托烷衍生物，其制备和应用 本发明涉及新的托烷衍生物，其是重要的单胺神经递质，即多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂和新的托烷衍生物用于治疗对单胺神经递质重摄取抑制敏感的紊乱或疾病，例如帕金森氏病、抑郁症、强迫观念与行为症、恐慌症、痴呆、记忆缺损、注意力不集中的过度反应症、肥胖、焦虑、饮食障碍和药物成瘾或滥用，包括可卡因滥用。
【发明背景】
大脑包括很多的神经元，它们彼此通过化学信使联系。每个神经元产生在位点上起作用的神经化学品或神经递质，这些位点被称为神经元细胞膜上的受体。称作单胺神经递质的一类神经递质包括5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素。
单胺神经递质释放到神经元之间的突触间隙，从而刺激突触后的受体活性。单胺神经递质的清除(或失活)主要是通过重摄取机制进入突触前末端引起的。通过抑制重摄取，引起单胺神经递质生理活性的改善。
大脑的5-羟色胺能神经系统显示出能影响多种生理功能，预期具有5-羟色胺重摄取抑制活性的化合物能治疗哺乳动物，包括人中与此神经系统相关的各种疾病，例如饮食障碍、抑郁症、强迫观念与行为症、恐慌症、酒精中度、疼痛、记忆缺损和焦虑。在这些疾病中包含与抑郁相关的疾病，如假性痴呆或甘塞综合症、偏头痛、食欲过盛、肥胖、经前综合症或黄体晚期综合症、烟草滥用、恐慌症、外伤后综合症、记忆丧失、老年性痴呆、获得性免疫缺陷综合症、痴呆综合症、老年性记忆功能障碍社交恐怖症、注意力不集中的过度反应症、慢性疲劳综合症、早泄、勃起困难、神经性食欲缺乏、睡眠障碍、孤独症、哑症或拔毛癖。
对多数的情感性疾病的病理生理学知之甚少，而且若干神经递质参与了多数抑郁症的病理生理学。
混合的去甲肾上腺素和5-羟色胺重摄取抑制剂例如丙咪嗪和阿米替林，以及去甲肾上腺素重摄取抑制剂例如地昔帕明、去甲替林和普罗替林目前用作抗抑郁剂疗法地药物。而且，一些临床前的迹象和临床的证据表明5-羟色胺介导的神经传递的改善可能构成最近和目前用于抗抑郁剂疗法的药物：氟西汀、西酞普兰和帕罗西汀的治疗作用的基础。
不合理的是目前使用的5-羟色胺重摄取抑制剂在几分钟内就抑制5-羟色胺转运蛋白，而它们完全的抗抑郁作用却在治疗三到四周后才看到，这表明重摄取抑制作用本身不是抗抑郁剂反应的原因，而是进一步的适应性变化构成其治疗作用的基础和/或对其治疗作用有贡献。抗抑郁作用的延迟出现被认为是目前使用的单胺重摄取抑制剂的严重缺点。
据认为强的多巴胺重摄取抑制作用具有不良的中枢刺激作用的危险。另一方面，据认为对mesolimbic多巴胺系统的激活作用构成了目前抗抑郁剂治疗的一般机制的基础，该机制改善了内源性反馈系统。因此具有强的5-羟色胺重摄取抑制活性同时具有平衡适中的多巴胺重摄取抑制活性的化合物可能成为迅速产生抗抑郁作用的药物。
本发明的化合物也是有价值的多巴胺重摄取抑制剂，因此认为其对治疗下述疾病有用，这些疾病是帕金森神经机能障碍、抑郁症、肥胖、嗜眠症、药物成瘾或滥用、包括可卡因滥用、注意力不集中的过度反应症、图雷特病和老年性痴呆。多巴胺重摄取抑制剂通过多巴胺神经元直接提高乙酰胆碱的释放，因此也对治疗记忆缺损性疾病有用，例如用于治疗阿尔茨海默病、早老性痴呆、老年性记忆机能障碍、和慢性疲劳综合症。据认为去甲肾上腺素重摄取抑制剂对改善注意力、紧张、唤醒、警惕性以及对治疗抑郁症有用。
发明目的
本发明的一个目的是提供新的托烷衍生物，它们是单胺神经递质重摄取抑制剂，因此用于治疗疾病如帕金森氏病、抑郁症及相关疾病、强迫观念与行为症、恐慌症、痴呆、记忆缺损、注意力不集中的过度反应症、肥胖、焦虑、饮食障碍、药物成瘾或滥用、包括可卡因滥用。
本发明的另一个目的是提供包含新的托烷衍生物的新的药物组合物。
本发明更进一步的另一个目的是提供治疗对单胺神经递质重摄取抑制敏感的疾病或紊乱的方法，如帕金森神经机能障碍、抑郁症及相关疾病、强迫观念与行为症、恐慌症、痴呆、记忆缺损、注意力不集中的过度反应症、肥胖、焦虑、饮食障碍、药物成瘾或滥用、包括可卡因滥用。
其它目的在下文中对本领域的熟练人员将是显而易见的。
本发明
于是发明尤其包括下面的，单独或联合地：
具有下式的化合物，或任何它们的混合物，或其药物可接受的盐；其中
R是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或2-羟基乙基；
R3是CH2-X-R’，其中X是O、S或NR”，其中R”是氢、或烷基，而R’是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、或-CO-烷基；
R4是
苯基，它可被取代一次或多次，取代基选自卤素、CF3、CN、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、杂芳基和芳基；
3,4-亚甲二氧基苯基；
苄基，它可被取代一次或多次，取代基选自卤素、CF3、CN、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、杂芳基和芳基；
杂芳基，它可被取代一次或多次，取代基选自卤素、CF3、CN、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、杂芳基和芳基；或者
萘基，它可被取代一次或多次，取代基选自卤素、CF3、CN、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、杂芳基和芳基；
如上的化合物，它是
2-甲氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，
2-异丙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，
2-乙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，
2-环丙基甲基氧甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，
2-甲氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，
N-去甲基-2-甲氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，
2-乙氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，
N-去甲基-2-甲氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，
N-去甲基-2-乙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，
N-去甲基-2-乙氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，
2-乙硫基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，
2-环丙基甲基氧甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，或
N-去甲基-2-环丙基甲基氧甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，
或其药物可接受的加成盐；
如上的化合物，它是
(1R,2R,3S)-2-甲氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，
(1R,2R,3S)-2-异丙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，
(1R,2R,3S)-2-乙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，
(1R,2R,3S)-2-环丙基甲基氧甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，
(1R,2R,3S)-2-甲氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，
(1R,2R,3S)-N-去甲基-2-甲氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，
(1R,2R,3S)-2-乙氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，
(1R,2R,3S)-N-去甲基-2-甲氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，
(1R,2R,3S)-N-去甲基-2-乙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，
(1R,2R,3S)-N-去甲基-2-乙氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，
(1R,2R,3S)-N-去甲基-2-环丙基甲基氧甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，
(1R,2R,3S)-2-环丙基甲基氧甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，或
(1R,2R,3S)-2-乙硫基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，
或其药物可接受的加成盐；
药物组合物，包括治疗有效量的任何如上化合物，或其药物可接受的加成盐，连同至少一种药物可接受的载体或稀释剂；
任何如上化合物用于生产治疗活动物体包括人的紊乱或疾病的药物的用途，这些紊乱或疾病在中枢神经系统中对单胺神经递质重摄取敏感；
如上化合物用于生产药物的用途，该药物用来治疗帕金森神经机能障碍、抑郁症、假性痴呆、肥胖、嗜眠症、药物成瘾和/或滥用、注意力不集中的过度反应症、老年性痴呆、或认知机能障碍；
制备如上化合物的方法，包括的步骤是将具有式的化合物或它的任何对映体或它们的任何混合物，其中R和R4如在权利要求1中所定义，与醇化物R’-Z-Na反应，其中R’如在权利要求1中所定义而Z是O或S，生成发明的化合物，其中X是O或S；
将具有下式的化合物或它的任何对映体或它们的任何混合物，其中R和R4如在权利要求1中所定义，与胺NHR”-R’反应生成发明的化合物，其中X是NR”；或者
将具有下式的化合物或它的任何对映体或它们的任何混合物，其中R和R4如在权利要求1中所定义，与氢化钠和具有式R’-SO2的化合物反应生成发明的化合物，其中X是O；
治疗活动物体包括人的紊乱或疾病的方法，这些紊乱或疾病对单胺神经递质重摄取抑制敏感，该方法包括向需要这种治疗的活动物体包括人施用治疗有效量的任何如上化合物；以及
如上的方法，其中治疗帕金森神经机能障碍、抑郁症、假性痴呆、肥胖、嗜眠症、药物成瘾和/或滥用、注意力不集中的过度反应症、认知机能障碍、或老年性痴呆。
药物可接受的加成盐的例子包括无机和有机酸的加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、肉桂酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、对甲苯磺酸盐、甲酸盐、丙二酸盐、萘-2-磺酸盐、水杨酸盐和乙酸盐。这些盐是通过本领域熟知的方法生成的。
其它的酸如草酸，虽然它们本身不是药物可接受的，但在获得本发明的化合物和其药物可接受的酸加成盐中可用于用作中间体的盐的制备。
卤素是氟、氯、溴或碘。
烷基是指一到六个碳原子的直链或支链，包括但不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基；甲基、乙基、丙基和异丙基是优选的基团。
环烷基是指三到七个碳原子的环状烷基，包括但不局限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
链烯基是指从二到六个碳原子包含至少一个双键的基团，例如，但不局限于乙烯基、1,2-或2,3-丙烯基、1,2-、2,3-或3,4-丁烯基。
炔基是指从二到六个碳原子包含至少一个叁键的基团，例如，但不局限于乙炔基、2,3-丙炔基、2,3-或3,4-丁炔基。
环烷基烷基是指如上的环烷基和如上的烷基，例如环丙基甲基。
烷氧基是O-烷基，其中烷基如上定义。
环烷氧基是O-环烷基，其中环烷基如上定义。
氨基是NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基如上定义。
杂芳基是5-或6-元单环杂环基团。这样的杂芳基基团包括，例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,2,5-噁二唑-4-基、1,2,5-噻二唑-3-基、1,2,5-噻二唑-4-基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基，3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基和3-吡嗪基以及1-吡唑基、3-吡唑基、和4-吡唑基。
芳基是芳香烃基，如苯基和萘基。
而且，本发明的化合物可以非溶剂化的以及溶剂化的形式与药物可接受的溶剂如水、乙醇等等存在。通常认为，对于本发明目的来说溶剂化形式等同于非溶剂化的形式。
本领域熟练人员懂得本发明的化合物含有几个手性中心而且这样的化合物以异构体(即对映体)的形式存在。发明包括所有这样的异构体和任何它们的混合物，包括外消旋混合物。
外消旋形式可通过已知方法拆分成光学对映体，例如，通过用光学活性酸分离其非对映异构盐，并用碱处理释放出光学活性胺化合物。另一种拆分外消旋物成光学对映体的方法是基于在光学活性基质上的色谱法。因此本发明的外消旋化合物可被拆分成其光学对映体，例如，通过分级结晶d-或l-(酒石酸盐、扁桃酸盐、或樟脑磺酸盐)盐。本发明的化合物还可通过由本发明的化合物与光学活性活化的羧酸例如从(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)茨烷酸衍生的羧酸反应生成非对映异构酰胺或通过由本发明的化合物与光学活性氯甲酸酯等反应生成非对映异构氨基甲酸酯进行拆分。
可以使用其它的本领域熟练人员熟知的拆分光学异构体的方法，而且对本领域一般的熟练工人来说是显而易见的。这样的方法包括那些由J.Jaques,A.Collet,和S.Wilen在“对映体、外消旋物，和拆分”，JohnWiley and Sons,New York(1981)中所讨论的方法。
还可从光学活性起始原料制备光学活性化合物。
下面的流程图描述了制备方法，通过它可制备发明的化合物：
上面反应流程图中的方法以常规方式进行。
在上面反应流程图中的取代基Z是指O或S。
在本专利申请中所述的方法的起始原料是已知或可通过已知方法从市售原料制备(参见WO 95/28401)。
本发明的化合物可利用常规方法转化成另一种本发明的化合物。
这里所述的反应产物是通过常规方法如萃取、结晶、蒸馏、色谱等等分离的。
生物学
在下面的体外3H-WIN 35428抑制试验中测验了本发明的化合物结合多巴胺转运蛋白的能力。
体外的3H-WIN 35428结合的抑制
背景：
在神经末端上的多巴胺转运蛋白/摄取位点据推测是通过从突触间隙消除多巴胺起着中止神经元信号的作用。多巴胺转运整合蛋白的活性或存在可用3H-多巴胺的突触体摄取或用已知的结合转运蛋白的3H-配体的膜结合试验测定。
可卡因体外结合研究已经证实可卡因结合多巴胺转运蛋白并抑制3H-多巴胺摄取。已报道有几种结构类型的数种配体在多巴胺摄取位点结合，但还有疑问的是是否其结合位点与可卡因的结合位点完全相同。可卡因的结构类似物，3H-WIN 35428对多巴胺转运蛋白复合体选择性结合并具有高亲合性。
组织制备：除非另外指明，制备在0-4℃进行。来自雄性Wistar大鼠(150-200g)的纹状体在10ml NaH2PO4(50mM,pH7.4)中用Ultra-Turrax匀浆器匀浆5-10秒钟。悬浮液以27,000×g离心15分钟。弃除上清液，沉淀重新悬浮于50mM NaH2PO4,pH7.4(每克原始组织1000ml)中并用于结合试验。
试验：将0.5ml组织等分试样加至25ml的试验溶液和25ml的3H-WIN 35428(1nM，最终浓度)，混合并在2℃孵育60分钟。非特异性结合是利用可卡因(30mM，最终浓度)确定的。孵育后，向样品中加5ml冰冷缓冲剂并在抽吸下直接倾倒在Whatman GF/C玻璃纤维滤器上并马上用5ml冰冷缓冲剂洗涤。滤器上的放射活性量通过常规的液体闪烁计数确定。特异性结合是总结合减去非特异性结合。
在计算IC50之前，必须得到25-75％的特异性结合的抑制。
给出的试验值为IC50(试验品抑制3H-WIN 35428 50％特异性结合的浓度(μM))。
通过测验本发明的化合物得到的结果示于下表1中：
表1 试验化合物 体外的IC50μM (1R,2R,3S)-2-甲氧基甲基 -3-(3,4-二氯苯基)-托烷 0.015 (1R,2R,3S)-2-乙氧基甲基 -3-(3,4-二氯苯基)-托烷 0.035
上面给出的试验结果显示本发明的化合物以高亲合力结合到多巴胺转运蛋白复合物上。
还测验了本发明化合物抑制突触体中多巴胺(DA)去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)重摄取的能力。
背景：
在神经末端上的特异性神经递质转运蛋白/摄取位点据推测是通过从突触间隙分别消除神经递质多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺起着中止神经元信号的作用。转运整合蛋白的活性可在体外分别通过3H-多巴胺、3H-去甲肾上腺素和3H-5-羟色胺的突触体摄取测定。
纹状突触体3H-多巴胺(3H-DA)摄取的体外抑制
组织制备：除非另外指明制备在0-4℃进行。来自雄性Wistar大鼠(150-200g)的纹状体在100体积含1mM帕吉林的冰冷0.32M蔗糖中用Ultra-Turrax匀浆器匀浆5-10秒钟。单胺氧化酶的活性在帕吉林的存在下将受到抑制。匀浆以1000×g离心10分钟。得到的上清液然后以27,000×g离心50分钟，弃去上清液。沉淀(P2)重新悬浮于充氧的(用96％O2∶4％CO2气氛平衡至少30分钟)Krebs-Ringer孵育缓冲液(每克原始组织8000ml),pH7.2，含122mM NaCl、0.16mM EDTA、4.8mM KCl、12.7mM Na2HPO4、3.0mMNaH2PO4、1.2mM MgSO4、1mM CaCl2、10mM葡萄糖和1mM抗坏血酸。
试验：将4.0ml组织悬浮液等分试样加至100μl试验溶液和100μl 3H-DA(1nM，最终浓度)，混合并于37℃孵育25分钟。非特异性摄取是用苄唑啉(10μM，最终浓度)确定的。孵育后，样品在抽吸下直接倾倒在Whatman GF/C玻璃纤维滤器上。然后用5ml冰冷0.9％(w/v)NaCl溶液洗涤滤器三次。滤器上的放射活性量通过常规的液体闪烁计数确定。计算特异性摄取，为总摄取与非特异性摄取的差值。
在计算IC50之前，必须得到特异性结合的25-75％抑制。
给出的试验值为IC50(试验品抑制3H-DA 50％特异性结合的浓度(μM))。
海马突触体3H-去甲肾上腺素(3H-NA)摄取的体外抑制
组织制备：除非另外指明制备在0-4℃进行。来自雄性Wistar大鼠(150-200g)的海马在100体积的含1mM帕吉林的冰冷的0.32M蔗糖中用Ultra-Turrax匀浆器匀浆5-10秒钟。单胺氧化酶的活性在帕吉林存在下受到抑制。匀浆以1000×g离心10分钟。得到的上清液然后以27,000×g离心50分钟，弃去上清液。沉淀(P2)重新悬浮于充氧的(用96％O2∶4％CO2气氛平衡至少30分钟)Krebs-Ringer孵育缓冲液(每克原始组织2000ml),pH7.2，含122mM NaCl、0.16mMEDTA、4.8mM KCl、12.7mM Na2HPO4、3.0mM NaH2PO4、1.2mMMgSO4、0.97mM CaCl2、10mM葡萄糖和1mM抗坏血酸。
试验：将4.0ml组织悬浮液等分试样加至100μl试验溶液和100μl 3H-NA(1nM，最终浓度)，混合并在37℃孵育90分钟。非特异性摄取是用地昔帕明(1μM，最终浓度)确定的。孵育后，样品在抽吸下直接倾倒在Whatman GF/C玻璃纤维滤器上。然后用5ml冰冷0.9％(w/v)NaCl溶液洗涤滤器三次。滤器上的放射活性量通过常规的液体闪烁计数确定。计算特异性摄取，为总摄取与非特异性摄取的差值。
在计算IC50之前，必须得到特异性结合的25-75％抑制。
给出的试验值为IC50(试验品抑制3H-NA特异性结合50％的浓度(μM))。
皮层突触体3H-5-羟色胺(3H-5-HT,5-羟色胺)摄取的体内抑制
组织制备：除非另外指明制备在0-4℃进行。来自雄性Wistar大鼠(150-200g)大脑皮层在100体积的含1mM帕吉林的冰冷0.32M蔗糖中用Ultra-Turrax匀浆器匀浆5-10秒钟。单胺氧化酶的活性在帕吉林存在下受到抑制。匀浆以1000×g离心10分钟。得到的上清液然后以27,000×g离心50分钟，弃去上清液。沉淀(P2)重新悬浮于充氧的(用96％O2∶4％CO2气氛平衡至少30分钟)Krebs-Ringer孵育缓冲液(每克原始组织1000ml),pH7.2，含122mM NaCl、0.16mMEDTA、4.8mM KCl、12.7mM Na2HPO4、3.0mM NaH2PO4、1.2mMMgSO4、1mM CaCl2、10mM葡萄糖和1mM抗坏血酸。
试验：将4.0ml组织悬浮液等分试样加至100μl试验溶液和100μl3H-5-HT(1nM，最终浓度)，混合并在37℃孵育30分钟。非特异性摄取是用西酞普兰(1μM，最终浓度)确定的。孵育后，样品在抽吸下直接倾倒在Whatman GF/C玻璃纤维滤器上。然后用5ml冰冷0.9％(w/v)NaCl溶液洗涤滤器三次。滤器上的放射活性量通过常规的液体闪烁计数确定。计算特异性摄取，为总摄取与非特异性摄取的差值。
在计算IC50之前，必须得到特异性结合的25-75％抑制。
给出的试验值为IC50(试验品抑制3H-5-HT 50％特异性结合的浓度(μM))。
通过测验本发明的化合物所得的试验结果显示于下表中：
表2 试验化合物DA摄取IC50(nM)NA-摄取IC50(nM)5-HT-摄取IC50(nM)(1R,2R,3S)-2-甲氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷 10 2 10(1R,2R,3S)-2-乙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷 8 3.2 11(1R,2R,3S)-2-苯硫基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷 4.3 2.8 9.2
上面给出的结果显示所试验的化合物在突触体有效地抑制多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的重摄取。
药物组合物
尽管在治疗应用中本发明的化合物可能以原始化学品的形式给药，但优选使有效成分存在于药物制剂中。
因此本发明进一步提供了药物制剂，其包含本发明的化合物或其药物可接受的盐或衍生物，连同一种或多种药物可接受的载体，以及可选择地，其它治疗和/或预防成分。载体必须是“可接受的”即与制剂的其它成分是可配伍的并且它对接受者无害。
药物制剂包括那些适于口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)给药或者以适于通过吸入或吹入给药的形式。
因此本发明的化合物，连同常规的辅剂、载体、或稀释剂可装入药物组合物和其单位剂量形式中，而且在这样的形式中可使用固体，例如片剂或填充的胶囊，或液体如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂、或填充了同样物质的胶囊，都是为了口服使用，以直肠给药的栓剂形式；或以对肠胃外(包括皮下)使用的无菌注射液。这样的药物组合物和其单位剂量形式可以常规比例包含常规成分，有或无其它活性化合物或有效成分，而这种单位剂量形式可含与预期使用的日剂量范围相当的任何适当的有效量的有效成分。因此，每片含10毫克有效成分或更广泛地，0.1到100毫克的制剂是适宜的代表性的单位剂量形式。
本发明的化合物可以各种各样的口服和肠胃外剂型给药。下面的剂型可包含本发明的化合物或者本发明的化合物的药物可接受的盐作为有效成分，这对于本领域那些熟练人员是显而易见的。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，药物可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂、以及分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可作为稀释剂、调味剂、助溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或封装材料。
在粉剂中，载体是细碎的固体，它与细碎的有效成分混合。
在片剂中，有效成分与具有必要的粘合能力的载体以适当比例混合并压制成期望的形状和大小。
粉剂和片剂优选含从5或10到约70％的活性化合物。适宜的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等等。术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体的封装材料的制剂，得到胶囊剂，其中的有效成分，有或无组合物载体，是被一种装封载体包裹，因而它是与之联合在一起的。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服给药的固体形式。
为了制备栓剂，将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，并将有效成分均匀地分散其中，如通过搅拌。然后将熔融的均匀混合物倾倒入适宜大小的模子中，使其冷却，从而固化。
适于阴道给药的制剂可为阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂，除有效成分之外含有本领域熟知的适宜的载体。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如，水或水-丙二醇溶液。例如，不经肠胃的注射液体制剂可配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
因此根据本发明的化合物可配制为不经肠胃给药(例如通过注射，例如快速浓注或连续输注)并且可以单位剂量形式与添加的防腐剂一起存在于安瓿剂、预注的注射器、小体积的输液或多剂罩容器中。组合物可采取这样的形式如悬浮液、溶液、或在油性或水性载体中的乳液，并且可含配方附加剂如悬浮、稳定和/或分散剂。可替代地，为了在使用前与适当的载体，例如消毒的无热原水组成制剂，有效成分可以是通过消毒固体的无菌分离或通过从溶液中冷冻干燥获得的粉末形式。
适于口服使用的水溶液可通过将有效成分溶入水中并添加所希望的适当的着色剂、调味剂、稳定和增稠剂来制备。
适于口服使用的水悬浮液可通过将细碎的有效成分与粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其它熟知的悬浮剂一起分散于水中制成。
还包括那些预定在使用前不久转化成口服给药的液体型制剂的固体制剂。这些液体形式包括溶液、悬浮液、和乳液。这些制剂除了有效成分之外可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、助溶剂等等。
根据本发明的化合物在对表皮局部给药时可配制成软膏、霜或洗剂，或配制成透皮膏。例如，软膏和霜可用水或油性基质与添加的适当的增稠和/或胶凝剂配制而成。洗剂可与水或油性基配制并且通常还将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适于口中局部给药的制剂包括锭剂，其包含在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的有效成分；软锭剂，其包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的有效成分；而漱口药包含在适当的液体载体中的有效成分。
溶液或悬浮液通过常规的方法，例如用滴管、移液管或喷雾器直接施用于鼻腔。制剂可以单或多剂量形式提供。在后一种的滴管或移液管的情况下，可由病人施用适宜的预定体积的溶液或悬浮液来完成。在喷雾器的情况下，可通过例如计量雾化喷雾泵完成。
对呼吸道给药还可通过气雾剂制剂完成，其中有效成分是在含适当的推进剂如氯氟烃(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、或二氯四氟乙烷)、二氧化碳、或其它适当气体的加压容器中提供的。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过安装计量阀控制。
另外，有效成分可以干燥粉末的形式提供，例如化合物在适当的粉状基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。适宜的粉末载体将在鼻腔形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量形式存在，例如以明胶胶囊或药筒、或者其中粉末可通过吸入器给药的泡状包装。
在预定用于对呼吸道给药的制剂中，包括鼻内制剂，化合物通常具有例如5微米或更低数量级的颗粒大小。这样的颗粒大小可通过本领域已知的方法，例如通过微颗化得到。
在需要时，可使用缓释有效成分的制剂。
优选单位剂量形式的药物制剂。在这种形式中，制剂再分成含合适量有效成分的多个单位剂量。单位剂量形式可是包装的制剂，包装分立量的制剂，例如包装的片剂、胶囊以及在管瓶或安瓿中的粉剂。并且，单位剂量形式可以是一个胶囊、药片、扁胶囊或锭剂本身，或者它可是适宜数量的任何在包装形式中的这些剂型。
用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉给药的液体是优选的组合物。
治疗方法
本发明的化合物用于治疗对化合物的单胺神经递质重摄取抑制活性敏感的紊乱或疾病。本发明的化合物的这种活性使其在治疗帕金森神经机能障碍、抑郁症、肥胖、嗜眠症、药物滥用如可卡因滥用、注意力不集中的过度反应症、老年性痴呆和认知机能障碍以及其它对化合物的单胺神经递质重摄取抑制活性敏感的疾病中极其有用。因而本发明的化合物可对需要治疗的活动物体包括人给药，减轻或消除涉及或对单胺神经递质摄取抑制活性敏感的病症。这尤其包括帕金森神经机能障碍、抑郁症、肥胖、嗜眠症、可卡因滥用、注意力不集中的过度反应症、老年性痴呆或老年性记忆机能障碍。适宜的剂量范围是每日0.1-500毫克，尤其是每日10-70毫克，每日一次或两次给药，照例取决于确切的给药方式、给药的形式、给药所针对的病症、所涉及的受治疗者和所涉及的受治疗者的体重、以及更进一步地主管医师或兽医的选择和经验。I.p.意指腹膜内给药，其为众所周知的给药途径。P.o.意指经口给药，其为众所周知的给药途径。
下面的实施例进一步阐述本发明，然而，不要将它们看作局限。实施例1(-)-脱水芽子碱甲酯。
(1R,2R,3S)-2-甲酯基-3-苯甲酰氧基托烷盐酸盐(100g,0.29mol)在1000ml 1M盐酸中回流18小时并用冰冷却溶液。过滤收集苯甲酸并在真空下浓缩滤液。残余物用乙醇研制并过滤产生(1R,2R,3S)-3-羟基-托烷-2-羧化物盐酸盐，为白色晶状化合物，不需进一步纯化，将之干燥并在三氯氧化磷(50ml)中回流2小时。溶液在真空下浓缩并在冰冷却下缓慢加入无水甲醇(150ml)。溶液在环境温度搅拌16小时并在真空下浓缩。用冰冷却残余物并通过加氢氧化钠溶液(10M，大约100ml)使之成为碱性，用乙醚萃取5次。干燥合并的有机相并在真空下浓缩产生油状物，其在真空下(70-74℃,1毫巴)蒸馏产生标题化合物，为澄清的油状物。
可替代地，(-)-脱水芽子碱甲酯可如下制备：
在3.25l无水乙醇中的103g(3.05当量)钠中加入3l乙酸乙酯(HPLC级)和500g可卡因盐酸盐。将反应混合物回流2.5小时。加150ml乙酸，pH～8,随后加1.5l甲苯。在减压下蒸出2l溶剂。另加2l甲苯，并蒸出另外2l溶剂。这一处理再重复一次。总共加甲苯5.5l并蒸出大约6l溶剂。过滤反应混合物并用总共1l甲苯洗涤盐。在减压下蒸发溶剂，残余物570g，用15cm维格罗分馏柱蒸馏。在12mmHg,b.p.80-95℃蒸馏苯甲酸乙酯而标题化合物不用维格罗分馏柱在0.2-0.4毫巴，b.p.56-80℃蒸馏。产品为澄清的黄色液体。
产量：218g(76％)
实施例2
(1R,2S,3S)-甲酯基-3-(4-氟苯基)托烷和(1R,2R,3S)-2-甲酯基-3-(4-氟苯基)托烷
在安装了机械搅拌、强化冷凝器和恒压漏斗的三颈反应瓶中用4-溴氟苯(27.5ml,250mmol)和镁屑(6.3g,260mmol)在250ml无水乙醚中制备格利雅试剂。冷却格利雅试剂溶液至-20℃并在半小时内加入(-)-脱水芽子碱甲酯(21.7g,120mmol)在100ml无水乙醚中的溶液。在-20℃搅拌反应1小时并以下面两种方法之一使反应淬火：
1)将反应混合物搅拌加入250ml碎冰中并通过加大约100ml 4M盐酸使水相成为酸性。充去有机相并用100ml乙醚洗涤水相。通过加25％氢氧化铵溶液使水相成为碱性，然后用氯化钠饱和并最后用乙醚萃取三次。干燥合并的有机相并在真空下浓缩产生油状物，其在真空下(150-160℃,2毫巴)蒸馏。此方法产生两种立体异构体(2S/2R-1/3)的混合物，其通过柱色谱法用乙醚和戊烷(1+1)的混合物加1％三乙胺作洗脱剂分离。粗产品在戊烷中研制产生(1R,2S,3S)-2-甲酯基-3-(4-氟苯基)托烷，白色晶体m.p.91-92℃和(1R,2R,3S)-2-甲酯基-3-(4-氟苯基)托烷，白色晶体m.p.65-66℃。
2)冷却反应混合物至-78℃并在10分钟内加入三氟乙酸(20ml,250mmol)在50ml乙醚中的溶液。移除冷浴并且当温度达到0℃时将混合物搅拌加入700ml水中。通过加浓盐酸调节水相pH至pH1，随后通过与上述同样的方法用水溶液处理和纯化。此方法产生两种立体异构体(2S/2R-2/1)的混合物。
以类似的方法制得下面的化合物：
(1R,2R,3S)-2-甲酯基-3-苄基托烷和(1R,2S,3S)-2-甲酯基-3-苄基托烷，方法2，只得到了(1R,2S,3S)-2-甲酯基-3-苄基托烷，没有其它异构体污染，为油状物，其在放置时结晶，m.p.53-54℃。(1R,2R,3S)-2-甲酯基-3-苄基托烷通过如在实施例3中所述的混合物的异构化获得。
(1R,2R,3S)-2-甲酯基-3-(4-氯苯基)托烷和(1R,2S,3S)-2-甲酯基-3-(4-氯苯基)托烷，方法2。未分离这两种异构体但混合物如在实施例3中所述异构化。
(1R,2R,3S)-2-甲酯基-3-(4-氯苯基)托烷，(1R,2S,3S)-2-甲酯基-3-(4-氯苯基)托烷，(1S,2S,3R)-2-甲酯基-3-(4-氯苯基)托烷和(1S,2R,3R)-2-甲酯基-3-(4-氯苯基)托烷，方法2，未分离两对对映体，但混合物如在实施例3中所述异构化。
(1R,2R,3S)-2-甲酯基-3-(4-甲基苯基)托烷和(1R,2S,3S)-2-甲酯基-3-(4-甲基苯基)托烷，方法2。未分离两种异构体，但混合物如在实施例3中所述异构化。
(1R,2S,3S)-2-甲酯基-3-(2-萘基)托烷和(1R,2R,3S)-2-甲酯基-3-(2-萘基)托烷，方法2。通过向回流的2当量的镁悬浮液中加1当量的2-溴萘和1,2-二溴乙烷在乙醚中的混合物制格利雅试剂。两种产品都是白色晶状化合物，分别具有m.p.79-80℃和m.p.86-87℃。
(1R,2R,3S)-2-甲酯基-3-(1-萘基)托烷和(1R,2S,3S)-2-甲酯基-3-(1-萘基)托烷盐酸盐，方法2。通过向回流的2当量镁的悬浮液中加1当量1-溴萘和1,2-二溴乙烷在乙醚中的混合物制格利雅试剂。分离标题化合物分别为一种白色晶状化合物，m.p.133-135℃和一种无定形化合物。
(1R,2S,3S)-2-甲酯基-3-(3,4-二氯苯基)托烷和(1R,2R,3S)-2-甲酯基-3-(3,4-二氯苯基)托烷，方法2。两种产品都是白色晶状化合物，分别具有m.p.69-70℃和61-63℃。
(1R,2R,3S)-2-甲酯基-3-(3,4-二氯苯基)托烷及其对映体(1S,2S,3R)-2-甲酯基-3-(3,4-二氯苯基)托烷的外消旋混合物，用(+-)-脱水芽子碱甲酯作起始原料制备，方法2，随后通过如在实施例3中所述的方法异构化。
用方法2制备(1S,2S,3R)-2-甲酯基-3-(3,4-二氯苯基)托烷。化合物未分离但如在实施例3中所述异构化。
(1R,2S,3S)-2-甲酯基-3-(4-苯基-苯基)托烷及(1R,2R,3S)-2-甲酯基-3-(4-苯基-苯基)托烷，方法2。两种产品都是白色晶状化合物，分别具有m.p.130-132℃和95-96℃。
(1R,2S,3S)-2-甲酯基-3-(4-叔丁基-苯基)托烷和(1R,2R,3S)-2-甲酯基-3-(4-叔丁基-苯基)托烷，方法2。两种产品都是白色晶状化合物，分别具有84-85℃和83-84℃。
实施例3
(1R,2R,3S)-2-甲酯基-3-苄基托烷盐酸盐。
向(1R,2S,3S)-2-甲酯基-3-苄基托烷(5.6g,20.5mmol)在无水甲醇(100ml)中的溶液加甲醇钠在甲醇(2M,2ml)中的溶液并将混合物回流16小时。在真空下浓缩反应混合物，将残余物溶于乙醚并用水洗涤。干燥有机相并在真空下浓缩。粗产品经柱色谱法用乙醚和戊烷(1+1)混合物加1％三乙胺作洗脱剂纯化产生(1R,2R,3S)-2-甲酯基-3-苄基托烷，为油状物。通过将此产品溶于乙醚并随后加入在乙醚中的盐酸溶液，将标题化合物沉淀出来，为白色晶体，m.p.188-190℃。
实施例4
2-甲酯基-3-托烷酮向氢化钠(3.2g 80％,107mmol，在环己烷中预洗)和碳酸二甲酯(9.13ml，108mmol)在无水环己烷中加热至回流温度的悬浮液中，在15分钟内加入(+-)-3-托烷酮(6.9g,50mmol)在50ml无水环己烷中的溶液。在无明显的氢气放出时加0.2ml甲醇。反应混合物在回流温度下搅拌过夜并在冷却至环境温度后小心地加入75ml水。向水相中加40g氯化铵，产生的混合物用二氯甲烷萃取8次。干燥合并的二氯甲烷有机相并在真空下浓缩，随后粗产品经柱色谱法用逐渐增加甲醇量(最高达10％)的二氯甲烷作洗脱剂。含产品的级分在真空下浓缩，产生的油状物进行Kugelrohr蒸馏(1毫巴，120℃)产生标题化合物，为橙色晶体，m.p.104-107℃。
实施例5
2-甲酯基-3-羟基-托烷盐酸盐。
向冷却至-35℃在实施例4中所得的2-甲酯基-3-托烷酮(17g,85mmol)在750ml甲醇中的溶液中加入硼氢化钠(17g,450mmol),混合物搅拌4小时。冷却了的溶液通过缓慢加入浓盐酸(40ml)淬火，混合物在真空下浓缩。加水(400ml)并通过加浓盐酸调节pH至3。在用乙醚洗涤水相三次后，通过加浓氢氧化铵调节pH至11，用二氯甲烷萃取水相3次。在真空下浓缩产生油状物，将其溶于乙醇并加浓盐酸，随后在真空下浓缩。残余物冷冻干燥产生标题化合物，为无定形产品。
以类似的方法用在实施例4中所得的化合物通过如在医药化学杂志(J.Med.Chem.),37,2007(1994)中所述的拆分所得的(1S)-2-甲酯基-3-托烷酮作起始原料制得(1S)-甲酯基-3-羟基-托烷，无定形固体。
实施例6
(1RS)-脱水芽子碱甲酯。
在实施例5中所得2-甲酯基-3-羟基-托烷盐酸盐(0.5g,2.1mmol)和亚硫酰氯(0.4ml,5.3mmol)的混合物在60℃搅拌2小时产生一澄清溶液。在冷却至环境温度后加入碎冰并通过加浓氢氧化铵调节pH至11。用二氯甲烷萃取混合物两次并在真空下除去溶剂产生标题化合物，为油状物，将其蒸馏，1毫巴70-85℃。
以类似的方法用在实施例5中所得(1S)-甲酯基-3-羟基-托烷作起始原料制得(1S)-脱水芽子碱甲酯，油状物。
实施例7
(1R,2R,3S)-N-去甲基-2-甲酯基-3-(3,4-二氯苯基)托烷
将(1R,2R,3S)-2-甲酯基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷(8.7g,27mmol)和2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯(14.6ml,106mmol)在无水甲苯(100ml)中的混合物回流18小时。在真空下浓缩反应混合物并向残余物中加二氯甲烷，随后用水洗涤之。干燥有机相并在真空下浓缩。将残余物溶于75％乙酸水溶液(60ml)并向反应混合物中加锌粉(8.7g)，其后在环境温度搅拌18小时。加入浓氢氧化铵(pH＞7)，混合物用乙醚萃取2次。干燥合并的有机相并在真空下浓缩产生标题化合物，为油状物，其不经进一步纯化直接使用。
实施例8
(1R,2R,3S)-N-去甲基-N-(叔丁氧羰基)-2-甲酯基-3-(3,4-二氯苯基)托烷
(1R,2R,3S)-N-去甲基-2-甲酯基-3-(3,4-二氯苯基)托烷(7g,22.3mmol)和二叔丁基二碳酸酯(7.7ml,33.6mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。通过加冰(100ml)使反应淬火并用乙醚萃取混合物2次，将乙醚干燥并在真空下浓缩产生标题化合物，为油状物，其不经进一步纯化直接使用。
实施例9
(1R,2S,3S)-2-羟甲基-3-(4-氟苯基)托烷。
在室温下，向氢化铝锂(0.8g,21mmol)在乙醚(30ml)中的悬浮液中缓慢地加入(1R,2S,3S)-2-甲酯基-3-(4-氟苯基)托烷(5g,18mmol)在100ml乙醚中的溶液。在搅拌10分钟后反应完成并通过加0.8ml水、0.8ml氢氧化钠(15％)和2ml水使反应淬火。经过滤除去铝盐并在真空下除去溶剂剩下油状物。标题化合物在用戊烷研制时沉淀出来，为白色晶体，m.p.79-80℃。
以类似的方法制得下面的化合物：
(1R,2R,3S)-2-羟甲基-3-(4-氟苯基)托烷，白色晶体，m.p.169-170℃。
(1R,2R,3S)-2-羟甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷，白色晶体，m.p.145-150℃。
(1R,2R,3S)-N-去甲基-N-(叔丁氧羰基)-2-羟甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷，油状物。
(1R,2S,3S)-2-羟甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷，白色晶体，m.p.83-89℃。
(1R,2R,3S)-2-羟甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷及其对映体(1S,2S,3R)-2-羟甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷的外消旋混合物，m.p.186-187℃。
(1S,2S,3R)-2-羟甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷，m.p.179-184℃。
(1R,2R,3S)-2-羟甲基-3-(4-氯苯基)托烷，白色晶体，m.p.200-202℃。
实施例10
(1R,2R,3S)-2-羟甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷甲苯磺酸盐。
向(1R,2R,3S)-2-羟甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷(15g,0.05mol)在二氯甲烷(250ml)中的悬浮液中加入三乙胺(8ml)和甲苯磺酰氯(10.5g,0.06mol)。反应在室温搅拌过夜。蒸除溶剂并将残余物溶于乙醚。用氢氧化钠(1N)洗涤醚相并用水洗醚相两次。用硫酸镁干燥并蒸发溶剂产生21.1g(93％)相应的甲苯磺酸盐。
可替代地，此甲苯磺酸盐可如下制备：
向冷的(5℃)(1R,2R,3S)-2-羟甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷(1.5g,5mmol)在吡啶(5ml)中的悬浮液中加入甲苯磺酰氯(1.15g,6mmol)。反应在室温搅拌1小时。在温度＜10℃，加水(50ml)并搅拌混合物15分钟。
加4N NaOH(2.5ml)。分离产品，用水洗涤并干燥。产量2.12g(93％)。
从100ml庚烷中重结晶得1.61g纯的甲苯磺酸盐。M.p.124-125℃。
实施例11
(1R,2R,3S)-2-甲氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷。
将(1R,2R,3S)-2-羟甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷甲苯磺酸盐(9.2g,0.02mol)溶于无水甲醇(100ml)。加入在甲醇中的甲醇钠(15ml 2N,30mmol)并使反应回流96小时。蒸除溶剂并将残余物溶于乙醚中。用水洗涤乙醚相3次并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂产生5.98g(95％)的标题化合物。M.P.73-76℃。
如下制备(1R,2R,3S)-2-甲氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷柠檬酸盐：
向(1R,2R,3S)-2-甲氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷(16g,50mmol)在96％乙醇(200ml)中的溶液中加入柠檬酸(10.5g,55mmol)。加热混合物使成一澄清的溶液。将溶液冷却并过滤沉淀物并用2×25ml乙醇洗涤。产量21.0g(83％)。M.P.159-160℃。
如下制备(1R,2R,3S)-2-甲氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷硫酸盐：
向(1R,2R,3S)-2-甲氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷(2.2g,7mmol)在异丙醇(10ml)中的溶液中加入在异丙醇中的硫酸(2M,3.6ml)。硫酸盐在冷却并加晶种时结晶。过滤晶体，用冷的异丙醇洗涤并干燥。产量1.61g。M.p.171-172℃。
类似地制得下面的化合物：
(1R,2R,3S)-2-异丙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷富马酸盐。M.p.154-155℃。
(1R,2R,3S)-2-环丙基甲基氧甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷硫酸盐。M.p.66-75℃。
(1R,2R,3S)-2-甲氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷柠檬酸盐。M.p.165-166℃。
(1R,2R,3S)-2-乙氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷柠檬酸盐。M.p.166-167℃。
(1R,2R,3S)-N-去甲基-2-乙氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷富马酸盐。M.p.184-186℃。
(1R,2R,3S)-N-去甲基-2-甲氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷柠檬酸盐。M.p.112-114℃。
(1R,2R,3S)-2-环丙基甲基氧甲基-3-(4-氯苯基)-托烷柠檬酸盐。M.p.155-157℃。
(1R,2R,3S)-N-去甲基-2-环丙基甲基氧甲基-3-(4-氯苯基)-托烷富马酸盐。M.p.176-178℃。
实施例13
(1R,2R,3S)-2-乙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷。
将(1R,2R,3S)-2-羟甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷甲苯磺酸盐(2.5g,5.5mmol)溶于无水乙醇(20ml)中。加入在乙醇中的乙醇钠(2.4ml,2.5M,6mmol)并使反应混合物回流72小时。蒸除溶剂。残余物与水和乙醚搅拌并用乙醚(3×50ml)萃取3次并用MgSO4干燥。蒸发溶剂产生1.75g标题化合物。产品经柱色谱在硅胶上用EtoAc∶Et3N(99；1)纯化。产量1.24g。
如下制备上面化合物的富马酸盐：
向(1R,2R,3S)-2-乙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷(450mg,1.38mmol)在乙醚中的溶液中加入悬浮于甲醇中的富马酸(160mg,1.38mmol)并加热混合物直至得到一澄清的溶液。浓缩溶液，残余物在乙醚中研制，加品种并搅拌过夜。过滤沉淀物，用乙醚洗涤并干燥给出370mg富马酸盐。M.p.134-137℃。
实施例14
(1R,2R,3S)-2-乙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷
向在THF(200ml)中的(1R,2R,3S)-2-羟甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷(26.9g,0.09mol)中加入60％的在油中的氢化钠(4.6g,0.12mol)及硫酸乙酯(15.7ml,0.12mol)并在油浴中加热至30-40℃半小时。反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后反应混合物在油浴上加热至30-40℃1小时并倾倒入水(500ml)中。用叔丁基甲基醚萃取混合物2次，用水洗涤有机相并用MgSO4干燥并蒸发给出32.82g标题化合物。
如下制备(1R,2R,3S)-2-乙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷柠檬酸盐：
向(1R,2R,3S)-2-乙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷在96％乙醇(275ml)中的溶液中加入柠檬酸(19.2g,0.1mol)。加热溶液至回流。溶液在环境温度下放置3小时以使结晶。将混合物放入冰浴上半小时，过滤晶状产物并用96％乙醇(50ml和25ml)洗涤。干燥晶状产品。产量32.85mg(70％)。M.p.153-155.5℃。
实施例15
(1R,2R,3S)-N-去甲基-2-甲氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷柠檬酸盐。
向(1R,2R,3S)-2-甲氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷(5.98g,19mmol)在二氯乙烷(50ml)中的溶液中加入氯乙基氯甲酸酯(2.7ml,25mmol)。反应混合物回流过夜。蒸除溶剂并使残余物在甲醇中回流30分钟。蒸除溶剂并使残余物溶于水中。用氨水使溶液成为碱性并用乙醚萃取。用水洗涤乙醚相，用硫酸镁干燥并蒸发至干给出5.4g。残余物经柱色谱在硅胶上用CH2Cl2/MeOH/NH3(水)(40∶9∶1)纯化。得到2.64g纯化了的物质。将此物溶于乙醇(20ml,96％)并加入在乙醇(20ml,96％)中的柠檬酸(1.7g)。在5℃静置给出3.82g(41％)晶状固体，m.p.118-120℃。(1R,2R,3S)-N-去甲基-2-乙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷柠檬酸盐。
向(1R,2R,3S)-2-乙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷(4.85g,14.8mmol)在二氯乙烷(50ml)中的溶液中加入氯乙基氯甲酸酯(2.4ml,22mmol)。反应回流过夜。蒸除溶剂并使残余物在甲醇(50ml)中回流30分钟。蒸除溶剂并将残余物溶于水中。用NH4OH使溶液成为碱性并用乙醚萃取。用水洗涤乙醚相，用Mg2SO4干燥并蒸发给出4.35g粗产品。
产品经柱色谱法在硅胶(100g)上用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(40∶9∶1)混合物作洗脱剂纯化。产量2.49g。
通过将产品溶于乙醇并加入富马酸的乙醇液(0.25M)生成富马酸盐。过滤盐，用乙醇洗涤并干燥。M.p.220-222℃。
实施例16
(1R,2R,3S)-2-乙硫基甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷
向冷的(0℃)乙硫醇(0.5ml)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中加入氢化钠(60％,0.27g)。当无氢气放出时，加入(1R,2R,3S)-2-甲苯磺酰基甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷(2.0g,4.4mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液。混合物在0℃搅拌25分钟。使反应混合物在100℃加热5天。反应冷却至环境温度并倾倒入水(500ml)和乙醚(100ml)的混合物中。各相分离并用乙醚(100ml)再次萃取水相。蒸发乙醚相并将残余物溶于乙醚(75ml)中，用水(2×400ml)洗涤，用MgSO4干燥并蒸发至干。产量：1.4g的标题化合物。粗产品经柱色谱法在硅胶上用CH2Cl2/MeOH NH3(水)(9∶1)+1％NH3(水)的混合物纯化，得到0.6g的标题化合物，为一油状物。
向(1R,2R,3S)-2-乙硫基甲基-3-(3,4-二氯苯基)托烷(0.3g)在乙醚(3-4ml)中的悬浮液中加入在温甲醇(4ml)中的富马酸(1.02当量)。溶液加晶种并在环境温度放置过夜。经过滤分离晶状产品。将晶体悬浮于石油醚中，搅拌30分钟，经过滤分离并干燥。产量0.38g,M.p.69-71℃。