2-氯-5-氨甲基噻唑的制备方法 本发明涉及2-氯-5-氨甲基噻唑的制备方法。
通过将2-氯-5-氯甲基噻唑与六亚甲基四胺反应来制备2-氯-5-氨甲基噻唑的方法是JP-A4021674已知的。但是，就此反应来说，必须裂解形成的六亚甲基四胺加合物中间体，并且必须除去和清除在裂解过程中产生的副产物。
同样已知可以通过将2-氯-5-氯甲基噻唑与氨水溶液反应(EP-A446913)。但是，此反应得到的产率不令人满意。
发现了一种2-氯-5-氨甲基噻唑的制备方法，其特征在于，在第一阶段，在游离基形成剂的存在下和稳定游离基卤化剂的稀释剂的存在下，用游离基氯化剂卤化2-氯-5-甲基噻唑，转化率为40-70％(重量)，然后，在第二阶段，将氨或氨水溶液加到得到的反应混合物中，和用惯用的方法分离2-氯-5-氨甲基噻唑。
此反应可以以下反应式代表。
优选的游离基氯化剂可以是N-氯-琥珀酰亚胺、1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲和三氯异氰脲酸。
氯化剂的用量相对于噻唑量为0.5-1.3当量的氯，优选为约等当量。
游离基形成剂可以是二氨基过氧化物和偶氮二烷基腈类，优选偶氮二异丁腈(＝Profor N)、偶氮二环己基碳化二腈，过氧化物例如十二烷基过氧化物和过氧化二苯甲酰。游离基形成剂相对于氯化剂的用量为0.01-1当量。优选用量为0.001-0.1当量。
用于稳定游离基卤化剂的稀释剂可以包括：卤化芳族烃或脂族烃，例如氯苯、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、十氯丁烷和硝基苯或乙腈。
此反应在加热下进行，优选室温至150℃，特别优选于稀释剂的沸点温度。
此反应在常压下进行，但是，也可以在加压下(1-10巴)进行。
卤化反应进行至2-氯-5-氯甲基噻唑的产率为40-70％(重量)，优选得到50-60％(重量)产率。然后终止反应和开始第二阶段反应。
令人惊奇地是，2-氯-5-氯甲基噻唑的卤化作用发生在侧链没有问题。例如，用氯元素或磺酰氯，不能得到所需的侧链卤化。同样令人惊奇地是，所需地产物可以不经进一步纯化而继续反应。例如，从J.Am.Chem.Soc.67p.400(1945)已知，例如4-氯甲基-2-甲基噻唑迅速树脂化。同样如预期的那样，使所需的5-氯甲基噻唑衍生物进行相似的树脂化反应，得到杂质和减小了产率。
通过连续气相色谱检查此反应混合物来监测卤化反应进程。当得到2-氯-5-氯甲基噻唑的所需产率后，通过蒸馏从溶剂中蒸出反应混合物。在任选的惰性溶剂例如乙醚的存在下，将得到的粗产物不经进一步纯化而直接与氨反应。特别优选与65％的NH3(剩余为水)于20-150℃温度下和2-100巴的加压下进行。2-氯-5-氯甲基噻唑∶NH3的摩尔比为1∶10-60。反应时间为0.5-6小时。
也可以用浓氨水溶液处理此粗产物。也可以在事先不除去溶剂的情况下用氨或氨溶液处理卤化后的反应混合物。
在-40-150℃的温度下与氨发生反应。此步反应可以在常压或在加压下进行。如果用液氨进行此步反应，反应优选在氨蒸气压下的高压釜中进行。
当反应完成后，除去过量的氨，例如通过蒸馏或用酸水溶液例如盐酸中和的方法。
蒸馏除去过量的溶剂和将得到的2-氯-5-氨基甲基噻唑和2-氯-5-甲基噻唑混合物用常用的方法例如色谱法分离，蒸馏或通过成盐的方法除去胺。
实施例1
将在15ml四氯甲烷中的2g(0.015mol)的2-氯-5-甲基噻唑与2.4g(0.019mol)的N-氯代琥珀酰亚胺和200mg偶氮二异丁腈(AiBN)回流6小时。将此混合物冷却后，加入50ml二氯甲烷和过滤此混合物，并用水洗涤滤液两次。干燥和在减压下汽提除去溶剂，得到分散有固体的黄色液体。通过GC检查，转化率为50.5％，环的氯化物和多氯化物的浓度＜2％。
实施例2
将在10ml四氯甲烷中的1.5g(0.011mol)的2-氯-5-甲基噻唑与1.7g的1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲和150mg AiBN在室温下加热6小时。经类似的后处理过程得到粗产物，含48.5％的2-氯-5-氯甲基噻唑。
实施例3
在高压釜中，将实施例1得到的粗混合物与10mL液NH3和50ml叔戊基-甲基醚反应。将此混合物放置至室温，然后在室温再搅拌16小时。蒸去溶剂和过量的氨后，加入50ml 5％HCl，用二氯甲烷萃取此混合物三次，并用浓NaOH调节水相至pH7和再进行萃取。萃取后，用浓NaOH调节pH至11-12，并通过反萃取得到产物。得到1.18g 5-氨基甲基-2-氯噻唑，通过GC测定含95.3％。
实施例4
在70℃的高压釜中和30巴的压力下，将实施例2得到的粗混合物与30mL65％浓度的NH3反应1.5小时。将此混合物冷却和降压。将此混合物加压脱气后，用HCl水溶液(5％)和10ml水调节pH至7。经实施例3所述的后处理分离得到0.74g所需产物。