喹唑啉衍生物的制备方法 本发明涉及一种新型的制备1，2，3，4-四氢-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸衍生物的方法。
1，2，3，4-四氢-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸及其衍生物是制备醛糖还原酶抑制剂的重要中间产物(EP 218 999)。
J.Am.Chem.Soc.(1933)2113-2116页中叙述了如下反应，N-乙基邻氨基苯甲酸同氰酸钠和乙酸反应，随后加入氢氧化钠，得到1，2，3，4-四氢-1-乙基-2，4-二氧喹唑啉。但是，这个方法的缺点是收率低，这是由于反应溶液稀和氢氧化钠的大过量。
Monatsh.Chem.(1987)118；71-79页中叙述了N-(甲氧甲酰甲基)邻氨基苯甲酸甲酯和氰酸钾在冰醋酸中反应，得到1，2，3，4-四氢-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸甲酯的反应。尽管加入了10倍量的氰酸钾，收率也只有19％。
因此需要一种有效的方法，将邻氨基苯甲酸转化为1，2，3，4-四氢-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸衍生物。
通过制备式(I)的1，2，3，4-四氢-2，4-二氧喹唑啉-1-乙酸衍生物的方法，可以达到这个目的。
该方法包含使式(II)的邻氨基苯甲酸衍生物，在有惰性溶剂存在的情况下，同金属氰酸盐和氯化氢反应。
式(I)中，R1，R2，R3，R4分别独立地表示氢、卤素、NO2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基或卤素取代的(C1-C6)烷基，R5表示氢、(C1-C6)烷基或苯基。式(II)中R1到R5具有上文提到的含义，R6表示氢、(C1-C6)烷基或苯基，该烷基或苯基也可以被卤素原子取代。
对于式(II)化合物中，R1，R2，R3，R4为氢、氟、氯、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基或者氯或氟取代的(C1-C4)烷基，以及R5和R6为氢、(C1-C4)烷基或苯基的反应，本方法是重要地。
式(II)化合物中R1，R2，R3，R4为氢、氟、氯、甲基或乙基，R5和R6为氢、甲基或乙基时的反应在此也是重要的。
本方法对于式(I)中R1，R2，R3，R4四个基团，其中两个、优选三个基团为氢的化合物的制备特别重要。
本方法对于制备1，2，3，4-四氢-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸及其甲酯和乙酯，具有特殊的意义。
在许多实例中，已经证明将分子式(II)的邻氨基苯甲酸衍生物最初加入溶剂中的反应是合适的。在这里邻氨基苯甲酸可以以溶解状态或混悬状态存在。可以使用的溶剂为非质子传递溶剂或质子有机溶剂或它们的混合物。使用在反应条件下不反应的极性非质子溶剂是有利的，例如环丁砜、二甲亚砜、二甲砜、二苯砜、四甲脲或它们的混合物。
邻氨基苯甲酸在溶剂中的浓度在1-50％(w/w)，有利的是在1.5-20％(w/w)，优选3-10％(w/w)。
可以使用的金属氰酸盐为碱金属和碱土金属的氰酸盐，也可以是它们的混合物。使用氰酸钠或氰酸钾或它们的混合物是有利的。
已经证明，相对于邻氨基苯甲酸衍生物，加入金属氰酸盐的量在0.8-20倍当量之间，特别在2-5倍当量之间较好。金属氰酸盐可以在最初和邻氨基苯甲酸一起加入或连续加入或分次加入。氯化氢可以以气态形式或非水溶液形式加入，可以一次性加入、分几次加入或连续加入。连续加入氯化氢，直到反应结束，是有利的。
反应物金属氰酸盐、氯化氢和邻氨基苯甲酸可以以任何设想的顺序加入反应器，最初加入邻氨基苯甲酸和金属氰酸盐，随后加入氯化氢；或先加入氯化氢和邻氨基苯甲酸，随后加入金属氰酸盐，或先加入氰酸钾和氯化氢，随后加入邻氨基苯甲酸，或将它们结合进行，都是有利的。
反应温度在溶剂的凝固点和150℃之间，在0-100℃之间是有利的，在20-75℃之间特别有利。
反应时间在15分钟-24小时之间，在1-15小时之间是有利的，在2-10小时之间特别有利。
反应可以在减压、加压或常压下进行，在常压下进行是有利的。
反应的平缓过程特别出人意外，这个事实通过对照实施例进行了说明。它表明反应在通常情况下决不会被酸催化，但是氯化氢的选择是非常重要的。式(II)邻氨基苯甲酸的合成见德国专利申请195 32 054.9号和DRP 11911。
下面的实施例是为了更好地阐明本发明，而不是对其进行限制。
实施例1
从4-氯-N-(乙氧甲酰甲基)邻氨基苯甲酸制备1，2，3，4-四氢-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸乙酯。
1g的4-氯-N-(乙氧甲酰甲基)邻氨基苯甲酸和1.6g氰酸钾分散在20ml环丁砜中，在50℃下通入氯化氢，直到HPLC检测显示已完全转化。通过加水使产物沉淀，滤出，水洗并干燥。得到0.95g(87％)乙基1，2，3，4-四氢-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸乙酯。
熔点：242-243℃1HNMR(DMF)：1.25(t，J＝7.0Hz，-CH3)，4.21(q，J＝7.0Hz，O-CH2-)，5.00(s，N-CH2)，7.38(dd，J＝1.8Hz，J＝8.2Hz，6-H)，7.70(d，J＝1.8Hz，8-H)，8.09(d，J＝8.2Hz，5-H)，11.86(s，N-H)。
实施例2
从4-氯-N-(甲氧甲酰甲基)-邻氨基苯甲酸甲酯制备1，2，3，4-四氢-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸甲酯。
1g甲基4-氯-N-(甲氧甲酰甲基)邻氨基苯甲酸盐和1.6g氰酸钾分散在20ml环丁砜中，在50℃下通入氯化氢，直到HPLC分析显示转化完全。加水后使产物沉淀，滤出，水洗并干燥。得到0.59g(57％)1，2，3，4-四氢-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸甲酯。
熔点：255-258℃1H-NMR(DMSO-d6)：3.71(s，-CH3)，4.92(s，N-CH2)，7.33(dd，J＝1.5Hz，J＝8.5Hz，6-H)，7.60(d，J＝1.5Hz，8-H)，8.01(d，J＝8.5Hz，5-H)。
实施例3：
从N-羧甲基-4-氯邻氨基苯甲酸制备1，2，3，4-四氢-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-乙酸。
在25℃下，氯化氢通入20ml砜和1.6g氰酸钾的混合物中至饱合。然后加入1g N-羧甲基-4-氯邻氨基苯甲酸，将混合物加热至50℃。三小时后，HPLC分析显示，已完全转化为1，2，3，4-四氢-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-乙酸。
熔点：278-282℃1H-NMR(DMSO-d6)：4.71(s，N-CH2)，7.30(dd，J＝1.5Hz，J＝8.5Hz，6H)，7.41(d，J＝1.5Hz，8-H)，7.99(d，J＝8.5Hz，5-H)，11.75(s，N-H)。
实施例4
从4-氯-N-(乙氧甲酰甲基)邻氨基苯甲酸制备1，2，3，4-四氢-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸乙酯。
总共128g氰酸钾和144g氯化氢在15-20℃下，在超过5小时的时间内加入700g环丁砜中。方式是先通入14.4g氯化氢，然后加入12.8g氰酸钾，上述操作重复10次，直到全部氯化氢和氰酸钾加完为止。然后在45-50℃下，2小时内加入117g 4-氯-N-(乙氧甲酰甲基)邻氨基苯甲酸。随后将混合物搅拌15分钟。混悬液过滤，残留物用水洗至不含环丁砜和盐。干燥后，得到121g(95％)的1，2，3，4-四氢-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸乙酯。
实施例5
从7-氯-N-(异丙氧甲酰甲基)邻氨基苯甲酸制备1，2，3，4-四氢-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸异丙酯。
在20℃下，氯化氢通入10g环丁砜和1.3g氰酸钾的混合物中至饱和。然后在50℃下加入1g7-氯-N-(异丙氧甲酰甲基)邻氨基苯甲酸，将混合物继续搅拌30分钟。反应混合物倾倒入水中，过滤，残留物用水洗，干燥。得到0.85g(78％)1，2，3，4-四氢-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸异丙酯。1H-NMR(DMSO-d6)：1.21(d，J＝6.3Hz，H3C-C-CH3)，4.88(S，N-CH2)，4.97(sept，J＝6.3Hz，O-CH)，7.33(dd，J＝1.7Hz，J＝8.4Hz，6-H)，7.53(d，J＝1.7Hz，8-H)，8.00(d，J＝8.4Hz，5-H)，11.83(s，N-H)。
实施例6：
从7-氯-N-(正己氧甲酰甲基)邻氨基苯甲酸制备1，2，3，4-四氢-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸正己酯。
操作参照实施例5。
产量：0.95g(88％)1H-NMR(DMSO-d6)：0.84(m，正己基)，1.22(m，正己基)，1.55(m，正乙基)4.07(m，正己基)，4.92(s，N-CH2)，7.33(dd，J＝1.5Hz，J＝8.4Hz，6-H)，7.55(d，J＝1.5Hz，8-H)，8.01(d，J＝8.4Hz，5-H)，11.84(S，N-H)。
实施例7：
从7-氯-N-(苯甲酰氧基甲酰甲基)邻氨基苯甲酸制备1，2，3，4-四氢-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸苯甲酯。
操作参照实施例5。
产量：0.80g(74％)1H-NMR(DMSO-d6)：5.01(s，-CH2-)，5.22(s，-CH2-)，7.36(m，6-H，芳香H)，7.59(d，J＝1.7Hz，8-H)，8.01(d，J＝8.4Hz，5-H)，11.86(s，N-H)。
实施例8：
从6-氟-N-(乙氧甲酰甲基)邻氨基苯甲酸制备1，2，3，4-四氢-5-氟-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸乙酯。
操作参照实施例5。1H-NMR(DMSO-d6)：1.21(t，J＝7.1Hz，-CH3)，4.16(q，J＝7.1Hz，-O-CH2)，4.89(s，N-CH2)，7.06(dd，J＝8.5Hz，J＝11.0Hz，芳香H)，7.14(d，J＝18.6Hz，芳香H)，7.70(dd，J＝5.8Hz，J＝8.5Hz，芳香H)，11.71(s，N-H)。
实施例9：
从3-氯-N-(乙氧甲酰甲基)邻氨基苯甲酸制备1，2，3，4-四氢-8-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸乙酯。
操作参照实施例5。
产量：0.70g(64％)1H-NMR(DMSO-d6)：1.2 1(t，J＝7.1Hz，-CH3)，4.19(q，J＝7.1Hz，-O-CH2)，5.04(s，N-CH2)，7.30(dd，J1＝J2＝7.8Hz，芳香H)，7.81(dd，J＝1.7Hz，J＝7.8Hz，芳香H)，8.04(dd，J＝1.7Hz，J＝7.8Hz，芳香H)，11.97(s，N-H)。
实施例10：
从5-硝基-N-(乙氧甲酰甲基)邻氨基苯甲酸制备1，2，3，4-四氢-6-硝基-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸乙酯。
操作参照实施例5：1H-NMR(DMSO-d6)：1.22(t，J＝1.22Hz，-CH3)，4.18(q，J＝7.1Hz，O-CH2)，4.98(s，N-CH2)，12.19(s，N-H)。
对照实施例1：
1g 4-氯-N-(乙氧甲酰甲基)邻氨基苯甲酸和1.6g氰酸钾分散在20ml环丁砜中，在50℃下，逐滴加入1ml浓硫酸。5小时后，HPLC分析显示没有转化。
对照实施例2：
1g 4-氯-N-(乙氧甲酰甲基)-邻氨基苯甲酸和1.6g氰酸钾分散在20ml环丁砜中，加入2.4g醋酸，混合物在50℃下搅拌，反应6小时后，HPLC分析显示只有大约5％的转化。