具有免疫抑制活性的 4-氨基6-取代麦考酚酸及其衍生物 【发明领域】
本发明涉及一种麦考酚酸衍生物，其中4-羟基取代基被4-氨基衍生物取代基所取代，且6-甲氧基被其它基团所取代。本发明包括在5-位上的天然和衍生的侧链。本发明还涉及用于治疗的制剂和治疗方法。
背景情况和有关文献
起初将麦考酚酸(MPA)描述为在青霉素(Penicillium brevicompactum)发酵培养中所发现的弱活性抗生素，其具备以下结构
麦考酚酸
麦考酚酸和某些相关化合物，例如麦考酚酸吗啉代乙酯(mofetil)，具有以下结构式最近被叙述为特别有效的免疫抑制药物。
各种麦考酚酸的衍生物，其合成方法和在治疗自体免疫疾病，牛皮癣、发炎性疾病，特别包括类风湿关节炎，肿瘤，病毒和用于治疗异体移植排斥等方面的应用，可参见美国专利第4,686,234；4,725,622；4,727,069；4,748,173；4,753,935；4,786,637；4,808,592；4,861,776；4,868,153；4,948,793；4,952,579；4,959,387；4,992,467；5,247,083；和美国专利申请07/927,260(1992年8月7日申请)。
作为免疫抑制剂，上述麦考酚酸酯和衍生物可用于治疗自体免疫相关疾病，血管球性肾炎和肝炎，以及用于预防异体移植排斥。作为抗炎症药，可用于治疗类风湿关节炎。作为抗肿瘤剂，可用于治疗固体肿瘤和淋巴网状内皮细胞源的恶性肿瘤。
同时参见美国专利3,825,571和3,853,919；日本特许公报J01290667；J.Med.chem.，33(2)，833-8(1990)；Austr.J.Chem.，31(2)，353-64，(1978)；和J.Antibiot.，29(3)，275-85，286-91(1976)。所揭示的化合物都认为具有抗肿瘤，免疫抑制，抗病毒，抗关节炎和/或抗牛皮癣活性。由J.W.Patterson and G.Huang，Chemical Communications，1579(1991)所著的文章中描述了合成此种化合物的方法。
上述专利、刊物及所引用的参考资料/公开资料均引入作为参考。
发明概要
麦考酚酸衍生物和其酯类以及其药学上可接受的盐类，即式I的化合物：其中：
R1为氢或低级烷基；
R2为氢、低级烷基、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-CO2R6或-SO2R3；其中：
R3为氢、低级烷基、卤代低级烷基或选择性地取代的苯基；
R4为氢、低级烷基或选择性地取代的苯基；
R5为氢、低级烷基或选择性地取代的苯基；
R6为低级烷基或选择性地取代的苯基；及
R7为低级烷基，环烷基，氟乙烯基，二氟乙烯基，三氟乙烯基，低级烯基，-C≡C-R8，烯丙基，CHO或CH2OR9；其中：
R8为氢或低级烷基，及
R9为氢或4-甲氧基苄基；
Z为选自式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG和ZH的侧链：其中
Z1为氢，低级烷基，卤素或CF3；
Z2为氢，低级烷基，低级烷氧基，芳基或-CH2Z13，其中Z13为芳基或杂芳基；
Z3为氢，低级烷基，低级烯基，低级烷氧基，苯基或-S(O)mZ12，其中Z12为低级烷基，m为0，1或2；
Z4为氢，低级烷基或苯基；或
Z3和Z4与其所连接的碳形成3到5个碳原子的环烷基；和
G为OH，低级烷氧基，低级硫代烷基，-NG1G2，-O(CH2)nNG1G2，或-O(CH2)nN＝G3，其中
n为1到6的整数，
G1为氢或低级烷基，
G2为氢或低级烷基，和
＝G3为4到6个碳原子的低级亚烷基，或者为3-5个碳原子的低级亚烷基加上一个-O-、-S-或-N(G4)-，其中G4为氢或低级烷基；其中
Z5为氢或低级烷基；
Z8为氢或低级烷基；
D1和D2一起与其相邻的碳原子形成选择性地取代地饱和或不饱和的、具有3-7个原子的碳环或杂环；
G的定义如上；或其中
Z5、Z8和G的定义如上；或其中
D3为-CH2-或-CH2CH2-；
G的定义同上；或其中
Z6为氢，低级烷基，低级烷氧基，-COOH，-NH2或卤素；
Z7为氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；及
Z5和G的定义同上；或其中
Z1和G的定义同上；或其中
D3，Z2，Z3，Z4和G的定义同上；或其中
D4为-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-，或-OCH2-；
Z1和G的定义同上；及其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包括有效治疗量的式I化合物或其与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的药学上可接受的盐。
本发明的再一方面涉及一种通过向需要此种治疗的哺乳动物施用有效治疗量的式I化合物或其药学上可接受的盐，治疗哺乳动物免疫，炎症，肿瘤，增殖，病毒和牛皮癣疾病的方法。本发明的详述定义和常用参数
下列定义用于说明和定义用于叙述本发明的各种术语的意义和使用范围。
本文中所用的术语“烷基”指仅由碳和氢组成的完全饱和的具有1至12个碳原子的单价基团，其可为环状、支链或直链基团。此术语的实例包括如甲基，乙基，叔丁基，戊基，环戊基，环己基，庚基、环庚基及金刚烷基。
“低级烷基”指单价的具有1-6个碳原子的单价烷基。此术语的实例包括例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，正丁基，叔丁基，异丁基(或2-甲基丙基)，异戊基，正戊基，环戊基，己基及环己基。
“低级烯基”指具有1-6个碳原子的不饱和单价烃基，此术语的实例包括乙烯基，丙烯-2-基，戊烯-3-基和己烯-5-基。
若非特别说明，“卤素”一词意指氟和氯。
“卤代低级烷基”指经一个或多个氯或氟原子取代的低级烷基，其实例包括三氯甲基、三氟甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟氯甲基、3-氯丙基及4-三氟-2-氯丁基。
“卤代甲基”指经一个或多个氯和/或氟原子取代的甲基，其实例包括三氯甲基、三氟甲基、二氯甲基、氟甲基和二氟氯甲基。
“低级亚烷基”意指具有1-6个碳原子的二价烷基。此术语的实例包括亚甲基，亚乙基，亚正丙基，亚异丙基，亚正丁基，亚叔丁基，亚异丁基(或2-甲基亚丙基)，亚异戊基，亚戊基和亚正己基。
“烷氧基”指-OR基团，其中R为低级烷基。
“低级链烷醇”指式ROH的醇，其中R为低级烷基，其实例包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇(或2-甲基丙醇)、戊醇、正己醇。
“-N＝G3”指杂环基团，例如吡咯烷基，哌啶基，六亚甲基亚氨基，咪唑烷基，噻唑烷基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，硫代五亚甲基亚氨基等等。
“选择性地取代的苯基”指苯基及一-、二-、或三-取代的苯基，其中该选择性的取代基为低级烷基、低级烷氧基、羟基、三氟甲基或卤素，其实例包括2-氯苯基、2-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氯-3，4-二甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-甲基苯基、3-叔丁基苯基和4-己基苯基。
“芳基”指的是单价不饱和芳香碳环基，其具有单环(例如苯基)或两个稠合环(例如萘基)，其可各自任选地被OH，COOH，低级烷基，低级烷氧基，氯，氟，三氟甲基和/或氰基所一、二或三取代。
“杂芳基”是指至少含一个环内杂原子的单价芳香碳环基，例如喹啉基，苯并呋喃基，吡啶基，吗啉基和吲哚基，其可各自任选地被OH，COOH，低级烷基，低级烷氧基，氯，氟，三氟甲基和/或氰基所一、二或三取代。
如式ZB侧链所用的“选择性地取代，饱和或不饱和的3-7个碳原子的碳环或杂环”一词包括以下结构的侧链：其中每个环内的线条代表选择性的双键，X1，X2，X3，X4和X5可各自为-CHXa-，-C(O)，-C(N-Xb)-，-C(N-NXdXe-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-或-NXc-，其中
Xa为H，低级烷基或形成一个双键；
Xb为酰基，氨基甲酰基或脲基；
Xc为低级烷基，C(O)Xd，S(O)2Xd或C(O)NXdXe；和
Xd和Xe分别为H或低级烷基；如果有一个以上杂原子，此种杂原子至少被一个碳原子所分开。因此，式ZB的支链，其中D1及D2一起表示-CH2CH2CH2CH2-，且Z5及Z8同时为氢，被命名为2-〔(2-亚乙基)-2-环己-1-基〕乙酸衍生物。同样，式ZB的支链，其中D1及D2一起表示-CH2CH2OCH2-，且Z5及Z8同时为氢，被命名为2-〔(2-亚乙基)-4-四氢吡喃-3-基〕乙酸衍生物。
“选择性的”或“选择性地”是指后面叙述的事件或情况可能发生或者可能不发生，并且该项叙述包括该事件或情况发生时的情形以及不发生时的情形。例如，“选择性地取代的苯基”是指可以取代或不取代的苯基，且该叙述包括未取代的苯基及其中发生取代反应的苯基；“选择性地”后面接“将游离碱转化成酸式加成盐”是指该转化可以进行或不进行，使所叙述的方法落入本发明的范围之内，且本发明包括游离碱被转化成酸式加成盐的方法及游离碱没有被转化成酸式加成盐的方法。
“药学上可接受的盐”可为任何衍生自无机或有机酸或碱的盐类。盐类可衍生自酸类或碱类。
酸加成盐衍生自无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸(产生硫酸盐和硫酸氢盐)，硝酸，磷酸等等，以及由有机酸，例如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苯乙醇酸，甲磺酸，乙磺酸，水杨酸，对甲苯磺酸等等。
碱加成盐衍生自无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨、氢氧化钙、氢氧化镁等等。衍生自有机碱的阳离子包括由伯，仲和叔胺所形成的阳离子，如异丙胺，二乙胺，三甲胺，三乙胺，吡啶，环己胺、亚乙基二胺，单乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺等等。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其相关的反应条件下为惰性的溶剂，包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙醚、氯仿、二氯甲烷、吡啶、二甲苯、二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、二氯甲烷等等。
“治疗”或“进行治疗”意指治疗任何哺乳动物的疾病，包括
(i)预防疾病，亦即使疾病临床症状不发展；
(ii)抑制疾病，亦即控制临床症状的发展；和/或
(iii)减轻病情，亦即减轻临床症状。
“有效量”是指足以进行治疗的剂量。此量将随着患者和治疗情况而变化。
“异构体”为具有相同分子式的不同化合物。
“立体异构体”为原子空间排列方式不同的异构体。
“对映异构体”为一对互相之间不为可重叠镜像的立体异构体。一对1∶1的对映异构体混合物构成“外消旋”混合物。“(±)”符号被用来代表外消旋混合物。
“非对映异构体”为至少含二个非对称中心原子的立体异构体，但是互相之间不为镜像。
绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S体系加以界定的。当化合物为纯对映异构体时，每一个手性碳原子的立体化学可由R或S加以界定。未知绝对结构的被分析化合物依其方向(左旋或右旋)，也就是以钠D光波长极光旋转程度，而被界定为(+)或(-)。
当化合物为外消旋混合物时，每个手性碳原子的立体化学可依外外消旋体的单一对映体界定为RS或SR。在此方式中，相对立体化学可清晰地传达。
本发明化合物可包含一或多个不对称中心，也可以被制成外消旋混合物或个别的对映异构体或非对映异构体。存在于任何式I化合物中的立体异构体的数量依不对称中心的数目而定(不对称中心数量为n时，立体异构体的数目可能为2n)。单一立体异构体可在合成的某些适当步骤中分离(resolving)中间体的外消旋或非外消旋混合物而得到，或者用常规的方法分离式I化合物而得到。单一立体异构体(包括个别对映异构体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋和非外消旋混合物也包括在本发明的范围内，除非另有说明，否则以上化合物皆以说明书中的结构加以叙述。分离异构体的具体实例将在实施例中加以说明。
除非有相反的限定，本文中所述的反应均在常压下-20℃至100℃的温度范围内(较好为10℃至50℃，最好为室温)进行。
如有必要，此处所述的化合物和中间体的分离和纯化可采用任何适当的分离和纯化方法如过滤，萃取，结晶，柱色谱，薄层色谱或厚层色谱，或者组合使用这些方法。合适的分离和离析方法的具体说明可参见以下实例。然而，也可使用其它等效的分离或离析方法。命名
式I的化合物使用以下说明的编号系统进行命名。
式I化合物的异苯并呋喃基核编号如下：
下列为式I的代表性化合物命名的实例。
式ZA侧链的编号如以下所示：
侧链为ZA的式I的代表性化合物如下：# R1 R2 R7 Z1 Z2 Z3 Z4 G 异构体1 H H 甲基 甲基 H H 甲基 OH S2 H C(O)CF3 环丙基 甲基 H H 乙基 OH S3 H 甲基 乙烯基 CF3 OH NHSO2CH3 C6H5 OCH3 RS4 H C(O)NMe2 乙炔基 Cl CH3 SO2CH3 H SCH3 RS
其命名为：
1.(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6，7-二甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-2(S)-4-二甲基-4-己烯酸；
2.(E)-6-(6-环丙基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰基氨基异苯并呋喃-5-基)-2(S)-乙基-4-甲基-4-己烯酸；
3.(E)-6-(1，3-二氢-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-3-羟基-2-甲基-2-苯基-4-三氟甲基-4-己烯酸甲酯；
4.(E)-4-氯-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲)-6-乙炔基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-2-甲基磺酰基4-己烯酸硫代甲酯。
D1和D2不含杂原子的式ZB侧链的编号方式如下：
侧链为ZB而D2不含杂原子的代表性的式I化合物如下所示：# R1 R2 R7 D1 D2 Z5 G 异构体1 H H CH2OH CH2 CH2CH2 H OH S2 H CH3 CH＝CHF (CH2)2 CH2CH2 H OH RS3 H C(O)CF3 CH2CH＝CH2 (CH2)2 (CH2)3 CH3 NG1G2 RS4 H C(O)NMe2 丁炔-2-基 CH2 CH2 己基 SCH3 (1)-R
其命名如下：
1.(E)-2-{2-〔2-〔1，3-二氢-4-氨基-6-羟甲基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环戊-1-(S)基}乙酸；
2.(E)-2-{2-〔2-〔1，3-二氢-6-(2-氟乙烯基)-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环己-1-基}乙酸；
3.(E)-2-{2-〔2-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-(丙-2-烯基)-4-三氟乙酰基氨基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环庚-1-基}丙酸二甲基酰胺(其中G1和G2同为甲基)；
4.(E)-2-{2-〔2-(6-(丁炔-2)-1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)亚乙基〕环丁-1-(R)-基}辛酸硫代甲酯。
含杂原子的式ZB侧链的编号因杂原子在环上的位置而异。例如，其中D1和D2与其相邻碳原子一起形成六员饱和杂环的式ZB的侧链编号如下：其中D表示-O-，-S(O)p-，-N(R9)-等等。
侧链为含有杂原子的ZB的代表性式I化合物如下：# R1 R2 R7 D1-D2 Z5 Z8 G 异构体1 H H 甲基 CH2-O-CH2 H H OH RS2 H C(O)CF3 CHO (CH2)2NHCH2 甲基 甲基 O-己基 (3)-S3 H CH3 C2H5 (CH2)2-S-CH2 己基 H NG1G2 RS
其命名为：
1.(E)-2-{4-〔2-(4-氨基-1，3-二氢-6，7-二甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕四氢呋喃-3-基}乙酸；
2.(E)-2-{4-〔2-(1，3-二氢-6-甲酰基-3-氧-4-三氟乙酰基氨基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕-3-甲基哌啶-3(S)-基}丙酸己酯；
3.(E)-2-{4-〔2-〔1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕硫代戊-3-基}庚酸二甲基酰胺(其中G1和G2同为甲基)。
式ZC侧链的编号如下：
侧链为ZC的代表性式I化合物如下：# R1 R2 R7 Z5 Z8 G 异构体1 H H 甲基 甲基 H OH S2 H C(O)CF3 CH2OMB H H O-己基 RS3 H 甲基 环己基 甲基 异丙基 OH 2-S，1-S4 H H 正丙基 己基 H O(CH2)2NG1G2 RS其中MB＝4-甲氧基苄基
其命名如下：
1. 3-(4-氨基-1，3-二氢-6，7-二甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基环戊-2-烯基-1-(S)乙酸；
2. 3-(1，3-二氢-6-(4-甲氧基苄氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基异苯并呋喃-5-基甲基)环戊-2-烯基-1-乙酸己酯；
3. 2-(S)-〔3-(6-环己基-1，3-二氢-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基环戊-2-烯基-1-(S)-基〕-1-(S)-3-甲基丁酸；
4. 3-(4-氨基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-丙基异苯并呋喃-5-基甲基)-2-己基环戊-2-烯基-1-乙酸(2-二甲基氨基)乙酯(其中G1和G2同为甲基)。式ZD侧链的编号如下：
其中D3为CH2 其中D3为CH2CH2
侧链为ZD的代表性式I化合物如下：# R1 R2 R7 D3 G 异构体1 H H CH3 CH2 OH R2 H C(O)CF3 C2H5 CH2CH2 O-己基 RS3 H CH3 CF＝CF2 CH2 S-甲基 RS
其命名如下：
1.(E)-3-〔2-(4-氨基-1，3-二氢-6，7-二甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)亚乙基〕环戊烷-1-(R)-羧酸；
2.(E)-4-〔2-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰基氨基异苯并呋喃-5-基)亚乙基〕环己烷-1-羧酸己酯；
3.(E)-3-〔2-(1，3-二氢-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧-6-三氟乙烯基异苯并呋喃-5-基)亚乙基〕环戊烷-1-硫代羧酸甲酯。
式ZE侧链的编号如下：
侧链为ZE的代表性式I化合物如下：# R1 R2 R7 Z5 Z6 Z7 G1 H H 甲基 甲基 H H OH2 H C(O)CF3 仲丁基 H 6-甲基 H NG1G23 H CH3 烯丙基 己基 6-氯 4-甲氧基 O-己基
其命名如下：
1.(E)-2-〔3-(4-氨基-1，3-二氢-6，7-二甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕苯甲酸；
2.(E)-2-〔3-(6-仲丁基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰基异苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基〕-6-甲基苯甲酸二甲基酰胺(其中G1和G2同为甲基)；
3.(E)-6-氯-2-〔3-(6-烯丙基-1，3-二氢-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-己基丙-1-烯-1-基〕-4-甲氧基苯甲酸己酯。
式ZF侧链的编号如下：
侧链为ZF的代表性式I化合物如下：# R1 R2 R7 Z1 G 异构体1 H H CH3 甲基 OH S2 H C(O)CF3 C2H5 己基 O-乙基 RS3 H 甲基 环戊基 H S-甲基 RS
其命名如下：
1. 4-(4-氨基-1，3-二氢-6，7-二甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基环戊-3-烯-1-(S)-羧酸；
2. 4-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰基氨基异苯并呋喃-5-基甲基)-3-己基环戊-3-烯-1-羧酸乙酯；
3. 4-(6-环戊基-1，3-二氢-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基甲基)环戊-3-烯-1-羧酸硫代甲酯。
式ZG侧链的编号如下：
侧链为ZG的代表性式I化合物如下：# R1 R2 R7 D3 Z2 Z3 Z4 G 异构体1 H H 甲基 CH2 H H H OH (3)-S2 H CH3 乙基 CH2 CH3 CH3 苯基 OH RS
其命名如下：
1. 3-〔3-(S)-(4-氨基-1，3-二氢-6，7-二甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)环戊-1-烯-1-基〕-丙酸；
2. 3-〔3-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基)环戊-1-烯-1-基〕-2，3-二甲基-2-苯基丙酸；
式ZH侧链的编号如下：侧链为ZH的代表性式I化合物如下：# R1 R2 R7 D4 Z1 G 异构体1 H H 甲基 CH2 甲基 OH RS2 H C(O)CF3 乙基 (CH2)2 甲基 O-乙基 1-R3 H CH3 CH2OCH3 (CH2)3 H S-甲基 RS
其命名如下：
1.(E)-2-〔3-(4-氨基-1，3-二氢-6，7-二甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕环戊烷-1-羧酸；
2.(E)-2-〔3-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰基氨基异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕环己烷-1R-羧酸乙酯；
3.(E)-2-〔3-(1，3-二氢-6-甲氧基甲基-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基)丙-1-烯-1-基〕环庚烷-1-羧酸硫代甲酯。
侧链为ZH(其中D4为杂原子)的式I化合物的编号方式不同，其中的杂原子定为环中位置1。例如D4为氧，R1和R2均为氢，R7为甲基，Z1为甲基，G为羟基的化合物的命名如下：
(E)-2-〔3-(4-氨基-1，3-二氢-6，7-二甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕呋喃-3-羧酸。式I化合物的制备
式I化合物可从下列式6的4-异氰酸低级烷基酯前体进行制备：其中Za为发明概要中所定义的式Z的侧链，其中G为低级烷氧基。
式6化合物可由式A的中间体制得：其中Za的定义如上。式A化合物的制备将在以下反应流程图XXIII中说明。
然后，式6化合物通过多种不同的合成途径(根据4-位上所需的取代基)转化成式I化合物。
在美国专利No.4,686,234；4,725,622；4,727,069；4,748,173；4,753,935；4,861,776和审查中的题为“麦考酚酸的直接酯化作用”，编号为07/911635，申请日为1992年7月10日的专利申请(该案的发明人与本申请人在同一研究机构工作，且有义务转让给与本申请相同的受让人)中叙述了麦考酚酸的4-取代的衍生物的酯类的许多酯化途径和/或最终酯化步骤，这些均引入作为参考。原料
式A的中间体是由化合物1开始制备的，其结构式如下：其中Za的定义如上。
式1的化合物可按下述反应流程图I至XXII进行制备。该化合物的制备在审查中的申请号为08/？？？，？？？，Attorney docket NO.DO-MPA-1，题目为“？？？”(与此同时申请)的专利申请中也有更详细的叙述，其全部内容引入作为参考。
熟知本领域的人士应当理解，制备式1化合物所合成的中间体，例如Ra为甲苯磺酰基和/或G为低级烷氧基，在制备通式1和B化合物的反应流程图XXIII中可被取代，而不需要经由相应化合物(其中Ra为H，G为OH)转换。例如，式105化合物(其中Ra为芳基或烷磺酰基)可直接作为反应流程图XXIII中的式2化合物。
或者，当R7为低级烷基或环烷基时，可使用麦考酚酸作为原料化合物进行反应流程图XXIII和XXIV所述的合成程序，获得的6-取代衍生物可进一步在4-和/或5-位上进行衍生，例如根据反应流程图I到XXII所述的。原料
麦考酚酸已商品化，例如可从密苏里州Sigma Chemical Company，St.Louis，购得。式1的麦考酚酸低级烷基酯可根据例如Wanger和ZooK在Syn-theric Organic Chemistry(wiley，New York)1956，pages 479-532中所描述的方法进行合成。其它反应物，例如甲氧基乙氧基氯甲烷，叔丁基二甲基氯硅烷以及各种不同原酸酯也已经商品化，或熟悉本领域的人士可以使用常用合成方法很容易地制得。制备Z为侧链ZA的式1化合物
一种制备式1化合物(其中Z为式ZA的侧链，如式1A所说明的)被示于以下反应流程图I到X中
反应流程图I式102的制备
如反应流程图I的步骤1所示，使麦考酚酸低级烷基酯的酚羟基被保护。
式101的麦考酚酸低级烷基酯于溶剂(例如乙醚，醋酸乙酯，二甲基甲酰胺或较佳为二氯甲烷)中与等摩尔数的卤化保护基(例如甲氧基乙氧基氯甲烷；磺酰氯，例如甲苯磺酰氯，甲磺酰氯；或氯甲硅烷，例如三甲基氯甲硅烷，二苯基甲基氯甲硅烷，或较佳为叔丁基二甲基氯甲硅烷)在等摩尔数的有机碱(例如二异丙基乙胺，三乙胺或咪唑)存在下进行反应。该反应在-20-35℃(较佳为25℃)反应1-24小时(较佳16小时)，得到相应的式102化合物(其中Ra为保护基)。式103的制备
如反应流程图I的步骤2所示，用臭氧处理被保护麦考酚酸低级烷基酯的侧链双键而产生醛。
臭氧化氧气流通过被保护的式102化合物的溶液，其溶剂为例如乙醇，卤化碳，或较佳为甲醇和二氯甲烷混合物。该反应在-100℃到-40℃(较佳在-80℃)中进行，持续进行反应直到检测到代表过量臭氧的蓝色出现为止。所形成的过氧化氢未经进一步纯化，经加入还原剂(例如锌和乙酸，二甲硫醚或较佳为硫脲)进行还原。反应在-80℃到25℃(较佳0℃)进行12-24小时(较佳16小时)，产生相应的式103的醛。式104的制备
如反应流程图I的步骤3所示，在加入式103a的有机金属化合物〔其中M为溴化镁或锂，较佳为溴化镁(一种Grignard试剂)，Z1为H，低级烷基或CF3，Z2为H或低级烷基〕后醛被转化成仲醇(Carbinol)。
有机锂试剂是通过式103a(其中M为卤素)的卤乙烯基(较佳为溴乙烯基)化合物与烷基锂(较佳为正丁基锂)在醚类溶剂(例如乙醚，或较佳为四氢呋喃)中进行反应制得的。反应在-100℃到0℃(较佳-40℃)中进行0.5-5小时(较佳1小时)。
或者，式103a的卤乙烯基化合物与镁金属在醚类溶剂(例如乙醚或较佳为四氢呋喃)中进行反应。反应在30℃到60℃(较佳40℃)进行1到6小时(较佳2小时)。
式103a的有机金属化合物(M为锌或镉)是通过103a(其中M为锂或溴化镁)与卤化锌或卤化镉(卤素较佳为氯)反应而得到的。式103a化合物(其中M为锡)可通过103a(其中M为锂或溴化镁)与三烷基氯锡烷(较佳为三丁基氯化锡)的反应而制得。式103a化合物(其中M为锡)可通过103a(其中M为三氟甲磺酸酯)与式(R3Sn)2的化合物(其中R为烷基，较佳为甲基)在钯催化剂(较佳为四(三苯膦)钯)存在下进行反应制得。式103a化合物(其中M为三氟甲磺酸酯)可由下面通式表示的酮制得：先使之与一强碱(例如氢化钠或六甲基二硅叠氮钾)反应，接着使产生的阴离子与三氟甲磺酸酐反应。或者，式103a化合物(其中M为锡)可通过三烷基氢化锡(较佳为三丁基氢化锡)与式Z1-C≡C-Z2的乙炔反应制得。
将一摩尔当量所形成的有机金属试剂加到式103的醛溶液中(使用的溶剂相同于用来制备有机金属试剂的溶剂系统)。该反应在-80℃到20℃(较佳0℃)进行5到60分钟(较佳10分钟)，得到相应的式104的仲醇。式105的制备
如反应流程图I的步骤4所示，式105的烷基酯是通过式104仲醇和式104a的原酸酯(其中Z3为H，卤素，低级烷基，低级烯基，苯基，烷氧基或硫代低级烷基；Z4为H或低级烷基；或Z3和Z4一起与其所连接的碳形成环烷基)的Claisen的原酸酯重排反应而得到的。
式104的仲醇与约10摩尔当量的式104a原酸酯在0.05到0.25摩尔当量(较佳0.10摩尔当量)的有机酸催化剂(如丙酸，丁酸或较佳为三甲基乙酸)存在下在50℃到140℃(较佳约130℃)进行加热。该反应进行1小时到48小时(较佳为3小时)，制得相对应的式105的烷基酯。式1A的制备
作为酯类的式1A化合物按如下所述的反应流程图X，步骤1使式105的化合物去保护作用而制备，其按如下所述的反应流程图X，步骤2水解成相应的羧酸。Z2为低级烷基的式1A的对映异构体的制备
一种制备式1A的化合物的单一对映异构体的方法是由式104b的手性化合物作为原料化合物的，其制备方法如以下反应流程图II所示。
反应流程图II其中Y为氯或溴式103f的制备
如反应流程图II，步骤1所示，将式103的醛氧化而得到相应的式103f的羧酸。
式103的醛与约2摩尔当量的氧化剂(例如铬酸，氧化银，漂白剂或较佳为高碘酸钠)反应，反应是在惰性溶剂(例如甲苯或较佳为乙酸乙酯)及水和催化量(例如约0.01摩尔当量)的催化剂(如氧化钌或较佳为三氯化钌)存在下进行的。反应在0℃到40℃(较佳25℃)进行30分钟到8小时(较佳2小时)，得到相应的式103f的羧酸。103g的制备
如II反应流程图的步骤2所示，将式103f的羧酸转化成相应的式103g的酰卤。
式103f的羧酸与约1摩尔当量，较佳1.1摩尔当量的卤化剂(例如，亚硫酰氯，亚硫酰溴或较佳为草酰氯)反应，反应是在一惰性溶剂(例如二氯甲烷或较佳为乙酸乙酯)及催化量(例如约0.05摩尔当量)的二甲基甲酰胺存在下进行的。反应于0℃到40℃(较佳25℃)进行30分钟到8小时(较佳2小时)，得到相对应的式104g的酰卤。式103h的制备
如反应流程图II的步骤3所示，通过加入式103a的有机金属化合物将式103g的酰卤转化成相应的103h的酮烯烃。式103g的酰卤与约1摩尔当量的式103a(其中M为镉，锌，锡或类似金属，用式104化合物的制备方式制得)的有机金属化合物反应，反应是在一惰性溶剂(例如二氯甲烷，乙醚或较佳为四氢呋喃)中，选择性地在催化量(例如约0.05摩尔当量)的钯催化剂〔较佳为四(三苯膦)钯〕的存在下进行的。反应在-10℃到20℃(较佳0℃)进行30分钟到8小时(较佳4小时)，得到相应的式103h的酮烯烃。式104b的制备
如反应流程图II的步骤4所示，将式103h的酮烯烃立体特异地还原到相应的式104b的仲醇，还原是通过甲硼烷甲基硫醚在催化量的(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯〔1，2-c〕〔1，3，2〕氧氮杂硼烷(pyrrolo-〔1，2-c〕〔1，3，2〕oxazaborole)存在下进行的。
式103h的酮烯烃与约1摩尔当量硼烷甲基硫醚在催化量的(0.05-0.3摩尔当量)的(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯-〔1，2-c〕〔1，3，2〕氧氮杂硼烷存在下，在一惰性溶剂(较佳为甲苯和二氯甲烷的混合物)中进行还原。反应在-30℃到40℃(较佳为-20℃)进行1到24小时(较佳为12小时)，得到相应的式104b的仲醇。式1A化合物的对映异构体的制备
用上面反应流程图I相同的方法将式104b的手性仲醇转化成为式1A化合物的对映异构体(式104到105化合物转化成式1A)。Z2为羟基的式1A化合物的制备
Z2为羟基的式1A化合物是按下列反应流程图III制备的。
反应流程图III式106的制备
如反应流程图III的步骤1所示，式103的醛被转化成式106的不饱和醛。这种转化是通过与式103b的内鎓盐(Ylid)的witting反应而得到的(其中Z1为H或低级烷基)。
式103的醛与一摩尔当量的式103b的内鎓盐在一有机溶剂(例如二氯甲烷，二甲基甲酰胺或较佳为甲苯)中反应。反应在0℃到110℃(较佳80℃)进行1到24小时(较佳8小时)，制得相应的式106的不饱和醛。式107的制备
如反应流程图III的步骤2所示，式106的不饱和醛与式106a的酯的阴离子(其中Z3为H，低级烷基，低级烯基或苯基，Z4为H，低级烷基或苯基)进行缩合反应，制得式107的β-羟基酯。
将式106a的酯转化成碱金属盐，该反应是通过酯在醚类溶剂(例如乙醚或较佳四氢呋喃)中与等摩尔数的碱金属氢化物，六甲基二硅叠氮或酰胺(较佳为二异丙基酰胺锂)在-100℃到0℃(较佳为-80℃)进行30分钟到2小时(较佳30分钟)进行反应而完成的，制得相应的酯阴离子的溶液。将该酯阴离子溶液(1.0到1.5摩尔当量，较佳1.0摩尔当量)加入到式106的不饱和醛在相同醚类溶剂中所形成的溶液中。在-100℃到0℃(较佳为-80℃)缩合反应1到6小时(较佳为2小时)，制得相应的式107的β-羟基酯。Z2为烷氧基的式1A化合物的制备
Z2为烷氧基的式1A化合物是按下列反应流程图IV制备的。
反应流程图IV式108的制备
如反应IV的步骤1所示，式107的β-羟基酯被氧烷基化，制得相对应的式108的β-烷氧基酯(Rb)。
式107的酯与1到3(较佳为1.5)摩尔当量的烷基卤化物(较佳为烷基碘，例如甲基碘或正丁烷碘，其中较佳为甲基碘)和1到3(较佳1.25)摩尔当量的氧化银在极性有机溶剂(例如二噁烷，二甲基甲酰胺或较佳为乙腈)中反应。反应在25到100℃(较佳70℃)进行1到24小时(较佳4小时)，制得相应的式108的β-烷氧基酯。Z4为羟基的式1A化合物的制备Z4为羟基的式1A化合物是按下列反应流程图III制备的。
反应流程图VZ4为羟基的式1A化合物的制备
如在反应流程图V，步骤1中所示，式105的α-卤代烷基酯(其中Z1为H，低级烷基或CF3，Z2为H或低级烷基，Z3为H，低级烷基，低级烯基，或苯基，且Z4为卤素)被转化成式1A的α-羟基酸，其中Z1为羟基。该反应经水解一α-烷酰基氧酯中间产物而进行，该中间产物是由碱金属烷酸盐置换α-卤基而形成。
式105的α-卤(较好为氯)酯与1到5(较好为3)摩尔当量的碱金属烷酸盐(该金属较好为钾及该烷酸盐较好为乙酸盐)于一极性有机溶剂(如乙腈或较好为二甲基甲酰胺)中进行反应。该反应于40到100℃(较好为75℃)进行1到24小时(较好为12小时)，得到相应的α-烷酰基氧酯中间产物(未示)，其不经分离或进一步纯化作用即使用。
该α-烷酰基氧酯随后进行碱性水解，其经1到5(较好为2)摩尔当量的碱金属氢氧化物(较好为氢氧化钠)于水及有机溶剂(如甲醇，二甲氧基乙烷或较好为四氢呋喃)的混合物中进行反应。该反应于0至60℃(较好为40℃)进行1到12小时(较好为4小时)，得到相应的式1A的α-羟基酸。如在反应流程图V中所示，式105的Ra为一甲硅烷基保护基，水解反应条件对于去保护作用也有效，可以恢复该酚类羟基。或者当Ra为甲氧基甲基乙基时，可以使用相应于反应流程图X的去保护作用及水解作用程序。
式1A的手性化合物的制备方法
一种制备式1A的手性化合物的方法如下列反应流程图VI所示。
反应流程图IV式109的制备
如反应流程图VI的步骤1所示，将式106的不饱和醛还原，然后转化成相应的式109的化合物，其中Rb为离去基(磺酸酯或卤化物，较佳为溴化物)。
式106的不饱和醛与0.5到2(较佳1)摩尔当量的还原剂(例如氰硼氢化钠或较佳为硼氢化钠)在醇溶剂(例如乙醇，异丙醇或较佳甲醇)中反应。反应在0℃到50℃(较佳25℃)进行1到12小时(较佳2小时)，制得相应的烯丙醇(未显示)，该产物可直接使用而不需分离或进一步纯化。
烯丙醇与1到1.5(较佳1.5)摩尔当量的磺化剂(例如对甲苯磺酰氯)和一有机碱反应，较佳与卤化剂(例如四氯化碳/三苯膦或较佳N-溴丁二酰亚胺/三苯膦)反应，反应是在一惰性有机溶剂(例如乙醚或较佳四氢呋喃)中进行的。反应在-40℃到40℃(较佳-10℃)进行1到12小时(较佳2小时)，制得相应的式109的化合物。式110的制备
如反应流程图VI的步骤2所示，式109的烯丙基卤或磺酸酯与手性的式109a的4-烷基N-酰基噁唑烷酮进行烷基化反应，得到相应的式110的手性取代酰基噁唑烷酮。
式109a的手性4-烷基N-酰基噁唑烷酮(烷基较佳为4-异丙基)的碱金属(较佳为锂)盐是由N-酰基噁唑烷酮与1到1.25(较佳1.05)摩尔当量的碱金属氢化物、六甲基二硅叠氮化物或二烷基酰胺(较佳二异丙基酰胺锂)于一惰性有机溶剂(例如乙醚或较佳为四氢呋喃)中反应制得的。反应在-100℃到-20℃(较佳-80℃)进行5到120分钟(较佳30分钟)。然后将该盐溶液(1至1.5摩尔当量，较好为1.25摩尔当量)加入式109的烯丙基化合物在相同溶剂中所形成的溶液中。烷基化反应在-100℃到0℃(较佳-80℃)进行30分钟到6小时(较佳1小时)，制得相应的式110的手性取代酰基噁唑烷酮。手性式1A的制备
如反应流程图VI的步骤3所示，将式110的手性取代酰基噁唑烷酮水解成式1A的相对应手性酸。使用与反应流程图1A步骤2相反构形的具有4-烷基取代的式109a的酰基噁唑烷酮，接着如步骤3所述进行水解，得到Z3为相反构形的相应手性酸。
式110的酰基噁唑烷酮与1.25到3.5(较佳3.0)摩尔当量的氢氧化锂，在含6到10(较佳8)摩尔当量的30％过氧化氢水溶液的水和与水互溶的有机溶剂(例如二噁烷或较佳为四氢呋喃)的混合物中进行反应。反应在-20℃到40℃(较佳20℃)进行1到24小时(较佳12小时)，制得相应的式1A的手性酸。式1A化合物的另一种制备方法式1A化合物的另一种制备方法见下列反应流程图VII。
反应流程图VII式112的制备
如反应流程图ZA-H的步骤1所示，式109的烯丙基化合物，其中Rb为一离去基(磺酸酯或卤化物，较佳为溴化物)与式109b酯进行缩合反应，制得式112的单烷基酯或二烷基酯(其中Z3为H，低级烷基，低级烯基，或苯基，Z4为H，低级烷基或苯基)。
将式109b酯转化成碱金属盐，该产物是通过该酯与1.05到1.25(较佳1.1)摩尔当量的碱金属酰胺(例如六甲基二硅叠氮钠，四甲基哌啶钠或较佳为二异丙基酰胺锂)在有机溶剂(例如乙醚，二噁烷或较佳为四氢呋喃)中反应而得到的。反应在-40℃到30℃(较佳0℃)进行15分钟到3小时(较佳30分钟)。不需要分离或进一步纯化，使所制得式109b酯的金属盐溶液(1.2到1.6，较佳约1.3摩尔当量)与式109的烯丙基化合物在相同溶剂中，及选择性存在的2％到10％(较佳约5％)体积的六甲基磷酸三酰胺中进行反应。反应在-100℃-40℃(较佳-80℃)进行30分钟到6小时(较佳1小时)，制得相应的式112的烷基酯。
式1A的制备方法
式1A化合物随后经式105化合物按如下述相应的反应流程图X，步骤1中所示进行去保护作用而以酯的形式得到；它们被水解成相应的羧酸，如下述相应的反应流程图X，步骤2所示。
式1A化合物的制备方法，其中Z3为S(O)m-烷基。
式1A化合物，其中Z3为S(O)m-烷基，如下述反应流程图VIII所示进行制备。
反应流程图VIII 式1A其中Z3是硫代烷基 式1A 其中Z3是 S(O)m烷基式1A(其中Z3为S(O)m烷基)的制备
如反应流程图VIII的步骤1所示，将式1A的2-(烷硫基)-4-己烯酸酯(其中Z3为低级烷硫基，Z4为H或低级烷基)氧化而制得相对应的式1A(其中Z3为S(O)低级烷基或S(O)2低级烷基)的2-(烷基亚硫酰基)-或2-(烷磺酰基)-4-己烯酸酯(其中m为1或2)。或者，可以与式1A(其中Z3为低级烷硫基)进行反应，制得相对应酸(其中Z3为2-(烷基亚硫酰基)或2-(烷磺酰基)。
使式I-ZA-A的烷硫基-4-己烯酸酯与1.0到1.25(较佳1.05)摩尔当量的氧化剂(例如Oxonr)及选择性地在一惰性载体(例如氧化铝)的存在下在一溶剂(例如氯仿或较佳为二氯甲烷)中进行反应。反应在0℃到55℃(较佳35℃)进行1到10小时(较佳2小时)，制得相应的式1A其中Z3为S(O)低级烷基的2-(烷基亚硫酰基)-4己烯酸酯(其中m为1)。
在相同条件下重复前述程序〔以所制成的2-(烷基亚硫酰基)-4-己烯酸酯作原料化合物〕，或者与2-(烷硫基)-4-己烯酸酯原料化合物〔和使用2.0到2.5(较佳2.25)摩尔当量Oxonr〕进行反应，制得相对应的2-烷磺酰基-4-己烯酸酯。
将式1A的2-(烷基亚硫酰基)-或2-(烷磺酰基)-4-己烯酸酯水解，得到相对应的酸，如反应流程图X的步骤2所述。式1A(其中Z1为卤素)化合物的制备
式1A(其中Z1为卤素)化合物的制备见下列反应流程图IX。
反应流程图IX 其中Z1是卤素式114的制备
如反应流程图IX的步骤1所示，被保护的式103的醛和式103c的三苯膦基乙酸酯通过wittig反应而化合，制得相应的式114的2-卤丁烯酸烷基酯。
式103的醛与1.0到1.5(较佳1.1)摩尔当量的式103c的2-卤素-2-三苯膦基乙酸烷基酯(卤素较佳为氯)在有机溶剂(例如乙腈，或较佳为甲苯)中反应。反应在50℃到120℃(较佳110℃)进行4到48小时(较佳24小时)，制得相应的式114的2-卤素-4-芳基-2-丁烯酸烷基酯。式115的制备
如反应流程图IX的步骤2所示，还原成相对应的醇(未显示)之后，被保护的式114的2-卤素-4-芳基-丁烯酸烷基酯转化成相应的式115的溴化物。
将式114的2-卤素-4-芳基-2-丁烯酸酯(较佳为叔丁酯)转化成为相对应的酸(较佳为在室温下溶解于三氟乙酸达1到2小时)。用常规的方法分离和纯化得到的酸，然后与0.5到3(较佳1.6)摩尔当量的还原剂(例如氰硼氢化钠，硼氢化钠或较佳为二甲基二硫醚硼烷配合物)于一惰性溶剂(例如甲醇，乙醇，异丙醇或较佳为四氢呋喃)中反应。反应在0℃到50℃(较佳25℃)进行1到48小时(较佳24小时)，制得相对应的醇(未显示)，该醇在纯化后使用。
所制得的烯丙基醇与1到1.5(较佳1.25)摩尔当量的磺化剂(例如对甲苯磺酰氯)和一有机碱反应，或较佳与卤化试剂(例如四氯化碳/三苯膦或较佳为N-溴丁二烯酰亚胺/三苯膦)于一惰性有机溶剂(例如乙醚或较佳为二氯甲烷)中进行反应。反应在-40℃到40℃(较佳-10℃)进行1到12小时(较佳2小时)，制得相应的式115的2-卤素-4-芳基-2-溴丁烯化合物。式1A(其中Z1为卤素)的制备
如反应流程图IX的步骤3所示，被保护的式115的2-卤素-4-芳基-2-溴丁烯与式116的丙二酸二烷基酯进行缩合反应，该丙二酸二烷基酯被Z4(其中Z4为氢，低级烷基或苯基)所取代，反应物经水解及脱羧而成为相应的式1A(其中Z1为卤素)的4-卤素-4-己烯酸衍生物。
将式116的酯(其中Z4为H，低级烷基，或苯基)转化成碱金属盐，即通过与1.05到1.25(较佳1.1)摩尔当量的碱金属氢化物(较佳为氢化钠)于一有机溶剂(例如乙醚，二噁烷或较佳为四氢呋喃)中进行反应。反应在-40℃到30℃(较佳0℃)进行15分钟到3小时(较佳30分钟)，然后不经分离或进一步纯化，使所形成的式116的酯的碱金属盐溶液(1.2到1.6，较佳约1.3摩尔当量)与式115的烯丙基溴化合物在相同溶剂中反应。反应在-20℃到50℃(较佳25℃)进行30分钟到6小时(较佳2小时)，制得相对应二烷基酯衍生物。
然后用常规方法将如此形成的二烷基酯水解，水解时使用强碱，较佳使用氢氧化钠水溶液，在质子性溶剂、较佳为乙醇中加热回流。用常规方法分离如此形成的二羧酸，然后加热予以脱羧，较佳在高沸点惰性溶剂中，最佳在1，2-二氯苯中进行脱羧，制得相应的式1A(其中Z1为卤素)的4-卤素-4-己烯酸衍生物。式1A化合物的制备
作为酯和羧酸的式1A化合物是通过如下列反应流程图X所示的去保护和水解得到的。
反应流程图X式1A酯的制备
如反应流程图X的步骤1所示，将被保护的式117的酚(其可为反应流程图I至IX的任何相应的被保护的化合物，例如式105，107，108，112等等)去保护，制得相应的式1A酯的烷基酯。
用0.05到0.2摩尔当量(较佳0.1摩尔当量)矿物酸(硫酸，过氯酸或较佳为盐酸)水溶液在与水互溶的有机溶剂(例如甲醇，丙酮较佳为乙醇)中处理式117的烷基酯(含乙缩醛型或甲硅烷基型保护基)。反应在0℃到50℃(较佳25℃)进行1到6小时(较佳2小时)，制得相应的式1A的游离酚。
或者，为了除去乙缩醛型保护基(例如MEM)，用0.05到0.25摩尔当量(较佳0.1摩尔当量)的路易丝酸(例如氯化锌或较佳为溴化锌)在溶剂(例如苯，氯仿或较佳为二氯甲烷)中处理式117化合物。反应在0℃到50℃(较佳25℃)进行1到12小时(较佳3小时)，制得相应的式1A的游离酚。
或者，为了除去甲硅烷型保护基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基)，用1.0到1.5摩尔当量(较佳1.25摩尔当量)的四烷基氟化铵(较佳为四丁基氟化铵)在醚类溶剂(例如二噁烷或较佳为四氢呋喃)中处理式117化合物。反应在-10℃到25℃(较佳0℃)进行0.1到2小时(较佳0.5小时)，制得相应的式1A的游离酚。式1A羧酸的制备
如反应流程图X的步骤2所示，将式1A的酯化合物(如上所述方法制得的)水解而得到相应的式1A羧酸。
式1A的烷基酯与1.5到4摩尔当量(较佳2摩尔当量)的无机氢氧化物(例如氢氧化钾，氢氧化钠或较佳为氢氧化锂)在水和有机溶剂(例如四氢呋喃，甲醇或较佳为二甲氧基乙烷)的混合物中反应。反应在0℃到60℃(较佳40℃)进行1到12小时(较佳3小时)，所制得阴离子用矿物酸(例如盐酸)水溶液酸化。酸化反应在0℃到40℃(较佳25℃)进行1分钟到10分钟(较佳2分钟)，制得相应的式1A羧酸。式1B的制备
一种制备式1化合物(其中Z为式ZB侧链，以式1B化合物表示)的方法显示在以下反应图XI和XII。
反应流程图XI其中M为锂或溴化镁。式202的制备
如反应流程图XI的步骤1所示，通过加入式201的不饱和环有机金属化合物(其中M为锂或溴化镁)，根据以上反应流程图I的步骤3所述的方法使式103的醛转化成式202的仲醇。
将1摩尔当量有机金属试剂201加至式103的醛溶液(在相同于用来制备有机金属试剂的溶剂系统中)中。反应在-80℃到-20℃(较佳-40℃)进行5分钟到60分钟(较佳15分钟)，制得相应的式202的仲醇。式202的分离
可用常规方法将式202消旋化合物分离成为两种对映异构体，例如先转化成为两种非对映异构物，然后以结晶法、色谱法或任何常规的分离技术予以分离。最好使仲醇与手性异氰酸酯反应得到非对映异构的氨基甲酸酯的混合物，再以色谱法予以分离，并裂解(cleaved)而得到纯的对映异构体。
通式202的仲醇在30℃到100℃(较佳约60℃)与2到6摩尔当量(较佳4摩尔当量)的手性异氰酸酯在1到1.5摩尔当量(较佳1.2摩尔当量)的有机强碱(例如4-二甲基氨基吡啶)存在下并于作为溶剂的立体受阻的叔胺(例如二异丙基乙胺)中加热。反应进行1到24小时(较佳7小时)，制得相应的氨基甲酸酯的非对映异构体混合物。
用常规方法(较佳为色谱分离)分离非对映异构的氨基甲酸酯混合物。然后分别裂解单一的非对映异构体，即使之与1到1.5摩尔当量(较佳1.2摩尔当量)的三卤硅烷(例如三氯硅烷)在过量叔胺(例如三乙胺)存在下于一惰性溶剂(例如甲苯)中反应而进行裂解。反应在90℃到120℃(较佳110℃)进行5分钟到2小时(较佳15分钟)，制得相应的式202仲醇的对映异构体。式203的制备
如反应流程图XI的步骤2所示，式203的烷基酯是由式201的仲醇(或其对映异构体)与适当取代原酸酯的Claisen原酸酯反应而形成的。
式202的仲醇在50℃到140℃(较佳130℃)与过量的式104a原酸酯在0.5到0.25摩尔当量(较佳0.10摩尔当量)的有机酸催化剂(例如丙酸，丁酸或三甲基乙酸，较佳为三甲基乙酸)存在下加热(参见反应流程图I的步骤4)。反应进行1到24小时(较佳2.5小时)，制得相应的式203的烷基酯。式1B的制备
式1B化合物是根据以上所述反应流程图X的步骤1(去保护而得到相应的烷基酯)及步骤2(水解而得到相应的式1B的酸)制备的。式1B化合物的对映异构体的另一种制备方法
另一种制备式1化合物(如式1B所示Z为侧链ZB者)的单一对映异构体的方法，是以式202b的手性化合物为原料化合物的，该制备方法如以下反应流程图XII所示。
反应流程图XII式202a的制备
式202a化合物是参考以上反应流程图II的步骤3(103g转化成103h)加以制备的。式202b的制备
式202b化合物是参考以上反应流程图II的步骤4(103h转化成104b)加以制备的。式1B化合物的对映异构体的制备
以相同于上述反应流程图XI(式202到203转化式1B)的方式将式202b的手性仲醇转化成式1B化合物的对映异构体。式1C化合物的制备
一种制备式1化合物(其中Z为式ZC侧链，表示为式1C化合物)的方法如以下反应流程图XIII所示。
反应流程图XIII式302的制备
如反应流程图XIII的步骤1所示，式103的醛(例如通过上述反应流程图I的步骤1和2制得的)通过与式301的内鎓盐(其中Z5为H或低级烷基)进行Wittig反应而转化成为式302的不饱和醛。
式103的醛与1摩尔当量的式301内鎓盐于有机溶剂(例如二氯甲烷，二甲基甲酰胺，或较佳为甲苯)中反应。反应在0℃到110℃(较佳80℃)进行1到24小时(较佳8小时)，制得相应的式302的不饱和醛。式303的制备
如反应流程图XIII的步骤2所示，将式302的不饱和醛转化成相应的式303的乙烯基仲醇。
式302的醛与1.0到1.25(较佳1.1)摩尔当量的有机乙烯基化合物(较佳为乙烯基溴化镁)于溶剂(例如乙醚或较佳为四氢呋喃)中反应。反应在-30℃到20℃(较佳0℃)进行0.1到4小时(较佳0.5小时)，制得相应的式303的乙烯基仲醇。式304的制备
如反应流程图XIII的步骤3所示，将式303的乙烯基仲醇氧化而得到相应的式304的二烯酮。
式303的乙烯基仲醇与1.0到1.5(较佳1.1)摩尔当量的氧化剂(例如二氧化锰，氯铬酸吡啶鎓或较佳为二铬酸吡啶鎓)于溶剂(例如吡啶或较佳为二氯甲烷)中反应。反应在0℃到30℃(较佳25℃)进行30分钟到4小时(较佳1小时)，制得相应的式304的二烯酮。式305的制备
如反应流程图XIII的步骤4所示，将式304的二烯酮环化而得到相应的式305的环戊酮。
式304的二烯酮与0.3到1.5(较佳1.0)摩尔当量的路易丝酸(例如三氯化硼，氯化锡(IV)或较佳为三氟化硼乙醚配合物)于溶剂(例如四氯乙烷或较佳为二氯甲烷)中反应。反应在0℃到30℃(较佳25℃)进行1到6小时(较佳2小时)，制得相应的式305的环戊烯酮。式306的制备
如反应流程图XIII的步骤5所示，将式305的环戊烯酮还原而得到相应的式306的环戊烯醇。
式305的环戊烯酮与1.0到1.5(较佳1.1)摩尔当量的还原剂(例如三叔丁氧基氢化铝锂或较佳为硼氢化钠在等摩尔数的三氯化铈中)在醚类溶剂(较佳为四氢呋喃)和低级烷醇(较佳为甲醇)的混合物中进行反应。反应在0℃到40℃(较佳25℃)进行1到6小时(较佳2小时)，制得相应的式306的环戊烯醇。式307的制备
如反应流程图XIII的步骤6所示，将式306的环戊烯醇转化成相应的式307的乙烯基醚。
式306的环戊烯醇与10到100(较佳50)摩尔当量的1-烯基醚在任选的共溶剂(例如乙醚或四氢呋喃)及0.1到0.5(较佳0.3)摩尔当量的汞(II)盐(较佳为乙酸汞(II))存在下反应。反应在0℃到50℃(较佳25℃)进行1到5天(较佳2天)，制得相应的式307的乙烯基醚。式308的制备
如反应流程图XIII的步骤7所示，将式307的乙烯基醚重排成相应的式308的乙醛。
式307的乙烯基醚与10到100(较佳50)摩尔当量的锂盐(例如四氢硼酸盐或较佳为过氯酸盐)于溶剂(例如四氢呋喃或较佳为乙醚)中反应。反应在0℃到35℃(较佳25℃)进行0.1到2小时(较佳0.5小时)，制得相应的式308的乙醛。式309的制备
如反应流程图XIII的步骤8所示，将式308的乙醛氧化而得到相应的式309的酸。
式308的乙醛与1到3(较佳1.5)摩尔当量的合适氧化剂(例如氧化银，Jones试剂或较好为亚氯酸钠)在等摩尔数的酚(例如醌醇或较佳为间苯二酚)的存在下反应。反应在pH为4-6(较佳为5)的水和与水互溶有机溶剂(例如四氢呋喃或较佳为二噁烷)的混合物中，在-10℃到25℃(较佳0℃)的温度下进行10分钟到2小时(较佳30分钟)，制得相应的式309的酸。式1C的制备
如反应流程图XIII的步骤9所示，将式309的酸去保护而得到相应的式1C的酸。
式309的酸(其中Ra为磺酰氧基保护基)在碱性条件下水解，该反应是在1到5(较佳3)摩尔当量的碱金属氢氧化物(较佳为氢氧化锂)在水和与水互溶的有机溶剂(例如二噁烷或较佳为甲醇)的混合物中进行的。反应在40℃到100℃(较佳60℃)进行1到48小时(较佳12小时)，制得相应的式1C的环戊烯羧酸。
另外，对其它保护基，该去保护反应可参见反应流程图X的步骤1所述的方法。式1D化合物的制备
一种制备通式1化合物(其中Z为式ZD的侧链，表示为1D化合物)的方法示于以下的反应图XIV中。
反应流程图XIV式401的制备
如反应流程图XIV的步骤1所示，通过加入式103d的有机金属化合物(例如取代的乙烯基有机锂，较佳为grignard试剂，其中M为溴化镁或锂；Z2为H或低级烷基；TBS为叔丁基二甲基甲硅烷基保护基)，将式103的醛(其中Ra为甲硅烷基保护基)转化成为仲醇。
式103的醛与1.1到1.5(较佳1.25)摩尔当量的被保护2-卤(较好为2-溴)丁-1-烯-4-醇的有机金属，较佳为有机锂衍生物进行反应。反应在-100℃到-40℃(较佳-78℃)进行30分钟到6小时(较佳1小时)，制得相对应的式401的化合物。式402的制备
如反应流程图XIV的步骤2所示，式402的烷基酯是通过式401的仲醇和式104a的原乙酸三烷基酯进行claisen原酸酯重排而形成的。
式401的仲醇与约10摩尔当量式104a的原酸酯在0.05到0.25(较佳0.10)摩尔当量有机酸催化剂(例如丙酸，丁酸或较佳为三甲基乙酸)存在下在50℃到120℃(较佳约100℃)加热反应。反应进行1到48小时(较佳8小时)，制得相应的式402的烷基酯。式403的制备
如反应流程图XIV的步骤3所示，式402的烷基酯与四烷基氟化铵反应，然后卤化成为式403的保护酯。
式402化合物与2到3(较佳2)摩尔当量的四烷基氟化铵(较佳为四丁基氟化铵)于溶剂(例如二噁烷或较佳为二氯甲烷)中反应。反应温度为0-25℃(较佳10℃)，反应时间为30分钟4小时(较佳1小时)，制得的产物与1.0到1.5(较佳1.25)摩尔当量的卤化剂(较佳为溴化剂，例如三苯膦/四溴化碳或较佳三苯膦/N-溴琥珀酰亚胺)在溶剂(例如乙醚或较佳为二氯甲烷)中反应。反应在-40℃到0℃(较佳-10℃)进行1到6小时(较佳为4小时)，制得相应的式403卤化酯。式1D的制备
如反应流程图XIV的步骤4所示，将式403的卤化酯环化，得到式1D的环烷基酯。
式403化合物与2.0到2.5(较佳2.25)摩尔当量的强碱(例如二异丙基酰胺锂，氢化钠或较佳为六甲基二硅叠氮钠)于醚类溶剂(例如乙醚，二噁烷或较佳为四氢呋喃)中反应。反应在-100℃到-60℃(较佳-78℃)进行1到12小时(较佳4小时)，制得式1D的环烷基酯，它可以参照反应流程图X的步骤2如上所述水解成式1D的羧酸。式1E化合物的制备
制备式1化合物(其中Z为式ZE的侧链，表示为1E化合物)的方法示于以下的反应流程图XV到XVII中。
反应流程图XV式502的制备
如反应流程图XV的步骤1所示，式501的2-甲基苯甲酸烷基酯的2-甲基(其中Z6和Z7选自氢，低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，卤素和硝基)被溴化而得到相应的式502的化合物。
式501的酯与1.0到1.2(较佳1.05)摩尔当量的溴化剂(例如N-溴乙酰胺或较佳为N-溴琥珀酰亚胺)反应，反应是在任选的引发剂(例如可见光)或0.001-0.01(例如0.005)摩尔当量化学引发剂(例如偶氮双异丁腈或较佳为过氧化苯甲酰)的存在下于溶剂(例如甲酸乙酯或较佳为四氯化碳)中进行的。反应在40℃到80℃(较佳75℃)进行30分钟到6小时(较佳2小时)，制得相应的式502的2-溴乙基苯甲酸烷基酯，该产物可用常规方法纯化或者直接供下一步骤使用。式503的制备
如反应流程图XV的步骤2所示，式502的2-溴乙基被转化成相应的式503的鏻盐。
式502的2-溴乙基苯甲酸酯与1.0到1.25(较佳1.05)摩尔当量的三芳基膦(较佳三苯膦)于溶剂(例如二甲基甲酰胺或较佳乙腈)中反应。反应在25℃到90℃(较佳50℃)进行1到24小时(较佳2小时)，制得相应的式503的鏻盐。式504的制备
如反应流程图XV的步骤3所示，将式503的鏻盐转化成相应的式504的取代的亚苄基二苯膦内鎓盐。
将式503的鏻盐溶于或悬浮于溶剂(例如二噁烷，乙醚或较佳为二甲基甲酰胺)中，并与1.0到1.25(较佳1.05)摩尔当量的碱(例如氢化钠，三乙胺或较佳为1，5-二氮杂二环〔4·3·0〕壬-5-烯)反应。反应在0℃到60℃(较佳25℃)进行1到6小时(较佳2小时)，制得相应的式504的内鎓盐，其可用常规方法分离或其溶液可直接供下一步骤使用。式505和506的制备
如反应流程图XV的步骤4所示，式504的内鎓盐和受保护的式103的醛(其制备方法如反应流程图ZA-A的步骤2所述)进行Wittig反应而得到相对应的保护取代的式505的苯甲酸烷基酯，其为E和Z异构体的混合物，可分离出所要求的式506的E异构体，如反应流程图XV的步骤5所述。
将0.8到1.0(较佳0.95)摩尔当量的被保护的式103的醛于溶剂(例如乙醚，二噁烷或较佳为二甲基甲酰胺)中所形成的溶液加至式504的内鎓盐在相同溶剂中所形成的溶液中。反应在0℃到50℃(较佳25℃)进行1到24小时(较佳12小时)，制得相应的式505的被保护取代的苯甲酸烷基酯，其为E和Z异构体的混合物，用常规的方法，(例如蒸馏，色谱分离或较佳为分步结晶)可分离出所要的式506的E异构体。
反应流程图XVI式508的制备
如反应流程图XVI的步骤1所示，将式507的2-烷基苯甲酸烷基酯的α碳(其中Z5为氢或低级烷基，Z6和Z7选自氢，低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，卤素和硝基)溴化而得到相应的式508的化合物。反应在反应流程图XV-的步骤1所述的条件下进行。式509的制备
如反应流程图XVI的步骤2所示，式508的2-溴烷基苯甲酸烷基酯和亚磷酸三烷基酯在Arbuzov反应中化合而得到相应的式509的膦酸酯。
式508的化合物与5到20(较佳10)摩尔当量的亚磷酸三烷基酯(较佳为亚磷酸三乙酯)反应。反应在100℃到200℃(较佳150℃)进行1到24小时(较佳6小时)，制得相应的式509膦酸酯。式510和511的制备
如反应流程图XVI的步骤3所示，式509的膦酸酯和式103的被保护醛(例如依反应流程图I的步骤2所述的方法制得的)反应，得到相应的式510的被保护取代的苯甲酸烷基酯，其为E和Z异构物的混合物，可分离出所要求的式511的E异构体，如反应流程图XV的步骤4所说明的。
式509的膦酸酯与1.0到1.5(较佳1.1)摩尔当量的碱(例如酰胺钠，叔丁氧化钾或较佳为氢化钠)于溶剂(例如二噁烷，二甲基甲酰胺或较佳为二甲氧基乙烷)中反应。反应时间为1到4小时(较佳2小时)，温度为0℃到50℃(较佳25℃)，制得相应的式509的碱金属盐的溶液或悬浮液，其不用分离或进一步纯化便可供使用。碱金属盐与0.9到1.1(较佳1.0)摩尔当量的式103的被保护醛(溶于相同溶剂中)反应。反应在0℃到60℃(较佳40℃)进行1到6小时(较佳2小时)，制得相应的式510的被保护选择性地取代的苯甲酸烷基酯，其为E和Z异构体的混合物，用常规的方法(例如蒸馏，色谱分离或较佳为分步结晶)可分离出所要求的式511的E异构体。
反应流程图XVII其中R4是TBDMS 其中Ra是酰基式513的制备
如反应流程图XVII的步骤1所示，式103的被保护醛在Grignard反应中被转化成式513的三烷基甲硅基仲醇。
式103的醛与1.0到1.25(较佳1.1)摩尔当量的式512的三烷基甲硅烷基烷基-溴化镁(例如三甲基甲硅烷基丙基溴化镁或较佳为三甲基甲硅烷基甲基溴化镁)于醚类溶剂(例如乙醚，二甲氧基乙烷或较佳为四氢呋喃)中反应。反应在-40℃到40℃(较佳0℃)进行30分钟到4小时(较佳1小时)，制得相应的式513的三烷基甲硅烷基仲醇。式514的制备
如反应流程图XVII的步骤2所示，式513的被保护三烷基甲硅烷基仲醇脱水而得到相对应的被保护烯烃，其为E和Z异构体的混合物，可分离出所要求的式514的Z异构体。
式513仲醇与1.0到1.5(较佳1.05)摩尔当量磺酰氯(例如对甲苯磺酰氯或较佳为甲磺酰氯)在相同摩尔比例的有机叔碱(例如N-甲基吡咯烷或较佳为三乙胺)存在下反应。反应在0℃到40℃(较佳15℃)进行30分钟到4小时(较佳2小时)，制得相应的式514的被保护烯烃，其为E和Z异构体的混合物，用常规方法(例如蒸馏，色谱分离或较佳为分步结晶)可分离出所要求的式514的Z异构体。式515的制备
如反应流程图XVII的步骤3所示，将式514的烯烃(其中Ra为甲硅烷基保护基)转化成式515的烯烃(其中Ra为酰基)。
将式514的烯烃在50℃到130℃(较佳约118℃)与过量的式RaOH的羧酸和式(Ra)O(Ra为所要求的酰基)的酸酐的混合物(较佳约等摩尔数)一起加热，所使用的羧酸和羧酸酐较佳为醋酸和乙酸酐的混合物。反应进行6到48小时(较佳18小时)，制得相应的式515的烯烃(其中Ra为酰基)。式511的制备
如反应流程图XVII的步骤4所示，式515的被保护烯烃在Heck反应中与式515的2-卤素-苯甲酸烷基酯反应而被转化成被保护的选择性地取代的式511的苯甲酸烷基酯。
式515的烯烃与1.0到2.0(较佳1.25)摩尔当量的2-卤苯甲酸烷基酯(例如2-溴苯甲酸烷基酯或较佳为2-碘苯甲酸烷基酯)反应。反应是在0.001到0.1(较佳0.05)摩尔当量的钯催化剂〔例如四(三-邻甲苯膦)钯，或四(三苯膦)钯或较佳乙酸钯(II)〕及任选的1.0到1.25(较佳1.05)摩尔当量的碱(例如碳酸银，碳酸氢钠或较佳为三乙胺)的存在下于溶剂(例如乙腈或较佳为二甲基甲酰胺)中进行的。反应在0℃到120℃(较佳60℃)进行1到48小时(较佳6小时)，制得相应的式511的被保护选择性地取代的苯甲酸烷基酯。式1E的制备
式506或式511的受保护的选择性地取代的苯甲酸酯随后进行去保护作用，得到相应的式1E酯。该去保护反应如反应流程图X，步骤1所述进行。式1E的选择性地取代的苯甲酸酯可随后进行水解反应。得到相应的式1E酸，如上列反应流程图X，步骤2所述。
式1E(其中Z6为胺基)的制备方法
式1E化合物(其中Z6为硝基)被用作前体得到相应的式1E化合物(其中Z6为胺基)。当如下述进行试验时，硝基化合物作为IMPDH抑制剂也具有活性。
式1E的硝基苯甲酸(其中Z6为硝基)与1.0到3.0(较佳2.0)摩尔比例的还原剂(例如亚硫酸氢钠或较佳氯化锡(II))于盐酸溶液中，选择性地在水互溶共溶剂(例如甲醇或较佳为乙酸)的存在下反应。反应在25℃到100℃(较佳75℃)进行1到24小时(较佳4小时)，制得相应的式1E(其中Z6为氨基)的氨基取代苯甲酸。
反应流程图XVIII式517的制备
如反应流程图XVIII的步骤1所示，式509的膦酸酯与四氢吡喃基氧基乙醛于溶液如二甲基甲酰胺中进行碱催化缩合反应(例如使用1摩尔当量的氢化钠)。反应在25℃进行1到4小时，得到的E/Z混合物可用常规方法(例如色谱分离)予以分离而得到所要求的式517产物。式518的制备
如反应流程图XVIII的步骤2所示，将式517化合物的四氢吡喃基氧基在催化量的稀酸(例如盐酸)的存在下于四氢呋喃水溶液中水解。反应在25℃进行1小时到4小时，得到相应的式518的仲醇。式519的制备
如反应流程图XVIII的步骤3所示，使用1摩尔当量的三苯膦和四氯化碳或四溴化碳，于二氯甲烷中将式518的仲醇转化成式519的卤素(如氯或溴)衍生物。反应在25℃下进行2小时。式520的制备
如反应流程图XVIII的步骤4所示，式519的卤素衍生物与所示酚进行碱催化成醚反应，该反应使用5摩尔当量的碳酸钾于二甲基甲酰胺中进行。反应在25℃下进行4小时。式1E的制备
如反应流程图XVIII的步骤5所示，使用Florisil催化热重排反应，将式520的醚重排而得到相应的式1E的酯。重排反应在甲苯中于110℃进行1到4天。
如反应流程图XVIII的步骤6所示，所制得的醚被水解成相应的式1E的酸，如反应流程图X的步骤2所示。式1F化合物的制备
一种制备式1化合物(其中Z为式ZF侧链，以式1F的化合物表示)的方法示于以下反应流程图XIX中。
反应流程图XIX式602的制备
如反应流程图XIX的步骤1所示，根据J.Org.Chem.，3408(1977)所述方法制备的式601的醛被还原成式602的仲醇。
式601的醛与还原剂反应，该还原剂能够在酯基、较佳1到2(较佳1.5)摩尔当量硼氢化钠存在下及在1到2(较佳1.5)摩尔当量三氯化铈三水合物的存在下，在醇/醚混合溶剂(较佳4∶1的四氢呋喃∶甲醇)中选择性地还原醛。反应在0℃到40℃(较佳25℃)进行10分钟到2小时(较佳30分钟)，制得相应的式602的仲醇。式604的制备
如反应流程图XIX的步骤2所示，使用Mitsonobu反应使式603的酚与式602的仲醇进行烷基化反应，得到相应的式604的醚。
式602的仲醇与等摩尔数的式603的酚在1到3(较佳2)摩尔当量三芳基膦，较佳三苯膦，加上1到3(较佳1.5)摩尔当量偶氮二(羧酸乙酯)的存在下在醚溶剂(较佳四氢呋喃)中进行反应。反应在0℃到40℃(较佳25℃)进行1到10小时(较佳3小时)，制得相应的式604的醚。式605的制备
如反应流程图XIX的步骤3所示，将式604的酚热重排而得到式605的二酯。
式604的醚在惰性溶剂(较佳甲苯)中于约10重量份活性硅酸镁，较佳Florisil存在下加热。反应在回流温度进行1到10天(较佳4天)，制得式605的相对应的二酯。式606的制备
如反应流程图XIX的步骤4所示，将式605的二酯水解而得到式606的二羧酸。
式605的二酯与过量无机碱，较佳约50摩尔当量氢氧化锂，在含水溶剂(较佳5∶1的甲醇∶水)中反应。反应在0℃到40℃(较佳25℃)进行1到10天(较佳2天)，制得相应的式606的二羧酸。式1F的制备
如反应流程图XIX的步骤5所示，将式606的二羧酸脱羧而得到式1F的单羧酸。
将式606的二羧酸加热(加热是选择性地在高沸点惰性溶剂如四甲苯中进行的，但是较佳不含任何溶剂)。反应在160℃到240℃(较佳195℃)进行约5分钟，制得相应的式1F单羧酸。式1G化合物的制备
一种制备式1化合物(其中Z为式ZG侧链，表示为1G化合物)的方法示于以下反应流程图XX中。
反应流程图XX式703的制备
如反应流程图XX的步骤1所示，使用Mitsonobu反应将式701的酚与3-羟基环己烯烷基化而得到相应的式703的醚。Mitsonobu反应是根据反应流程图XIX的步骤2所述方法进行的。
类似地，以3-环庚烯代替3-环己烯，进行反应流程图XX的程序，得到Z为式ZG(其中D3为-CH2-CH2-)侧链的相对应化合物。式704的制备
如反应流程图XX的步骤2所示，式703的醚进行Claisen重排，得到式704的烷基酚。反应在例如200℃及N，N-二乙基苯胺存在下进行12到16小时。式705的制备
如反应流程图XX的步骤3所示，式704的烷基酚被保护而得到式705的被保护酚(其中R为甲硅烷基或甲苯磺酰基)。
式704的烷基酚与等摩尔数的叔丁基二甲基氯甲硅烷或对甲苯磺酰氯在等摩尔数的咪唑或4-二甲基氨基吡啶存在下进行反应。反应在二氯甲烷中于25℃进行1到4小时，得到相应的式705的被保护酚。式706的制备
如反应流程图XX的步骤4所示，通过臭氧分解，将式705的被保护酚转化成式706的二醛。臭氧分解反应是根据反应流程图I的步骤2进行的。式707的制备
如反应流程图XX的步骤5所示，式706的二醛进行分子内碱催化aldol反应而得到相应的式707甲酰基环戊烯。该反应在0.1摩尔二苄胺或三氟乙酸N-甲基苯胺的存在下，在苯中在50℃进行30分钟。式708的制备
如反应流程图XX的步骤6所示，式707的甲酰基环戊烯被还原成相应的仲醇。反应使用硼氢化钠/氯化铈，如反应流程图XIX的步骤1所示。式709的制备
如反应流程图XX的步骤7所示，式708的仲醇被转化成相应的式709的乙酸酯。该产物是仲醇与等摩尔数的乙酰氯和三乙胺在二氯甲烷中于0℃反应1小时制得的。式710的制备
如反应流程图XX的步骤8所示，式709的乙酸酯被转化成相应的式710的二酯。该反应是根据J.Am.Chem.Soc.，102：4730(1908)所述的方法进行的，乙酸酯是与4摩尔二甲基丙二酸钠、0.5摩尔三苯膦和0.25摩尔四(三苯膦)钯在50℃及四氢呋喃中进行反应的。式711的制备
如反应流程图XX的步骤9所示，式710的二酯被转化成为相应的式711的酯，该产物是二酯与乙酸铈在六甲基磷酰三胺中于120℃反应1到3小时制得的。式1G的制备
如反应流程图XX的步骤10所示，将式711的酯水解而得到相应的式1G化合物。反应分别根据反应流程图X步骤2所述方法进行。式1H的制备
一种制备式1化合物(其中Z为式ZH侧链，表示为1H化合物)的方法示于以下反应流程图XXI中。 反应流程图XXI
式801的制备
如反应流程图XXI的步骤1所示，通过加入式103e的有机金属化合物(例如取代的乙烯基有机锂，或较佳为Grignard试剂，其中M为溴化镁；TBS为叔丁基二甲基甲硅烷基保护基；n为3-5)，将式103的醛转化为仲醇。
式103e的卤乙烯基(较佳为溴乙烯基)化合物(其中M为卤素)与镁金属在醚溶剂(例如乙醚或较佳为四氢呋喃)中反应。反应在30℃到60℃(较佳40℃)进行1到6小时(较佳2小时)。将1摩尔当量所形成的有机金属试剂加至式103的醛溶液(在用来制备有机金属试剂的相同溶剂系统中)中。反应在-80℃到20℃(较佳0℃)进行5分钟到60分钟(较佳10分钟)，制得相应的式801的甲硅烷基保护仲醇。式802的制备
如反应流程图XXI的步骤2所示，式802的烷基酯是由式801的仲醇和式104a原酸酯化合物的Claisen原酸酯重排反应(如反应流程图I所示，其中Z3和Z4为氢)形成的。
式801的甲硅烷基保护仲醇在50℃到120℃(较佳约100℃)与约10摩尔当量式104a的原酸酯在0.05到0.25摩尔当量(较佳0.10摩尔当量)有机酸催化剂(例如丙酸，丁酸或较佳为三甲基乙酸)存在下加热。反应进行1到48小时(较佳8小时)，制得相应的式802的烷基酯。式803的制备
如反应流程图XXI的步骤3所示，将式802烷基酯的甲硅烷基保护仲醇去保护。
式803的化合物与5到30(较佳为20)摩尔当量的氟化氢于水和与水互溶的有机溶剂(较佳为乙腈)的混合物中反应。反应在-20℃到40℃(较佳25℃)进行5分钟到60分钟(较佳为30分钟)，制得相应的式803的未保护仲醇/烷基酯。式804的制备
如反应流程图XXI的步骤4所示，式803的仲醇被转化成式804的卤化物(较佳为溴化物)，该反应是通过一步法或两步法完成的。
在一步法中，式803的仲醇与1.0到1.3(较佳1.1)摩尔当量的三芳基(较佳三苯基)膦及1.0到1.3(较佳1.1)摩尔当量的卤素源(例如N-溴琥珀酰亚胺或较佳为四溴化碳)进行反应。反应是在惰性溶剂(例如乙醚或较佳为四氢呋喃)中进行的。反应在0℃到50℃(较佳25℃)进行1到12小时(较佳3小时)，制得相应的式804卤化物。
或者，在两步法中(此为较佳的做法)，先将式803的仲醇转化成磺酸酯(例如对甲苯磺酸酯或较佳为甲磺酸酯)，该产物是仲醇与1.0到1.5(较佳1.3)摩尔当量磺酰氯(较佳为甲磺酰氯)于等摩尔数的有机叔碱(较佳二异丙基乙基胺)存在下，于溶剂(例如氯仿或较佳为二氯甲烷)中进行反应制得的。反应在-20℃到30℃(较佳0℃)进行10分钟到60分钟(较佳30分钟)。然后使所得到的磺酸酯与5到20(较佳20)摩尔当量碱金属卤化物(较佳溴化锂)在溶剂(例如2-丁酮或较佳丙酮)中反应。反应在0℃到56℃(较佳在回流下)进行30分钟到180分钟(较佳90分钟)，制得相应的式804的卤化物。式805的制备
如反应流程图XXI的步骤5所示，将式804的卤化仲醇/烷基酯的酚基去保护，得到相应的式805的卤化仲醇/烷基酯。去保护反应根据上述反应流程图X的步骤1进行。式1H的制备
如反应流程图XXI的步骤6所示，式805的卤化仲醇/烷基酯进行碱诱导环化反应，得到式1H的产物。
式805化合物与2.0到2.5(较佳2.3)摩尔当量强碱(例如二异丙基酰胺锂，氢化钠或较佳为六甲基二硅叠氮(hexamethyldisilazide)钠)于溶剂(例如二噁烷或较佳为四氢呋喃)中反应。反应在-20℃到30℃(较佳0℃)进行5分钟到60分钟(较佳15分钟)，制得相应的式1H的环烷基酯。然后可以将式I-ZH-Al的环烷基酯水解而得到相应的式1H的酸。水解反应是根据上述反应流程图X的步骤2所示进行的。
式1化合物(其中Z为式ZH的侧链，D4为O或O-CH2者)较佳制备于以下的反应流程图XXII。式807的制备
如反应流程图XXII的步骤1所示，式302的醛(其中Z5为甲基)与式806溴烷基噁唑烷酮(其中q为1或2)进行aldol反应，式806溴烷基噁唑烷酮可用类似于J.Am.Chem.Soc.，103-2127(19981)所述的反应制得，得到式807的酰基噁唑烷酮。
式806的噁唑烷酮与等摩尔数的碱(例如二异丙基酰胺锂或较佳为三氟甲磺酸(二正丁基)硼酯/三乙胺)反应，然后与式302的醛反应。反应在-78℃到0℃(较佳-40℃)进行1到12小时(较佳3小时)，制得相应的式807的酰基噁唑烷酮。式808的制备
如反应流程图XXII的步骤2所示，将式807的酰基噁唑烷酮水解而得到式808的羧酸。
式807的酰基噁唑烷酮与1-5(较佳3)摩尔当量的氢氧化锂反应，反应是在含5-20(较佳12)摩尔当量过氧化氢的3∶1四氢呋喃中进行的。反应在-10℃到25℃(较佳0℃)进行5分钟到60分钟(较佳30分钟)，制得相应的式808的羧酸。式809的制备
如反应流程图XXII的步骤3所示，将式808的羧酸去保护，得到相应的式809的酚，该反应是根据反应流程图X的步骤1所述的方法进行的。式810的制备
将式809的酚酯化而得到相应的式810的酯。
式809的酚在0.05到0.2(较佳0.1)摩尔当量酸催化剂(较佳对甲苯磺酸)存在下与甲醇进行反应。反应在0℃到50℃(较佳25℃)进行1到24小时(较佳12小时)，制得相应的式810的甲酯。式1H的制备
式810的甲酯进行分子内环化反应，得到相应的式1H的环酯。
用1.9到2.5(较佳2.0)摩尔当量强碱(例如二异丙基酰胺锂或较佳氢化钠)在四氢呋喃(较佳二甲基甲酰胺)中处理式810的甲酯。反应在-10℃到25℃(较佳0℃)进行1到12小时(较佳2小时)，制得相应的式1H的环酯，可以根据反应流程图X的步骤2所述的将其水解得到相应的式1H的酸。
式I酯的制备
式1酯(G不是OH的化合物)可如美国专利4,727,069和4,753,935所述方法进行制备，这些专利列于此引为参考，这种制备方法是将前体去保护(例如反应流程图ZA-M的步骤1所述)或者如以下所述通过连接离去基团，并以所要求的酯取代该离去基团。式A中间体的制备
式A中间体的制备参见下列反应流程图XXIII。
反应流程图XXIII其中Rb是保护基团，Za在发明概要中定义的式Z侧链，其中G为低级烷氧基。其中Zb在发明概要中定义的式Z侧链，其中G为低级羟基。式B的制备
如反应流程图XXIII的步骤1所示，用上述方法制得的式1的低级烷基酯在其酚式羟基处被芳磺酰基或烷磺酰基所保护。
式1化合物与1.0到1.1(较佳1.05)摩尔当量的芳磺酰卤或烷磺酰卤(较佳对甲苯磺酰氯)在吡啶中反应。反应在-10℃到30℃(较佳为室温)进行1到24小时(较佳12小时)，用常规方法(例如蒸发)分离相应的式2的被保护化合物。式C的制备
如反应流程图XXIII的步骤2所示，被保护的式B低级烷基酯与5摩尔无水碘化锂于吡啶溶剂(较佳为可力丁)中进行裂解反应。反应在50-75℃(较佳60℃)进行10小时到8天(较佳4天)，用常规方法(例如蒸发法)分离相应的式C的被保护6-羟基酸。式D的制备
如反应流程图XXIII的步骤3所示，式C的被保护6-羟基酸在酸催化酯化反应中酯化。反应在低级链烷醇溶剂(相对于所要求的的低级烷基酯，例如甲醇)中与酸(例如对甲苯磺酸)在室温下进行12到24小时(较佳18小时)。用常规方法(例如色谱分离法)分离纯化相应的式D的被保护6-羟基低级烷基酯。式E的制备
如反应流程图XXIII的步骤4所示，将式D的被保护6-羟基低级烷基酯转化成与相应的6-三氟甲磺酸酯(6-triflate)。反应通过加入1.05到1.3(较佳1.2)摩尔当量的三氟甲磺酸酐，于溶剂(例如二氯甲烷和/或吡啶)中，于-10℃到10℃(较佳0℃)进行15分钟到10小时(较佳30分钟)。利用常规方法(例如蒸发)分离相应的式E的保护的6-三氟甲磺酸酯。式5a的三烷基锡烷的制备
式5a的三烷基锡烷的制备如下：使有机锂或有机镁(Grignard试剂)与三烷基(较佳三丁基)氯化锡反应。有机锂或有机镁试剂均已商品化，或者可由传统方法如卤素-金属交换加以制备。
R7含末端三键的化合物可直接与丁基锂反应而得到有机锂化合物。
丁基锂反应在-100℃到0℃(较佳-78℃)进行1到8小时(较佳2小时)，得到相应的锂衍生物。
卤化物原料化合物与镁金属在醚溶剂(例如四氢呋喃)中及标准Grignard反应条件下反应，得到卤化镁衍生物。
卤化锂或镁衍生物与三烷基氯锡烷(较佳三丁基氯锡烷)于醚溶剂(较佳为四氢呋喃)中反应。反应在-78℃到0℃进行1到4小时(较佳为2小时)，制得相应的式5a的三烷基锡烷，分离后，用于反应流程图XXIII的步骤5中，而不需要进一步纯化。
四甲基锡，乙烯基三丁基锡和苯基三丁基锡均已商品化，例如可从Aldrich购得。式F的制备
如反应流程图XXIII的步骤5所示，将式E的被保护6-三氟甲磺酸酯转化成相应的式F化合物(其中R7为低级烷基，环烷基，乙烯基，氟乙烯，二氟乙烯基，三氟乙烯基，烯基，-C≡C-R11，丙二烯基或CH2-O-(4-甲氧基苄基)，该产物是通过与式5a的三烷基锡烷在6摩尔氯化锂和钯催化剂〔例如三(二苄基丙酮)二钯(O)氯仿加合物或较佳为四(三苯膦)钯〕存在下进行反应制得的。反应在极性非质子溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮)在50℃到100℃(较佳80℃)进行3小时到10小时(较佳6小时)。用常规方法分离和纯化式F的6-取代保护低级烷基酯。
式F化合物(其中R7为2个或更多碳原子的低级烷基)可通过氢化相应的式F的烯基化合物制得，例如以下实施例6所描述的。式A的制备
如反应流程图XXIII的步骤6所示，将式F的6-取代保护低级烷基酯去保护，并通过碱水解而转化成相应的酸。式F的化合物与5摩尔强碱(较佳为氢氧化锂)在水/低级链烷醇溶剂(例如甲醇∶水)中反应。反应在50℃到70℃(较佳60℃)进行10到24小时(较佳16小时)，接着进行酸化。用常规方法分离和纯化式A的6-取代的酸(其中Zb为发明概要中定义的式Z侧链，G为羟基)。用常规方法(例如上述步骤3中所示的方法)分离和纯化，可将该6-取代的酸转化成式A化合物(其中Za为发明概要中定义的式Z侧链，G为低级烷氧基)。R7为CH2OH或CHO的式A的制备
式A化合物(其中R7为CH2OH和CHO(分别称之为A-2和A-3))是依据反应流程图XXIV所述方法进行制备的。
反应流程图XXIVA-2的制备
如反应流程图XXIV的步骤1所示，式A的6-(4-甲氧基苄氧基甲基)取代的化合物(如式A-1所示)与1摩尔路易丝酸(例如三溴化硼或较佳为三氟化硼乙醚配合物)或20摩尔三氟乙酸进行脱苄基反应。反应在二氯甲烷中于-10℃到5℃(较佳0℃)进行30分钟到2小时(较佳1小时)。或者，当使用三氟乙酸时，反应在室温下进行。用常规方法分离和纯化相应的式A-2的6-羟甲基化合物。式A-3的制备
如反应流程图XXIV的步骤2所示，将式A-2的6-羟甲基化合物氧化(使用二氧化锰或较佳为1摩尔氯铬酸吡啶)。反应在二氯甲烷中在-10℃到5℃(较佳0℃)进行8到24小时(较佳12小时)。用常规方法分离和纯化相应的式A-3的6-甲酰基化合物。式A(R7为低级烷基)的另一种制备方法
将式A化合物(其中R7为乙烯基或烯基)转化成相应的低级烷基化合物，该反应是在0.01到0.10(较佳0.02)摩尔(三苯膦)氯化铑存在下进行催化还原的。反应于惰性有机溶剂(较佳为1∶1的乙醇∶苯)中于20℃到30℃(较佳25℃)进行1到12小时(较佳2小时)。用常规方法分离并纯化相应的式A化合物(其中R7为低级烷基(除甲基之外))。
式6中间体的制备
下列反应流程图XXV显示式6化合物的制备方法
反应流程图XXV
式2化合物的制备方法
如在反应流程图XXV，步骤1中所示，式A的酚被转化成式2的三氟甲基磺酰基化合物。
式A化合物在有机溶剂，较好为二氯甲烷，与约1至3摩尔当量，较好为约2摩尔当量的碱，较好为吡啶，且与一稍为过量，较好为约1.1摩尔当量的磺酸酐，(如卤代低级烷基磺酐，卤甲基磺酐，和卤磺酸酐，或较好为三氟甲烷-磺酐或氟磺酐)或磺酰基卤化物(如三氟甲基磺酰基溴，较好为三氟甲基磺酰氯)进行反应。该反应于一惰性溶剂，较好为二氯甲烷中，在约-20℃至20℃，较好在约0℃的温度下，进行约15至45分钟，较好约为30分钟。三氟甲基磺酰基反应产物，式2化合物，由常规方式加以分离及纯化。
式3化合物的制备方法
如在反应流程图XXV，步骤2中所示，式2的三氟甲基磺酰基衍生物被转化成式3的氰基化合物。
式2化合物与约1至3摩尔当量，较好为约1.85摩尔当量，氰化钾及催化剂量的三芳基膦钯配合物，较好为四(三苯基膦)钯，于一有机溶剂，较好为1，4-二噁烷中进行反应。该反应在约70℃至130℃，较好在约1，4-二噁烷的回流温度进行约10至30小时，较好为约18小时。氰基反应产物，式3化合物，由传统方式加以分离及纯化，较好为以有机溶剂进行萃取及经柱色谱纯化。
式4化合物的制备方法
如在反应流程图XXV，步骤3中所示，式3的氰基化合物被水解得到式4的羧基化合物。
式3化合物与约1到10摩尔当量，较好为约4摩尔当量的无机碱，(例如，氢氧化钠，氢氧化锂，或氢氧化钾，较好为氢氧化钠)于一过量甚多的有机溶剂中，较好在约3∶2水∶甲醇溶液中进行水解反应。该反应于约40℃至130℃，较好在回流温度下，于约3∶2水/甲醇溶剂中进行约1至3小时，较好为约2小时。将该反应溶液进行蒸馏，且加入约1至1.6摩尔当量，较好为1.3摩尔当量的无机碱(例如，氢氧化钠，氢氧化锂，或氢氧化钾，较好为氢氧化钠)，且该反应在约40℃至130℃的范围中，较好在剩余溶液的回流温度下，进行约1至3天，较发为2天。该反应产物，式4化合物，由传统方法加以分离或纯化。
或者另一种方式，式4化合物与式2相应的化合物及一催化剂量的二氯化1，1′-双(二苯基膦)二茂铁钯于过量甚多的烷醇(较好为甲醇)于一有机溶剂(较好为二甲基甲酰胺)与稍微过量，较好为1.01摩尔当量的有机碱(较好为三乙胺)，约400-1000PIS(较好为约600PSI)的增压的一氧化碳气氛下进行反应。该反应产物为式4化合物的二酯，随后与约1至10摩尔当量，较好为约4摩尔当量的无机碱，较好为氢氧化锂，于一过量甚多的有机溶剂，较好为4∶1甲醇/水溶液中进行反应。该溶液被加热至约30℃至80℃，较好为约50℃至60℃，持续约1至10小时，较好为约2至6小时。该反应产物，式4化合物，由传统方式加以分离及纯化。
式5化合物的制备方法
如在反应流程图XXV，步骤4中所示，式4的羧基衍生物被转化成式5的酯。
式4的化合物与一过量甚多的式GH的化合物，其中G为低级烷氧基，较好为甲醇，及一催化剂量的酸性催化剂，较好为对甲苯磺酸进行反应。该反应于约0℃至40℃的范围中，较好在约20℃，进行约4小时至3天，较好约为24小时。该反应产物，式5的4-羧基衍生物，由传统方式加以分离及纯化。
式6化合物的制备方法
如在反应流程图XXV，步骤5中所示，式5的4-羧基衍生物被转化成式6的4-异氰酸酯衍生物。
式5的化合物与约1至3摩尔当量，较好为约2摩尔当量的有机碱，较好为三乙胺，于一过量甚多的有机溶剂中，较好为二甲基甲酰胺，及约1至2摩尔当量，较好为约1.3摩尔当量卤甲酸烷基酯或苯酯或卤磷酸二烷基酯或二苯酯，较好为氯磷酸二苯酯，在约-20℃至20℃，较好在约0℃进行反应。使该反应回温到约0℃至40℃，较好在约20℃，并使该反应进行约0.5至2小时，较好为约1小时。该反应混合物再冷却至约-20℃至20℃的温度范围，较好在约0℃，且加入过量甚多的叠氮化钠且该反应进行约10至30小时，较好为约18小时。异氰酸根反应产物，式6化合物，由传统方式加以分离及纯化。
或者另一种方式，式5化合物与约1至3摩尔当量，较好为约2摩尔当量的有机碱，较好为三乙胺，于一过量甚多的有机溶液中，较好为二甲基甲酰胺，且与一过量甚多，较好为1.2摩尔当量的二苯基偶磷叠氮化物或二烷基偶磷叠氮化物，较好为二苯基偶磷叠氮化物，在约0℃到40℃的温度范围下，较好约为20℃，进行反应约12至36小时，较好为约24小时。异氰酸根反应产物，其为式6化合物，由传统方式加以分离及纯化。
式I化合物的制备方法
在下列反应流程图中，应注意Za表示式Z的支链，其如发明概要中所定义的，其中G为低级烷氧基，且Zb表示式Z的支链，其如发明概要中所定义的，其中G为羟基。
1.式I化合物的制备方法，其中R1及R2皆为氢
式I化合物，其中R1及R2皆为氢，如式IA所示：式IA化合物的制备参见下列反应流程图XXVI。
反应流程图XXVI
式IA的制备方法，其中Z为Zb
式6化合物以约1至20摩尔当量，较好为10摩尔当量的无机碱，较好为氢氧化锂一水合物，于一惰性有机溶剂，较好为3∶10水∶1，4-二噁烷的混合物中进行反应。该反应在约0℃至40℃的温度范围中，较好在约20℃，进行约1至3小时，较好为约2小时。该反应产物，式IA的4-胺基化合物，其中Z为Zb，经由传统方式加以分离及纯化，较好由柱色谱纯化。
式IA的制备方法，其中Z为Za
式IA化合物与式GH的低级烷醇，其中G为低级烷氧基，进行酯化反应，其中Z是Zb，其如式D化合物的制备方法中所述。
式I化合物的制备方法，其中R1为氢及R2为-C(O)NR4R5
式I化合物，其中R1为氢且R2为-C(O)NR4R5，如式IB所示：式IB化合物的制备方法参见下列反应流程图XXVII：
反应流程图XXVII
式IB的制备方法，其中Z为Za
式6化合物与一过量甚多的式HNR4R5的胺，其中R4及R5如发明概要中所定义的，例如，甲基胺，二甲胺，甲基苯基胺，氨及类似物，于一惰性有机溶剂中，较好为四氢呋喃进行反应，该反应于约0℃至40℃的温度范围中，较好为约20℃，进行约10分钟至2小时，较好为约1小时。该反应产物，式IB的4-(选择性地取代的脲基)酯，其中Z是Za，由传统方法分离及纯化。
式IB的制备方法，其中Z为Zb
式IB的酯与约1至10摩尔当量，较好为约4摩尔当量的无机碱，较好为氢氧化锂，于一过量甚多的有机溶剂中，较好为4∶1甲醇/水，进行反应而被水解。该溶液被加热至约30℃至80℃的温度范围中，较好为约50℃至60℃，持续约1至10小时，较好为约2至6小时。反应产物，式IB的4-(选择性地取代的脲基)酸化合物，经传统方式加以分离及纯化。
式I化合物的制备方法，其中R1为氢且R2为-C(O)R3
式I化合物，其中R1为氢且R2为-C(O)R3，如式IC所示：式IC化合物的制备方法参见下列反应流程图XXVIII：
反应流程图XXVIII
式IC化合物的制备方法，其中Z为Za
式IA化合物于一过量甚多的惰性有机溶剂中，较好为二氯甲烷，与约1至6摩尔当量，较好为约2.5摩尔当量的式(R3C(O))2O的酸酐化合物或式R3C(O)Cl的酰基氯，其中R3如发明概要中所定义，进行反应。该反应于约0℃至40℃温度范围中，较好在约20℃，进行约30分钟至2小时，较好约为1小时。该反应产物，式IC的胺基甲酸酯，经传统方式加以分离及纯化，较好的是经重结晶。
式IC的制备方法，其中Z为Zb
式IC的酯化合物按式IB化合物的制备方法中所述进行水解反应，得到相应的羧酸形式的式IC的4-氨基化合物。
式I化合物的制备方法，其中R1为低级烷基且R2为-C(O)R3
式I化合物，其中R1为低级烷基且R2为-C(O)R3，如式ID所示：式ID化合物的制备方法参见下列反应流程图XXIX：
反应流程图XXIX
式ID的制备方法，其中R1为低级烷基及Z为Za
式IC化合物与约1至10摩尔当量，较好为约4.5摩尔当量的弱碱，较好为碳酸钾，并与约1至10摩尔当量，较好为约4摩尔当量的低级烷基溴化物或碘化物，较好为一碘化物，于一惰性有机溶剂中，较好为二甲基甲酰胺，进行反应。该反应在约0℃至40℃的温度范围中，较好在约20℃，进行约12至48小时，较好为约24小时。对有机层进行纯化，得到式ID的酰胺酯，其中R1为低级烷基且G为低级烷氧基。
式ID的制备方法，其中R1为低级烷基且Z为Zb
式ID的酯，其中R1为低级烷基，接式IB的化合物制备方法中所述进行水解反应，得到相应的式ID的羧酸，其中R1为低级烷基。
式I化合物的制备方法，其中R1为低级烷基且R2氢
式I化合物，其中R1为低级烷基且R2为氢，如式IE所示：式IE化合物的制备方法参见下列反应流程图XXX
反应流程图XXX
式IE的制备方法，其中R1为级烷基且Z为Zb
式ID的氨基酯与约1至10摩尔当量，较好为约4摩尔当量的无机碱(例如氢氧化钠，较好为氢氧化锂)，于一过量甚多的有机溶剂中，较好为4∶1甲醇/水，进行反应而被水解。该溶液被加热至约50℃至100℃的温度范围中，较好为约60℃至80℃，持续约4至24小时，较好为约12小时。该反应产物，式IE的4-烷基氨基酸化合物，经传统方式加以分离及纯化。
式I化合物的制备方法，其中G为低级烷氧基，低级硫代烷氧基，或-O-(CH2)m-N＝Y
式I化合物，其中G为低级烷氧基，低级硫代烷氧基，或-O-(CH2)m-N＝Y(即，酯衍生物类)可以传统的方法由相应的式I化合物制备而得，其中G为羟基，包括式IA，IB，IC，ID及IE的化合物，例如在式D化合物的制备方法中所述的。
式I酯的较好的制备方法，其中G为-O-(CH2)m-N＝Y
在-较好的程序中，式I化合物，其中G为羟基，用式GH的杂环胺基烷基醇酯化，其中G为-O-(CH2)m-N＝Y，其中m及Y如发明概要中所定义，经审查中的申请案“麦考酚酸的直接酯化作用”中所述的直接酯化作用程序进行酯化，该申请案编号为07/911635，申请日为1992年7月10日。
在直接酯化作用过程中，式I的酸化合物，其中G为羟基，于一回流中的能将水共沸去除的隋性有机溶液(如甲苯，二甲苯或基混合物)中，使用稍微过量(1.01至1.20摩尔当量，且较好为1.05至1.06摩尔当量)的式HO(CH2)m-N＝Y的杂环胺基烷基醇缓慢进行酯化作用。由该反应所产生的水被共沸去除。
例如，以甲苯作为溶剂：1)该反应以(a)20至120小时的反应时间，较好为50至100小时且最好为100小时及(b)114至120℃的最初炉温增至118至130℃的最终炉温，较好为115至118℃的最初炉温增至118至125℃的最终炉温，视溶质浓度及大气压力而定，且最好为116℃的最初炉温增至121℃的最终炉温，以式I的酸化合物(其中G为羟基)对甲苯为1克重：2毫升的比例于一大气压下进行。该反应所产生的式I化合物，其中Z为如发明概要中所定义的支链，其中G为-O-(CH2)m-N＝Y，经传统方法加以分离及纯化。
式I化合物的盐类
一些式I化合物可由于羧酸基团的存在被转化成相应的碱式加成盐。此种转化反应由一化学计量的合适碱进行处理而完成，如碳酸钾，碳酸氢钠，氨，乙二胺，单乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺及类似物。典型地，游离酸被溶解在极性有机溶剂中，如乙醇，甲醇或乙酸乙酯，且该碱被加入水，乙醇，甲醇或异丙醇中。温度被维持在约0℃至50℃。得到的盐自发性发生沉淀或可以少量极性溶剂由溶液中析出。
式I化合物的碱式加成盐类可由至少一化学计量的合适的酸加以处理而被分解为相应的游离酸，如盐酸或硫酸，其典型地在水性溶剂的存在下，且于约0℃及50℃之间进行。游离酸由传统方式加以分离，如以一有机溶剂进行萃取。
由于在4-位存在胺基，一些式I化合物，由在上述步骤中以有机酸或无机酸取代碱，可被转化成酸式加成盐。酸式盐类可以合适的碱类进行类似的处理而被分解成相应的游离碱。
较好的制备方法
总之，式I化合物根据下列最终步骤进行制备：
一种制备式I化合物的方法：其中：
R1是氢或低级烷基；
R2是氢、低级烷基、-C(O)R3，-C(O)NR4R5、-CO2R6或-SO2R3；其中：
R3是氢、低级烷基，卤代低级烷基或选择性地取代的苯基；
R4是氢、低级烷基或选择性地取代的苯基；
R5是氢、低级烷基或选择性地取代的苯基；
R6是低级烷基或选择性地取代的苯基；及
R7是低级烷基，环烷基，氟乙烯基，二氟乙烯基，三氟乙烯基，低级烯基，-C≡C-R8，烯丙基，CHO或CH2OR9；其中：
R8是氢或低级烷基，及
R9是氢或4-甲氧基苄基；
Z是一支链，选自ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG和ZH：其中：
Z1是氢，低级烷基，卤素或CF3；
Z2是氢，低级烷基，低级烷氧基，芳基或-CH2-Z13，其中：Z13是芳基或杂芳基；
Z3是氢，低级烷基，低级烯基，低级烷氧基，苯基或-S(O)mZ12，其中：Z12为低级烷基，m是0，1或2；
Z4是氢，低级烷基或苯基；或
Z3和Z4一起和其所连接的碳原子形成一3至5个碳原子的环烷基；及
G是OH，低级烷氧基，低级硫代烷基，-NG1G2，-O(CH2)n-NG1G2，或O-(CH2)n-N＝G3，其中
n是1至6的整数，
G1是氢或低级烷基，
G2是氢或低级烷基，及
＝G3是4至6个碳原子的低级亚烷基，或3至5个碳原子的低级亚烷基，再加上一个原子，其为-O-、-S-或-N(G4)-，其中：G4为氢或低级烷基；其中：
Z5是氢或低级烷基；
Z8是氢或低级烷基；
D1和D2一起与其相邻的碳原子形成含有3至7个原子的选择性地取代的饱和或不饱和碳环或杂环；及
G的定义如上所述；或其中：
Z5、Z8及G的定义如上；或其中：
D3为-CH2-或-CH2-CH2-；及G的定义同上；或其中：
Z6是氢，低级烷基，低级烷氧基，-COOH，-NH2或卤素；
Z7是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；及
Z5和G的定义同上；或其中：
Z1和G的定义如上；或其中：
D3，Z2，Z3，Z4和G的定义如上；或其中：
D4为-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-，或-OCH2-；及
Z1和G的定义如上；及其药学上可接受的盐；
其包括：
a)将式I化合物，其中G为低级烷氧基，低级硫代烷基，NG1G2，O-(CH2)n-NG1G2，或-O-(CH2)n-N＝G3，其中n，G1，G2及G3的定义如上所述；与无机碱进行反应，得到式I化合物，其中G为羟基；或
b)将式I化合物，其中G为羟基，与式GH化合物进行反应，其中G为低级烷氧基，低级硫代烷基，NG1G2，O-(CH2)n-NG1G2，或O-(CH2)n-N＝G3，其中n，G1，G2，和G3的定义如上，得到式I化合物，其中G为低级烷氧基，低级硫代烷基，NG1G2，O-(CH2)n-NG1G2-，或O-(CH2)n-N＝G3，其中n，G1，G2，及G3的定义如上；或
c)将式I化合物，其中R1为氢，R2为-C(O)R3，其中R3为氢，且G为低级烷氧基，与式HNR4R5化合物进行反应，其中R4及R5分别是氢，低级烷基或选择性地取代的苯基，得到式I化合物，其中R1是氢，R2是-C(O)NR4R5，其中R4和R5分别是氢，低级烷基或选择性地取代的苯基；或
d)将式I化合物，其中R1及R2为氢，G是低级烷基，选择性地取代的苯基，或-(CH2)m-N＝Y，与式(R3C(O))2O或R3C(O)Cl的化合物进行反应，其中R3的定义如上，得到式I化合物，其中R2为-C(O)R3，其中R3为低级烷基，卤代低级烷基或选择性地取代的苯基，或
e)将式I化合物，其中R1为氢，R2为-C(O)R3，其中R3的定义如上，且G是低级烷氧基，与式R1X进行反应，其中R1为低级烷基且X为碘或溴，得到式I化合物，其中R1为低级烷基；或
f)将式I的游离化合物转化成式I化合物的药学上可接受的盐；或
g)将式I化合物的药学上可接受的盐转化成游离的式I化合物；或
h)将式I化合物的药学上可接受的盐转化成另一种式I化合物的药学上可接受的盐。
较好的化合物
在本发明的化合物中，较好的化合物包括其中Z为式ZA，ZB，ZE和ZH支链的化合物，特别是其中由R7是甲基，乙基，乙烯基，或环丙基的化合物。在此范围中，较好的化合物包括其中R1为氢且R2为氢或三氟乙酰基，特别是G为羟基或吗啉代乙氧基的化合物。在这些化合物中更好的化合物包括其中Z是ZA，及R7是乙基，特别是Z1是甲基，Z2是氢或甲基，及Z3和Z4是氢的化合物。
另一种较好的化合物包括其中Z为式ZB，及R7是乙基，特别是其中D1-D2是-(CH2)3-，及Z5和Z8是氢，尤其是R2是氢的化合物。
第三种较好的化合物包括其中Z是ZE，及R7是乙基，特别是其中Z5和Z7是氢，及Z6是氢或低级烷基的化合物。
第四种较好的化合物是包括其中Z是ZH，及R7是乙基，特别是其中Z1是低级烷基，及D4是-CH2-，-CH2CH2-，或-O-CH2-的化合物。
目前，最好的化合物为：
(E)-6-(4-胺基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(4-胺基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸；及
(E)-2-{2-〔2-(4-胺基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)亚乙基〕环戊-1-基}乙酸。
应用，试验和给药一般应用
本发明化合物，其药学上可接受的盐和药物组合物(统称化合物以便于以下叙述之用)为有效的免疫抑制试剂，抗发炎剂，抗肿瘤剂，抗增殖剂，抗病毒剂和抗牛皮癣剂，适用于哺乳动物，包括家畜(牛，猪，绵羊，羊，马)，宠物(猫，狗)，或较佳适用于人类。化合物为脱氢次黄嘌呤核苷酸(IMPDH)的抑制剂，因此可抑制重新开始合成嘌呤；该化合物具备抗增殖效应(例如抗平滑肌细胞和B和T淋巴细胞)及抑制抗体形成和细胞粘结分子在淋巴细胞和内皮细胞的葡萄糖作用。
作为免疫抑制剂时，该化合物可有效地治疗自体免疫相关疾病，例如，I型糖尿病；炎性肠病(例如克隆氏病和溃疡性结肠炎)；系统全身性红斑性狼疮；慢性活性肝炎；多发性硬化；格雷武司氏(Grave’s)病；桥本氏(Hashimoto’s)慢性甲状腺炎；巴萨氏(Behcet’s)症候群；重症肌无力；谢格鲁氏(Sjogren’s)症候群；恶性贫血；自发性肾上腺缺乏；和多腺自体免疫症候群I和II型。
该化合物也可用作治疗气喘，溶血性贫血，丝血体性肾炎和肝炎的免疫抑制剂。该化合物在作为免疫抑制剂的预防性用途包括治疗异体接枝排斥，例如在心，肺，胰，肾，肝，皮肤和角膜异体移植，以及预防移植体对宿主的排斥疾病。
该化合物可用于抑制血管受伤的增殖性反应，例如血管壁在血管造形术之后及后心通道手术的再狭窄。
化合物可用作抗发炎剂，例如在治疗类风湿性关节炎，幼年类风湿性关节炎和葡萄膜炎。
作为抗肿瘤剂时，该化合物可用于治疗固体肿瘤和恶性淋巴网状源。例如，化合物在治疗固体肿瘤的用途，包括头和颈部癌，包括鳞状细胞癌；肺癌，包括小细胞和非小细胞肺癌；纵隔癌；食道癌，包括鳞状细胞癌和腺癌；胰癌，肝胆系统癌，包括肝细胞癌，胆管癌，胆囊癌和胆道癌；小肠癌，包括腺癌，肉瘤，淋巴瘤和类癌瘤；大肠直肠癌，包括大肠癌和直肠癌；恶性转移癌；生殖泌尿系统癌，包括卵巢癌，子宫癌，尿道癌肉瘤，和肾细胞，输尿管囊，膀胱，前列腺，尿道，阴茎，睾丸，阴部，阴道，子宫颈，子宫内膜和输卵管等癌；乳癌；内分泌系统癌；软组织肉瘤；恶性间皮瘤；皮肤癌，包括鳞状细胞癌，基础细胞癌和黑色素癌；中枢神经系统癌；恶性骨瘤；和血浆细赘瘤。
作为治疗啉巴网状源和抗肿瘤剂，该化合物可用于治疗，例如淋巴肿瘤和白血症，包括B，T和前单核血球细胞恶性，蕈样霉菌病，非霍金斯淋巴肿瘤，Burkitt恶性淋巴肿瘤细胞和其它EBV型B淋巴细胞，源自异体移植接受者的非洲淋巴细胞病毒。慢性淋巴细胞白血病，急性淋巴细胞白血病和Hairy细胞血白病。
作为抗病毒剂，此化合物可用于治疗，例如，逆病毒，包括人类T-白血病病毒，I和II型(HTLV-1和HTLV-2)，人类免疫缺陷病毒，I和II型(HIV-1和HIV-2)和人类鼻咽癌病毒(NPCV)，以及治疗泡疹病毒，包括EBV感染，泡疹病毒6型，泡疹简式(simplex)，1和2型(HSV-1，HSV-2)和带状泡疹。
作为抗牛皮癣剂时，此化合物可治疗，例如牛皮癣和牛皮癣关节炎。试验根据以下参考资料所述以及对其所作的改进进行活性试验。
一般的抗发炎，抗病毒，抗肿瘤，抗牛皮癣和/或免疫抑制活性与抑制IM-PDH有关联。在活体外评价中，测定IMPDH的抑制活性，例如根据Anderson，J.H.和Sartorelli，A.C.，J.Biol.chem.，243：4762-4768(1968)所述方法测定其成形NADH的水平可预测其活性。
起始动物筛选试验以测定抗发炎活性潜力，包括辅助关节炎评价，例如依照Pearson，Proc.Soc.Exp.Biol，Med.，91：95-101(1956)所述方法进行。同时，在活体外试验方面，例如使用来自患有类风湿性关节炎的患者的滑液移出物，Dayer，et al.，J.Exp.Med.，145：1399-1404(1977)可测定化合物是否显示抗发炎活性。
根据例如使用实验过敏性脑脊髓并通过对最先提出该方法的Grieg，et.al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，173：85(1970)所述的方法进行改良，测定自体免疫活性。
治疗气喘的人类临床试验是根据Erzurum，Leff，Cochran，et al.，所著“Lack of benefit of methotrexate in severe，steroid-dependent asthma.Adouble-blind，placebo controlled study.”Ann.Int.Med.，114：353-360(1991)所述方法进行的。
实验动物器官或组织异体接枝排斥活性是根据，例如，Hao，et al.，J.Im-munol.，139：4022-4026(1987)所述的方法测定的。除此之外，美国专利第4,707,443和EP 226062(一并为本发明的参考资料)也叙述通过测定IL-2R水平来测定异体接枝排斥的活性。在预防固体器官移植(例如肾)排斥方面建立人类临床试验是依以下所述方法进行的，例如Lindholm，Albrechtsen，Tufveson，et al.，“A randomized trial of cyclosporin and prednisolone versus cy-closporin，azathioprine and prednisolone in primary cadaveric renal transplan-tation，”Thansplantation，54：624-631(1992)。移植体对宿主疾病的人类临床试验是依照例如Storb，Deeg，whitehead，et al.，“Methotrexate and cy-closporin compared with cyclosporin alone for prophylaxis of acute graft ver-sus host disease after marrow transplantation for leukemis，”New England J.Med.，314：729-735(1986)所述进行的。
免疫抑制活性是依照活体内和活体外程序进行测定的。活体内活性是根据，例如使用改良自Jerne hemolytic plaque assay，〔Jerne，er al.，“the agarplaque technique for recognizing antibody producing cells，”Cell-bound anti-bodies，Amos，B.and Kaprowski，H.editors(wistar Institute Perss，Philadelphia)1962，p.109〕的方法进行测定的。活体外活性是根据，例如改良自Greaves，et al.，“Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mi-togens，”Nature，248：698-701(1974)所述的方法进行测定的。
抗病毒活性是由，例如Amee，et al.，〔“Auti-Herpesvirus Activity of theAcyclic Nucleoside 9-(1，3-Dihydroxy-2-Propoxymethyl)Guanine，”an-timicrobial Agents and Chemotherapy，23(5)：676-682(1983)〕所述的方法，或者如Planterose〔“Antiviral and cytotoxic effects of mycophenolic acid，”Journal of General Virology，4：629(1969)〕所述的方法进行的。
抗病毒活性可同样地通过测量逆转录酶活性，例如依照Chen et al.，Biochem.Pharm.，36：4361(1987)所述方法进行测定。
抗HIV药效的人类临床试验(以及临床治疗情况)描述在及引述于，例如，Sande，et al.，“antiretroviral Therapy for Adult HIV-Infected Patients，”JAMA，270(21)：2583-2589(1993)。大规模临床试验可依照，例如VolberdingP.A.et al.，“Zidovdine in asymptomatic human immundeficiency virus infec-tion：a controlled trial in persons with fewer than 500 CD4 positive cells percubic millimiter，”New England J.Med.，322(14)：941-949(1990)所述方法进行。较小规模(Phase I)临床试验可依照例如Browne，et al.，“2，’3’-Dide-hydro-3’-deoxythymidine(d4T)in Patients with AIDS or AIDS-RelatedComplex：A Phase I Trial.”J.Infectious Diseases，167：21-29(1993)所述方法进行。
牛皮癣系统活性试验可依照例如Spatz，et al.，“Mycophenolic acid inpsoriasis，”British Journal of Dermatology，98：429(1978)所述方法进行。
抗肿瘤活性试验可依照例如Carter et al.，〔“Mycophenolic acid：an anti-cancer compound with unusual properties，”Nature，223：848(1969)〕所述方法进行。
治疗狭窄的活体外活性被证实于，例如通过抑制平滑肌细胞增殖，如以下人类动脉平滑肌细胞增殖测定所建立的。人类平滑肌细胞在培养液中生长。将选定浓度的试验化合物加至新鲜介质中对试验组进行处理。两组均接受2μCi氚标记(放射性同位素标记)胸腺嘧啶(3HTdR)。24小时后，收集细胞，用闪烁计数器测量加入DNA的标记数量；比较试验组和对照组，该数量与细胞增殖成比例。当试验组比对照组的放射性同位素计数低时，就达到抑制平滑肌增殖的效果。测定需要抑制增殖50％的试验化合物浓度(IC50)以及抑制增殖超过95％的浓度。
治疗狭窄的活体内活性被证实于，例如动脉狭窄的鼠和猪模式中。在鼠模式中，试验组用试验化合物治疗，从左颈动脉受伤前6天开始并持续14天。试验组与只有介质而不含试验化合物的对照组比较。伤口是轻轻地将空气注入左动脉的10毫米部位而获得的。不处理右动脉，从每一个受测体的左及右动脉取出动脉交错部位(10微米)，测定血管壁(内皮、血管内膜、介质)的面积。血管增殖数量是从受伤平均面积扣掉未受伤的右颈动脉平面积而得到的。当试验组显示低于对照组的增殖时，即表示血管增殖减少。
冠状血管造形术之后的再狭窄的人类临床试验是依照例如Serruys，Rutsch，Heyndrickx，et al.，“prevention of restenosis after percutaneoustransluminal coronary antioplasty with thromboxane A2-receptor blockade：arandomozed，double-blind，placebo-controlled trial.”Circulation，84：1568-80(1991)所述方法进行的。给药
式A化合物以有效治疗剂量给药，该剂量也就是足以治疗先前所述疾病的剂量。本发明化合物或其药学上可接受盐的给药可采用相似情况下任何可接受的给药方式。化合物可用于预防(例如预防异枝排斥)和治疗用途。
虽然尚未得到本发明化合物对人类最适当的剂量水平，一般而言，每日剂量约0.01到100.0毫克/公斤体重，较佳约0.1到64.3毫克/公斤体重，最佳约0.3到43.0毫克/公斤体重。因此，对体重70公斤的人给药时，剂量范围约每天0.7毫克到7克，较佳约每天7.0毫克到4.5克，最佳约每天21毫克到3.0克。显然活性化合物的给药数依治疗对象和疾病状态，疾病严重程度，给药方式和次数(例如在癌症化疗前一天口服给药和癌症化疗期间的静脉注射给药)及下处方的医生而定。
在使用本发明化合物治疗上述症状时，可使用任何药学上可接受的给药方式。式A化合物可单独给药或者与其它药学上可接受的赋形剂(包括固体，半固体，液体或喷雾剂量形式，例如片剂，胶囊，粉剂，液体，注射剂，悬浮剂，栓剂，喷雾剂或类似物)一起组合使用。式A化合物也可以采用持续或释控剂量形式给药，包括积贮(depot)注射物，渗透泵，药丸，透皮(包括电输送)膏药等，以便在预设速率下延长化合物的给药，较佳是以适合正确剂量单独给药的单位剂量形式。组合物常包括常规药学载体或赋形剂以及式A化合物或其药学上可接受的盐。除此之外，这些组合物可包括其它医药剂，药学剂，载体，佐剂等，例如多药物抗用改质剂(Multidrug resistance modifying agents)，类脂醇，免疫抑制，例如环波林A，氮杂硫普林(azathioprene)，拉普霉素(rapamycin)，FK506，布奎纳(brequinar)，列夫诺得leflunomide)和文克斯汀(vincrystine)。
一般而言，药学上可接受的组合物约含0.1％到90％，较佳约0.5％到50％(重量)式A化合物或盐，依所要给药模式而定，其余含量为合适的药学赋形剂，载体等。
一种用于以上详述情况的较佳给药方式为口服，其是使用方便的每天剂量处方，可依疾病感染程度而加以调整。对这种口服方式而言，通过加入任何常用的赋形剂，例如甘露醇，乳糖，淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮(Povidone)，硬脂酸镁，糖精钠，滑石粉，纤维素，克卡素(croscarmellose)钠，葡萄糖，凝胶，蔗糖，碳酸镁和类似物形成药学上可接受的组合物。此组合物为溶液，悬浮液，片剂，可分散片剂，丸剂，胶囊，粉剂，持续释放制剂和类似物。
组合物最好为丸剂或片剂，因此组合物除含有活性成分外还含有稀释剂，例如乳糖，蔗糖，磷酸二钙或类似物；润滑剂，例如硬脂酸镁或类似物；崩解剂，例如克卡素钠或类似物；结合剂，例如淀粉，金合欢胶(gum acacia)，聚乙烯吡咯烷酮，凝胶，纤维素和其衍生物，和类似物。
液体给药的药物组合物可以将以上定义的活性化合物和任选的药物佐剂溶解、悬浮在载体(例如水，盐水，葡萄糖水溶液，甘油，乙二醇，乙醇和类似物)中，由此形成溶液或悬浮液而制得。若有需要，药物组合物也可含有微量的无毒性助剂，例如湿润剂，悬浮剂，乳化剂，或助溶剂，pH缓冲剂和类似物，例如乙酸钠，柠檬酸钠，环糊精衍生物，聚环氧乙烷，脱水山梨醇单月桂酸酯或硬脂酸酯等。制备此剂量形式的实际方法是熟知的，或者对熟悉本领域的人士而言是明显的；例如可参见Remington’s Pharmaceutical Science，Mack Publishing company，Easton，Pennsylvania，15th Edition，1975。该组合物或制剂在任何情况下都含有足以减轻被治疗症状数量的活性化合物。
可以制备含有0.005％到95％活性成分，其余是药学上可接受的载体的剂量形式或组合物。
对口服给药方式而言，通过加入任何常用的赋形剂，例如药物级的甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素衍生物，克卡素钠，葡萄糖，蔗糖，碳酸镁，糖精钠和类似物。这种组合物为溶液，悬浮剂，片剂，胶囊，粉剂，持续释放制剂和类似形式。这种组合物可含有0.01％到95％，较佳含0.1％到50％活性成分。
对含液体的固体剂量形式而言，在例如二碳酸丙酯(propylene carbonate)，植物油或甘油三酯中的溶液或悬浮物较佳被封胶于凝胶胶囊内。这种酯溶液，其制备和封胶方法披露在美国专利第4,328,245；4,409,239和4,410,545中。对液体剂量形式而言，可用足量的药学上可接受的液体载体(例如水)将溶液(例如于聚乙二醇中所形成的溶液)稀释到容易给药的状态。
或者，可将活性化合物或盐溶解或悬浮于植物油，乙二醇，甘油三酯，丙二醇酯(例如二碳酸丙酯)和类似物中，并将这些溶液或悬浮液封胶于硬质或软质凝胶囊壳中，制备液体或半固体口服制剂。
其它有用的制剂包括那些记载在美国专利RE 28,819和4,358,603中的制剂。
非经肠道给药的一般特征是注射，皮下或肌内注射或静脉注射。注射剂可制备成常规形式(液体溶液或悬浮物)。注射前可在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式或乳液。合适的赋形剂有例如水，盐水，葡萄糖，甘油，乙醇和类似物。除此之外，若有需要，药物组合物也可含有微量的无毒性助剂，例如湿润剂，乳化剂，pH缓冲剂，增溶剂和类似物，例如乙酸钠，聚环氧乙烷，脱水山梨醇单月桂酯，三乙醇胺油酸酯，环糊精等。
一项最新的非肠道给药的方法是注入缓慢释放或持续释放系统，以维持固定的剂量水平，参见美国专利第3,710,795号。
这种非肠道给药的组合物所含活性化合物的百分比取决于其具体的特性以及化合物活性和对象的需求。然而，可使用溶液中活性成分的百分比为0.01％到10％，若组合物为固体时，该百分比将更高，使用前必须先稀释至上述百分比。组合物的溶液中最好含0.2％到2％的活性剂。
活性化合物或盐的制剂也可以是喷雾剂或溶液，用喷雾器向呼吸道给药，或以微细粉吹入给药，可单独使用或与其它惰性载体如乳糖一起组合使用。在此情况下，制剂的颗粒直径小于50微米，较佳小于10微米。
实施例
以下实施例仅为了使熟知本领域的人士更清楚地了解并实施本发明。它们不应视为限制本发明的范围，而只是作为说明和代表而已。实施例1式B化合物的制备
1A.式B，其中Za为式ZA的侧链(其中G为甲氧基)，Z1为甲基，Z2，Z3和
Z4为氢，Rb为甲苯磺酰基
在0℃时，将对甲苯磺酰氯(30克)加入到(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(40克)在吡啶(200毫升)中所形成的溶液中。6小时后，将溶液倒入冰中，以稀盐酸酸化到pH为3。以乙酸乙酯萃取该溶液，萃取物被干燥，蒸干，得到(E)6-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。
1B.式2，改变Za
依A部分的程序，以下列化合物代替(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯：
(E)2-〔2-〔2-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸甲酯；
3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-5-异苯并呋喃基甲基)-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；
(E)3-〔2-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸乙酯；
(E)2-〔3-(4-羟基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；
4-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸甲酯；
3-〔3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-环戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；
(E)2-〔3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；
以及式1化合物，其中Za相当于下表中的侧链：Z1 Z2 Z3 Z4 异构体甲基 H H 甲基甲基 甲基 H 乙基乙基 H H H乙基 H H 甲基正丙基 H H 甲基CF3 H H 甲基CF3 H H HH H H HH H H 甲基甲基 甲基 H HH 甲基 H 甲基甲基 H H 甲基甲基 甲基 H 甲基 非对映异构体A甲基 甲基 H 甲基 非对映异构体B甲基 甲基 H 甲基 (+)单一异构体甲基 H H 甲基 2-(R)异构体甲基 H H 甲基 2-(S)异构体甲基 H H 乙基 2-(S)异构体甲基 H H 乙烯基甲基 H H 烯丙基甲基 H H 正丙基甲基 H H 异丙基甲基 H H 环丙基甲基 H H 环丙基甲基甲基 H H 正丁基甲基 H H 仲丁基甲基 H H 2-甲氧基乙基甲基 H 苯基 H甲基 H 苯基 甲基甲基 H 甲氧基 H甲基 H 乙氧基 乙基甲基 H 甲硫基 H甲基 H 乙硫基 甲基甲基 甲基 H H甲基 乙基 H HH 乙氧基 H H甲基 乙氧基 甲基 H甲基 乙氧基 H H甲基 乙氧基 H 苯基甲基 乙氧基 H 乙基乙基 甲氧基 H HCF3 正丙氧基H HCl 乙氧基 H H乙基 H 叔丁基 H 2-(S)异构体正丙基 H 甲基 H 2-(R)异构体甲基 H H 甲基H H SO-甲基 H甲基 H SO-甲基 H甲基 H SO-乙基 H甲基 甲基 SO-甲基 甲氧基甲基 甲氧基 SO-乙基 苯基CF3 H SO-叔丁 H
基Cl H H HFl H H HCl H H 环戊基甲基 H 环丙基 环丙基甲基 H S-甲基 H正丙基 H S-丙基 H甲基 甲基 S-乙基 HD1-D2 Z5 Z8 异构体(CH2)2 H H(CH2)4 H H(CH2)5 H HCH2-O-CH2 H HCH2-O-CH2 甲基 H 1(S)，2(S)异构体CH2-O-CH2 甲基 H 1(S)，2(R)异构体(CH2)2-O-CH2 H H (-)异构体(CH2)2-O-CH2 H H (+)异构体(CH2)2-O-CH2 H H (±)异构体CH2-S-CH2 H 甲基CH2-NH-CH2 H H(CH2)2-S(O)-CH2 H H(CH2)2-O-CH2 H 甲基(CH2)2-O-CH2 H H(CH2)2 H H(CH2)3 甲基 H，1(S) 非对映异构体A(CH2)3 甲基 H，1(S) 非对映异构体B(CH2)3 乙基 H 1(S)，2(R)异构体B(CH2)3 乙基 H 1(S)，2(S)异构体B(CH2)3 正丙基 H(CH2)4 甲基 H 非对映异构体A(CH2)4 甲基 H 1(S)，2(R)异构体(CH2)4 甲基 H 非对映异构体B(CH2)4 甲基 H 1(S)，2(S)异构体(CH2)4 乙基 甲基(CH2)3 正己基 甲基Z5 Z6 Z7H H HH 3-甲基 HH 6-甲基 HH 5-叔丁基 HH 5-甲基 6-甲基H 5-甲氧基 HH 4-COOH HH 4-氯 HH 5-氯 HH 5-溴 6-溴H 5-硝基 HH 6-硝基 HH H H甲基 H H甲基 3-甲基 H甲基 6-甲基 H甲基 5-叔丁基 H甲基 5-甲基 6-甲基甲基 5-甲氧基 H甲基 4-COOH H甲基 4-氯 H甲基 5-氯 H甲基 5-溴 6-溴甲基 6-硝基 H正丙基 H H正丙基 3-甲基 H正丙基 6-甲基 H正丙基 5-叔丁基 H正丙基 5-甲基 6-甲基正丙基 5-甲氧基 H正丙基 4-COOH H正丙基 4-氯 H正丙基 5-氯 H正丙基 5-溴 6-溴正丙基 6-硝基 HD4 Z1CH2 氢O-CH2 甲基CH2 乙基CH2 正丙基(CH2)2 H(CH2)2 甲基CH2 氢(CH2)2 乙基(CH2)3 H(CH2)3 甲基CH2 CF3以上制得
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸甲酯；
3-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-5-异苯并呋喃基甲基〕-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；
(E)-3-〔2-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸乙酯；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；
4-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸甲酯；
3-〔3-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕环戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；以及其它相应的式B化合物。实施例2式C化合物的制备2A.式C，其中Zb为式ZA的侧链，Z1为甲基，Z2，Z3和Z4为氢，Rb为甲苯磺酰
基。
将(E)6-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯(28克)在2，4，6-可力丁(100毫升)中所形成的溶液加热到65℃，加入碘化锂(50克)。3天之后，将溶液加至乙酸乙酯和稀盐酸中。干燥有机层，蒸干，得到(E)6-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸。2B.式C，改变Zb
依照A部分程序，以下列化合物代替(E)6-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸甲酯；
3-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-5-异苯并呋喃基甲基〕-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；
(E)-3-〔2-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸乙酯；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；
4-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸甲酯；
3-〔3-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕环戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；以及其它相应的列于实施例1B表中的式B化合物，得到：
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸；
3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基甲基〕-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸；
(E)-3-〔2-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸；
4-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸；
3-〔3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕环戊-1-烯-1-基〕丙酸；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸；以及其它相应的列于实施例1B表中的式C化合物。实施例3式D化合物的制备3A.式D，其中Za为式ZA的侧链，Z1为甲基，Z2，Z3和Z4为氢，G为甲氧基，Rb
为甲苯磺酰基
将(E)6-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸(23克)和对甲苯磺酸(0.8克)在甲醇(150毫升)中形成的溶液搅拌18小时，然后将其加至水和乙酸乙酯中。干燥有机层，蒸发，残留物在硅胶上以己烷∶乙酸乙酯∶甲醇(40∶58∶2)作为洗脱液进行色谱分离，得到(E)6-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯。3B.式D，改变Za
依照A部分程序，以下列化合物代替(E)6-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸；
3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基甲基〕-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸；
(E)-3-〔2-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸；
4-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸；
3-〔3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕环戊-1-烯-1-基〕丙酸；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸；以及其它相应的列于实施例1B表中的式C化合物，得到：
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸甲酯；
3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-5-异苯并呋喃基甲基〕-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；
(E)-3-〔2-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸甲酯；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；
4-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸甲酯；
3-〔3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕环戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；以及其它相应的列于实施例1B表中的式D化合物。实施例4式E化合物的制备4A.式E，其中Za为式ZA的侧链，Z1为甲基，Z2，Z3和Z4为氢，G为甲氧基，Rb
为甲苯磺酰基
在0℃，将三氟甲磺酸酐(10.57克)加入到
(E)6-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯于二氯甲烷(500毫升)和吡啶(5毫升)中所形成的溶液中。6小时后，将反应混合物加入到过量的碳酸氢钠水溶液中。干燥有机层，蒸发，得到(E)6-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯。4B.式E，改变Za
依照A部分程序，以下列化合物代替(E)6-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯：
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸甲酯；
3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-5-异苯并呋喃基甲基〕-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；
(E)-3-〔2-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸甲酯；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；
4-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸甲酯；
3-〔3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕环戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；以及其它相应的列于实施例1B表中的式D化合物，得到：
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸甲酯；
3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基-5-异苯并呋喃基甲基〕-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；
(E)-3-〔2-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸甲酯；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；
4-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸甲酯；
3-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕环戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；以及其它相应的列于实施例1B表中的式E化合物。实施例5式F化合物的制备5A.式F，其中Za为式ZA的侧链，Z1为甲基，Z2，Z3和Z4为氢，G为甲氧基，Rb
为甲苯磺酰基，R7为乙烯基
将氯化锂(4.8克)，三(二偏亚苄基丙酮)-二钯(O)氯仿加合物(0.65克)，三苯胂(1.6克)和(E)6-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯(24.2克)于N-甲基吡咯烷酮(220毫升)中的混合物加热至55℃，加入乙烯基三丁基锡(15克)。3小时后，将混合物加入到水(500毫升)，氟化钾(16克)和乙酸乙酯中。干燥有机层，用硅藻土过滤，蒸发，得到(E)6-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯。5B.式F，改变Za
依照A部分程序，以下列化合物代替(E)6-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基〕-4-己烯酸甲酯；
〔E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸甲酯；
3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基-5-异苯并呋喃基甲基〕-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；
(E)-3-〔2-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸甲酯；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；
4-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸甲酯；
3-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕环戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；以及其它相应的列于实施例1B表中的式F化合物，得到：
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸甲酯；
3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基-5-异苯并呋喃基甲基〕-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；
(E)-3-〔2-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸甲酯；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；
4-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸甲酯；
3-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基〕环戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；以及其它相应的列于实施例1B表中的式F化合物。5C.式F，改变R2
依照A部分程序，以下列化合物代替乙烯基三丁基锡：
甲基三丁基锡；
环丙基三丁基锡；
氟乙烯基三丁基锡；
三氟乙烯基三丁基锡；
丙-2-烯基三丁基锡；
乙炔基三丁基锡；
戊-2-炔基三丁基锡；
烯丙基三丁基锡；和
4-甲氧基苄氧基甲基三丁基锡；得到；
(E)6-(1，3-二氢-6，7-二甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-(6-环丙基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-(1，3-二氢-6-氟乙烯基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-(丙-2-烯基)异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-(1，3-二氢-6-乙炔基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-(丙-2-炔基)异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-(烯丙基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-(1，3-二氢-6-(4-甲氧基苄氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；5D.式6，改变R2
依照A部分程序，以乙基三丁基锡代替乙烯基三丁基锡，以(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯代替(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，得到(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯。实施例6式F化合物的另一种制备方法6A.式F，其中Za为式ZA的侧链，Z1为甲基，Z2，Z3和Z4为氢，G为甲氧基，Rb
为甲苯磺酰基，R7为乙基
将(E)6-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯(17.7克)和氯化三(三苯基膦)合铑(1.2克)溶于苯(180ml)和乙醇(180ml)中，使其氢化11小时，真空下除去溶剂，残留物从乙酸乙酯/叔丁基甲基醚中结晶，得到(E)6-〔1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔点为101.3-102.8℃。6B.式F，其中R7为乙基，改变Za
依照A部分的步骤，以下列化合物代替(E)6-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基〕-4-己烯酸甲酯；
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸甲酯；
3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基甲基〕-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；
(E)-3-〔2-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸甲酯；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；
4-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸甲酯；
3-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基〕环戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；以及其它相应的列于实施例1B表中的式F化合物，得到：
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸甲酯；
3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基甲基〕-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；
(E)-3-〔2-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸甲酯；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；
4-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸甲酯；
3-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕环戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；以及其它相应的列于实施例1B表中的式F化合物(其中R7为乙基)。实施例7制备式A化合物7A，式A，其中Za为式ZA的侧链，Z1为甲基，Z2，Z3和Z4为氢，R7为乙烯基
将(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(0.37克)和氢氧化锂(0.4克)在甲醇(6毫升)和水(6毫升)中所形成的溶液在62℃加热15小时。反应混合物用硫酸氢钠水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。。萃取物干燥之后蒸发，残留物在硅胶上以乙酸乙酯/己烷/乙酸为洗脱液进行色谱分离，得到(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔点为148-149℃(叔丁基甲基醚/己烷)。7B.式A，改变Za
依照部分程序，以下列化合物代替(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯：
(E)-2-〔2-〔2-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸甲酯；
3-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；
(E)-3-〔2-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸甲酯；
(E)-2-〔3-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；
4-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸甲酯；
3-〔3-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)环戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；
(E)-2-〔3-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；
以及其它相应的列于实施例1B表中的式F化合物，得到：
(E)-2-〔2-〔2-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸；
3-(1，3-二氢-4-羟基--7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸；
(E)-3-〔2-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸；
(E)-2-〔3-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸；
4-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸；
3-〔3-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)环戊-1-烯-1-基〕丙酸；
(E)-2-〔3-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸；
以及相应的列于下表中R7为乙烯基的其它式A化合物。Z1 Z2 Z3 Z4 异构体甲基 H H 甲基甲基 甲基 H 乙基乙基 H H H乙基 H H 甲基正丙基 H H 甲基CF3 H H 甲基CF3 H H HH H H HH H H 甲基甲基 甲基 H HH 甲基 H 甲基甲基 甲基 H 甲基 非对映异构体A甲基 甲基 H 甲基 非对映异构体B甲基 甲基 H 甲基 (+)单一异构体甲基 H H 甲基 2-(R)异构体甲基 H H 甲基 2-(S)异构体甲基 H H 乙基 2-(S)异构体甲基 H H 乙烯基甲基 H H 烯丙基甲基 H H 正丙基甲基 H H 异丙基甲基 H H 环丙基甲基 H H 环丙基甲基甲基 H H 正丁基甲基 H H 甲基甲基 H H 仲丁基甲基 H H 2-甲氧基乙基甲基 H 苯基 H甲基 H 苯基 甲基甲基 H 甲氧基 H甲基 H 乙氧基 乙基甲基 H 甲硫基 H甲基 H 乙硫基 甲基甲基 甲基 H H甲基 乙基 H HH 乙氧基 H H甲基 乙氧基 甲基 H甲基 乙氧基 H H甲基 乙氧基 H 苯基甲基 乙氧基 H 乙基乙基 甲氧基 H HCF3 正丙氧基 H HCF3 乙氧基 H H乙基 H 叔丁基 H 2-(S)异构体正丙基 H 甲基 H 2-(R)异构体H H SO-甲基 H甲基 H SO-甲基 H甲基 H SO-乙基 H甲基 甲基 SO-甲基 甲氧基甲基 甲氧基 SO-乙基 苯基CF3 H SO-叔丁 H
基Cl H H HFl H H HCl H H 环戊基甲基 H 环丙基 环丙基甲基 H S-甲基 H正丙基 H S-丙基 H甲基 甲基 S-乙基 HD1-D2 Z5 Z6 异构体(CH2)2 H H(CH2)4 H H(CH2)5 H HCH2-O-CH2 H HCH2-O-CH2 甲基 H 1(S)，2(S)异构体CH2-O-CH2 甲基 H 1(S)，2(R)异构体(CH2)2-O-CH2 H H (-)异构体(CH2)2-O-CH2 H H (+)异构体(CH2)2-O-CH2 H H (±)异构体CH2-S-CH2 H 甲基CH2-S-CH2 H H(CH2)2-S(O)-CH2 H H(CH2)2-S(O)-CH2 H 甲基(CH2)3-S(O)-CH2 H H(CH2)3 甲基 H，1(S) 非对映异构体A(CH2)3 甲基 H，1(S) 非对映异构体B(CH2)3 乙基 H 1(S)，2(R)异构体B(CH2)3 乙基 H 1(S)，2(S)异构体B(CH2)3 正丙基 H(CH2)4 甲基 H 非对映异构体A(CH2)4 甲基 H 1(S)，2(R)异构体B(CH2)4 甲基 H 非对映异构体B(CH2)4 甲基 H 1(S)，2(S)异构体B(CH2)4 乙基 甲基(CH2)3 正己基 甲基Z5 Z6 Z7H H HH 3-甲基 HH 6-甲基 HH 5-叔丁基 HH 5-甲基 6-甲基H 5-甲氧基 HH 4-COOH HH 4-氯 HH 5-氯 HH 5-溴 HH 5-溴 6-溴H 5-硝基 HH 6-硝基 H甲基 H H甲基 3-甲基 H甲基 6-甲基 H甲基 5-叔丁基 H甲基 5-甲基 6-甲基甲基 5-甲氧基 H甲基 4-COOH H甲基 4-氯 H甲基 5-氯 H甲基 5-溴 6-溴甲基 6-硝基 H正丙基 H H正丙基 3-甲基 H正丙基 6-甲基 H正丙基 5-叔丁基 H正丙基 5-甲基 6-甲基正丙基 5-甲氧基 H正丙基 4-COOH HH H H正丙基 4-氯 H正丙基 5-氯 H正丙基 5-溴 6-溴正丙基 5-硝基 HD4 Z1CH2 氢O-CH2 甲基CH2 乙基CH2 正丙基(CH2)2 H(CH2)2 甲基(CH2)2 乙基(CH2)2 H(CH2)3 甲基CH2 CF37C.式A，改变R7
依照A部分程序，以下列化合物代替(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯：
(E)6-(1，3-二氢-6，7-二甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-(6-环丙基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-(1，3-二氢-6-氟乙烯基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-(丙-2-烯基)异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-(1，3-二氢-6-乙炔基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-(丙-2-炔基)异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-(6-烯丙基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-(1，3-二氢-6-(4-甲氧基苄氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，得到：
(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6，7-二甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔点167℃-170℃(乙酸乙酯)；
(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)6-(6-环丙基-1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)6-(1，3-二氢-6-氟乙烯基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-三氟乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-(丙-2-烯基)异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)6-(1，3-二氢-6-乙炔基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-(丙-2-炔基)异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)6-(6-烯丙基-1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-(4-甲氧基苄氧基甲基)-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。实施例9式A化合物(其中R7为羟甲基和甲酰基)的制备9A.(E)6-(1，3-二氢-6-(4-甲氧基苄氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧
基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯
将氯化锂(1.6克)，三(二偏亚苄基丙酮)-二钯(O)氯仿加合物(0.22克)，三苯胂(0.53克)，(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(8.0克)和N-甲基吡咯烷酮(70毫升)的混合物加热到55℃，加入对甲氧基苄氧基甲基三丁基锡(7.5克)。3小时后，将该溶液加至水(200毫升)、氟化钾(5克)和乙酸乙酯(200毫升)中。干燥有机层，以硅藻土(Celite)过滤，蒸发，残留物在硅胶上以己烷∶乙酸乙酯为洗脱液，进行色谱分离，得到(E)6-(1，3-二氢-6-(4-甲氧基苄氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。9B.(E)6-(1，3-二氢-6-羟甲基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-
基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯
在0℃将(E)6-(1，3-二氢-6-对甲氧基苄氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(0.5克)溶于三氟乙酸(10毫升)中，30分钟后，在真空中除去溶剂，残留物在硅胶上以己烷∶乙酸乙酯为洗脱液，进行色谱分离，得到(E)6-(1，3-二氢-6-羟甲基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。9C.(E)6-(1，3-二氢-6-甲酰基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-
基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯
将(E)6-(1，3-二氢-6-羟甲基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(0.2克)溶于二氯甲烷(10毫升)中，加入氯铬酸吡啶鎓(0.1 5克)。1小时后，加入水(25毫升)。干燥并蒸发有机溶液，残留物在硅胶上以己烷∶乙酸乙酯为洗脱液，进行色谱分离，得到(E)6-(1，3-二氢-6-甲酰基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。9D.式A，其中R7为4-甲氧基苄氧基甲基，羟甲基和甲酰基
依照实施例5和6的方法，以下列化合物代替(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯：
(E)6-(1，3-二氢-6-(4-甲氧基苄氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-(1，3-二氢-6-羟甲基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-(1，3-二氢-6-甲酰基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；得到
(E)6-(1，3-二氢-6-(4-甲氧基苄氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)6-(1，3-二氢-6-羟甲基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸：
(E)6-(1，3-二氢-6-甲酰基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。实施例10式2化合物的制备10A.制备式2，其中Z为ZA，Z1为甲基，Z2，Z3和Z4为氢，R7为乙基，G为甲氧
基
向0℃含有4.59克(E)6-〔1，3-二氢-4-羟基-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯和2.22ml吡啶溶于100ml二氯甲烷中的溶液滴加2.55ml三氟甲烷磺酸酐。30分钟之后，将反应混合物倒入1N的硫酸氢钠水溶液中。用二氯甲烷萃取反应混合物，用水和盐水洗涤。以硫酸镁干燥有机层，并在减压下浓缩，得到(E)6-〔1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基-3-氧异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯。10B.式2，改变R7
类似地，根据上述10A的步骤，但以其它式A化合物代替(E)6-〔1，3-二氢-4-羟基-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯，制备下列式2化合物：
(E)6-〔1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)2-〔2-〔2-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-亚乙基〕-环戊--基〕乙酸甲酯。10C.式2，改变R7
类似地，根据上述10A的步骤，但以其它式A化合物(其中Z为式ZA的侧链，G为低级烷氧基)代替(E)6-〔1，3-二氢-4-羟基-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯，制备下列式2化合物：
(E)6-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基-6-乙烯基-异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-〔1，3-二氢-6，7-二甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-〔1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-〔6-环丙基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-〔1，3-二氢-6-氟乙烯基-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基-6-三氟乙烯基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-(丙烯-2-基)4-三氟甲基磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-〔1，3-二氢-6-乙炔基-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-(戊炔-2-基)-4-三氟甲基磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-〔6-烯丙基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-〔1，3-二氢-6-甲氧基苄氧基甲基-7-甲基-3-氧-6-(丙烯-2-基)4-三氟甲基磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯。10D.式2，改变R7和Z
类似地，根据上述10A的步骤，但以其它式A化合物(其中Z为式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的侧链，G为低级烷氧基)代替(E)6-〔1，3-二氢-4-羟基-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯，制备实施例1B的表中所列的式2化合物。实施例11式3化合物的制备11A.制备式3，其中Z为ZA，Z1为甲基，Z2，Z3和Z4为氢，R7为乙基，G为甲氧
基
一含5.8g(12.4mmol)的(E)-6-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，1.5g的氰化钾，及1.11g的四(三苯基膦)钯溶于100ml的1，4-二噁烷的含氮混合物，将其加热到回流温度18小时，冷却后，以水和乙酸乙酯分离此混合物。有机相以水洗涤六次，及以盐水洗涤一次，然后以硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸发，残留物在硅胶上进行色谱分析纯化，如此可得(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。11B.式3的制备，改变Z
类似上述实施例11A的步骤，但以其它式2化合物取代(E)-6-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，可得以下的式3中间体：
(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧基异苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；及
(E)-2-{2-[{2-(4-氰基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧基异苯并呋喃-5-基)亚乙基〕-环戊-1-基}乙酸甲酯。11C.式3的制备，改变R7
类似上述实施例11A的步骤，但以其它式2化合物取代(E)-6-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是式ZA的侧链基，其中G是低级烷氧基，可得以下的式3中间体：
(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-乙烯异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-6，7-二甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-氰基-6-环丙基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-6-氟乙烯-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-三氟乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-(丙烯-2-基)异苯并呋喃-5-基-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-6-乙炔基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-(戊-2-炔基)异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(6-烯丙基-4-氰基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；及
(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-6-(4-甲氧基苄氧基-甲基)-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。11D.式3的制备，改变R7和Z
类似上述实施例11A的步骤，但以其它式2化合物取代(E)-6-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH的侧链基，其中G是低级烷氧基，可得其它实施例1B的表中的式3中间体。实施例12式4化合物的制备12A，式4化合物的制备，其中Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3和Z4是氢，R7是
乙基，及G是甲氧基
一混合物，包括4.0g的(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯和1.86g的氢氧化钾溶于100ml的3∶2水∶甲醇中，将其加热至回流温度2小时。蒸馏得到的均匀溶液至回收30ml的蒸馏液为止。另外加入0.6g(15mmol)的氢氧化钠至反应溶液中，且回流2天。在冷却后，以1N的HCl水溶液和乙酸乙酯分离此溶液。有机相以水洗涤二次，及以盐水洗涤一次，然后以硫酸镁干燥。溶剂在减压下除去，如此可得(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。12B.式4的制备，改变R7和Z
类似地，依据上述实施例12A的步骤，但使用其它式3化合物取代(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，可得下列式4的中间体：
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸；和
(E)-2-{2-[2-(4-羧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)亚乙基〕-环戊-1-基}乙酸。12C.式4的制备，改变R7
类似地，依据上述实施例12A的步骤，但使用其它式3化合物取代(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是式ZA的侧链基，其中G是低级烷氧基，可得下列式4的中间体：
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6，7-二甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(4)-羧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(4-羧基-6-环丙基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-氟乙烯基-7-甲基-3氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-三氟乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-(丙烯-2-基)异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-乙炔基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-(戊炔-2-基)异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(6-烯基-4-羧基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；及
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-(4-甲氧基苄氧基甲基)-6-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。12D.式4的制备，改变R7和Z
类似地，依据上述实施例12A的步骤，但使用其它式3化合物取代(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是一式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH的侧链基，其中G是低级烷氧基，可得其它实施例1B的表中的式4的中间体。实施例13式5化合物的制备13A.式5的制备，其中Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3和Z4是氢，及R7是乙
基，及G是甲氧基
3.88g的(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸溶于甲醇(60ml)中，且在室温下搅拌8小时。在减压下除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯中，且以水洗涤此溶液两次，以盐水洗涤一次，及以硫酸镁干燥。溶剂在减压下除去，可得(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。13B.式5的制备，改变R7及Z
类似地，依据上述实施例13A的步骤，但以其它式4化合物代替(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，如此可制得：
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；和
(E)-2-{2-[2-(4-羧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-亚乙基〕-环戊-1-基}乙酸甲酯。13C.式5的制备，改变R7
类似地，依据上述实施例13A的步骤，但以其它式4化合物代替(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，其中Z是式ZA侧链基，其中G是一低级烷氧基，如此可制得下列的式5中间体：
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6，7-二甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-羧基-6-环丙基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-氟乙烯基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-三氟乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-(丙烯-2-基)异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-乙炔基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-(戊炔-2-基)-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(6-烯基-4-羧基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；及
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-(4-甲氧基苄氧基甲基)-6-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。13D.式5的制备，改变R7和Z
类似地，依据上述实施例13A的步骤，但以其它式4化合物代替(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，其中Z是式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH侧链基，其中G是一低级烷氧基，如此可制得实施例1B的表中所列的式5中间体。实施例14式6化合物的制备14A.式6化合物的制备，其中Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3及Z4是氢，及R7
是乙基及G是甲氧基
于一含有6.0g的(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯溶于150ml的二甲基甲酰胺搅拌溶液中，温度为0℃，加入4.62ml的三乙胺，接着滴加4.5ml的二苯基氯化磷酸酯。该混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却至0℃，及以10.8g的叠氮化钠处理。在0℃下搅拌反应混合物24小时，然后以硫酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分离此溶液。有机相以水洗涤四次，及以硫酸镁干燥，且于减压下浓缩，可得(E)-6-(1，3-二氢-6-乙基-4-异氰酸酯基(isocyanato)-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。14B.式6的制备，改变R7和Z
类似地，依据上述实施例14A的步骤，但以其它式5的化合物取代(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，可得以下的式6中间产物：
(E)-6-(1，3-二氢-6-乙基-4-异氰酸酯基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；及
(E)-2-{2-[2-(1，3-二氢-6-乙基-4-异氰酸酯基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-亚乙基]-环戊-1-基}己酸甲酯。14C.式6的制备，改变R7
类似地，依据上述实施例14A的步骤，但以其它式5的化合物取代(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是式ZA的侧链基，其中G是低级烷氧基，可得以下的式6中间产物：
(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酸酯基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酸酯基-6，7-二甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酸酯基-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(6-环丙基-1，3-二氢-4-异氰酸酯基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酸酯基-6-氟乙烯基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酸酯基-7-甲基-3-氧-6-三氟乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酸酯基-7-甲基-3-氧-6-(丙烯-2-基)异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酸酯基-6-乙炔基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酸酯基-7-甲基-3-氧-6-(戊炔-2-基)异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(6-烯基-1，3-二氢-4-异氰酸酯基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；及
(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酸酯基-6-(4-甲氧基苄氧基甲基)-6-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；14D.式6的制备，改变R7和Z
类似地，依据上述实施例14A的步骤，但以其它式5的化合物取代(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH的侧链基，其中G是低级烷氧基，可得其它的实施例1B的表中所列的式6中间产物。实施例15
式I化合物的制备115A.式IA化合物，其中Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3及Z4是氢，及R7是乙
基和G是羟基
将2.0克(E)-6-(1，3-二氢-6-乙基-4-异氰酸酯基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯溶解于50毫升的1，4-二噁烷中且以16毫升的水及2.0克的氢氧化锂单水合物处理。在室温下搅拌混合物2小时，及以1N硫酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分离此溶液。有机相以水洗涤两次，及以盐水洗涤一次，再由硫酸镁干燥。溶剂在减压下除去，残留物在硅胶上进行色谱分析，可得(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。15B.式IA的制备，改变R7和Z
类似地，依据实施例15A的步骤，但使用其它式6化合物代替(E)-6-(1，3-二氢-6-乙基-4-异氰酸酯基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，可得以下的式IA中间产物：
(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸；
(E)-2-{2-〔2-(4-氨基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)亚乙基〕环戊-1-基}乙酸。15C.式IA的制备，改变R7
类似地，依据实施例15A的步骤，但使用其它式6化合物代替(E)-6-(1，3-二氢-6-乙基-4-异氰酸酯基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是一式ZA的侧链基，其中G是低级烷氧基，可得以下的式6中间产物：
(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6，7-二甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-氨基-6-环丙基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-氟乙烯基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-三氟乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-(丙烯-2-基)异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-乙炔基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-(戊炔-2-基)异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(6-烯基-4-氨基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；及
(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-(4-甲氧基苄氧基甲基)-6-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。15D.式IA的制备，改变R7和Z
类似地，依据实施例15A的步骤，但使用其它式6化合物代替(E)-6-(1，3-二氢-6-乙基-4-异氰酸酯基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是一式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH的侧链基，其中G是羟基及R7是乙基，可得以下的化合物：
式IA，其中Z是ZA的侧链基Z1 Z2 Z3 Z4乙基 H H 甲基正丙基 H H 甲基CF3 H H 甲基H H H 甲基H 甲基 H 甲基甲基 甲基 H 甲基甲基 乙基 H H甲基 H H 乙基甲基 H H 正丙基甲基 H 苯基 H甲基 H 苯基 甲基甲基 H 甲氧基 H甲基 H 乙氧基 乙基甲基 H 甲基硫 H甲基 H 乙基硫 甲基甲基 H 环丙基 环丙基乙基 H H 甲基甲基 甲基 H H
式IA，其中Z是式ZB的侧链基D1-D2 Z5 Z8(CH2)2 H H(CH2)4 H H(CH2)5 H HCH2-O-CH2 H H(CH)2-O-CH2 H HCH2-S-CH2 H 甲基CH2-NH-CH2 H H(CH2)2-O-CH2 H 甲基(CH2)3-O-CH2 H H(CH2)2 甲基 H(CH2)3 甲基 H(CH2)3 乙基 H(CH2)3 正丙基 H(CH2)4 甲基 H(CH2)4 乙基 甲基(CH2)3 正己基 甲基
式IA，其中Z是式ZE的侧链基Z5 Z6 Z7H H HH 3-甲基 HH 6-甲基 HH 5-叔-丁基 HH 5-甲基 6-甲基H 5-甲氧基 HH 4-COOH HH 4-氯 HH 5-氯 HH 5-溴 6-溴H 5-硝基 HH 6-硝基 H甲基 3-甲基 H甲基 6-甲基 H甲基 5-叔-丁基 H甲基 5-甲基 6-甲基甲基 5-甲氧基 H甲基 4-COOH H甲基 4-氯 H甲基 5-氯 H甲基 5-溴 6-溴甲基 6-硝基 H正丙基 H H正丙基 3-甲基 H正丙基 6-甲基 H正丙基 5-叔丁基 H正丙基 5-甲基 6-甲基正丙基 5-甲氧基 H正丙基 4-COOH H正丙基 4-氯 H正丙基 5-氯 H正丙基 5-溴 6-溴正丙基 6-硝基 H
式IA，其中Z是式ZH的侧链基D4 Z1CH2 甲基O-CH2 甲基CH2 乙基CH2 正丙基(CH2)2 H(CH2)2 甲基(CH2)2 乙基
(CH2)3 H
(CH2)3 甲基
CH2 CF3实施例1616A.式IA，其中Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3及Z4是氢，R7是乙基，及G是
甲氧基
于一含有2.5克(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸溶于50毫升(1.234摩尔)甲醇溶液中，加入0.125克对甲苯磺酸单水合物。在室温下搅拌此溶液2天，然后浓缩至剩少量溶液，残留物在水和乙酸乙酯间分离。有机相以硫酸镁干燥，浓缩后可得(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。16B.式IA的制备，改变Z，其中G是低级烷氧基
类似地，依据实施例16A的步骤，但选择性地以其它式IA化合物代替(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，其中Z是一式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH的侧链基，其中G是羟基及选择性地以其它式GH的醇代替甲醇，其中G是低级烷氧基，如此可得到列于实施例15D的表中的式IA化合物，其中G是低级烷氧基。实施例17
式1化合物的制备17A.式IA，其中Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3及Z4是氢，R7是乙基及G是
吗啉代乙氧基
7克(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸和甲苯(25毫升)一起缓慢加热形成一溶液，加入稍微过量的2-吗啉代乙醇(3克)和甲苯(25毫升)。搅拌反应混合物半小时，然后在第一个反应器中回流下加热80小时，温度为117℃(在回流时温度会稍许提高几度)，此反应是在Dean-Stark阱中进行的。冷却反应混合物，以水(2×15毫升)，10％碳酸氢钠水溶液(2×15毫升)及最后以水(15毫升)洗涤。在真空下汽提去甲苯层至体积约为20毫升，加入正己烷(30毫升)，得到的泥状物在室温下老化2小时。过滤产物，以正己烷洗涤(约10毫升)，及在真空下干燥(温度60℃)，可得(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸2-(吗啉-4-基)乙酯；17B.式IA的制备，改变Z，其中G是吗啉代乙氧基
类似地，依据上述实施例17A的步骤，但以其它式IA化合物取代(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，其中Z是式ZA，ZB，ZC，ZE，ZF，ZG或ZH的侧链基，其中G是羟基，可得相应的式IA化合物，其中G是吗啉代乙氧基。实施例1818A.式IB，其中R4和R5是甲基，R7是乙基，及Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3
及Z4是氢，及G是甲氧基
一溶液，包括0.65克(1.8毫摩尔)的(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酸酯基-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯溶于10毫升的四氢呋喃中，以5毫升的40％二甲胺/水处理，1小时后，以水和乙酸乙酯分离此反应混合物。有机相以水洗涤三次，干燥(硫酸镁)，及在减压下浓缩，可得(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。18B.式IB的制备，改变Z
类似地，依据上述实施例18A的步骤，但以其它式6化合物取代(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酸酯基-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH的侧链基，其中G是低级烷氧基，可得相应的式IB化合物，其中G是低级烷氧基。实施例19
式I化合物的制备19A.式IB，其中R4和R5是甲基，R7是乙基，及Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3
及Z4是氢，及G是羟基
于一含有0.3克(0.74毫摩尔)的(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯溶于7.4毫升的4∶1甲醇∶水的溶液中，加入0.13克(2.96毫摩尔)的氢氧化锂单水合物。在温度50-60℃下加热反应溶液4小时，在冷却后，以硫酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分离此溶液，有机相以盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩后可得(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3二甲基脲基)-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。19B.式IB的制备，改变R4，R5，R7及Z，其中G羟基
类似地，依据上述实施例19A的步骤，但使用其它式IB化合物代替(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中G是低级烷氧基，可得以下的式IB中间体：
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸；
(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)亚乙基〕环戊-1-基}乙酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-6，7-二甲基-4-(3，3-二甲基脲基)-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(6-环丙基-1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-氟乙烯基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-7-甲基-3-氧-6-三氟乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-7-甲基-3-氧-6-(丙烯-2-基)异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-乙炔基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-7-甲基-3-氧-6-(戊炔-2-基)异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(6-烯丙基-1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；及
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-(4-甲氧基苄氧基)-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。19C.式IC的制备，改变Z
类似地，依据上述实施例18A和19A的步骤，但以其它式IZ化合物取代(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH的侧链基，其中G是低级烷氧基，可得以下的式IB化合物，其中G是羟基，及R7是乙基：
式IB，其中Z是侧链基ZAR4 R5 Z1 Z2 Z3 Z4H H 乙基 H H 甲基H H 正丙基 H H 甲基H H CF3 H H 甲基H 甲基 H H H 甲基H 甲基 H 甲基 H 甲基H 甲基 甲基 甲基 H 甲基H 甲基 甲基 H H 甲基H 甲基 甲基 H H 乙基甲基 甲基 甲基 H H 正丙基H H 甲基 乙基 H HH H 乙基 H H 甲基H H 甲基 H 苯基 甲基H 甲基 甲基 H 甲氧基 HH 甲基 甲基 H 乙氧基 乙基H 甲基 甲基 H CH3S HH 甲基 甲基 H C2H5S 甲基H H 甲基 H 环丙基 环丙基H H 甲基 甲基 H H
式IB，其中Z是侧链基ZBD1-D2 R4 R5 Z5 Z8(CH2)2 H H H H(CH2)4 H H H H(CH2)5 H H H HCH2-O-CH2 H H H H(CH2)2-O-CH2 H H H HCH2-S-CH2 H 甲基 H 甲基CH2-NH-CH2 H 甲基 H H(CH2)2-O-CH2 甲基 甲基 H 甲基(CH2)3-O-CH2 甲基 甲基 H H(CH2)2 H 甲基 甲基 H(CH2)3 H 甲基 甲基 H(CH2)3 H 甲基 乙基 H(CH2)3 H H 正-丙基 H(CH2)4 H H 甲基 H(CH2)4 H H 乙基 甲基(CH2)3 H H 正-己基 甲基
式IB，其中Z是式ZE侧链基R4 R5 Z5 Z6 Z7H H H H HH H H 3-甲基 HH H H 6-甲基 HH H H 5-叔丁基 HH 甲基 H 5-甲基 6-甲基H 甲基 H 5-甲氧基 HH H H 4-COOH HH H H 4-氯 HH 甲基 H 5-氯 HH 甲基 H 5-溴 6-溴H 甲基 H 5-硝基 HH H H 6-硝基 HH H 甲基 3-甲基 HH 甲基 甲基 6-甲基 HH H 甲基 5-叔丁基 HH H 甲基 5-甲基 6-甲基H 甲基 甲基 5-甲氧基 HH H 甲基 4-COOH HH 甲基 甲基 4-氯 HH 甲基 甲基 5-氯 HH H 甲基 5-溴 6-臭H 甲基 甲基 6-硝基 HH H 正丙基 H HH 甲基 正丙基 3-甲基 HH H 正丙基 6-甲基 HH H 正丙基 5-叔丁基 HH H 正丙基 5-甲基 6-甲基H H 正丙基 5-甲氧基 HH H 正丙基 4-COOH HH H 正丙基 4-氯 HH H 正丙基 5-氯 HH H 正丙基 5-溴 6-溴H H 正丙基 6-硝基 H
式IB，其中Z是式ZH侧链基R4 R5 D4 Z1H H CH2 甲基H H O-CH2 甲基H 甲基 CH2 乙基H 甲基 CH2 正丙基H H (CH2)2 HH 甲基 (CH2)2 甲基H H (CH2)2 乙基H 甲基 (CH2)3 HH 甲基 (CH2)3 甲基甲基 甲基 CH2 CF3实施例20
式I化合物的制备20A.式IC，其中R3是一CF3，及Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3及Z4是氢，及
R7是乙基，G是甲氧基
于一含有0.5g的(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯溶于5ml的二氯甲烷的溶液中，加入0.5ml的三氟乙酸酐。1小时后，以水和二氯甲烷分离此溶液，有机相以水洗涤两次，干燥(硫酸镁)，及浓缩后可得(E)-6-[1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。20B.式1C，其中R3是-CF3，改变R7和Z
类似地，依据上述实施例20A的步骤，但以其它式IA化合物取代(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中G是低级烷氧基，可得以下的式IC中间体，其中G是低级烷氧基：
(E)-6-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-6-三氟乙酰胺基异苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-2-{2-[2-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基异苯并呋喃-5-基)亚乙基]环戊-1-基}乙酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基-6-乙烯异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-6，7-二甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(6-环丙基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-6-氟化乙烯基-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基-6-三氟乙基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-(丙烯-2-基)-4-三氟乙酰胺基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-6-乙炔基-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-(戊炔-2-基)-4-三氟乙酰胺基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(6-烯丙基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；及
(E)-6-(1，3-二氢-6-甲氧基苄氧基甲基-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。20C.式IC的制备，改变Z
类似地，依据上述实施例20A的步骤，但使用其它式IA化合物取代(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH的侧链基，其中G是低级烷氧基，且选择性地以其它式(R3C(O))2O或式R3C(O)Cl化合物取代三氟乙酸酐，其中R3如发明概要中所定义，可得下列式IC化合物，其中G是羟基，R7是乙基： 式IC，其中Z是式ZA的侧链基R3 Z1 Z2 Z3 Z4CF3 乙基 H H 甲基CF3 正丙基 H H 甲基CF3 CF3 H H 甲基CF3 H H H 甲基CF3 H 甲基 H 甲基CF3 甲基 甲基 H 甲基CF3 甲基 乙基 H HCF3 甲基 H H 乙基CF3 甲基 H H 正丙基CH3 甲基 H 苯基 HCF3 甲基 H 苯基 甲基CF3 甲基 H 甲氧基 HCF3 甲基 H 乙氧基 乙基CF3 甲基 H CH3S HCF3 甲基 H C2H5S 甲基CF3 甲基 H 环丙基 环丙基H 甲基 甲基 H H
式IC，其中Z是式ZB侧链基D1-D2 R3 Z5 Z8(CH2)2 CF3 H H(CH2)4 CF3 H H(CH2)5 CF3 H HCH2-O-CH2 CF3 H H(CH2)2-O-CH2 CF3 H HCH2-S-CH2 CF3 H 甲基CH2-NH-CH2 甲基 H H(CH2)2-O-CH2 乙基 H 甲基(CH2)3-O-CH3 乙基 H H(CH2)2 正丙基 甲基 H(CH2)3 己基 甲基 H(CH2)3 CHF2 乙基 H(CH2)3 CH2F 正丙基 H(CH2)4 CF3 甲基 H(CH2)4 CF3 乙基 甲基(CH2)3 CF3 正己基 甲基
式IC，其中Z是式ZE的侧链基R3 Z5 Z6 Z7CF3 H H HCF3 H 3-甲基 HCF3 H 6-甲基 HCF3 H 5-叔丁基 HCF3 H 5-甲基 6-甲基CF3 H 5-甲氧基 H甲基 H 4-COOH H乙基 H 4-氯 H正丙基 H 5-氯 HCHF2 H 5-溴 6-溴CH2F H 5-硝基 HCF3 H 6-硝基 HH 甲基 3-甲基 HCH3 甲基 6-甲基 HCF3 甲基 5-叔丁基 HCF3 甲基 5-甲基 6-甲基CF3 甲基 5-甲氧基 HCF3 甲基 4-COOH HCF3 甲基 4-氯 HCF3 甲基 5-氯 HCF3 甲基 5-溴 6-溴CF3 甲基 6-硝基 HCF3 正丙基 H HCF3 正丙基 3-甲基 HCF3 正丙基 6-甲基 HCF3 正丙基 5-叔丁基 HCF3 正丙基 5-甲基 6-甲基CF3 正丙基 5-甲氧基 HCF3 正丙基 4-COOH HCF3 正丙基 4-氯 HCF3 正丙基 5-氯 HCF3 正丙基 5-溴 6-溴CF3 正丙基 6-硝基 H
式IC，其中Z是式ZH的侧链基R3 D4 Z1CF3 CH2 甲基CF3 O-CH2 甲基CF3 CH2 乙基CF3 CH2 正丙基CF3 (CH2)2 HCF3 (CH2)3 甲基甲基 (CH2)2 乙基乙基 (CH2)3 HCHF2 (CH2)3 甲基CH2F CH2 CF3实施例21式I化合物的制备21A.式ID，其中R1是甲基，R3是-CF3，R7是乙基及Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3，及Z4是氢，及G是甲氧基
于一含有0.35g(E)-6-[1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-4-三氟乙酰胺基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-基-4-己烯酸甲酯溶于4ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入0.47g碳酸钾和0.23ml的碘甲烷。搅拌此混合物24小时，然后以乙酸乙酯和水分离此溶液，有机相以水洗涤，及以硫酸镁干燥，且在减压下浓缩，可得(E)-6-[1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基)氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。21B.式ID，其中R3是-CF3，改变R7和Z
类似地，依据上述实施例21A的步骤，但以其它式IC化合物取代(E)-[1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-4-三氟乙酰胺基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中G是低级烷氧基，可得以下的式ID中间产物，其中G是低级烷氧基：
(E)-6-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基)氨基异苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-2-{2-[2-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基)氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基)亚乙基]环戊-1-基}乙酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基)氨基-6-乙烯异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-6，7-二甲基-3-氧-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基)氨基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基)氨基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(6-环丙基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基)氨基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-6-氟乙烯基-7-甲基-3-氧-4(N-三氟化乙酰-N-甲基)氨基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基)氨基-6-三氟化乙烯异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-(丙烯-2-基)-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基)氨基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-6-乙炔基-7-甲基-3-氧-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基)氨基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-(戊炔-2-基)-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基)氨基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(6-烯丙基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基)氨基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；及
(E)-6-(1，3-二氢-6-(4-甲氧基苄氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基)氨基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。21C，式ID，改变Z
类似地，依据上述实施例21A的步骤，但以其它式IC化合物取代(E)-[1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-4-三氟乙酰胺基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH的侧链基，G是低级烷氧基，及选择性地以其它式R1Br低级烷基卤化物取代碘甲烷，可得以下的式ID中间产物，其中G是羟基，及R7是乙基：
式ID，其中Z是式ZA侧链基R1 R3 Z1 Z2 Z3 Z4甲基 CF3 乙基 H H 甲基甲基 CF3 正丙基 H H 甲基甲基 CF3 CF3 H H 甲基甲基 CF3 H H H 甲基甲基 CF3 H 甲基 H 甲基甲基 CF3 甲基 甲基 H 甲基甲基 甲基 甲基 乙基 H H甲基 乙基 甲基 H H 乙基甲基 正丙基 甲基 H H 正丙基正丙基 CH2F 甲基 H 苯基 H正丁基 CF3 甲基 H 苯基 甲基甲基 CF3 甲基 H 甲氧基 H甲基 CF3 甲基 H 乙氧基 乙基甲基 CF3 甲基 H CH3S H甲基 CF3 甲基 H C2H5S 甲基甲基 CF3 甲基 H 环丙基 环丙基甲基 H 甲基 甲基 H H
式ID，其中Z是式ZB侧链基D1-D2 R1 R3 Z5 Z8(CH2)2 甲基 CF3 H H(CH2)4 甲基 CF3 H H(CH2)2 甲基 CF3 H H(CH2)5 甲基 CF3 H HCH2-O-CH2 甲基 CF3 H H(CH2)2-O-CH2 甲基 CF3 H HCH2-S-CH2 甲基 CF3 H 甲基CH2 -NH-CH2 甲基 甲基 H(CH2)2-O-CH2 甲基 乙基 H H(CH2)2 乙基 正丙基 甲基 H(CH2)3 正丙基 叔-丁基 甲基 H(CH2)3 甲基 CH2F 正丙基 H(CH2)4 甲基 CF3 甲基 H(CH2)4 甲基 CF3 乙基 甲基(CH2)3 甲基 CF3 正己基 甲基
式ID，其中Z是式ZE的侧链基R1 R3 Z5 Z6 Z7甲基 CF3 H H H甲基 CF3 H 3-甲基 H甲基 CF3 H 6-甲基 H甲基 CF3 H 5-叔丁基 H甲基 CF3 H 5-甲基 6-甲基甲基 CF3 H 5-甲氧基 H甲基 甲基 H 4-COOH H甲基 乙基 H 4-氯 H甲基 乙基 H 5-氯 H乙基 正丙基 H 5-溴 6-溴正丙基 叔丁基 H 5-硝基 H正丁基 正己基 H 6-硝基 H甲基 CH2F 甲基 3-甲基 H甲基 CHF2 甲基 6-甲基 H甲基 CH3 甲基 5-叔丁基 H甲基 CF3 甲基 5-甲基 6-甲基甲基 CF3 甲基 5-甲氧基 H甲基 CF3 甲基 4-COOH H甲基 CF3 甲基 4-氯 H甲基 CF3 甲基 5-氯 H甲基 CF3 甲基 5-溴 6-溴甲基 CF3 甲基 6-硝基 H甲基 CF3 正丙基 H H甲基 CF3 正丙基 3-甲基 H甲基 CF3 正丙基 6-甲基 H甲基 CF3 正丙基 5-叔丁基 H甲基 CF3 正丙基 5-甲基 6-甲基甲基 CF3 正丙基 5-甲氧基 H甲基 CF3 正丙基 4-COOH H甲基 CF3 正丙基 4-氯 H甲基 CF3 正丙基 5-氯 H甲基 CF3 正丙基 5-溴 6-溴甲基 CF3 正丙基 6-硝基 H
式ID，其中Z是式ZH的侧链基R1 R3 D4 Z1甲基 CF3 CH2 甲基甲基 CF3 O-CH2 甲基甲基 CF3 CH2 乙基甲基 CF3 CH2 正丙基乙基 CF3 (CH2)2 H正丙基 CF3 (CH2)2 甲基正丁基 甲基 (CH2)2 乙基甲基 乙基 (CH2)3 H甲基 CHF2 (CH2)3 甲基甲基 CH2F CH2 CF3实施例22式I化合物的制备22A.式IE，其中R1是甲基，R7是乙基，及Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3，及Z4
是氢，G是羟基
以相合于实施例19A的步骤水解(E)-6-[1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基)氨基-3-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，可得到(E)-6-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。22B，式IE，其中R3是-CF3，改变R7和Z
类似地，依据上述实施例22A的步骤，但以其它式ID化合物取代(E)-6-[1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基)氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中G是低级烷氧基，可得到以下的式IE中间产物，其中G是低级烷氧基：
(E)-6-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-2-{2-[2-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基)亚乙基]环戊-1-基}乙酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-甲基氨基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-6，7-二甲基-4-甲基氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(6-环丙基-1，3-二氢-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-6-氟乙烯基-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧-6-三氟乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-7-甲基-6-(丙烯-2-基)-4-甲基氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-6-乙炔基-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-7-甲基-6-(戊炔-2-基)-4-甲基氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(6-烯丙基-1，3-二氢-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；及
(E)-6-(1，3-二氢-6-(4-甲氧基苄氧基甲基)-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。22C.式IE的制备，改变Z
类似地，依据上述实施例22A的步骤，但以其它式ID化合物取代(E)-6-[1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基)氨基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH的侧链基，G是低级烷氧基，可得到以下的式IE中间产物，其中G是低级烷氧基，R7是乙基：
式IE，其中Z是式ZA的侧链基R1 Z1 Z2 Z3 Z4甲基 乙基 H H 甲基甲基 正丙基 H H 甲基甲基 CF3 H H 甲基甲基 H H H 甲基甲基 H 甲基 H 甲基甲基 甲基 甲基 H 甲基甲基 甲基 乙基 H H甲基 甲基 H H 乙基甲基 甲基 H H 丙基甲基 甲基 H Cl H正丁基 甲基 H 苯基 甲基甲基 甲基 H 甲氧基 H甲基 甲基 H 乙氧基 乙基甲基 甲基 H CH3S H甲基 甲基 H C2H5S 甲基甲基 甲基 H 环丙基 环丙基甲基 甲基 甲基 H H
式IE，其中Z是式ZB的侧链基D1-D2 R4 R5 Z5 Z8(CH2)2 H H H H(CH2)4 H H H H(CH2)5 H H H HCH2-O-CH2 H H H H(CH2)2-O-CH2 H H H HCH2-S-CH2 H 甲基 H 甲基CH2-NH-CH2 H 甲基 H H(CH2)2-O-CH2 甲基 甲基 H 甲基(CH2)3-O-CH2 甲基 甲基 H H(CH2)2 H 甲基 甲基 H(CH2)3 H 甲基 甲基 H(CH2)3 H 甲基 乙基 H(CH2)3 H H 正丙基 H(CH2)4 H H 甲基 H(CH2)4 H H 乙基 甲基(CH2)3 H H 正己基 甲基
式IE，其中Z是式ZE的侧链基R1 Z5 Z6 Z7甲基 H H H甲基 H 3-甲基 H甲基 H 6-甲基 H甲基 H 5-叔丁基 H甲基 H 5-甲基 6-甲基甲基 H 5-甲氧基 H甲基 H 4-COOH H甲基 H 4-氯 H甲基 H 5-氯 H乙基 H 5-溴 6-溴正丙基 H 5-硝基 H正丁基 H 6-硝基 H甲基 甲基 3-甲基 H甲基 甲基 6-甲基 H甲基 甲基 5-叔丁基 H甲基 甲基 5-甲基 6-甲基甲基 甲基 5-甲氧基 H甲基 甲基 4-COOH H甲基 甲基 4-氯 H甲基 甲基 5-氯 H甲基 甲基 5-溴 6-溴甲基 甲基 6-硝基 H甲基 正丙基 H H甲基 正丙基 3-甲基 H甲基 正丙基 6-甲基 H甲基 正丙基 5-叔丁基 H甲基 正丙基 5-甲基 6-甲基甲基 正丙基 5-甲氧基 H甲基 正丙基 4-COOH H甲基 正丙基 4-氯 H甲基 正丙基 5-氯 H甲基 正丙基 5-溴 6-溴甲基 正丙基 6-硝基 H
式IE，其中Z是式ZH的侧链基R1 D4 Z1甲基 CH2 甲基甲基 O-CH2 甲基甲基 CH2 乙基甲基 CH2 正丙基乙基 (CH2)2 H正丙基 (CH2)2 甲基正丁基 (CH2)2 乙基甲基 (CH2)3 H甲基 (CH2)3 甲基甲基 CH2 CF3实施例23(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)亚乙基〕环戊-1-(S)基}乙酸23A.(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-
4-己烯酸甲酯
将(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸在甲醇(200毫升)中所形成的溶液用对甲苯磺酸(0.8克)处理，并在25℃搅拌16小时。反应混合物冷却到0℃，过滤收集(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔点116.5℃-117.6℃。23B.(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯
并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯
将(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(8.61克)和咪唑(3.5克)在二甲基甲酰胺(40毫升)中所形成的溶液用叔丁基二甲基氯甲硅烷(4.50克)处理，并在25℃搅拌14小时。然后将反应混合物倒入冰水中，以乙醚萃取。以硫酸镁干燥，蒸发，得到(E)6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。23C.2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃
-5-基)乙醛
在-70℃，用过量Oxone处理(E)6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(10.6克)在二氯甲烷(150毫升)，甲醇(150毫升)和吡啶(5毫升)中所形成的溶液。反应混合物以二甲基硫醚(20毫升)骤冷，并在25℃搅拌5小时。将反应混合物倒入1N硫酸氢钠水溶液中。以1∶1的乙酸乙酯∶己烷加以萃取，进行硅胶色谱纯化，得到2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)乙醛，熔点90.9℃-91.6℃。23D.dl-1-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯
并呋喃-5-基)-1-羟基-1-基〕环戊-1-烯
将1-溴环戊烯(21.4克)在四氢呋喃(100毫升)中所形成的溶液在30分钟内加入到镁(3.62克)在四氢呋喃(30毫升)中所形成的溶液中。此反应混合物回流15分钟，然后以四氢呋喃稀释，使得最后的体积为200毫升。在-65℃将此Grignard试剂(31毫升)加入到2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)乙醛在四氢呋喃(100毫升)中所形成的溶液中，40分钟后，将反应混合物倒入氯化铵水溶液中，以乙醚加以萃取，得到的油状物在叔丁基甲基醚/己烷中重结晶，得到dl-1-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-羟基-1-基〕环戊-1-烯，熔点为129.5℃到132℃。23E.环戊基(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并
呋喃-5-基)甲酮
将二甲亚砜(3毫升)在二氯甲烷(100毫升)中所形成的溶液冷却到-60℃，并用三氟乙酸酐(4毫升)加以处理，然后在5分钟内加入dl-1-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-羟基-1-基〕环戊-1-烯(4.1克)在二氯甲烷(14毫升)中所形成的溶液，并在-60℃搅拌1小时。加入三乙胺(11毫升)，将反应混合物加热到20℃，加入水(aqueousworkup)，以二氯甲烷予以萃取，蒸去溶剂，残余物从叔丁基甲基醚中结晶，得到环戊基(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基甲基)甲酮，熔点128.2℃-129.4℃。23F.(S)-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并
呋喃-5-基)-1-环戊烯基-1-羟基乙烷
以(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并〔1，2-c〕(1，3，2)oxazabo-role(3毫升)的1M的甲苯溶液处理环戊基(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基甲基)甲酮(4.2克)。在真空中蒸去甲苯，加入2毫升二氯甲烷。反应混合物冷却至-30℃，并在45分钟内分三次加入硼烷/二甲硫醚(0.33毫升)，反应混合物在-30℃搅拌16小时，加入1M氯化氢/乙醚(3毫升)予以骤冷。加入甲苯(10毫升)，过滤溶液，以乙醚(200毫升)加以稀释，用盐酸水溶液，碳酸氢钠水溶液和盐水予以洗涤，蒸干，得到的油状物用硅胶色谱予以纯化，得到(S)-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-环戊烯基-1-羟基乙烷。该产物进一步在叔丁基甲基醚中结晶纯化，得到对映异构体过量97.8％的物质(chiracel OD-H，85：15的己烷∶异丙醇，0.8毫升/分，较短的8.3分钟，较长的9.2分钟)。23G.(S)(E)-2-{2-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-
3-氧异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊-1-基}乙酸乙酯
将(S)-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-环戊烯基-1-羟基乙烷(2.8克)，新戊酸(0.1克)和原乙酸三乙酯(125毫升)的混合物加热到138℃。2.5小时后，加入更多的新戊酸(65毫克)，并使反应持续1个多小时。冷却反应混合物，在真空中除去过量的原乙酸三乙酯，残留物在硅胶上进行色谱分离(20％的乙酸乙酯/己烷)，得到(S)(E)-2-{2-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)亚乙基〕环戊-1-基}乙酸乙酯。23H.(S)(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-
基)亚乙基〕环戊-1-基}乙酸乙酯
将(S)(E)-2-{2-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)亚乙基〕环戊-1-基}乙酸乙酯(1.24克)在四氢呋喃(8毫升)中所形成的溶液冷却到0℃，以1M四丁基氟化铵(在3毫升的四氢呋喃中)进行处理。5分钟后，将反应混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取。干燥萃取物，蒸干，残留物在硅胶上进行色谱分离(20％的乙酸乙酯/乙烷)，得到(S)(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)亚乙基〕环戊-1-基}乙酸乙酯，熔点95.0-95.7℃。10I.(S)(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)
亚乙基〕环戊-1-基}乙酸
用氢氧化锂(1.6克)处理(S)(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)亚乙基〕环戊-1-基}乙酸乙酯(0.4克)于甲醇(20毫升)和水(20毫升)中所形成的混合物。将反应混合物在65℃加热2小时，然后予以冷却。在真空中除去甲醇，残留物用过量的1M硫酸氢钠处理。以乙酸乙酯萃取，接着干燥和蒸发，得到的残留物在三丁基甲基醚中重结晶，得到(S)(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)亚乙基〕环戊-1-基}乙酸，熔点168.2-169.3℃，异构体过量96.4％(Chiracel AD，85∶15的己烷∶异丙醇，0.1％三氟乙酸，0.8毫升/分，较短12.6分钟，较长13.5分钟)。实施例24
该实施例说明制备典型的含式I活性化合物例如(E)6-(4-氨基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸的口服药物制剂。成分 每片含量(毫克)活性化合物 200经喷雾干燥的乳糖 148硬脂酸镁 2
混合以上成分，装入硬壳凝胶胶囊。
其它式I化合物，例如实施例15到23中所所制得的，可在制备该实施例的口服制剂中用作活性化合物。实施例25
该实施例说明制备另一种典型的含式I活性化合物例如(E)6-(4-氨基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸的口服药物制剂。成分 每片含量(毫克)活性化合物 400玉米淀粉 50克卡素钠 25乳糖 120硬脂酸镁 5
彻底混合以上成分，压成单个划线(single scored)的片剂。
其它式I化合物，例如实施例15到23中所所制得的，可在制备该实施例的口服制剂中用作活性化合物。实施例26
该实施例说明制备典型的含式I活性化合物例如(E)6-(4-氨基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸的药物制剂。
制备含以下成分的口服悬浮剂。成分 含量活性化合物 1.0克富马酸 0.5克氯化钠 2.0克对羟苯甲酸甲酯 0.15克对羟苯甲酸丙酯 0.05克颗粒糖 25.5克山梨糖醇(70％溶液) 12.85克Veegum K(Vanderbilt 1.0克Co.)增味剂 0.035毫升着色剂 0.5毫克蒸馏水 加到(q.s to)100毫升
其它式I化合物，例如实施例15到23中所所制得的，可在制备该实施例的口服制剂中用作活性化合物。实施例27
该实施例说明制备典型的含式I活性化合物例如(E)6-(4-氨基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸的口服药物制剂。
制备含以下成分，缓冲到合适pH的注射剂：成分 含量活性化合物 0.2克乙酸钠缓冲溶液 2.0毫升(0.4M)HCl(1N)或 加至合适的pH氢氧化钠(1N)水(经蒸馏，消毒) 加至20毫升
其它式I化合物，例如实施例15到23中所所制得的，可在制备该实施例的注射剂中用作活性化合物。实施例28
该实施例说明制备典型的含式I活性化合物例如(E)6-(4-氨基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸的局部给药的药物制剂。成分 克活性成分 0.2-10Span 60 2Tween 60 2矿物油 5凡士林 10对羟苯甲酸甲酯 0.15对羟苯甲酸丙酯 0.05BHA(丁基化羟基苯甲 0.01醚)水 加至100
边搅拌边将除了水之外的所有上述成分混合并加热到60℃。在60℃边激烈搅拌边加入足量的水，以使成分乳化，然后再加入水使总量达到100克。
其它式I化合物，例如实施例15到23中所所制得的，可在制备该实施例的局部给药制剂中用作活性化合物。实施例29
该实施例说明制备典型的含式I活性化合物例如(E)6-(4-氨基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸的药物制剂。
制备含以下成分，总量为2.5g的栓剂：活性化合物 500毫克witepsol H-15* 剩余量(*饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.，New York，N.Y.产品)
其它式I化合物，例如实施例15到23中所所制得的，可在制备该实施例的栓剂中用作活性化合物。实施例30
采用抑制IMP脱氢酶评价活体外测定治疗活性(作为抗发炎，抗病毒，抗肿瘤，抗牛皮癣和/或免疫抑制剂)
此评价是采用改进后的Anderson J.H.and Sartorelli，A.C.，Jour.Bi-ol.Chem，243：4762-4768(1968)所述的方法，其是测定5′-单磷酸次黄嘌呤核苷(″IMP)被人类II型IMP脱氢酶(“IMPDH”)转变成为5′-黄苷酸(“XMP”)时形成的NADH(λmax＝340nm，ε340＝6,220M-1cm-1)。
化合物被溶解及稀释于DMSO，将含有0，0.01，0.10，1.0，10和100μM的反应溶液置于一次性甲基丙烯酸塑料比色皿(“紫外线穿透”塑料，径长1公分：1.5毫升容量)中。该溶液(0.5-1毫升)含以下成分：0.1M Tris HCl，pH8.0；0.1M KCl；3.0mM EDTA；100微克/毫升BSA；0.05mM IMP；0.10mMNAD；10％DMSO；5-15nM IMPDH(0.003-0,010单位/毫升；一单位酶在40℃于饱和基质浓度-200μM IMP和400μM NAD，每分钟催化剂形成一个微摩尔NADH)。反应在40℃进行，并通过加入酶而引发。麦考酚酸(IC50约0.02μM)作为正对照组。在紫外/可见分光光度计340nm处监控反应10分钟，收集反应速率数据。
用Systat程序在Macintosh计算机上用下列方程式拟合相对于对照组的相对活性以测定50％抑制值(IC50)：
相对活性(Fraction activity)＝MAX/((X/IC50)n＋1)
X为化合物浓度，n代表来自简单竞争抑制模式而引起的数据偏差。
在以本方法进行测试时，本发明的化合物抑制IMPDH，表明其抗发炎，抗病毒，抗肿瘤，抗牛皮癣和/或免疫抑制剂的活性。实施例31
采用人类周边血液淋巴细胞对T-及B-细胞分裂原的响应测定活体外免疫抑制剂活性
此方法是对最初由Greaves，et al.，(“Activation of human T and B lym-phocytes by polyclonal mitogens”Nature，248：698-701(1974))所述的方法的改进方法。
人类单核细胞(“PBL”)在Ficoll-Plaque(Pharmacia)中通过密度梯度分离法从肝素化全血液中分离。在冲洗之后，在微量滴定培养皿上以RPMI 1640添加5％胚胎牛血清，青霉素和链霉素培养2×105细胞/井。加入10微克/毫升有PHA(sigma)。在0时刻将浓度为104到108M的试验物添加到培养液中。共有4组培养物在37℃于湿大气中在7％二氧化碳中培养72小时。在最后6小时加入0.5μCi/井的3H-胸腺核苷。用自动收集器将细胞收集在玻璃纤维过滤器上，以标准闪烁方法测定放射性活度。用图形方法测定分裂素刺激的50％抑制浓度(“IC50”)。
用本方法试验时，本发明化合物显示出免疫抑制剂活性。实施例32
使用溶血血小板成形细胞评价测定活体免疫抑制剂活性
此方法是对“The agar plaque technique for recognizing antibody produc-ing cells”的改进，该方法最初是由Jerne et al.，(Cellbound antibodies，Amosand Kaprowski editors(Wistar Institute Press，Philadelphia，1963)，P.109)提出的。
将几组5到6 C57881/6雄性大鼠用1×108个羊红血球细胞(“SRBC”)敏化，并同时在水介质中用口服剂量形式的试验物进行处理。对照组的动物用相同体积的介质进行处理。植入SRBC 4天后，将脾在一疏松的Ten Broeck均质器中打散，测定被核化的细胞(WBC)数目，并将脾细胞悬浮液以0.5％浓度与SRBD，天竺鼠补充物和琼脂溶液混合。将上述混合物(0.1毫升)的等份试样滴于四分的陪替氏培养皿上，以纸片覆盖。在37℃培养2小时，以解剖显微镜计数形成血小斑细胞(PFC)四周的溶血面积。计算每一个鼠脾总的WBC/脾，PFC/脾和PFC/106WBC(“PPM”)。然后比较每个处理组与介质处理的对照组的几何平均值。
用本方法进行试验时，本发明的化合物显示免疫抑制剂活性。
虽然参考特定的具体实施例对本发明进行了描述，但熟知本领域的人士应该知道在不偏离本发明的精神和范围的情况下可对本发明作各种改变，相对应物可被代替。除些之外，可对本发明的目的，精神和范围进行许多修正以适应具体情况，材料，材料组合物，方法，方法步骤。所有此类修正都在所附权利要求范围中。