N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a] 嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰 胺合成的改进方法 本发明涉及大规模生产N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的改进方法。此化合物可用作抗焦虑、抗癫痫药、镇静安眠药和骨骼肌肉松弛剂。
美国专利US4626538研究了由3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮和3-氨基吡唑-4-腈在醋酸中反应制备所需化合物N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺。
现在已经发现在3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮或其适用的盐和3-氨基吡唑-4-腈或其适用的盐反应期间，由将约11％-约75％(V/V)量的水加到醋酸中减少生成N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的反应时间，可获得高纯度产物改善了的产率。
在N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的形成中，已意想不到地发现了将约10％-85％(V/V)的水加到醋酸中获得了极高纯度的产物和高产率。此外，反应时间从约3-3.5小时大大降低为1-3.5小时，反应温度从90℃降到约25℃-约70℃。相反，现有技术的方法在回流温度(约120℃)使用醋酸，在此温度下由于污染物使产率和纯度都很低。改进方法意想不到地除去了常常引起产物为淡黄色的污染物。因此得到基本上是白色、灰白或透明的产物(透明产物可在开始或重结晶时获得)
在N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的形成中，已发现水和醋酸的适用地比例范围是约10％-约85％，优选11％-约75％，60％-75％(1∶2V/V醋酸∶水)是最优选的。在本发明优选的具体实例中，使用约1∶2V/V醋酸∶水的比例。当按照本发明使用醋酸水溶液时，得到的产物的产率和纯度大大高于在此以前。
水可适于在此工艺开始时加到醋酸中。此外它也可以在工艺中、步骤中或逐渐增加量的方式加到反应混合物中。本发明的一个观点包括在工艺开始将第一部份水加到反应混合物中，接着在反应基本完成时将第二部份水一次加入，例如利于产物的回收。在第二次加水期间加入的水的量优选充分使醋酸中总水量达到约10％-约85％，优选约11％-75％，最优选约60％-约75％。在本发明的一个优选的具体实施方案中达到约1∶2V/V醋酸∶水的比例。
本技术领域技术人员应清楚，使用起始化合物中的一种或两种可接受的盐也适用进行本发明。
按照本发明的改进方法可导致反时间从约3小时-3.5小时降到1小时-3.5小时，反应温度从90℃降到约25℃-约70℃和易于用最少的加工步骤从一缶工艺分离的高纯度产物的生产。优选的温度为约40℃-约60℃，更优选的温度约为50℃。优选的反应温度为约1小时-约3.5小时，更优选1小时-2.5小时或1-2小时。最优选的反应时间是约1.5小时。获得的产物的优选产率至少是80％重量，更优选至少84％重量，最优选约85％重量。
因此，本发明提供了制备所指化合物N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的方法，其方法包括3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮和3-氨基吡咯-4-腈在醋酸水溶液中反应，直至形成所述化合物并回收纯化的产物，产率得到改善。
本发明的方法在优选温度约25℃-约70℃、优选约1小时-3.5小时内维持所述反应并分离化合物来制备所指化合物N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺是特别有效的。
图1表示了形成N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的产物产率(HPLC面积％)对于时间、温度变化和水在醋酸中浓度的变化和现有技术比较的关系图。
下面的反应式1说明了本发明的改进方法。在反应式1中，用3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮(1)和3-氨基吡唑-4-腈(2)反应制备N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺(3)。
反应式1
根据反应式1，3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基，N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮(1)和3-氨基吡唑-4-腈(2)在约11％-约75％的水醋酸中反应。在约1小时-约1.5小时后，在约25℃-70℃下完成反应，分离无污染物的所需产物N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺(3)。过滤收集产物，水洗并干燥。使用上述改进使制备N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺(3)与使用美国专利US4626538实施例14工艺中得到的76％总产率相比，产率为85％或更高。
此外，此化合物是在温度为25℃-约70℃，反应时间1小时-3.5小时的控制条件下制备。
在制备N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺(3)中将水加到醋酸中的效果表明在图1中。
正如图1所示，与现有技术相比，在较低温下、在醋酸水溶液中及较短的反应时间内完成化合物N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的制备。实施例1
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺
将于789ml醋酸和1500ml水中的315g 3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮和138g 3-氨基吡唑-4-腈混合物加温到约50℃。约1-1.5小时后，反应混合物冷却到约5-15℃，由过滤法收集形成的结晶产物，水洗并在60℃下干燥。获得的产物产率86.2％，由HPLC测定的面积百分比纯度为99.05％。实施例2
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺
下面的表说明了实施例1的各种反应条件的效果。
表1实施例 时间 温度 摩尔 溶液比 产物 产率 HPLC面积％
小时 ℃ 醋酸/H2O 克 ％ 纯度1 1.5 50° 0.04m 40/80ml 10.2 83.5 99.42 1.5 50° 0.04m 30/60ml 10.6 86 99.23 1.5 50° 0.04m 25/50ml 10.3 84.5 99.064 1.5 70° 0.04m 40/80ml 10.4 85 98.865 1.5 50° 0.27m 269/538ml 67 81.7 99.16 1.5 70° 0.27m 269/538ml 68 83 98.977 1.5 50° 0.4m 263/525ml 103 84 99.18 1.5 70° 0.4m 263/525ml 102 82.9 98.779 1.5 50° 0.4m 263/500ml 106 86.7 99.210 1.5 50° 1.21m 789/1500ml 318 86.2 99.0511 1.5 50° 0.04m 40/80ml 11 90 99.2912 1.5 50° 0.064m 40/80ml 16.9 86.3 98.9实施例3
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺
将于37.5ml醋酸和113ml水中的3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮(13.02g，0.05m)和3-氨基吡唑-4-腈(5.7g，0.0527m)混合物加热到50℃。约1.5-2小时后，反应混合物冷却到10℃-20℃，过滤收集结晶产物，水洗并在60℃下干燥。得到13.1g产物，产率85.8％，用HPLC测的面积纯度98.2％。实施例4
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺
将于50ml醋酸和100ml水中的3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮(13.02g，0.05m)和3-氨基吡唑-4-腈(5.6g，0.052m)的混合物加热到25℃-28℃。在约4.5小时后，反应混合物冷却到7-10℃，过滤收集结晶产物，水洗并在60℃下干燥。得到12.55g产物，产率82.2％，由HPLC测得面积纯度99.1％。
上述实施例说明了本发明实践的优选方法，换句话说，用3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮和3-氨基吡唑-4-腈反应，3-氨基吡唑-4-腈在优选比例的醋酸/水中，因此可用简单的冷却反应混合物的方法回收结晶产物。
在下述的3个实施例中本发明实践的另外方法表明：换句话说，将3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮和3-氨基吡唑-4-腈反应，3-氨基吡唑-4-腈在醋酸/水初始比大于1/3-2/3(60％-75％水/醋酸)的醋酸和水中，在开始回收结晶物前加入更多的水以达到此比例。实施例5
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺
将于12ml醋酸和1.5ml水中的3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮(2.6g，0.010m)和3-氨基吡唑-4-腈(1.14g，0.010mm)加热到70℃。在约2小时后，将30ml水加到反应混合物中并在1小时内将其冷却到室温(20℃)过滤回收产生的结晶产物，水洗并在60℃下干燥。得到的产物(2.55g)的产率为83.5％，面积纯度为97.3％。实施例6
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺
将于85ml醋酸和50ml水中的3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮(13.02g，0.05m)和3-氨基吡唑-4-腈(5.7g，0.0527m)的混合物加热到50℃。在约2.5-3小时后，将108ml水加到反应混合物中并将此混合物冷却到10℃。得到产率为76.5％和面积纯度为99.4％的结晶产物(12.15g)。在过夜冷却到5℃后从母液收集第二批产物晶体(1.21g)，产率7.9％，96.2％面积纯度。(总产量为15.3g，总产率为87.2％)实施例7
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺
将于60ml醋酸和18ml水中的3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮(20g，0.077m)和3-氨基吡唑-4-腈(9.3g，0.086m)混合物加热到60℃。3.5小时后，将102ml水加到反应混合物中，使其在3小时内缓慢冷却到0℃。过滤收集产生的结晶产物，水洗并在60℃下真空中干燥。得到的产物(21g)产率为88％，由HPLC测定的面积纯度为99.2％。