫摩尔)之5.0毫升无水THF搅拌溶液置于氩气下，冷却至-78℃。以20分钟时间，滴加t-BuLi之己烷溶液(461毫升，2.25M溶液)，继续于此温度下搅拌约25分钟。滴加无溶剂的三甲基硅烷基氯(135毫升，1毫摩尔)，溶液于-78℃下搅拌15分钟后，于室温下搅拌1.5小时。TLC(1％CHCl3之MeOH溶液)显示起始物此时已完全反应，添加2.0毫升水中止反应。蒸发溶剂后，残留物以乙酸乙酯萃取，以盐水溶液洗涤，以硫酸镁干燥。使用20％乙酸乙酯/己烷柱层析纯化，产生纯磺酰之澄清油状物(收率52％)。

    D.N-(甲氧基乙氧基甲基)-N-(3，4-二甲基异恶唑基)-3-(苯胺基羰基)-5-(三甲基硅烷基)噻吩-2-磺酰胺

    取含N-(甲氧基乙氧基甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-5-(三甲基硅烷基)噻吩-2-磺酰胺(180毫克，0.43毫摩尔)之4毫升无水THF搅拌溶液置于氩气下，冷却至-78℃。在此温度下，滴加t-BuLi之己烷溶液(215微升之2.55M溶液)，继续于-78℃下搅拌0.5小时，产生澄清黄色溶液。于-78℃下滴加异氰酸苯酯(77微升，0.65毫摩尔)，使溶液回升室温。再依上述C项操作溶液。终产物使用30％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化，产生108毫克磺酰胺，收率54％。

    E.N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-3-(苯胺基羰基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例32D之相同方式，使用N-(甲氧基乙氧基甲基)-N-(3，4-二甲异恶唑基)-3-(N-苯羧酰胺基-5-三甲基硅烷基)噻吩-2-磺酰胺(108毫克，0.23毫摩尔)制备N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-3-(苯胺基羰基)噻吩-2-磺酰胺。自乙腈/水中重结晶纯化，产生62毫克(收率71％)N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-3-(苯胺基羰基)噻吩-2-磺酰胺之褐色粉末，熔点152℃。

                        实施例131

    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(α-羟苄基)噻吩-3-磺酰胺

    A.噻吩-3-磺酰氯

    缓缓添加n-BuLi(2.38M，17毫升)至-78℃下含3-溴噻吩(6.5克，40毫摩尔)之醚(30毫升)溶液中。反应于-78℃下搅拌45分钟。使SO2于-78℃下通入混合物15分钟，然后添加NCS(6.4克，48毫摩尔)之THF(40毫升)悬浮液。粗产物使用5％乙酸乙酯/己烷柱层析纯化，产生3.92克噻吩-3-磺酰氯之浅黄色固体(收率54％)。

    B.N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)噻吩-3-磺酰胺

    依实施例14之相同方式，使用噻吩-3-磺酰氯及3，4-二甲胺基异恶唑制备N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)噻吩-3-磺酰胺，收率66％，浅褐色固体。

    C.2-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)噻吩-3-磺酰胺

    添加N，N-二异丙基乙胺(222微升，128毫摩尔)至含N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)噻吩-3-磺酰胺(300毫克，1.16毫摩尔)之二氯甲烷(5毫升)溶液中，混合物于室温下搅拌15分钟。混合物再冷却至0℃，利用针筒滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM氯化物)(226微升，1.28毫摩尔)，所得黄色溶液于室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，残留的油状物以乙酸乙酯萃取，以水及盐水溶液洗涤，以硫酸镁干燥。残留物使用10％乙酸乙酯/己烷急骤层析，产生321毫克2-[2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)噻吩-3-磺酰胺之澄清无色油状物，静置时固化形成白色固体(收率71％)。

    D.2-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(α-羟苄基)噻吩-3-磺酰胺

    缓缓添加n-BuLi(2.39M，177毫升)至-78℃及氮气下，含(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)噻吩-3-磺酰胺(156毫克，0.38毫摩尔)之THF溶液中。反应于-78℃下搅拌45分钟，再于-78℃下，一次添加全量苯甲醛(45微升，0.42毫摩尔)，使溶液回升至室温。继续搅拌1小时。使用10％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化，产生179毫克2-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(α-羟苄基)噻吩-3-磺酰胺之黄色黏稠油状物(收率90％)。

    E.N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(α-羟苄基)噻吩-3-磺酰胺

    一次添加全量氟化铯(26毫克，0.17毫摩尔)至含2-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(α-羟苄基)噻吩-3-磺酰胺(70毫克，0.14毫摩尔)之DMF(2毫升)溶液中。所得混合物加热至100℃10小时。于真空下蒸发排除溶剂，残留物以乙酸乙酯萃取，以水、盐水洗涤，以MgSO4干燥。产物使50-70％乙酸乙酯/己烷层析纯化，产生26.2毫克N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(α-羟苄基)噻吩-3-磺酰胺，浅白色半固体(收率51％)。

                        实施例132

    N-(4-溴-5-甲基-3-异恶唑基)-5-(4-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺

    A.N-[5-(4-甲苯基)噻吩-2-磺酰基]吡咯

    依实施例32C之相同方式，使用4-甲基-苯基二羟硼酸与N-5-溴噻吩磺酰基吡咯制备N-[5-(4-甲苯基)噻吩-2-磺酰基吡咯，使用2％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化，产生N-[5-(4-甲苯基)噻吩-2-磺酰基]吡咯之浅黄色固体，收率77％。

    B.2-氯磺酰基-5-(4-甲苯基)噻吩

    依实施例33D之相同方式，使用N-[5-(4-甲苯基)噻吩-2-磺酰基]吡咯制备2-氯磺酰基-5-(4-甲苯基)噻吩。使用2％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化，产生2-氯磺酰基-5-(4-甲苯基)噻吩之浅黄色粉末(收率61％)。

    C.N-(4-溴-5-甲基-3-异恶唑基)-5-(4-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺。由2-氯磺酰基-5-(4-甲苯基)噻吩(100毫克，0.37毫摩尔)与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(65毫克，0.37毫摩尔)反应，使用10％MeOH/CHCl3进行柱层析后，产生96毫克终产物之浅黄色固体(收率63％，熔点175℃)。

                        实施例133

    N-(4-溴-5-甲基-3-异恶唑基)-5-(4-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺

    A.N-(吡咯)-5-(4-苯基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例32C之相同方式，使用苯基二羟硼酸与N-(5-溴噻吩磺酰基)吡咯制备N-(吡咯)-5-(4-苯基)噻吩-2-磺酰胺。使用2％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化，产生纯磺酰胺之黄色粉末，收率67％。

    B.2-氯磺酰基-5-(4-苯基)噻吩

    依实施例33D之相同方式，由N-(吡咯)-5-(4-苯基)噻吩-2-磺酰胺制备2-氯磺酰基-5-(4-苯基)噻吩。使用2％乙酸乙酯/己烷进行柱层析，产生纯噻吩，收率77％，黄色粉末。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺。其是由2-氯磺酰基-5-(4-苯基)噻吩(94毫克，0.36毫摩尔)与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(64毫克，0.36毫摩尔)反应，使用10％MeOH/CHCl3进行柱层析后，产生85毫克N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺之浅褐色固体(收率59％，熔点132℃)。

                        实施例134

    N-(4-溴-3-甲基-3-异恶唑基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-

                          磺酰胺

    A.N-{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-磺酰基}吡咯

    依实施例32C之相同方式，使用4-三氟甲基苯二羟硼酸与N-(5-溴噻吩磺酰基)吡咯制备N-{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-磺酰基}吡咯。使用2％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化，产生纯磺胺之白色粉末，收率75％。

    B.2-氯磺酰基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩

    依实施例33D之相同方式，由N-{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-磺酰基}吡咯制备2-氯磺酰基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩。使用2％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化，产生纯噻吩，白色粉末，收率41％。

    C.N-(4-溴-3-甲基-3-异恶唑基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。由2-氯磺酰基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩(100毫克，0.31毫摩尔)与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(54毫克，0.31毫摩尔)反应，经柱层析后，产生39毫克N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-磺酰胺之浅黄色粉末(收率27％，熔点132℃)。

                        实施例135

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲酰苯基)噻吩-2-磺酰胺

    A.N-(3-甲基-5-异恶唑基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺

    依实施例14之相同方式，由5-溴噻吩-2-磺酰氯与5-氯基-3-甲基异恶唑制备N-(3-甲基-5-异恶唑基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺。纯化法为使用2N NaOH水溶液萃取粗磺酰胺，以乙酸乙酯洗涤水层，以浓HCl酸化至pH～2。以乙酸乙酯再萃取，以水、盐水洗涤有机物质，以硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残留褐色固体的纯度足以用于下一个步骤。

    B.N-(3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲酰苯基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例32C之相同方式，由2-甲酰基-苯二羟硼酸(281毫克，1.87毫摩尔)与N-(3-甲基-5-异恶唑基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺(500毫克，1.7毫摩尔)制备N-(3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲酰苯基)噻吩-2-磺酰胺。使用15％MeOH/CHCl3进行柱层析纯化，产生163毫克(28％)纯磺酰胺之褐色油状物。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲酰苯基)噻吩-2-磺酰胺

    添加N-溴琥珀酰亚胺(81毫克，0.45毫摩尔)至含N-(3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲酰苯基)噻吩-2-磺酰胺(155毫克，0.45毫摩尔)之CHCl3(5毫升)溶液中。所得褐色溶液于室温下搅拌3小时。汽提排除溶剂，以乙酸乙酯萃取物质，以盐水溶液洗涤。蒸发溶剂，产生85毫克产物(收率45％)。取一份产物再以制备HPLC纯化。分离出N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲酰苯基)噻吩-2-磺酰胺之浅褐色油状物。

                        实施例136

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-氨基苯基)噻吩-2-磺酰胺

    A.N-(3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-氨基苯基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例32C之相同方式，由3-氨基苯二羟硼酸(256毫克，1.87毫摩尔)与N-(3-甲基-5-异恶唑基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺(55毫克，1.7毫摩尔)制备N-(3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-氨基苯基)噻吩-2-磺酰胺。使用15％MeOH/CHCl3进行柱层析纯化，产生318毫克(56％)产物。

    B.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-氨基苯基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例30A之相同方式，(不使用乙酸)使用N-(3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-氨基苯基)噻吩-2-磺酰胺制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-氨基苯基)噻吩-2-磺酰胺，收率33％。再使用制备性HPLC纯化，产生纯N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-氨基苯基)噻吩-2-磺酰胺之澄清无色油状物。

                        实施例137

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3，3-二甲基丁炔-1-基)噻吩

                        -2-磺酰胺

    A.N-[5-(3，3-二甲基丁炔-1-基)噻吩-2-磺酰基]吡咯

    取含N-(5-溴噻吩-2-磺酰基)吡咯(600毫克，2.05毫摩尔)、3，3-二甲基-1-丁炔(338毫克，4.1毫摩尔)、碘化铜(39毫克，0.21毫摩尔)、四-三苯基膦钯[Pd(PPh3)4](118毫克，0.1毫摩尔)与六氢吡啶(5毫升)之混合物于室温及氮气下搅拌24小时。混合物加水(10毫升)稀释，以3×25毫升醚萃取。合并的醚萃取液以盐水洗涤，以MgSO4干燥。减压排除溶剂，粗产物使用2％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化，产生423毫克N-[5-(3，3-二甲基丁炔-1-基)噻吩-2-磺酰基]吡咯之黄色粉末(收率70％)。

    B.2-氯磺酰基-5-(3，3-二甲基丁炔-1-基)噻吩

    依实施例33D之相同方式，由N-[5-(3，3-二甲基丁炔-1-基)噻吩-2-磺酰胺制备2-氯磺酰基-5-(特丁基乙炔基)噻吩。使用2％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化，产生纯磺酰胺，收率33％。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3，3-二甲基丁炔-1-基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3，3-二甲基丁炔-1-基)噻吩-2-磺酰胺。其是由2-氯磺酰基-5-(3，3-二甲基丁炔-1-基)噻吩(120毫克，0.46毫摩尔)与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(85毫克，0.48毫摩尔)反应，使用10％MeOH/CHCl3进行柱层析纯化后，产生116毫克N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3，3-二甲基丁炔-1-基)噻吩-2-磺酰胺之黏稠澄清油(63％)。

                        实施例138

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]噻

                       吩-2-磺酰胺

    A.N-{5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]噻吩-2-磺酰基}吡咯

    依实施例32C之相同方式，由3，5-双(三氟甲基)苯二羟硼酸(619毫克，2.26毫摩尔)与N-[5-溴噻吩-2-磺酰基]吡咯(60毫克，2.05毫摩尔)制备N-{5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]噻吩-2-磺酰基}吡咯。使用2％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化后，产生纯磺酰胺之白色固体，收率93％。

    B.2-氯磺酰基-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]噻吩

    依实施例33D之相同方式，由N-{5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]噻吩-2-磺酰基}吡咯制备2-氯磺酰基-[5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]噻吩。使用2％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化，产生纯噻吩之褐色澄清油状物，收率73％。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。其是由2-氯磺酰基-[5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]噻吩(250毫克，0.63毫摩尔)与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(118毫克，0.6毫摩尔)反应，使用5％MeOH/CHCl3进行柱层析纯化后，产生115.2毫克N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]噻吩-2-磺酰胺之白色粉末(收率34％)。取一份样本再经制备性HPLC纯化，熔点140℃)。

                        实施例139

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(5-甲基-2-噻吩基)噻吩-2-

                         磺酰胺

    A.2-甲基噻吩-5-二羟硼酸

    缓缓添加n-BuLi(2.38M，16毫升)至-78℃下，含2-甲基噻吩(3.0克，31毫摩尔)之THF(20毫升)溶液中。溶液保持-78℃下10分钟，然后再升至0℃0.5小时。溶液经由不锈钢导管移入-78℃下，含有硼酸三异丙基酯(6.3克，33毫摩尔)之醚(15毫升)溶液的容器中。所得乳白色溶液于-78℃下搅拌20分钟，然后于室温2小时。添加10％HCl水溶液(5.0毫升)中止反应，以醚萃取溶液。合并的醚萃取液以10M NaOH(2×30毫升)萃取，水性萃取液以稀HCl酸化至pH2，以醚(3×25毫升)萃取。合并的醚萃取液以水(10毫升)洗涤一次，以盐水(10毫升)洗涤一次，干燥并蒸发，产生3.91克2-甲基噻吩-5-二羟硼酸之浅褐色固体。未再纯化即用于下一个步骤。

    B.N-[5-(5-甲基-2-噻吩基)噻吩-2-磺酰基]吡咯

    依实施例32C之相同方式，由2-甲基噻吩-5-二羟硼酸与N-[5-溴噻吩-2-磺酰基]吡咯制备N-[5-(5-甲基-2-噻吩基)噻吩-2-磺酰基]吡咯制备N-[5-(5-甲基-2-噻吩基)噻吩-2-磺酰基]吡咯。使用2％醚/己烷进行柱层析化后，产生纯磺酰胺之白色固体，收率72％。

    C.2-氯磺酰基-5-(5-甲基-2-噻吩基)噻吩

    依实施例33D之相同方式，由N-[5-(5-甲基-2-噻吩基)噻吩-2-磺酰基]吡咯(570毫克，1.84毫摩尔)制备2-氯磺酰基-5-(5-甲基-2-噻吩基)噻吩。使用2％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化后，产生258毫克(50％)磺酰氯之浅绿色固体。

    D.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(5-甲基-2-噻吩基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(5-甲基-2-噻吩基)噻吩-2-磺酰胺。其是由2-氯磺酰基-5-(5-甲基-2-噻吩基)噻吩(200毫克，0.72毫摩尔)与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(127毫克，0.72毫摩尔)反应，产生273毫克(90％)粗磺酰胺。通过小型硅胶柱后，取一份样本再经制备性HPLC纯化，产生纯磺硅酰胺之白色粉末，熔点161-162℃。

                        实施例140

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(5-乙基-2-噻吩基)噻吩-2-

                         磺酰胺

    A.2-乙基噻吩-5-二羟硼酸

    依实施例140A之相同方式，由2-乙基噻吩(2.0克，18毫摩尔)制备2-乙基噻吩-5-二羟硼酸。操作后，蒸发溶剂，产生2.16克(78％)2-乙基噻吩-5-二羟硼酸之白色固体，未再纯化即用于下一个步骤。

    B.N-[5-(5-乙基-2-噻吩基)噻吩-2-磺酰基]吡咯

    依实施例32C之相同方式，由2-乙基噻吩-5-二羟硼酸(411毫克，2.64毫摩尔)与N-(5-溴噻吩-2-磺酰基)吡咯(700毫克，2.39毫摩尔)制备N-[5-(5-乙基-2-噻吩基)噻吩-2-磺酰基]吡咯。使用2％乙酸乙酯/己烷进行柱层析化后，产生6.30毫克纯产物之深褐色固体，收率90％。

    C.2-氯磺酰基-5-(5-乙基-2-噻吩基)噻吩

    依实施例33D之相同方式，由N-(吡咯)-5-(5-乙基-2-噻吩基)噻吩-2-磺酰胺(630毫克，2.16毫摩尔)制备2-氯磺酰基-5-(5-乙基-2-噻吩基)噻吩。使用1％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化后，产生400.3毫克纯磺酰氯之鲜黄色固体(收率57％)。

    D.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(5-乙基-2-噻吩基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(5-乙基-2-噻吩基)噻吩-2-磺酰胺。其是由2-氯磺酰基-5-(5-乙基-2-磺吩基)噻吩(200毫克，0.68毫摩尔)与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(121毫克，0.68毫摩尔)反应，产生174毫克N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(5-乙基-2-噻吩基)噻吩-2-磺酰胺(59％)。通过小型硅胶柱，使用10％MeOH/CHCl3洗脱后，取一小份产物再经制备HPLC纯化，产生磺酰胺之浅黄褐色粉末，熔点126℃。

                        实施例141

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(5-乙基-2-噻吩基)噻吩-2-

                         磺酰胺

    依实施例2之相同方式，制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(5-乙基-2-噻吩基)噻吩-2-磺酰胺。其是由2-氯磺酰基-5-(5-乙基-2-磺吩基)噻吩(实施例141C，200毫克，0.68毫摩尔)与5-氨基-4-氯-3-甲基异恶唑(91毫克，0.698毫克，0.68毫摩尔)反应，产生188毫克终产物(收率71％)。取一小份产物再经制备性HPLC纯化，产生纯磺酰胺之黄褐色固体。

                        实施例142

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)噻吩-2-

                         磺酰胺

    A.苯并[b]噻吩-2-二羟硼酸

    依实施例140A之相同方式，但改用t-BuLi替代n-BuLi作为碱，由苯并[b]噻吩制备苯并[b]噻吩-2-二羟硼酸，产生黄褐色固体，收率78％。

    B.N-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)噻吩-2-磺酰基]吡咯

    依实施例32C之相同方式，由苯并[b]噻吩-2-二羟硼酸(426毫克，2.39毫摩尔)与N-(5-溴噻吩-2-磺酰基)吡咯(700毫克，2.39毫摩尔)制备N-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)噻吩-2-磺酰基]吡咯。使用2％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化后，产生纯磺酰胺之红褐色固体，收率68％。

    C.2-氯磺酰基-5-(苯并[b]噻吩-2-基)噻吩

    依实施例33D之相同方式，由N-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)噻吩-2-磺酰基]吡咯(520毫克，1.5毫摩尔)制备2-氯磺酰基-5-(苯并[b]噻吩-2-基)噻吩。使用2％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化后，产生153毫克(收率32％)纯磺酰氯之白色固体。

    D.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)噻吩-2-磺酰胺。

    依实施例2相同方式，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)噻吩-2-磺酰胺。其是由2-氯磺酰基-5-(苯并[b]噻吩-2-基)噻吩(150毫克，0.48毫摩尔)与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(84毫克，0.48毫摩尔)反应，产生97毫克纯N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)噻吩-2-磺酰胺之浅黄褐色粉末(收率45％，熔点164℃)。

                        实施例143

    N-(溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(1-戊炔基)噻吩-2-磺酰胺

    A.N-[5-(1-戊炔基)噻吩-2-磺酰基]吡咯

    依实施例138A之相同方式，由N-(5-溴噻吩-2-磺酰基)吡咯(600毫克，2.05毫摩尔)与1-戊炔(280毫克，4.1毫摩尔)制备N-[5-(1-戊炔基)噻吩-2-磺酰基]吡咯。使用2％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化后，产生424毫克纯磺酰胺之褐色油状物，收率74％。

    B.2-氯磺酰基-5-(1-戊炔基)噻吩

    依实施例33D之间相同方式，由N-[5-(1-戊炔基)噻吩-2-磺酰基]吡咯(420毫克，1.5毫摩尔)制备2-氯磺酰基-5-(1-戊炔基)噻吩。使用1％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化后，产生55毫克纯噻吩之褐色油状物(收率15％)。

    C.N-(溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(1-戊炔基)噻吩-2-磺酸胺

    依实施例2之相同方式，制备N-(溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(1-戊炔基)噻吩-2-磺酰胺。其是由2-氯磺酰基-5-(1-戊炔基)噻吩(55毫克，0.22毫摩尔)与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(43毫克，0.22毫摩尔)反应，产生75毫克N-(溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(1-戊炔基)噻吩-2-磺酰胺(收率87％)。取一份产物再经制备HPLC纯化，产生纯磺酰胺之浅褐色油状物。

                        实施例144

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(1-萘基)噻吩-2-磺酰胺

    A.N-[5-(1-萘基)噻吩-2-磺酰基]吡咯

    依实施例32C之相同方式，由1-萘二羟硼酸(353毫克，2.05毫摩尔)与N-[5-溴噻吩-2-磺酰基]吡咯(600毫克，2.05毫摩尔)制备N-[5-(1-萘基)噻吩-2-磺酰基]吡咯。使用2％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化后，产生纯磺酰胺之浅黄色澄清油状物，收率87％。

    B.2-氯磺酰基-5-(1-萘基)噻吩

    依实施例33D之相同方式，由N-[5-(1-萘基)噻吩-2-磺酰基]吡咯(6.04毫克，1.28毫摩尔)制备2-氯磺酰基-5-(1-萘基)噻吩。使用2％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化后，产生376毫克纯噻吩，收率68％。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(1-萘基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(1-萘基)噻吩-磺酰胺。其是由2-氯磺酰基-5-(1-萘基)噻吩(200毫克，0.65毫摩尔)与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(0.65毫克)反应，使用1％MeOH/CHCl3进行柱层析纯化后，产生65.3毫克N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(1-萘基)噻吩-磺酰胺之褐色固体(收率22％，熔点118℃)。

                        实施例145

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-硝苯基)噻吩-2-磺酰胺

    A.N-(3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-硝苯基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例32C之相同方式，由3-硝基苯二羟硼酸(362毫克，2.17毫摩尔)与N-(3-甲基-5-异恶唑基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺(700毫克，2.17毫摩尔)制备N-(3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-硝苯基)噻吩-2-磺酰胺。使用10％MeOH/CHCl3进行柱层析纯化后，产生166毫克纯磺酰胺，收率21％。

    B.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-硝苯基)噻吩-2-磺酰胺

    依实施例136C之相同方式，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-硝基苯)噻吩-2-磺酰胺。其是由N-(3-甲基-5-异恶唑基)-5-(3-硝苯基)噻吩-2-磺酰胺(328，0.90毫摩尔)与N-溴琥珀酰亚胺(160毫克，0.90毫摩尔)反应，产生终产物。取一份产物样本再经制备性HPLC纯化，产生纯磺酰胺之褐色固体，熔点132℃。

                        实施例146

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-甲氧羰基苯基)噻吩-2-

                         磺酰胺

    A.2-(4-甲氧羰基苯基噻吩)

    依实施例32C之相同方式，由噻吩-2-二羟硼酸(1.0克，7.81毫摩尔)与4-溴苯甲酸甲酯(1.68克，7.81毫摩尔)制备2-(4-甲氧羰基苯基)噻吩。使用2％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化后，产生1.1克2-(4-甲氧羰基苯基)噻吩之白色固体，收率65％。

    B.2-氯磺酰基-5-(4-甲氧羰基苯基)噻吩

    缓缓添加氯磺酸(1.06克，9.16毫摩尔)至-78℃下，含2-(4-甲氧羰基苯基)噻吩(500毫克，2.29毫摩尔)之CH2Cl2(毫升)溶液中。所得溶液于-78℃下搅拌1小时，此时使用10％乙酸乙酯/己烷进行TLC，判断磺酰已完全形成。再于-78℃下添加磷酰氯(2毫升)，随后立即添加五氯化磷(954毫克，4.58毫摩尔)。所得溶液于-78℃下搅拌0.5小时后，于室温下搅拌25分钟。溶液小心地倒至碎冰(100克)上，以乙醚(100毫升)萃取。合并的有机层以盐水(1×25毫升)洗涤，以MgSO4干燥。过滤后，排除溶剂，留下的浅绿色固体再使用2％乙酸乙酯/己烷进行柱层析纯化，产生620毫克纯2-氯磺酰基-5-(4-甲氧羰基苯基)噻吩之浅黄色固体(收率85％)。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-甲氧羰基苯基)噻吩-2-磺酰胺。

    依实施例2之相同方式，制备(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-甲氧羰基苯基)噻吩-2-磺酰胺。其是由2-氯磺酰基-5-(4-甲氧羰基苯基)噻吩(646毫克，2.04毫摩尔)与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(361毫克，2.04毫摩尔)反应。使用10％MeOH/CHCl3进行柱层析纯化后，产生384毫克N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-甲氧羰基苯基)噻分-2-磺酰胺之褐色油，收率41％。

                        实施例147

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-羧基苯基)噻吩-2-磺酰胺

    添加氢氧化锂(13.3毫克，0.32毫摩尔)之甲醇(2毫升)溶液至已先溶于甲醇(5毫升)中的N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-甲氧羰基苯基)噻吩-2-磺酰胺(实施例147C，121毫克，0.27毫摩尔)溶液中。溶液于室温下搅拌18小时。真空排除甲醇，残留物溶于水中。添加4NHCl直到达pH2.0为止，然后以乙酸乙酯(3×25毫升)萃取水溶液。合并的有机层以水(1×10毫升)、盐水(1×10毫升)洗涤，以MgSO4干燥。蒸发后，留下50毫克(收率43％)浅黄色残留物，再以制备性HPLC纯化，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(4-羧苯基)噻吩-2-磺酰胺之白色固体，熔点219-228℃。

                       实施例148   N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[(2-乙酰基-4，5-(亚甲二

                氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺

    添加羰基二咪唑(553毫克，3.41毫摩尔)至含N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺(1.0克，3.1毫摩尔)之无水DMF(10毫升)溶液中。混合物于室温下搅拌15分钟，产生混合物(I)。

    添加NaH(60％矿物油分散液，521毫克，13.02毫摩尔)至0℃下，含2’-氨基-4’，5’-(亚甲二氧基)乙酰苯(1.13克，6.2毫莫)之无水DMF(10毫升)溶液中。混合物于0℃下搅拌15分钟，产生混合物(II)。于0℃下，将混合物(I)缓缓导入混合物(II)中。所得混合物于0℃下搅拌4小时。反应混合物倒入2NHCl(水溶液，200毫升)中，过滤所形成之沉淀。以水(2×10毫升)及乙醚(2×10毫升)洗涤固体，产生N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-乙酰基-4，5-(亚甲二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺(730毫克，收率49％)暗黄色粉末，熔点191-193℃。

                        实施例149

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4，5-二甲氧基-2-甲氧羰基苯基)氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺与N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2{[4，5-二甲氧基-2]4，5-二甲氧基-2-甲氧羰基)苯基]苯氨基羰基}

                       噻吩-3-磺酰胺

    依制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-乙酰基-4，5-(亚甲二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺(实施例148)之方法，但改用2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸甲酯替代2’-氨基-4’，5’-(亚甲二氧基)-乙酰苯制备标题化合物。粗产物经HPLC纯化，产生N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4，5-二甲氧基-2-甲氧羰基苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺之黄色粉末9收率13％，熔点167-168℃)及N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[4，5-二甲氧基-2，4，5-二甲氧基-2-甲氧羰基)苯基]苯氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺之暗黄色固体)收率1％，熔点228-230℃)。

                          实施例150

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-

                   基)氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺

    添加羰基二咪唑(553毫克，3.41毫摩尔)至含N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺(10克，3.1毫摩尔)之无水DMF(10毫升)溶液中。混合物先于室温下搅拌15分钟后，再添加2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑(736毫克，6.2毫摩尔)与吡啶(10毫升)。所得混合物于室温下搅拌一夜。操作时，将反应混合物倒入1NHCl(150毫升)中，以EtOAc萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤固体，滤液浓缩。残留物经HPLC纯化，产生N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺之白色粉末(收率15％，熔点192-194℃)。

                         实施例151

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[(2-羧基-4，5-(亚甲二氧

             基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺

    添加NaOH(1.5N，250毫升)至N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4，5-二甲氧基-2-甲氧羰基苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺(实施例149：410毫克)中。所得悬浮液于室温下搅拌一夜，产生澄清溶液。混合物在冷却下，使用浓HCl酸化。所得沉淀过滤，以水(3×50毫升)洗涤，冷冻干燥，产生N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-羧基-4，5(亚甲二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺之黄色粉末(收率87％，熔点192-195℃)。

                         实施例152

    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-{[(2-乙酰基-4，5-(亚甲

            二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺

    依制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[(2-乙酰基-4，5-(亚甲二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺(实施例148)之方法，但改用N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺替代N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺，制备N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-乙酰基-4，5-(亚甲二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺。得到N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-乙酰基-4，5-(亚甲二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺之黄色粉末(收率8％，熔点228-231℃)。

                       实施例153

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲氧基-2-甲苯基)氨基

                    羰基]噻吩-3-磺酰胺

    依制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-甲基1，3，4-噻二唑-5-基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺(实施例150)之方法，但改用4-甲氧基-2-甲基苯胺替代2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑，且未使用吡啶，制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲氧基-2-甲苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺。HPLC纯化，得到标题化合物的暗黄色粉末(收率66％，熔点58-62℃)。

                       实施例154

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-氰基-4，5-二甲氧苯基)

               氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺

    依制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[(2-乙酰基-4，5-(亚甲二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺(实施例148)之方法，但改用2-氨基-4，5-二甲氧基苄腈替代2’-氨基-4’，5’-(亚甲二氧基)乙酰苯，制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-氰基-4，5-二甲氧苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺。经HPLC纯化，得到N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-氰基-4，5-二甲氧苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺之浅褐色粉末(收率36％，熔点53-56℃)。

                       实施例155

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4-二甲氧基苯基)氨基羰

                   基]噻吩-3-磺酰胺

    依制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲氧基-2-甲苯基)]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺(实施例153)之方法，但改用2，4-二甲氧基苄胺替代4-甲氧基-2-甲基苯胺，制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4-二甲氧基苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺。经重结晶(CH3CN/H2O)后，得到N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，-4-二甲氧基苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺之黄褐色晶体(收率16％，熔点162-164℃)。

                        实施例156

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-甲基-6-吡啶基)氨基羰

                     基]噻吩-3-磺酰胺

    依制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-乙酰基-4，5-(亚甲二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺(实施例148)之方法，但改用2-氨基-5-皮考啉替代2’-氨基-4’，5’-(亚甲二氧基)乙酰苯，制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-甲基-6-吡啶基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺。粗反应混合物经HPLC纯化，得到N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-甲基-6-吡啶基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺之鲜褐色粉末(收率17％，熔点158-160℃)。

                       实施例157

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲苯基)乙酰基]噻吩-3

                         磺酰胺

    依实施例93B之相同方式，由4-甲苄基镁化氯与N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[N-甲氧基(甲胺基羰基)]噻吩-3磺酰胺于THF中(参见实施例93A)，于-78℃至温下反应，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲苯基)乙酰基]噻吩-3磺酰胺。收率78％，熔点146-150℃。

                       实施例158

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲苯基)(肉桂基)]噻吩

                       -3磺酰胺

    A.N-[2-(4-甲基-反-苯基乙烯基)-3-磺酰基]吡咯

    依实施例127B之相同方式，由{3-[(N-吡咯磺酰基)噻吩-2-基]甲基膦酸二乙酯与4-甲基苯甲醛反应，制备N-[2-(4-甲基-反-苯乙烯基)-3-磺酰基]吡咯，收率30％。

    B.2-(4-甲基-反-苯乙烯基)噻吩-3-磺酰氯

    依实施例64E之相同方式，由N-[2-(4-甲基-反-苯乙烯基)-3-磺酰基]吡咯进行碱性水解(使用乙醇与氢氧化钠)，形成相应的磺酸钠，然后转化成相应的磺酰氯，制备2-(4-甲基-反-苯乙烯基)噻吩-3-磺酰氯，收率13％。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲基-反-苯乙烯基)噻吩-3-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由2-(4-甲基-反-苯乙烯基)噻吩-3-磺酰氯磺酰氯与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑反应，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基-反-苯乙烯基)]噻吩-3-磺酰胺。粗产物经HPLC纯化后，结晶，收率34％，熔点101-105℃。

                        实施例159

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基)苯乙基]噻吩-3-

                         磺酰胺

    A.N-{2-[(4-甲基)苯乙基]噻吩-3-磺酰基}吡咯

    依实施例128A之相同方式，由N-[2-(4-甲基-反-苯乙烯基)-3-磺酰基}吡咯进行催化氢化作用，制备N-{2-[(4-甲基)苯乙基]噻吩-3-磺酰基}吡咯，收率80％。

    B.2-[(4-(甲基)苯乙烯基)噻吩-3-磺酰氯

    依实施例64E之相同方式，由N-{2-[(4-甲基)苯乙基]噻吩-3-磺酰基}吡咯进行碱性水解(KOH/乙醇)磺酸胺，形成此钾盐，然后转化成相应的磺酰氯，制备2-[(4-(甲基)苯乙烯基]噻吩-3-磺酰氯，收率51％。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由2-[(4-(甲基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺氯与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑反应，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺，收率52％。

                        实施例160

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲苯氧基)甲基]噻吩-3

                         磺酰胺

    A.N-{2-[(4-甲苯氧基)甲基]噻吩-3-磺酰基}吡咯

    依实施例126A之相同方式，由N-[2-(溴甲基)噻吩-3-磺酰基]吡咯与4-甲基苯酚反应，制备N-{2-[(4-甲苯氧基)甲基]噻吩-3-磺酰基}吡咯，收率81％。

    B.2-[(4-甲苯氧基)甲基]噻吩-3-磺酰氯

    依实施例64E之相同方式，由N-{[2-(4-甲苯氧甲基)]噻吩-3-磺酰基}吡咯进行碱性水解(NaOH/乙醇)，然后转化成相应的磺酰氯，制备2-[(4-甲苯氧基)甲基]噻吩-3-磺酰氯，收率46％。

    C.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲苯氧基)甲基]噻吩-3磺酰胺

    依实施例2之相同方式，由3-氯磺酰基-2-[(4-甲苯氧基)甲基]噻吩与5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑反应，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲苯氧基)甲基]噻吩-3磺酰胺，收率64％，熔点128-130℃。

                        实施例161

    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲苯乙酰苯基)噻吩-3-磺

                          酰胺

    A.N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[N-甲氧(甲胺羰基)]噻吩-3-磺酰胺

    依实施例93A之相同方式，由N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(羧基)噻吩-3-磺酰胺与N-O-二甲基羟胺盐酸盐，使用三乙胺作为碱及羰基二咪唑反应，制备N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[N-甲氧基(甲胺羰基)]噻吩-3-磺酰胺，收率23％。粗产物使用1∶1己烷/EtOAc进行柱层析纯化。

    B.N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲苯乙酰苯基)噻吩-3-磺酰胺

    依实施例93B之相同方式，由N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[N-甲氧基(甲胺羰基)]噻吩-3-磺酰胺与4-甲苯基镁化溴反应，制备N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲苯乙酰苯基)噻吩-3-磺酰胺，收率65％，熔点95-100℃。

                        实施例162

    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯乙酰基]

                     噻吩-3-磺酰胺

    依实施例93B之相同方式，由N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[N-甲氧基(甲胺羰基)]噻吩-3-磺酰胺与3，4-(亚甲二氧基)苯基镁化溴反应，制备N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺，收率65％，熔点95-100℃。

                        实施例163

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-氰基-4，5-(亚甲二氧基)

                苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺

    依实施例148之相同方式，但改用2’-氨基-4’，5’-(亚甲二氧基)苄腈替代2’-氨基-4’，5’-(亚甲二氧基)乙酰苯，制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-氰基-4，5-(亚甲二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺。经HPLC纯化，得到黄色固体，收率～40％，熔点167-168℃。

                        实施例164

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基-2，4，6-三甲基)

                 苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    A.3-氨基-2，4，6-三甲基苯甲酸甲酯

    依(3，4-亚甲二氧基)-6-甲基苯胺之相同方式(参见下文实施例177)合成3-氨基-2，4，6-三甲基苯甲酸甲酯。

    B.N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基-2，4，6-三甲基)苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    依实施例94之相同方式，但改用DMF替代THF，并于80℃下加热反应5小时，合成N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基-2，4，6-三甲基)苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺。粗产物经制备性PHLC纯化，得到N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基-2，4，6-三甲基)苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺之灰白色粉末(48毫克，收率1％，熔点66-70℃)。

                         实施例165

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4，6-三甲基)苯乙酰基-3-

                        噻吩磺酰胺

    依实施例102之相同方式，由2，4，6-三甲基苄基氯与N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(N-甲基-N’-甲氧基)氨基羰基-3-噻吩磺酰胺合成N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4，6-二甲基)苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺。粗产物经急骤柱层析纯化(以1％甲醇之CH2Cl2溶液洗脱)，得到N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4，6-三甲基)苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺之固体(收率31％，熔点42-46℃)。

                          实施例166

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4，6-三甲基)苯氨基羰基

                        -3-噻吩磺酰胺

    依实施例94之相同方式，合成N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4，6-三甲基)苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺。粗产物经制备性HPLC纯化，得到N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4，6-三甲基)苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺之黄褐色粉末(410毫克，收率30％，熔点45-48℃)。

                         实施例167

    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基)苯乙酰基-3-噻

                         吩磺酰胺

    依实施例102之相同方式，由2，4-二甲基苄基氯与N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(N-甲基-N’-甲氧基)氨基羰基-3-噻吩磺酰胺合成N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基)苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺。粗产物经急骤柱层析纯化(以1％甲醇之CH2Cl2溶液洗脱)，再以制备性HPLC纯化，得到N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基)苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺之半固体(收率34％)。

                         实施例168

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基)苯乙酰基-3-

                         噻吩磺酰胺

    依实施例102之相同方式，由2，4-二甲基苄基氯与N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(N-甲基-N’-二氧基)氨基羰基-3-噻吩磺酰胺合成N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基)苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺。粗产物经急骤柱层析纯化(以1％甲醇之CH2Cl2溶液洗脱)，得到N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基)苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺之固体(收率52％，熔点48-54℃)。

                       实施例169

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基)苯乙酰基-3-

                       噻吩磺酰胺

    依实施例102之相同方式，由2，4-二甲基苄基氯与N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(N-甲基-N’-甲氧基)氨基羰基-3-噻吩磺酰胺合成N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基)苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺。粗产物经急骤柱层析纯化(以1％甲醇之CH2Cl2溶液洗脱)，再以制备性HPLC纯化，得到N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基)苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺之固体(收率28％，熔点58-63℃)。

                       实施例170

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3，5-二甲基)苯乙酰基-3-

                       噻吩磺酰胺

    依实施例102之相同方式，由3，5-二甲基苄基氯与N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(N-甲基-N’-甲氧基)氨基羰基-3-噻吩磺酰胺合成N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3，5-二甲基)苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺。粗产物经急骤柱层析纯化(以2％甲醇之CH2Cl2溶液洗脱)，得到N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3，5-二甲基)苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺之固体(收率57％，熔点45-50℃)。

                        实施例171

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，5-二甲基)苯乙酰基-3-

                         噻吩磺酰胺

    依实施例102之相同方式，由2，5-二甲基苄基氯与N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(N-甲基-N’-甲氧基)氨基羰基-3-噻吩磺酰胺合成N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，5-二甲基)苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺。粗产物经急骤柱层析纯化(以2％甲醇之CH2Cl2溶液洗脱)，得到N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，5-二甲基)苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺之固体(收率33％，熔点72-76℃)。

                         实施例172

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-

            乙酰氧基乙基)]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    A.2-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-乙醇

    添加BH3·THF(40毫升，1.0M THF溶液)至0℃下，含2-(3，4-亚甲二氧基)苯基乙酸(5克，25.75毫摩尔)之无水THF(20毫升)溶液中，混合物于室温下搅拌1小时。操作时，于旋转蒸发器上蒸发THF。残留物以水(100毫升)处理。酸化，以醚(2×100毫升)萃取。减压排除溶剂，产生2-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-乙醇之油状物(4.7克，收率98％)。

    B.1-乙酰氧基-2[(3，4-亚甲二氧基)苯基]苯基-1-乙烷

    添加乙酸酐至含2-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-乙醇(1.68克，10毫摩尔)之无水吡啶搅拌溶液中，所得反应混合物于80℃下搅拌1小时。反应混合物倒至冰-水中，以醚(2×75毫升)萃取。合并的醚萃取液以水(2×50毫升)、5％HCl(2×50毫升)及5％NaHCO3(2×50毫升)依序洗涤。有机层以硫酸镁干燥，减压排除溶剂，产生1-乙酰氧基-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯基]乙烷之固体(1.7克，收率81％)。

    C.1-乙酰氧基-2-[(3，4-亚甲二氧基)-6-硝苯基]乙烷

    滴加浓HNO3(4.5毫升)至含1-乙酰氧基-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯基]乙烷(1.7克，8.09毫摩尔)之乙酸(10毫升)搅拌溶液中。于室温下搅拌30分钟。反应混合物倒入水(100毫升)中。过滤沉淀出的固体，以水洗涤，于高度真空下干燥，产生1-乙酰氧基-2[(3-4-亚甲二氧基)-6-硝苯基]乙烷(1.8克，收率88％)。

    D.1-乙酰氧基-2[(3，4-亚甲二氧基)-6-氨基苯基]乙烷

    取含1-乙酰氧基-2-[(3，4-亚甲二氧基)-6-硝苯基]乙烷(0.8克，3.13毫摩尔)之乙酸乙酯(25毫升)溶液使用10％Pd/C(100毫克)，于50psi下进催化氢化作用30分钟。过滤催化剂，减压排除溶剂，产生1-乙酰氧基-2[(3，4-亚甲二氧基)-6-氨基苯基]乙烷之固体(0.69克，收率98％)。

    E.N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-乙酰氧基乙基)]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    依实施例87之相同方式，合成N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-乙酰氧基乙基)]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺。粗产物经制备性HPLC纯化，产生N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-乙酰氧基乙基)]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺之暗黄色粉末(收率12％，熔点78-82℃)。

                       实施例173

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-

              羟乙基)]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    添加HaOH粉末(40毫克)至含N-(4-氯-3-甲基-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-乙酰氧基乙基)]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺(35毫克，0.066毫摩尔)之甲醇搅拌溶液中，于室温下搅拌30分钟。HPLC分析显示起始物已完全消耗。反应混合物加水稀释，酸化至pH2-3。以乙酸乙酯(2×25毫升)萃取。合并的有机层以硫酸镁干燥，减压排除溶剂，产生N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4(亚甲二氧基)-6-(2-羟乙基)]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺之固体(收率84％，熔点47-52℃)。

                       实施例174

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-

          乙酰氧基乙氧基)]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    A.2-[3，4(亚甲二氧基)苯氧基]乙酸甲酯与2-[3，4-(亚甲二氧基)苯氧基]乙酸

    取芝麻酚(13.8克，100毫摩尔)、溴乙酸甲酯(15.3克，100毫摩尔)与碳酸钾之丙酮溶液(200毫升)的混合物搅拌回流24小时。减压排除丙酮。残留物溶于水(200毫升)中，以醚(2×100毫升)萃取。合并的有机层以硫酸镁干燥，减压排除溶剂，产生2-[3，4-(亚甲二氧基)苯氧基]乙酸甲酯之油状物(12克，收率57％)。水相以浓HCL中和至pH2-3，过滤沉淀固体，产生2-[3，4-(亚甲二氧基)苯氧基]乙酸之固体(6克，收率31％)。

    B.2-3，4-(亚甲二氧基)苯氧基-1-乙醇

    依实施例172(A)之相同方式，由2-[3，4-(亚甲二氧基)苯氧基]乙酸与BH3·THF复合物合成2-(3-，4-亚甲二氧基)苯氧基-1-乙醇。该反应于室温下进行12小时(收率98％)。

    C.1-乙酰氧基-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯氧基]乙烷

    依实施例172(B)之相同方式，由2-(3，4-亚甲二氧基)苯氧基-1-乙醇使用乙酸酐与吡啶进行乙酰化，合成1-乙酰氧基-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯氧基]乙烷。(收率92％)。

    D.1-乙酰氧基-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-硝苯氧基]乙烷

    依实施例172(C)之相同方式，由1-乙酰氧基-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯氧基]己烷进行硝化作用，合成1-乙酰氧基-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-硝苯氧基]乙烷。该反应于0℃至5℃下进行30分钟(收率78％)。

    E.1-乙酰氧基-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-氨基苯氧基]乙烷

    依实施例172(D)之相同方式，由1-乙酰氧基-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-硝苯氧基]乙烷进行还原作用，合成1-乙酰氧基-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-氨基苯氧基]乙烷。(收率100％)。

    F.N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-乙酰氧基乙氧基)]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    依实施例87之相同方式，由1-乙酰氧基-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-氨基苯氧基]乙烷与N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(羧基)噻吩-3-磺酰胺合成N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-乙酰氧基乙氧基)]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺。粗产物经制备性HPLC纯化，得到N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-乙酰氧乙氧基)]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺之暗黄色粉末(收率21％，熔点117-119℃)。

                       实施例175

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-

         羟基乙氧基)]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    依实施例173之相同方式，由N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-乙酰氧基乙氧基)]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺进行碱性水解，转化成N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-羟基乙氧基)]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺，收率86％，熔点158-161℃。

                      实施例176

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲氧羰基-2，6-二甲基)苯

               氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    A.N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-N-(甲氧基乙氧基甲基)-2-羧基噻吩-3-噻吩磺酰胺

    添加甲氧乙氧甲基氯至含N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺(3.23克，100毫摩尔)与二异丙基乙胺(3毫升)之乙酸乙酯(20毫升)混合物中，所得反应混合物于室温下搅拌12小时。以乙酸乙酯(100毫升)稀释，以1N HCl(2×50毫升)洗涤。有机层以硫酸镁干燥，减压排除溶剂，产生N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-N-(甲氧基乙氧基甲基)-2-(甲酯基)噻吩-3-磺酰胺之浅褐色油。

    取粗N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-N-(甲氧基乙氧基甲基)-2-(甲酯基)噻吩-3-磺酰胺溶于甲醇(50毫升)中，添加氢氧化钾(5克)和水(5毫升)。反应混合物于室温下搅拌12小时，以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。水相中和至pH2-3，以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并的有机层以硫酸镁干燥，排除溶剂，产生N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-N-(甲氧基乙氧基甲基)-2-羧基噻吩-3-磺酰胺之浅褐色固体(3.5克，收率85％)。

    B.4-甲酯基-2，6-二甲基苯胺

    滴加发烟硝酸(30毫升)至含3，5-二甲基苯甲酸(5克，33.33毫摩尔)之乙酸(30毫升)温溶液中。添加完毕后，反应混合物以加热枪加温。再搅拌2小时，此期间有固体沉淀。反应混合物加水(200毫升)稀释，然后过滤。固体减压干燥。

    在上述固体中添加20毫升草酰氯及催化剂量DMF(2滴)。于室温下搅拌3小时，此期间形成澄清溶液。减压排除过量草酰氯，产生黄色固体。

    在黄色固体中添加无水甲醇(100毫升)，混合物于室温下搅拌1小时。减压排除过量甲醇，残留物溶于醚(200毫升)中。以水(100毫升)洗涤后，以饱和NaHCO3溶液(100毫升)洗涤。有机层以硫酸镁干燥，排除溶剂，产生4-甲酯基-2，6-二甲基硝基苯之黄色固体(5.8克，收率83％)。

    取-4-甲酯基-2，6-二甲基硝基苯(2克，9.5毫摩尔)溶于乙酸乙酯(20毫升)中，使用1％Pd/C(300毫克)，于55psi下进行催化氢化作用30分钟。过滤催化剂，排除溶剂，产生4-甲酯基-2，6-二甲基苯胺之固体(1.7dq，nht y×100％).

    C.N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲氧羰基-2，6-二甲基)苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    取N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-N-[(甲氧基乙氧基甲基-2-羧基噻吩-3-磺酰胺(3.5克，8.5毫摩尔)(来自步骤A)溶于草酰氯(5毫升)中，添加一滴DMF，于室温下搅拌6小时。减压排除过量草酰氯，混合物于高度真空下干燥。

    取含上述步骤制备的酰基氯(2.4克，4.98毫摩尔)之10毫升二氯甲烷溶液加至0℃下，含4-甲酯基-2，6-二甲基苯胺(0.9克)(来自步骤B)与三乙胺(2毫升)之二氯甲烷(20毫升)溶液中。使反应混合物回升至室温，以二氯甲烷(50毫升)稀释，以1N HCl及饱和NaHCO3溶液依序洗涤。有机层以硫酸镁干燥，排除溶剂，产生粗产物。使用4∶6乙酸乙酯与己烷为洗脱液，进行柱层析纯化，产生N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-N-(甲氧基乙氧基甲基)-2-(4-甲氧羰基-2，6-二甲基)苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺之油(0.6克，收率20％)。

    取N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-N-(甲氧基乙氧基甲基)-2-(4-甲氧羰基-2，6-二甲基)苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺(0.6克)溶于甲醇(8毫升)与HCl(1.5毫升)混合物中，所得反应混合物于搅拌下回流8小时。减压排除过量甲醇，残留物溶于乙酸乙酯(50毫升)中。以饱和氯化钠溶液洗涤。有机层以硫酸鲜干燥，排除溶剂，产生N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲氧羰基-2，6-二甲基)苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺，使用二氯甲烷与己烷结晶(0.23克，收率47％，熔点152-154℃)。

                        实施例177

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基]

                苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    A.(3，4-亚甲二氧基)-6-甲基苯胺

    滴加硝酸(70％，5毫升)至以冷水浴冷却之(3，4-亚甲二氧基)甲苯(5毫升)的乙酸(20毫升)溶液中。混合物搅拌45分钟。操作时，加水(100毫升)，过滤所得的黄色沉淀，以水洗涤，直到水性滤液呈无色为止。取此黄色固体溶于EtOAc(250毫升)中，干燥(MgSO4)，滤出固体。滤液进行催化氢化作用(10％Pd/C，1大气压)12小时。反应混合物滤除催化剂，滤液于旋转蒸发器上浓缩，产生(3，4-亚甲二氧基)-6-甲基苯胺之灰褐色固体(5.49克，收率87％)。

    B.N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    依实施例94之相同方式，由3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基苯胺合成N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺。粗产物经制备性HPLC纯化，得到N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺之黄色固体(收率45％，熔点60-62℃)。

                       实施例178

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-二甲氧基-6-氨基羰基]

               苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    依实施例94之相同方式，由N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-羧基-4，5(亚甲二氧基)苯基]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺(实施例151)与氢氧化铵合成N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3，4-二甲氧基-6-氨基羰基)苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺。粗产物经制备性HPLC纯化，得到N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3，4-二甲氧基-6氨基羰基)-苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺之黄色粉末(收率66％，熔点189-192℃)。

                      实施例179

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基]

                苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺

    A.(3，4-亚甲二氧基)-6-甲基苄基氯

    添加(3，4-亚甲二氧基)甲苯(10毫升)至0℃下，乙醚(100毫升)与浓HCl(100毫升)之1∶1混合物中。然后滴加甲醛(20毫升，37％水溶液)。反应于0℃下搅拌2小时，再于室温下搅拌10小时。反应混合物以乙醚(100毫升)稀释，分成两层，有机层干燥(MgSO4)，过滤固体，滤液浓缩。残留物与己烷(200毫升)加热，热溶液滤出不溶物。滤液浓缩，产生(3，4-亚甲二氧基)-6-甲基苄基氯(9.4克，收率63％)与双[(3，4-亚甲二氧基)-6-甲基]苄基甲烷(3.6克)之白色固体。此混合物未再纯化即用于下一个步骤。

    B.N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基]苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺

    依实施例102之相同方式，改用(3，4-亚甲二氧基)-6-甲基苄基氯替代(3，4-亚甲二氧基)苄基氯合成N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基]苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺。粗产物经制备性HPLC纯化，得到N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基]苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺之黄色粉末(收率71％，熔点42-45℃)。

                      实施例180

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲

         磺酰胺基甲基]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    A.N-3，4-(亚甲二氧基)苄基甲磺酰胺

    添加甲磺酰氯(4.14克，35.41毫摩尔)至0℃下，含胡椒基胺(6.07克，38.95毫摩尔)与三乙胺(5.37克，53.12毫摩尔)之二氯甲烷(1000毫升)溶液中。反应于0℃下搅拌1小时。以二氯甲烷(100毫升)稀释混合物，以1N HCl(2×100毫升)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤固体，滤液浓缩，产生N-(3，4-亚甲二氧基)苄基-甲磺酰胺之灰色固体(8.4克，收率92％)。

    B.N-[3，4-(亚甲二氧基)-6-氨基]苄基-甲磺酰胺

    依制备(3，4-亚甲二氧基)-6-甲基苄胺(实施例177)之相同方式，合成N-[3，4-(亚甲二氧基)-6-氨基]苄基-甲磺酰胺。

    C.N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲磺酰胺基甲基]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    依实施例94之相同方式，合成N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲磺酰胺基甲基]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺。粗产物自乙腈与水中重结晶，得到N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲磺酰胺基甲基]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺之灰白色固体(收率13％，熔点147-150℃)。

                       实施例181

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-氰基

    甲基]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    A.[3，4-(亚甲二氧基)-6-氨基]苯基乙腈

    依制备(3，4-亚甲二氧基)-6-甲基苯胺(实施例177)之相同方式，合成[3，4-(亚甲二氧基)-6-氨基]苯基乙腈。

    B.N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-氰基甲基]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    依实施例94之相同方式，合成N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-氰基甲基]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺。粗产物自乙腈/水中重结晶，得到N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-氰基甲基]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺之红褐色粉末(收率15％，熔点190-193℃)。

                   实施例182

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(3-

         羟丙基)]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    A.3-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丙醇

    添加BH3·THF(51.5毫升，1.0M THF溶液，51.5毫摩尔)至0℃下，含3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸(5克，25.75毫摩尔)之无水THF(20毫升)溶液中。混合物回流1小时。于旋转蒸发器上蒸发THF。残留物以甲醇(20毫升)处理，溶液浓缩。重覆此过程6次，产生3-(3，4-亚甲二氧基)苯基1-丙醇之油状物(4.7克，收率～100％)。

    B.3-[3，4-(亚甲二氧基-6-氨基]苯基-1-丙醇

    依制备(3，4-亚甲二氧基)-6-甲基苯胺(实施例177)之相同方式，合成[3，4-(亚甲二氧基)-6-氨基]苯基-1-丙醇。

    C.N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(3-羟丙基)]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    依实施例94之相同方式，合成N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(3-羟丙基)]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺。粗产物经制备性HPLC纯化，得到N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(3-羟丙基)]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺之暗黄色粉末(收率18％，熔点66-69℃)。

                       实施例183

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-氰基]

                苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺

    A.(3，4-亚甲二氧基)苯乙酸甲酯

    依已知方法(参见拉希勒(Rachele)(1963)，Journal ofOrganic Chemistry 28：2898)，制备(3，4-亚甲二氧基)苯乙酸甲酯。

    B.6-溴-(3，4-亚甲二氧基)苯乙酸甲酯

    滴加溴至(3，4-亚甲二氧基)苯乙酸甲酯(5克，25.8毫摩尔)之乙酸(15毫升)溶液中，直到红褐色持续不褪为止。于室温下搅拌30分钟后，反应混合物分布在水(200毫升)与醚(200毫升)之间。有机层以水(3×200毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，滤出固体，滤液浓缩，产生6-溴-(3，4-亚甲二氧基)苯乙酸甲酯之油状物(5.9克，收率84％)。

    C.(3，4-亚甲二氧基)-6-氰基苯乙酸甲酯

    依L.佛立曼(Friedman)与H.希奇特(Shechter)于Journal ofOrganic Chemistry26：2522(1961)中所述之方法，制备(3，4-亚甲二氧基)-6-氰基苯乙酸甲酯。

    D.(3，4-亚甲二氧基)-6-氰基苯乙酸第三丁酯

    添加1N NaOH(50毫升)至含(3，4-亚甲二氧基)-6-氰基苯乙酸甲酯(5克，18.32毫摩尔)之甲醇(100毫升)溶液中。反应于室温下搅拌1.5小时。于旋转蒸发器上汽提排除甲醇。水性残留物以浓HCl酸化至pH～1，以乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤固体，滤液浓缩，产生固体。以亚磺酰氯(50毫升)处理固体，混合物回流10分钟后，于旋转蒸发器上汽提排除挥发性物质。残留物溶于二氯甲烷(15毫升)中，溶液滴加至0℃下，含2-甲基-2-丙醇(6.8克，91.6毫摩尔)与三乙胺(9.3克，91.6毫摩尔)之二氯甲烷(100毫升)溶液中。混合物于0℃下搅拌1小时，于室温下搅拌2小时。混合物以水(3×150毫升)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤固体，滤液浓缩，产生(3，4-亚甲二氧基)-6-氰基苯乙酸第三丁酯之固体(335毫克，收率7％)。

    E.N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-氰基]苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺

    添加羰基二咪唑(1.40克，8.63毫摩尔)至含N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基-3-噻吩磺酰胺(2.78克，8.63毫摩尔)之无水DMF(30毫升)溶液中。混合物于室温下搅拌20分钟，产生混合物1。

    于0℃下，添加NaH(1.2克，60％矿物油分散液，29.9毫摩尔)至含(3，4-亚甲二氧基)-6-氰基苯乙酸第三丁酯(1.5克，5.75毫摩尔)之无水DMF(15毫升)溶液中。混合物于室温下搅拌30分钟，产生混合物II。利用注射筒，将混合物I加至0℃之混合物II中，所得混合物于0℃下搅拌1小时，于室温下再搅拌10小时。粗混合物倒至2∶2∶1之乙腈/水/浓HCl混合物中，所得混合物于40℃下加热12小时。于旋转蒸发器上排除乙腈，水性残留物分布在乙酸乙酯(200毫升)与1N HCl(150毫升)之间。有机层以1N HCl(3×150毫升)洗涤，并干燥(MgSO4)，滤出固体，滤液浓缩。以制备性HPLC纯化残留物，产生N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-氰基]苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺之浅暗黄色粉末(450毫克，收率17％，熔点105-108℃)。

                         实施例184

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-二甲

            胺基羰基甲基]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    A.N，N-二甲基(3，4-亚甲二氧基)苯乙酰胺

    依实施例94之相同方式，合成N，N-二甲基(3，4-亚甲二氧基)苯乙酰胺。

    B.N，N-二甲基(3，4-亚甲二氧基)-6-氨基苯乙酰胺

    依制备(3，4-亚甲二氧基)-6-甲基苯胺(实施例177)之相同方式，合成N，N-二甲基(3，4-亚甲二氧基)-6-氨基苯乙酸胺。

    C.N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-二甲胺基羰基甲基]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    依实施例94之相同方式，合成N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-二甲胺基羰基甲基]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺。粗产物自乙腈/水中重结晶，得到N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-二甲胺基羰基甲基]苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺之灰色粉末(400毫克，收率19％，熔点190-193℃)。

                        实施例185

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基]

               苯羟亚胺基-3-噻吩磺酰胺

    添加NH2OH.HCl(300毫克)与水(15毫升)至N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基]苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺(100毫)中。搅拌5分钟后，添加NaOH小粒(300毫克)与甲醇(2毫升)。温混合物于80℃下加热20分钟，冷却至0℃。然后倒入稀HCl溶液(～30毫升)中。过滤所得白色沉淀物，产生N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基]苯羟亚胺基-3-噻吩磺酰胺之白色固体(72毫克，收率70％，熔点154-156℃)。

                       实施例186

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{2-乙酰氧基-2-顺-[3，4-(亚

         甲二氧基)-6-甲基]苯基}乙烯基-3-噻吩磺酰胺

    添加NaH(11毫克，60％矿物油分散液，0.275毫摩尔)至N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基]苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺(50毫克，0.11毫摩尔)之无水DMF(1毫升)溶液中。于室温下搅拌5分钟后，添加乙酸酐(16.8毫克，0.165毫摩尔)。再于室温下搅拌10分钟后，混合物于倒入稀HCl溶液中，过滤所形成的沉淀，产生N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{2-乙酰氧基-2-顺-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基]苯基}乙烯基-3-噻吩磺酰胺之黄色粉末(40毫克，收率73％，熔点55-58℃)。

                       实施例187

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(1，2，3-三甲氧基-6-氰基)苯

               氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    A.2-氨基-3，4，5-三甲氧基苄腈

    依制备(3，4-亚甲二氧基)-6-甲基苯胺(实施例177)之相同方式，合成2-氨基-3，4，5-三甲氧基苄腈。粗产物自甲醇/水中重结晶，得到黄色粉末(收率13％)。

    B.N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(1，2，3-三甲氧基-6-氰基)苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺

    依实施例148之相同方式，合成N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(1，2，3-三甲氧基-6-氰基)苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺。粗产物经制备性HPLC纯化，得到N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(1，2，3-三甲氧基-6-氰基)苯氨基羰基-3-噻吩磺酰胺之黄色粉末(180毫克，收率10％，熔点88-90℃)。

                       实施例188

    N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基)

               苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺

    依实施例179之相同方式，合成N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基)苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺。粗产物经制备性HPLC纯化，得到N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基)苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺之黄色粉末(417毫克，收率14％，熔点45-50℃)。

                      实施例189

    N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基]

               苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺依实施例179之相同方式，合成N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基]苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺。粗产物经制备性HPLC纯化，得到N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基]苯乙酰基-3-噻吩磺酰胺之黄色粉末(330毫克，收率16％，熔点46-50℃)。

                     实施例190

    依上述方法或其例行修饰法制备其他化合，包括(但不限于)：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-(甲氧基苯氧基)羰基)]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-(甲基苯氧基)羰基)]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-(甲基苯氧基)甲基)]噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-(甲氧苯氧基)甲基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-甲基-反-苯乙烯基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-甲基苯乙基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-(甲苯基)乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-甲氧基苯基)乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-甲基苯乙基)-5-(4-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-甲基苄基)-5-(4-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-甲基-反-苯乙烯基)-5-(4-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4(亚甲二氧基)苄基]噻吩-2-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(5-甲基-3-异恶唑基)氨基羰基]噻吩吩-3-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-羟基-6-六氢吡嗪基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-{[3，4-(亚甲二氧基)苯氧基]甲基}噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基)(肉桂基)]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[3，4-(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[3，4-(亚甲二氧基)-反-苯乙烯基]噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺、N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲苯基乙酰苯基)噻吩-3-磺酰胺、N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-羟基-4-(甲苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、等等，包括那些示于表1，但未明确例举说明者。

    例如：N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)肉桂基]噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[2-(羟甲基)-4，5-(亚甲二氧基)肉桂基]噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3{2-[(四氢-4H-吡喃-2-基氧)甲基]-4，5-(亚甲二氧基)肉桂基}噻吩-2-磺酰胺与N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2，4-二甲基肉桂基)噻吩-2-磺酰胺是依制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[3，4-(亚甲二氧基)-反-苯乙烯基]噻吩-2-磺酰胺之相同方法制备。N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-2-磺酰胺与N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)噻吩-3-磺酰胺是依制备N-(4-溴-3-甲-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺之相同方法(参见实施例159)制备。N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-{[2-丙基-4，5-(亚甲二氧基)苯氧基]甲基)噻吩-2-磺酰胺是依制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[(4-甲基苯氧基)甲基]噻吩-2-磺酰胺与N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-{[3，4-(亚甲二氧基)苯氧基]甲基}噻吩-2-磺酰胺之相同方法制备。N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺是依制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺之相同方法制备。化合物如：N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(3-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-乙苯基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-丙苯基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-异丙苯基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-丁苯基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2，4-二甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-异丁苯基)噻吩-2-酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-异戊苯基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2-甲基-4-丙苯基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-异丁基-2-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺与N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-异戊基-2-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺是依制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[(3，4-亚甲二氧基)苯基]噻吩-2-磺酰胺之睛同方法(参见实施例125)制备。

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯乙基]异恶-3-磺酰胺是依制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺之相同方法(参见实施例128)制备。N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)肉桂基]噻吩-3-磺酰胺是依制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基)(肉桂基)]噻吩-3-磺酰胺之相同方法(参见实施例158)。

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[3，4-(亚甲二氧基)苯氧基]甲基}噻吩-3-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4，6-三甲基苯氧基)甲基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[4，5-(亚甲二氧基)-2-丙基苯氧基]甲基}噻吩-3-磺酰胺是依制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶)-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]噻吩-3-磺酰胺之相同方法(参见实施例160)制备。

    任何此等化合物或本文所示之任何化合物的任何相应的N-(4-卤-3-甲基-5-异恶唑基)、N-(4-卤-5-甲基-3-异恶唑基)、N-(3，4-甲基-5-异恶唑基)、N-(4-卤-5-甲基-3-异恶唑基)、N-(4-卤-3-甲基-5-异恶唑基)、N-(4，5-二甲基-3-异恶唑基)衍生物亦可依本文之说明制备及应用。

                         实施例191

    依上述方法或其例行修饰法制备之其他化合物包括(但不限于)：

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，3，4-三甲氧基-6-甲苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，3，4-三甲氧基-6-乙酰苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，3，4-三甲氧基-6-甲氧羰基-苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，3，4-三甲氧基-6-羧基苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，3，4-三甲氧基-6-甲磺酰基-苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2，3，4-三甲氧基-6-(氰甲基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2，3，4-三甲氧基-6(2-羟乙基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-甲苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-乙酰苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-甲氧羰基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-羧基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-甲磺酰基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-氰基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-氰甲基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-(2-羟乙基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2，6-二甲基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-乙酰基-2-甲苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲氧羰基-2-甲苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-羧基-2-甲苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲氧基-2-甲苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲磺酰基-2-甲苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-氰基-2-甲苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(氰甲基)-2-甲苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-羟乙基)-2-甲苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-氰基-6-甲苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲氧基-2-氰基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-乙酰基-6-甲苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲氧基-2-乙酰苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羟甲基-2，4，6-三甲基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲磺酰基-2，4，6-三甲基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3-(2-羟乙基)-2，4，6-三甲基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3-(羧甲基)-2，4，6-三甲基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-氰基-2，6-二甲基苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-羧基-2，6-二甲基苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[4-(羟甲基)-2，6-二甲基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[4-(羟乙基)-2，6-二甲基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[4-(氰甲基)-2，6-二甲基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[4-(羧甲基)-2，6-二甲基苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲磺酰基-2，6-二甲基苯氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，3，4-三甲氧基-6-甲苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，3，4-三甲氧基-6-乙酰基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，3，4-三甲氧基-6-甲氧羰基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，3，4-三甲氧基-6-羧基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，3，4-三甲氧基-6-甲磺酰基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2，3，4-三甲氧基-6-(氰甲基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2，3，4-三甲氧基-6-(2-羟乙基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-甲基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-乙酰基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-甲氧羰基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-羧基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-甲磺酰基]苯乙酰基噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-(氰基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-(氰甲基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基-6-(2-羟乙基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2，6-二甲基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-乙酰基-2-甲苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲氧羰基-2-甲苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-羧基-2-甲苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲氧基-2-甲苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲磺酰基-2-甲苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-氰基-2-甲苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(氰甲基)-2-甲苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-(2-羟乙基)-2-甲苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-氰基-6-甲苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲氧基-2-氰基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-2-乙酰基-6-甲苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲氧基-2-乙酰基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰基-2，4，6-三甲苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羧基-2，4，6-三甲苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲磺酰基-2，4，6-三甲基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3-(氰甲基)-2，4，6-三甲基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3-(羟乙基)-2，4，6-三甲基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3-(羧甲基)-2，4，6-三甲基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-氰基-2，6-二甲基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-羧基-2，6-二甲基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-羟甲基-2，6-二甲基苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[4-(2-羟乙基)-2，6-(二甲基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[4-氰甲基-2，6-(二甲基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[4-(羧甲基)-2，6-二甲基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲磺酰基-2，6-二甲基苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、

                       实施例192

    其它通常在10μM之IC50浓度或远低于对ETA或ETB受体之IC50浓度下具有活性的化合物，其中Ar1含有杂环，如本文中有兴趣的噻吩基-、呋喃基-与吡咯基化合物亦可以或已经依上述实施例所示的类似方法制备(参见例如表1)。此等化合物包括(但不限于)下列化合物：N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-羧基-1-甲基吲哚-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-氧杂环己基)氧羰基]噻吩-3-磺酰胺、2-[3，4-(亚甲二氧基苯乙酰基)]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-{2-[3，4-(亚甲二氧基)苯基]乙酰基}噻吩-3-磺酰胺肟、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-苯基苯并[b]噻吩磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲苯基)氨基羰基]-1-甲基吲哚-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]吲哚-3-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-1-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]吲哚-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基苯氧基)羰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-6-甲氧基-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[(4-甲基苯氧基)甲基]噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-甲基-反-苯乙烯基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-甲基苯乙基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲苯基)乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-甲氧基苯基)乙酰基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{1-羟基-1-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]乙基}噻吩-3-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-甲苯乙基)(4-甲苯基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑工)-3-(4-甲苄基)-5-(4-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-甲基-反-苯乙烯基)-5-(4-甲苯基)噻吩-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[β，β-(亚乙二氧基)3，4-(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[β-(二甲胺基)-3，4-(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{α-羟基-[3，4-(亚甲二氧基)苯基]乙酰}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-苯乙烯基噻吩-2-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-苯乙烯基噻吩-3-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(苯甲酰胺基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(苯)甲胺基羰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(苯硫基)呋喃-2-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(羟甲基)呋喃-2-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(甲酯基)呋喃-2-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2，5-二甲基呋喃-3-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(二异丙胺羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(二乙胺基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-苯乙烯基呋喃-2-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-苯乙烯基噻吩-2-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]-5-(二甲胺基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]-7-甲氧苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]-7-苯氧基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]-5-甲氧苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]-5-异丁胺基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]-5-苄胺基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯氧基]-5-二甲胺基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯基]乙酰基-5-二甲胺基苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄羰基]-N-甲基吲哚-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯氧羰基]吲哚-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯氧羰基]-N-甲基吲哚-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯氧羰基]吲哚-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]-N-甲基吲哚-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]吲哚-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄氧羰基]-7-(N，N-二甲胺基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]-7-(N，N-二甲胺基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯甲酰]-7-(N，N-二甲基)氨基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-7-(N，N-二甲胺基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄氧基]-7-(甲氧基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲基苯乙基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(反-4-甲基肉桂基)噻吩-2-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-甲基苯乙基)噻吩-2-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(3-甲基苯乙基)噻吩-2-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2-甲基苯乙基)噻吩-2-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(反-4-甲基肉桂基)噻吩-2-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(反-3-甲基肉桂基)噻吩-2-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(反-2-甲基肉桂基)噻吩-2-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[(4-甲基苯氧基)甲基]噻吩-2-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[3，4-(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-2-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[3，4-(亚甲二氧基)苯基]乙酰基}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，5-二甲氧基苯基)乙酰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄磺酰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄亚磺酰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄氧硫基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(1-(二甲胺基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯基]乙基噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{1-(甲胺基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯基]乙基}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{1-(甲氧亚胺基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯基]乙基}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{1-(羧基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯基]乙基}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{2-(羧基)-1-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]乙烯基}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{3-[3，4-(亚甲二氧基)苯基]-1，2，4-恶二唑-5-基}噻吩-3-磺酰胺与N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{3-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]1，2，4-恶二唑-5-基}噻吩-3-磺酰胺。

    其它化合物包括(但不限于)：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-(甲磺酰基)-4，5-(亚甲二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[3，4-(亚甲二氧基)-6-羧苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[4，5-(亚甲二氧基)-2-(甲氧羰基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-氰基-4，5-(亚甲二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[4，5-(亚甲二氧基)-2-羟甲基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-乙酰基-4-甲苯基苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-(甲磺酰基)-4-甲苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-羧基-4-甲苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-甲氧羰基)-4-甲苯基)氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-氰基-4-甲苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-(羟甲基)-4-甲苯基]氨基羰湛}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-二甲氧基-6-乙酰苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-(甲磺酰基)-4，5-二甲氧基]苯基}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4，5-二甲氧基-2-羧苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2[(4，5-二甲氧基-2-甲氧羧基)苯基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-氰基-(4，5-二甲氧苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4，5-二甲氧基-2-羟甲基)苯氨基羰基噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-乙酰基-4，5-(亚甲二氧基)苯基]乙酰基}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-(甲磺酰基)-4，5-(亚甲二氧基)苯基]乙酰基}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[羧基-4，5-(亚甲二氧基)苯基]乙酰基}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[4，5-(亚甲二氧基)-2-甲氧羰基苯基]乙酰基}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{2-氰基[4，5-(亚甲二氧基)-苯基]乙酰基}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{2-羟甲基-[4，5-(亚甲二氧基)苯基]乙酰基}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[(2，4-二甲氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲氧基-2-甲苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，3-二甲苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4-二甲苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，5-二甲苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，6-二甲基苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-二甲苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，5-二甲基苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，5-二甲基)苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲氧基-2-甲苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-乙基(4-甲氧基)苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-异丙基-4-甲氧基-苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-丙基-4-甲氧基-苯基)氨基羰基]噻吩-3-横酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲氧基-联苯氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲苯基)乙酰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[3，4-(亚甲二氧基)-6-乙苯基]乙酰基}噻-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[3，4-(亚甲二氧基)-6-甲氧基苯基]乙酰基}噻吩-3-磺酰胺。

                   实施例193

      N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺

    (a)4-联苯基磺酰氯

    取4-联苯磺酸(3.0克，12.8毫摩尔)与磷酰氯(1.30毫升，14.0摩尔)于70℃下共同加热2小时。减压排除过量的磷酰氯。残留物以冰水分解，以乙酸乙酯萃取。萃取液以5％碳酸氢钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，然后浓缩，产生2.9克粗4-联苯基磺酰氯。

    (b)N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺

    取步骤(a)之4-联苯基磺酰氯加至含5-氨基-3，4-二甲基异恶唑(250毫克，2.2毫摩尔)与4-(二甲基)氨基吡啶(5毫)之无水吡啶(2.0毫升)溶液中。反应混合物于室温下搅拌4小时。减压排除吡啶，残留物分布在水与乙酸乙酯之间。有机层以1NHCl(2×25毫升)、盐水(25毫升)洗涤，以无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，留下油状残留物，经硅胶柱层析纯化(以1％甲醇之氯仿溶液洗脱)，产生337毫克(45％)白色固体。自乙酸乙酯/己烷重结晶，产生白色晶体，熔点154-155℃。

                           实施例194

           N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺

    (a)5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑

    取5-氨基-3-甲基异恶唑(0.98克，10毫摩尔)溶于氯仿(15毫升)中，冷却至0℃。以10分钟时间，分少量添加N-溴琥珀酰亚胺(1.78克，10毫摩尔)继续于0℃下搅拌10分钟。以氯(50毫升)稀释反应混合物，以水(2×50毫升)洗涤，有机层以硫酸镁干燥。减压排除溶剂，产生粗产物，使用9∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱液进行柱层析法纯化，产生5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(1.55克，收率87％)。

    (b)N-(4-联苯基磺酰基)-N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺

    取5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑(0.179克，1.0毫摩尔)溶于无水吡啶(2毫升)中。于周温下搅拌添加4-联苯基磺酰氯(0.509克，2.2毫摩尔)。添加N，N-二甲胺基吡啶(5毫升)，续于50℃下搅拌16小时。以二氯甲烷(75毫升)稀释反应混合物，以1NHCl(2×25毫升)洗涤，有机相以硫酸镁干燥。减压除去溶剂，产生粗产物，使用8∶2己烷/乙酸乙酯进行柱层析纯化，产生0.390克(收率60％)N-(4-联苯基磺酰基)-N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺。

    (c)N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺

    取N-(4-联苯基磺酰基)-N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺(0.150克，0.233毫摩尔)溶于四氢呋喃(THF)中。添加氢氧化钠(0.120克，3.0毫摩尔)，溶液加温至45℃，使氢氧化钠溶解。续搅拌20分钟。减压排除四氢呋喃。残留物溶于水中，冷却至0℃，以浓HCl酸化至pH3-4。滤出固体沉淀，真空干燥，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基酰胺(收率94％)，再自氯仿/己烷重结晶纯化，熔点133-135℃。

                        实施例195

          N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-二苯并呋喃磺酰胺

    依实施例193b之方法，由5-氨基-3，4-二甲基异恶唑与2-苯并呋喃磺酰氯制备N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-二苯并呋喃磺酰胺，收率32％。自氯仿/己烷中重结晶纯化，产生白色“棉花状”固体，熔点173-175℃(分解)。

                         实施例196

          N-(4-甲基-3-三氟甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺

    依实施例194b之方法，由5-氨基-4-甲基-3-三氟甲基-异恶唑与4-联苯基磺酰氯制备N-(4-甲基-3-三氟甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺，收率78％。自甲醇/水中重结晶纯化，得到白色固体，熔点139-140℃。

                          实施例197

        N-(4-十三烷基-3-三氟甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺

    依实施例194b之方法，由5-氨基-4-十三烷基-3-三氟甲基-异恶唑与4-联苯基磺酰氯制备N-(4-十三烷基-3-三氟甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺，收率81％。自甲醇/水中重结晶纯化，得到灰白色固体，熔点115-116℃。

                        实施例198

        N-(4-甲基-3-三氟甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺

    依实施例194之方法，由5-氨基-4-甲基-3-三氟甲基-异恶唑与4-联苯基磺酰胺制备N-(4-甲基-3-三氟甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺，收率78％。自乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，得到白色固体，熔点139-140℃。

                         实施例199

           N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺

    (a)3-氨基-4-溴-5-甲基异恶唑

    取3-氨基-5-甲基异恶唑(1.96克，20毫摩尔)溶于氯仿(10毫升)中，冷却至0℃。以10分钟时间，分少量添加N-溴琥珀酰亚胺(3.56克，20毫摩尔)，继续于0℃下搅拌15分钟。以氯仿(100毫升)稀释反应混合物，以水(2×50毫升)洗涤，有机层以硫酸镁干燥。减压除去溶剂，产生粗产物，使用9∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱液进行柱层析法纯化，产生3-氨基-4-溴-5-甲基异恶唑(1.40克，收率40％)。

    (b)N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺

    依实施例193b之相同方法，由3-氨基-4-甲基-5-三氟甲基-异恶唑与4-联苯基磺酰氯制备N-(4-溴-5-甲基-3-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺，收率5％。粗产物经柱层析纯化。自乙酸乙酯/己烷重结晶后，得到N-(4-溴-3-甲基-3-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺(熔点：154-156℃)，收率51％。

                        实施例200

         N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺

    (a)5-氨基-4-氯-3-甲基异恶唑

    依实施例194a之相同方法，由5-氨基-3-甲基异恶唑与4-氯琥珀酰亚胺制备5-氨基-4-氯-3-甲基异恶唑基，收率90％。

    (b)N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺

    取氢化钠(188毫克，4.4毫摩尔)悬浮于无水THF(1毫升)中，冷却至0℃。搅拌添加5-氨基-4-氯-3-甲基异恶唑(毫克，毫摩尔)之无水THF(1毫升)溶液。一旦添加完毕时，即令反应混合物回升至室温10分钟。溶液再冷却至0℃，添加4-联苯基磺酰氯(0.283毫升，2.2毫摩尔)。继续于25℃下搅拌2小时。依序添加甲醇(0.4毫升)及水(0.5毫升)，分解过量的氢化钠。减压排除THF，残留物溶于水(20毫升)中。添加氢氧化钠碱化(pH9-10)。以乙酸乙酯(2×10毫升)萃取排除中性杂质。水层使用浓HCl酸化pH2-3，以乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。合并的有机层以硫酸镁干燥。排除溶剂，产生N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-4-联苯基磺酰胺，收率83％。此产物自乙酸乙酯/己烷中重结晶纯化，产生白色固体，熔点129-132℃。

                            实施例201

         2，5-二甲氧基-N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)苯磺酰胺

    依实施例200之制法，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与2，5-二甲氧基苯磺酰氯制备2，5-二甲氧基-N-(4-溴-3-甲基-5-异恶在)苯磺酰胺。粗产物自乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，得到晶体，熔点118-120℃，收率58％。

                      实施例202

       N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-联苯基磺酰胺

    A.2-联苯基磺酰氯

    取2-溴联苯(2.33克，10毫摩尔)溶于醚(10毫升)中，冷却至-78℃。于持续搅拌及氩气下，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，4.8毫升，12毫摩尔)。所得反应混合物于-70℃至-60℃下搅拌1小时。反应混合物冷却至-78℃，滴加磺酰氯(0.88毫升，11毫摩尔)。添加后，使反应混合物缓缓回升至周温，搅拌1小时。以乙酸乙酯(50毫升)稀释反应混合物，以水洗涤，有机层以无水MgSO4干燥。减压排除溶剂，产生粗产物，使用己烷及5％乙酸乙酯之己烷溶液依序洗脱，进行柱层析法纯化，产生2-联苯基磺酰氯之固体(1.3克，收率51％)。

    B.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-联苯基磺酰胺

    依实施例200之制法，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与2-联苯基磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-联苯基磺酰胺，收率71％。自乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，得到晶体，熔点145-147℃。

                        实施例203

         N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-联苯基磺酰胺

    依实施例202之制法，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与2-联苯基磺酰氯制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-联苯基磺酰胺，收率74％。自乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，得到晶体，熔点132-134℃。

                        实施例204

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-联苯基磺酰胺

    A.3-联苯基磺酰氯

    取3-溴联苯(1.5克，0.4毫摩尔)溶于醚(15毫升)中，冷却至-78℃。于持续搅拌及氩气下，滴加正丁基锂(1.7M己烷溶，3.8毫升，6.4毫摩尔)。所得反应混合物于-10℃至-5℃下搅拌6小时。反应混合物冷却至-78℃，滴加磺酰氯(0.64毫升，6.4毫摩尔)。添加完成后，使反应混合物缓缓回升至周温，搅拌1小时。以乙酸乙酯(50毫升)稀释反应混合物，以水洗涤，有机层以无MgSO4干燥。减压排除溶剂，产生粗产物，使用己烷及5％乙酸乙酯之己烷溶液依序洗脱，进行柱层析法纯化，产生3-联苯基磺酰氯之油状物(0.8克，收率49％)。

    B.N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-联苯基磺酰胺

    依实施例200b之制法，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与3-联苯基磺酰氯制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-联苯基磺酰胺，收率22％。经HPLC(5％CH3CN，30分钟)纯化，得到固体，熔点78-82℃。

                      实施例205

       N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-3-联苯基磺酰胺

    依实施例204之制法，由5-氨基-4-溴-3-甲基异恶唑与3-联苯基磺酰氯制备N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-3-联苯基磺酰胺，收率63％。经HPLC(5％CH3CN至100％CH3CN，30分钟)纯化，得到固体，熔点84-86℃。

                      实施例206

        N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-(4-甲基苯基)苯磺酰胺

    A.N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-溴苯磺酰胺

    分5份添加4-溴苯磺酰氯(固体)至含3-甲基-5-氨基异恶唑(3.82克，40毫摩尔)之无水吡啶(30毫升)溶液中。于室温下搅拌3小时，减压排除吡啶。残留物溶于THF(300毫升)中，添加5％氢氧化钠溶液(100毫克)。继续于室温下搅拌1小时。减压排除THF，所得残留物使用浓盐酸酸化至pH2，以乙酸乙酯(3×200毫升)萃取，合并的有机层以MgSO4干燥及浓缩。粗产物使用己烷/乙酸乙酯重结晶，产生N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-溴苯磺酰胺(9.2克，收率72％)。

    (b)N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-(4-甲基苯基)苯磺酰胺

    使氮通过乙醇(15毫升)、甲苯(15毫升)与2M碳酸钠溶液(15毫升)之双相混合物。添加N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-溴-苯磺酰胺(0.951克，3毫摩尔)、4-甲基苯二羟硼酸(0.56，4毫摩尔)与四三苯基磷钯(O)(300毫克)。反应混合物保持80℃及N2大气下24小时，并搅拌，加水(50毫升)稀释，以醚(50毫升)萃取，以排除中性杂质与过量的4-甲基苯二羟硼酸。水相使用浓盐酸中和至pH2，过滤所形成的固体。于真空下干燥，使用己烷/乙酸乙酯重结晶，产生N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-(4-甲基苯基)苯磺酰胺(1.0克，收率100％，熔点194-198℃)。

                       实施例207

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(4-甲基苯基)苯磺酰胺

    一次添加全量N-溴琥珀酰亚(NBS)(0.178克，1毫摩尔)至含N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-(4-甲基苯基)苯磺酰胺(0.327克，1毫摩尔，实施例206b)之氯仿(12毫升)搅拌悬浮液中。反应混合物搅拌10分钟后，以二氯甲烷(50毫升)稀释。以水(2×50毫升)洗。有机层以MgSO4干燥并浓缩。粗产物使用己烷/乙酸乙酯重结晶，产生N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(4-甲基苯基)苯磺酰胺(350毫克，收率86％，熔点153-156℃)。

                    实施例208

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(4-甲基苯基)苯磺酰胺

    一次添加全量N-氯琥珀酰亚胺(0.266克，2毫摩尔)至含N(3-甲基-5-异恶唑基)-4-(4-甲基苯基)苯磺酰胺(0.327克，1毫摩尔，实施例206b)之氯仿(10毫升)搅拌悬浮液中，于室温下搅拌小时。反应混合物以二氯甲烷(50毫升)稀释，以水(2×50毫升)洗涤。有机层以MgSO4干燥及浓缩。粗产物使用乙酸乙酯为洗脱液进行柱层析纯化，产N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(4-甲基苯基)苯磺酰胺[210毫克，收率58％，熔点260℃(分解)]。

                      实施例209

    N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-[(4-三氟甲基)苯基]苯磺酰胺

    依实施例206b之制法，由N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-溴苯磺酰胺与4-三氟甲基苯基二羟硼酸制备N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-[(4-三氟甲基)-苯基]苯磺酰胺，终产物收率78％，熔点150-153℃。产物自乙腈与水之混合物中重结晶。

                      实施例210

    N-(4-溴-甲基-5-异恶唑基)-4-[(4-三氟甲基)苯基]苯磺酰胺

    依实施例207之相同方法，由N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-(4-三氟甲苯基)苯磺酰胺(实施例209)与NBS(于室温下反应30分钟)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-[(4-三氟甲基)苯基]苯基磺酰胺。粗产物使用乙酸乙酯为洗脱液，进行硅胶柱层析纯化，终产物收率56％，熔点113-117℃。

                     实施例211

    N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺

    依实施例206b之相同方法，由N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-溴苯磺酰胺(实施例206a)与4-甲氧基苯二羟硼酸制备N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺，终产物收率82％，熔点194-196℃。产物自己烷/乙酸乙酯中重结晶。

                    实施例212

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺

    依实施例207之相同方法，由N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺(实施例211)与NBS(于室温下反应30分钟)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺。粗产物使用乙酸乙酯为洗脱液，进行硅胶柱层析纯化，终产物收率78％，熔点208℃(分解)。产物目己烷/乙酸乙酯中重结晶。

                   实施例213

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(3-甲氧基苯基)苯磺酰胺

    (a)N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-(3-甲氧基苯基)苯磺酰胺

    依实施例206b之相同方法，由N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-溴苯磺酰胺(实施例206a)与3-甲氧基苯二羟硼酸制备N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-(3-甲氧基苯基)苯磺酰胺。收率77％。

    (b)N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(3-甲氧基苯基)苯磺酰胺

    依实施例207之相同方法，由N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-(3-甲氧基苯基)苯磺酰胺与NBS(于室温下反应30分钟)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(3-甲氧苯基)苯磺酰胺。粗产物使用乙酸乙酯为洗脱液，进行硅胶柱层析纯化，终产物收率75％，熔点140-144℃。

                        实施例214

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(2-甲氧基苯基)苯磺酰胺

    (a)N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-(2-甲氧基苯基)苯磺酰胺

    依实施例206之相同方法，由N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-溴苯磺酰胺与2-甲氧基苯二羟硼酸制备N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-(2-甲氧基苯基)苯磺酰胺。终产物收率81％。

    (b)N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(2-甲氧基苯基)苯磺酰胺

    依实施例207之相同方法，由N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-(2-甲氧基苯基)苯磺酰胺与NBS(于室温下反应30分钟)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(2-甲氧基苯基)苯磺酰胺。粗产物使用乙酸乙酯为洗脱液，进行硅胶柱层析纯化，终产物收率68％，熔点205-209℃。

                         实施例215

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(3，4-亚甲二氧基)苯磺酰胺

    (a)N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)苯磺酰胺

    依实施例206b之相同方法，由N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-溴苯磺酰胺与3，4-亚甲二氧基苯基二羟硼酸制备N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)苯磺酰胺。终产物收率67％。

    (b)N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)苯磺酰胺

    依实施例207之相同方法，由N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4(3，4-亚甲二氧基苯基)苯磺酰胺与NBS于THF为溶剂中反应，制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)苯磺酰胺，收率35％。粗产物经HPLC纯化，熔点172-174℃。

                      实施例216

    N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(3-甲基苯基)苯磺酰胺

    (a)N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-(3-甲基苯基)苯磺酰胺

    依实施例206b之相同方法，由N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-溴苯磺酰胺(实施例206a)与3-甲基苯二羟硼酸制备N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4-(3-甲基苯基)苯磺酰胺，收率82％。

    (b)N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(3-甲基苯基)苯磺酰胺

    依实施例207之相同方法，由N-(3-甲基-5-异恶唑基)-4(3-甲基苯基)苯磺酰胺与NBS于THF为溶剂中反应(于室温下反应30分钟)制备N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-4-(3-甲苯基)苯磺酰胺。粗产物经HPLC纯化，终产物收率31％，熔点186-189℃。

                     实施例217

    具有内皮肽拮抗剂和/或激动剂活性之化合物的鉴别法

    具有内皮肽拮抗剂潜力的化合物通过其与125I标记之ET-1在分离之细胞膜上竞争结合人ETA受体或ETB受体的能力来鉴别。试验化合物作为内皮肽之生物组织应答的拮抗剂或激动剂之有效性亦可测定其对分离之老鼠胸主动脉环节受内皮肽所诱发之收缩的影响来评估。化合物作为ETB受体的拮抗剂或激动剂之能力可由试验化合物抑制内皮肽-1诱发所培养的牛主动脉内皮细胞释出前列环素的能力来决定。

    A.抑制内皮肽结合作用-结合试验#1：抑制与ETA受体结合的作用

    TE671细胞(ATCC No.HTB 139)表达ETA受体。此等细胞于T-175烧瓶中生长至融合为止。自多数重覆的烧瓶中刮下细胞集合在一起，于190Xg下离心10分钟。使用Tenbroeck均质器，将细胞悬浮于含10mMEDTA之磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)中。悬浮液于4℃，57，800Xg下离心15分钟，沉淀块再悬浮于5毫升缓冲液A(5mM HEPES缓冲液，pH7.4，包含抗蛋白酶肽(100KIU/毫升))，然后冷冻及解冻一次。添加5毫升缓冲液B(5mM HEPES缓冲液，pH7.4，含10mM MnCl2和0.001％去氧核糖核酸酶1型)反转悬浮液混合，然后于37℃下培养30分钟。混合物依上述，于57，800Xg下离心，沉淀块以缓冲液A洗涤2次后，再悬浮于缓冲液C(30mM HEPES缓冲液，pH7.4，含抗蛋白酶肽(100KIU/毫升))，蛋白质终浓度为2毫克/毫升，保存在-70℃下，直到使用时为止。

    以结合作用缓冲液(30mM HEPES缓冲液，pH7.4，含150mM NaCl、5mM MgCl2、0.5％杆菌肽)稀释膜悬浮液至8微克/50微升的浓度。添加125I-内皮肽-1(3000cpm，50毫升)至50微升之(A)内皮肽-1(用于非专一性结合作用)，终浓度为80nM；(B)结合作用缓冲液(用于总结合作用)；或(C)试验化合物(终浓度1nM至10μM)中。取含8微克膜蛋白质的膜悬浮液(50微升)，加至各(A)、(B)或(C)中。振荡混合物，于4℃下培养16-18小时，再于4℃及2，500Xg下离心25分钟。或者，于24℃下培养。当于24℃下培养时，IC50浓度比在4℃下培养时高2至10部。因此.当比较本文所提供化合物之间的IC50浓度时，必须注意此点。

    倾析含未结合之放射活性的上清液，取沉淀块于Genesys多孔式γ计数器上计数。根据下列公式计算抑制结合作用的程度(D)：%D=100(C)-(A)(B)-(A)×100]]>

    每项试验通常进行三次。

    B.抑制内皮肽结合作用-结合试验#2：抑制与ETB受体结合的作用

    以编码ETB受体的DNA转感染COS7细胞。所产生的可表达人ETB受体之细胞于T-150烧瓶中生长至融合。依上述方法制备膜。使用膜制剂，以结合作用缓冲液稀释至1微克/50微升的浓度，依上述进行结合作用分析。

    简言之，由上述已接受编号ETB受体之DNA转感染并于其表面上表达人ETB受体的COS7细胞于T-175烧瓶中生长至融合。自多数重覆的烧瓶中刮下细胞集合在一起，于190Xg离心10分钟。使用Tenbroeck均质器，使细胞悬浮于含10mM EDTA的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)。悬浮液于4℃，57，800Xg下离心15分钟，沉淀块再浮于5毫升缓冲液A(5mM HEPES缓冲液，pH7.4，含抗蛋白酶肽(100KIU/毫升))，然后冷冻及解冻一次。添加5毫升缓冲液B(5mM HEPES缓冲液，pH7.4，含10mM MnCl2与0.001％去氧糖核酸酶1型)反转悬浮液混合，然后于37℃下培养30分钟。混合物依上述，于57，800Xg下离心，沉淀块以缓冲液A洗涤2次后，再悬浮于缓冲液C(30mM HEPES缓冲液，pH7.4，含抗蛋白酶肽(100KIU/毫升))，蛋白质终浓度2毫克/毫升。

    依上述，使用稀释至1微克/50微升结合作用缓冲液的膜制剂，进行结合作用分析法。

    C.对抗内皮肽诱发分离之老鼠胸主动脉环节收缩之活性的试验

    试验化合物作为内皮肽之生物组织应答的拮抗剂或激动剂的有效性分析法是测定其对内皮肽诱发分离之老鼠胸主动脉环之收缩作用的影响(见例如：柏格斯(Borges)等人(1981)，Eur.J.Pharmaco1.165：223-230)或测定其单独添加时，使组织收缩的能力。

    将试验化合物制成100μM保存液。若必须溶解，先使化合物溶于最DMSO中，以150mM NaCl稀释。由于DMSO可使主动脉环放松，因此测试含有不同浓度DMSO的对照组溶液。

    自成鼠主动脉上切下胸主动脉部分，小心剥下内皮，切成3毫米环节。环节在2克负载量下，悬浮于10毫升器官浴中。器官浴中填充以95％O2和5％2气体混合物饱和的柯氏-亨氏溶液(Krebs’-Henselietsolution)(118mM NaCl、4.7mM KCl、1.2mM MgSO4、1.2mM KH2PO4、25mM NaHCO3、2.5mM CaCl2、10mM D-葡萄糖)。

    作为内皮肽所诱发胸主动环收缩之拮抗剂的活性与作为内皮肽与内皮肽受体结合作用之抑制剂的活性之间有相关性。pA2为IC50对数值的线性函数。

    D.对ETB受体具有激动剂和/或拮抗剂活性之化合物的鉴别法

    1.刺激前列环素释出

    由于内皮肽-1刺激经培养之牛主动脉内皮细胞释出前列环素，因此大致上依菲力浦(Filep)等人(1991)Biochem.Biophys.Res.Commun.177 171-176所述测定6-酮基PGF1α，由化合物抑制内皮肽-1诱发此等内皮肽细胞释出前列环素的能力，鉴定具有激动剂或拮抗剂活性的化合物。牛主动脉细胞来自经胶原处理的牛主动脉，接种至培养皿中，于补充有热失活的15％胎牛血清及L-谷酰胺(2mM)、青霉素和两性霉素B的199培养基中生长，并进行培养至少4次。细胞再接种于相同培养基的六孔板中。待细胞达融合后于分析前8小时，更换培养基。细胞再a)与培养基单独培养，b)与含内皮肽-1(10nM)的培养基培养，c)与试验化合物单独培养，及d)与试验化合物+内皮肽-1(10nM)培养。

    培养15分钟，排出各孔中的培养基，由直接免疫分析法测定6-酮基PGF1α浓度，由接受内皮肽-1处理之细胞所释出的6-酮基PGF1α量减去接受相同处理，但未受内皮肽-1处理之细胞所释出的量，由其相差值计算前列环素产量。会刺激6-酮基PGF1α释出的化合物具有激动剂活性，而那些抑制内皮肽-1、6-酮基PGF1α释出的化合物则具有拮抗剂活性。

    2.抑制沙洛弗毒素6c诱发之收缩作用

    沙洛弗毒素6c为专一性ETB拮抗剂，使老鼠胃底剥条收缩。采用试验化合物抑制此沙洛弗毒素6c所诱发之老鼠胃底剥条收缩的有效性，作为ETB拮抗剂活性的测定值。取2条分离之老鼠胃底剥条在1克负载量下，悬浮于器官浴中，器官浴填充有含10μM环(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)、5μM吲哚美辛并以95％O2/5％CO2气体混合物饱和的克氏一亨氏溶液(BQ-123；参见美国专利No.5,114,918，Ishikawa等人)。在等量下测定张力的变化，并采用连接于力转换器的Grass Palygraph记录。以累进式添加沙洛弗毒素6c至其中一个剥条上，同时取第二个剥条先与试验化合物预培养15分钟，才添加累进剂量的沙洛弗毒素6c。检查试验化合物对沙洛弗毒素6c的浓度一应答曲线之影响。

    E.以去氧皮质酮乙酸盐(DOCA)高血压鼠模型于活体内分析特定化合物的活性

    于去氧皮质酮乙酸盐(DOCA)高血压鼠模型，测试本文所揭示的几种特定化合物。进行此等试验时，根据欧姆斯必(Ornmsbee)等人(1973)，the J.Pharm.Sci.62：255-257)之方法，制备含47毫克DOCA的硅橡胶MD×4-4210弹性体植入物。简言之，将DOCA加入硅橡胶植入物中，使之持续释出。制备植入物时，是使DOCA加入未聚合的硅橡胶中，添加催化剂，混合物塑成半圆柱形。

    取史普劳道利鼠(Sprague Dawley rat)(7至8周大)，在氯胺酮麻醉下，进行单侧肾切除术，将DOCA-植入物置于动物左腹背面上。使老鼠恢复3周。恢复期间，可自由取用正常老鼠饲料，及改用0.9％NaCl饮用溶液替代饮水。老鼠在3周内发展出高血压。

    所有动物均在手术后21天至30天之间用于试验。此等动物的平均动脉血压在165-200毫米汞柱之范围内。

    实验当天，在甲己炔巴比妥麻醉下，将导管插入右股动脉中，用于测量血压，及插入右股静脉中，用于给予特定化合物。动物置入栅栏内，使之恢复至少60分钟，或直到记录到平稳的平均动脉血压为止。此时，经静脉内，以60分钟输液，或经口导管给予特定化合物或对照组载剂。再连续测量血压10小时。

    F.在清醒之自主性阻断的大鼠活体内活性分析模式中，测定特定化合物经静脉内给药对ET-1所诱发之加压素应答的影响

    麻醉(甲己炔巴比妥50毫克/公斤，IP)雄史普劳道利大鼠(250-450克)，将导管插入股动脉中，测定平均动脉压(MAP)，插入股静脉的导管则供经静脉内给药。动物置入栅栏内，使之恢复意识，30分钟后，给予自主性阻断剂(阿托品甲基硝酸盐，3毫克/公斤，IV，随后给药心得安(propranalol)，2毫克/公斤，IV)。1小时后，动物接受大丸剂载剂注射(0.5毫升)，30分钟后，经静脉内大丸剂给予ET-1(对照组，1微克/公斤)。由接受此等处理中恢复后，经静脉内大丸剂给予试验化合物(0.5毫升)，30分钟，再给予ET-1。结果以给予试验化合物后对ET-1诱发之加压素应答与接受对照组ET-1处理所诱发之加压素应答比较得到的抑制作用百分比表示。有时候在给予试验化合物90分钟后才进行第三次ET-1处理。

    G.结果

    1.试管内

    前述实施例化合物对ETA及ETB受体的各IC50均已测定。几乎所有化合物对ETA及ETB受体之一或二者之IC50均低于10μM。许多化合物的IC50低于10μM，其他化合物的IC50低于约1μM，有些化合物的IC50低于约0.1μM，许多化合物对ETA受体的IC50远低于(10至100倍或更多)对ETB受体，因此对ETA受体具选择性，其他化合物则对ETB受体具选择性。

    2.活体内

    a.几种特定化合物，如：

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(N-(4-甲基苯基)氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺、N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基)苄基]苯并[b]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3，4-亚甲二氧基)苄基)苯并[b]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[β-羟基(3，4-亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3，4-亚甲二氧基-苄羰基)噻吩-3-磺酰胺，均已在高血压鼠模型中测试，且可有效降低血压。

    b.几种特定化合物，如：

    N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[3，4-(亚甲二氧基)苯基]乙酰基}噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-乙酰基-4，5-(亚甲二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲苯基-2-甲基苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺、与N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-氰基-4，5-(二甲氧基苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺，及N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺已在自主性阻断的正常血压鼠模型中测试，且展现相当的活性，在低达30毫克/公斤的剂量下，在30分钟内降低约30％的血压，在60毫克/公斤的剂量，降低50％以上。平均30-60毫克/公斤的试验化合物剂量可抑40-60％制加压素反应。

    由于一些修饰对本领域技术人员是明显的，因此对本发明仅受所附的权利要求限制。

调理内皮肽活性的噻吩基－、呋喃基－、吡咯基－与联苯磺酰胺及其衍生物.pdf