取代的羧酸盐型的阴离子非麻醉性镇痛剂的吗啡 和二乙酰吗啡盐 本发明涉及属于取代的羧酸盐型的阴离子非麻醉性镇痛剂的吗啡和二乙酰吗啡盐，优选的是双氯芬酸的吗啡和二乙酰吗啡盐(代学式1)。本发明还涉及其制备方法，这些盐在治疗疾病上的应用，以及包含这些盐的药物制剂。
疼痛是疾病和伤害最常见的征兆。虽然疼痛被认为是机体的一种警告和保护性功能，但是病人通常需要消痛的或至少是减痛的物质。因此药学中一个最重要的课题就是提供这类物质。这类物质，即所谓的止痛药的功能是当以治疗剂量给药时不产生通常的这些剂量的麻醉效应而能减少或者抑制疼痛的感觉。按照它们的药效、治疗机制和副作用把止痛药分成两组：作用于中枢神经系统的强效止痛药及主要作用于外周神经系统的低效到中效止痛药。作用于中枢神经系统地活性物质通常具有可发展为成瘾性的成瘾性能力。吗啡(化学式3a)就是这种作用于中枢神经系统并有这种风险的活性物质的一个例子。可以买到呈无机盐的形式，例如盐酸盐或硫酸盐的形式的吗啡用作胃肠外剂或口服剂以治疗急性伤后或术后疼痛，以及慢性疼痛，例如在癌症晚期情况下(的疼痛)。
吗啡的一种衍生物，二乙酰吗啡(化学式3a)，也叫做二醋吗啡或海洛因，它在没有任何药理学、药物学或药物动力学控制的情况下在药瘾者中使用和消耗。它在药瘾性治疗中的合适应用仍然是目前还未解决的一个科学和社会学问题。
为了减少在临床上使用吗啡制剂时对吗啡的依赖性的危险，应同时或交替施用其它镇痛剂，优选的是非麻醉性的外周性制剂。由于外周有效的镇痛剂种类众多，其药效不同因而剂量不一，在选择要配合的制剂方面就会存在很大的不确定性，造成病人因服用的药量而感到沮丧。
本发明的目的是提供一种具有最大的镇痛剂效果而有最小副作用的新的镇痛剂。
这个目的通过权利要求书中所表征的新活性物质及包含这些活性物质的药物制剂达到。
本发明的活性物质是取代的羧酸盐型的阴离子非麻醉性镇痛剂的吗啡和二乙酰吗啡盐。属取代的羧酸盐型的合适的阴离子非麻醉性镇痛剂包括：双氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、酮洛芬或芬布芬。
本发明优选包括吗啡双氯芬酸盐(化学式1a)及二乙酰吗啡双氯芬酸盐(化学式1b)，由阴离子外周镇痛剂双氯芬酸([2-[(2,6-双氯苯基]-氨基]-苯基]-乙酸(化学式2))及作用于中枢神经系统的阳离子镇痛剂吗啡(化学式3a)或其衍生物二乙酰吗啡(化学式3b)又名海洛因组成。在化学式1中，R可以代表H或者CH3CO。如果R代表H，则它就是吗啡双氯芬酸盐(化学式1a)；如果R代表CH3CO，它就是二乙酰吗啡双氯芬酸盐(化学式1b)。化学式1(化学式1a:R=H)(化学式1b:R=(CH3CO)
上述取代的羧酸型的非麻醉性镇痛剂及其盐是已知的。例如在疼痛的发炎过程的治疗中就使用双氯芬酸(化学式2)([2-[2,6-双氯苯基)-氨基]-苯基]-乙酸)的钠盐、钾盐和二乙铵盐。有时用于口服，直肠、消化道外或外用的制剂也可以买到。
由于其有效剂量和总消除率，双氯芬酸(化学式2)已被证明是药效最强的非固醇类抗感染药物/镇痛剂。化学式2
当经由口服给药时，双氯芬酸(化学式2)在0.08到0.16毫摩尔/8小时的剂量范围内是临床药理学有效的，因此这在吗啡(化学式3a)的摩尔浓度剂量范围之内。对照量：吗啡的有效剂量范围在0.035到0.35毫摩尔/6小时之间。化学式3(化学式3a:R=H)(化学式3b:R=CH3CO)
在化学式3中R可以是H(吗啡)或CH3CO(二乙酰吗啡)。
本发明的盐是由化学式3的麻醉性镇痛剂的碱(其中R代表H或者CH3CO)以及取代的羧酸类型的非麻醉性镇痛剂的酸组成的，这种盐优选吗啡或二乙酰吗啡-双氯芬酸盐(化学式1a或1b)，与传统的商业给药方式自由地结合这使得这种盐和呈无机盐形式的单体药物(single-entity drugs)相比，可以有利地以更小的剂量使用各单独组分。
本发明的盐，优选吗啡或二乙酰吗啡双氯芬酸盐(化学式1a或1b)，可用来代替传统的吗啡制剂以减轻疼痛，而具有更少的副作用。在本发明的双氯芬酸盐的情况下，双氯芬酸盐的胃肠忍耐限度代表了遵循法定推荐剂量的保证。因此本发明的吗啡或二乙酰吗啡盐使得在吗啡制剂有效性上固有的那种可能的药物滥用变得更加困难了。本发明的吗啡或二乙酰吗啡盐使得医生能把患者归入一个治疗计划中，这是由于能自由组合更少的药物，而且非专业的药物推荐量可能性变得更少了。
本发明的二乙酰吗啡盐使得在治疗中首次可以包括二乙酰吗啡。
本发明的盐的外用制剂，尤其是那些吗啡双氯芬酸盐(化学式1a)和二乙酰吗啡双氯芬酸盐(化学式1b)，使用最少的活性物质及减少的系统副作用，例如在毒瘾治疗的脱瘾阶段。
本发明的活性物质来自于本身已知的酸或碱组分。优选取代的羧酸盐类型的非麻醉性镇痛剂，尤其是化学式2的[2-[(2,6-双氯苯基)-氨基]-苯基]乙酸或它的碱的盐，与优选地至少是等摩尔量的吗啡(分子式3a)或分子式3b的吗啡衍生物或其合适的盐进行反应。取代的羧酸类型的非麻醉性镇痛剂的合适的盐尤其包括那种能容易地从反应混合物中去除的碱的盐。这些包括如比吗啡或二乙酰吗啡(化学式3a或3b)更易挥发或更弱的碱，或者那些和取代的羧酸类型的阴离子非麻醉性镇止痛剂形成可溶盐，尤其是化学式2的[2-[(2,6-双氯苯基)-氨基]-苯基]-乙酸，比本发明的盐还更加方便。这些盐例如是其它有机铵盐。在和吗啡或二乙酰吗啡(化学式3a或3b)的合适的酸性盐进行反应形成这种酸的难溶盐的金属盐也可以用作这种盐，例如钙盐。
适合在该方法中使用的吗啡或二乙酰吗啡盐(化学式3a或3b)包括例如能从反应混合物中去除的那种酸的盐，例如易挥发酸形成的盐。也可以使用那种比取代的羧酸型的非麻醉性镇痛剂更弱的酸，或与金属阳离子(如Ca2+)形成难溶盐的酸。吗啡或二乙酰吗啡(化学式3a或3b)的盐包括如化学式3a或3b的化合物与无机酸所形成的盐，如盐酸盐，硫酸盐，或者磷酸盐，或者吗啡或二乙酰吗啡(化学式3a或3b)的盐和有机酸的盐，例如富马酸盐，马来酸盐或者草酸盐。
优选地把取代的羧酸类型的非麻醉性镇痛剂，优选[2-[(2,6-双氯苯基)-氨基]-苯基]-乙酸[化学式2]与化学式3的碱在惰性溶剂中进行反应。如果必要，可以在冷却或加热的条件下进行反应，例如在大约0℃到100℃的温度范围内，优选在室温下进行反应。反应可以在密闭容器和/或惰性气体氛围中，如氮气氛围中进行。
合适的惰性溶剂包括如醇、醚、酮、羧酸酯、酰胺、亚砜，氯化烃或这些溶剂的混合物。低级链烷醇可以用作醇，优选甲醇或乙醇；双低级烷基醚，优选二乙基醚，环醚，优选的环醚是二噁烷及四氢呋喃可以用作醚；双低级烷基酮，优选丙酮可用作酮；低级烷基羧酸酯，优选乙酸乙酯可用作羧酸酯；N,N-双低级烷基酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺可用作酰胺；双低级烷基亚砜，优选二甲亚砜可用作亚砜；二氯甲烷或三氯甲烷都可用作氯化烃。
取代的羧酸类型的非麻醉性镇痛剂，尤其是[2-[(2,6-双氯苯基)-氨基]-苯基]-乙酸[化学式2]也可以在一定反应条件下由相应的酯，优选低级烷基酯，在碱如NaOH存在下由水解反应而形成。化学式3a或3b的吗啡或二乙酰吗啡也可以在有化学计量用量的合适的碱如NaOH存在下由酸性盐，优选盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐释放出来。
根据该方法优选的实施方案，取代的羧酸型的非麻醉性镇痛剂以化学式2的游离酸在合适的溶剂中与呈碱形式的化学式3a或3b的吗啡或二乙酰吗啡直接进行反应。本发明还涉及它们的制备方法，其中原材料是原位制备或在如以吗啡或二乙酰吗啡(化学式3a或3b)作为起始生物碱混合物的情况下原材料在反应条件下从衍生物得到和/或以混合物的形式使用。本发明还包括其中使用液态或固态的带电或不带电的无机或有机的吸附剂的方法。例如，可利用离子交换剂来结合本发明盐的阳离子或阴离子组分，然后再与互补的阳离子或阴离子组分进行反应。也可以使用不带电的无机或有机吸附剂来制备或纯化本发明的盐。
而且，本发明还涉及药物制剂，除了本身已知的药物辅助剂之外，该药物制剂还包括吗啡(化学式3a)或二乙酰吗啡(化学式3b)和具有止痛效应的羧酸的盐，尤其是化学式1a和1b的盐，吗啡双氯芬酸或二乙酰吗啡双氯芬酸。本发明还涉及制备这些药物制剂的方法。本发明的药物制剂涉及肠内用的制剂例如口服或直肠给药的；肠胃外的制剂例如静脉内、肌内或皮下施用的；或外用的制剂，该制剂包括本发明的盐，特别是化学式1a和1b的盐，或者单独施用，或者和可药用的载体一起施用，载体特别指那些适用于控制活性物质释放的。
在口服用的标准剂量中，本发明的活性物质的含量优选在10％到90％的范围内。为了制备片剂或包衣片心，把活性物质与如固体粉末载体如乳糖，蔗糖，山梨糖，甘露糖，淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物，明胶，或聚乙烯吡咯烷酮进行结合，可任选加上润滑剂，如硬脂酸镁或钙或聚乙二醇，以及高度分散的硅酸。包衣片剂的片心可用如浓缩蔗糖溶液来包衣，其中可任选包括添加剂，如阿拉伯糖胶，滑石和/或二氧化钛，或可用溶于高度挥发性有机溶剂或溶剂混合物中的硝基纤维素来包衣。可向这些包衣中添加染料，例如用来区分不同的活性物质剂量。更合适的口服形式包括由明胶制成的硬的片剂以及用明胶和如甘油那样的软化剂制成的软封闭胶囊。首先提到的优选包括作为颗粒物质的活性物质与如滑石或硬脂酸镁的润滑剂混合，还可任选添加如焦硫酸钠(Na2S2O5)或抗坏血酸的稳定剂。在软胶囊中，本发明的活性物质优选地溶解或悬浮于合适的液体中，如聚乙二醇液体，其中也可加入稳定剂。为了有控制地释放，本发明的活性物质可以与可药用的载体基质结合，或者包裹在由膜界定的贮器中以合适的释放动力学在体内激活。
栓剂是用于直肠的标准剂形；这些栓剂包括在栓剂用的基质内的本发明中的活性物质盐，该基质为基于具合适熔点的天然或合成的甘油三酯，如可可脂，或基于聚乙二醇或合适的高级脂肪醇。
本发明的活性物质溶液优选适于肠胃外给药。还可以利用其悬浮液，如合适的油状注射悬浮液。在这种情况下，可以利用合适的亲脂溶剂或赋形剂，如油类，如芝麻油，或合成脂肪酸酯。如油酸乙酯或甘油三酯，或者包含如羧甲基纤维素钠，山梨醇和/或葡聚糖这类能增加粘度的物质的含水注射悬浮液，还可任选使用稳定剂。
本发明的盐的可外用的药物制剂，优选吗啡双氯芬酸(化学式1a)或二乙酰吗啡双氯芬酸(化学式1b)的药物制剂，包括乳油、软膏、凝胶、浆料、泡沫、酊剂及含有约0.5％至20％本发明活性物质的溶液。
本发明的盐，优选是吗啡双氯芬酸(化学式1a)或二乙酰吗啡双氯芬酸(化学式1b)，也可掺合到贴剂或所谓的透皮治疗系统(TTS)中去；通过这些药物制剂活性物质成分在体表的特定区域的皮肤上以封闭的方式以受控制的释放速率发生作用，并产生适当的透皮吸收。
下面所给出的实施例是为了达到描述的目的而并非为了限制本发明：
制备盐的方法实施例1：
把等摩尔量的双氯芬酸钠盐的水溶液添加到吗啡盐酸盐的水溶液中，通过搅拌并任选加热以制备溶液。所得到的吗啡双氯芬酸盐沉淀被吸出然后在干燥器内的分子筛上干燥。
在晶体物质中吗啡和双氯芬酸的含量可以通过红外光谱检测。
盐的熔点大约是143℃，因此可以很清楚地与原材料的熔点区分开来(吗啡盐酸盐：255℃，双氯芬酸钠盐：280℃)。实施例2：
把等摩尔量的吗啡碱或二乙酰吗啡碱与[2-[(2,6-双氯苯基)-氨基]-苯基]-乙酸溶于乙醇中，在圆底烧瓶中混合，于旋转蒸发器中蒸干。蒸发残余物在加入石油醚下从乙醇中再结晶出来，吸干并真空干燥。实施例3
把1毫摩尔的吗啡硫酸氢盐或二乙酰吗啡硫酸氢盐溶于水中，用碳酸钠的水溶液碱化，用乙酸酯萃取。把1毫摩尔的双氯芬酸盐也溶于水中，用稀盐酸酸化，用乙酸酯萃取。两种萃取物分别用无水硫酸钠干燥。然后，把这两种萃取物加到一起，混合，在旋转蒸发器的圆底烧瓶中蒸干。蒸发残余物在加入石油醚下从乙醇中再结晶出来，并真空干燥。
药物制剂的制备方法实施例4：
把将用于口服的吗啡双氯芬酸盐或二乙酰吗啡双氯芬酸盐磨细，然后和如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇或淀粉一类的粉末状载体物质均匀地混合，直至达到四倍的量。把单剂量，例如0.05毫摩尔的活性物质当量称量加到明胶胶囊中。