2-氨基乙酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩的合成方法 【技术领域】
本发明涉及镇静剂Etizolam的主要中间体2-氨基乙酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩的合成方法。
背景技术
Etizolam是一个已用于临床的中枢神经系统药物，其主要中间体2-氨基乙酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩的合成，文献报导的方法都是用相应的碘化物或溴化物通氨气(或液氨)地方法来制备(U.S.3.849.405，Brit1392542，1490269)操作麻烦，成本较高，用于生产有一定困难。
【发明内容】
本发明提供了一个新的2-氨基乙酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩(III)的合成方法。
反应式如下：
首先在有机溶剂中，将化合物(I)与邻苯二甲酰甘氨酰氯反应，得到(II)，其中(I)与邻苯二甲酰甘氨酰氯的分子比为1∶1～1.2。所用溶剂可以是二氧六环也可以是丙酮，溶剂推荐用量(质量)为原料(I)之3～10倍。所用脱酸剂可以是无水碳酸钾或无水碳酸钠，用量(摩尔)是原料(I)之1～1.5倍。反应温度为20℃～35℃，反应时间为1～10小时。
将所得化合物(II)再与水合肼在醇中水解即得标题化合物(III)。其中(II)与水合肼的摩尔比为1∶1.3，所用的醇可以是甲醇，也可以是乙醇；为了提高产量和经济，推荐用量(质量)为化合物(II)的3～10倍，减少或增加用量对反应没有影响。反应温度是20℃～80℃，反应时间为1～8小时。
用本发明提供的上述方法所制得的2-氨基乙酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩(III)勿需精制，用已知的方法在硅胶存在下于甲苯中回流环合而成Etizolam的重要中间体5-邻氯苯基-7-乙基-1，3-二氢-3H-噻吩并[1，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(IV)，从而可以进一步证明了本发明所提供的方法是优越的、确切的。
本发明方法简便，产率高，产物不需要纯化就可以直接用于5-邻氯苯基-7-乙基-1，3-二氢-3H-噻吩并[1，3-e][1，4]二氮杂-2-酮的合成，是一种适合工业化生产的方法。
【具体实施方式】
通过下述实验例将有助于说明本发明的实质内容。
实施例1：2-邻苯二甲酰甘氨酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩(II)的合成
将120g(97％)2-氨基-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩(I)和105g(98％)的邻苯二甲酰甘氨酰氯溶解于600ml的二氧六环中搅拌下加入90g无水碳酸钾，室温搅拌4小时，过滤沉淀，先用少量二氧六环洗一次，再用水洗至中性，干燥得白色粉状固体(II)161g(HPLC97％)，mp196～8℃。二氧六环滤液浓缩处理后又得黄色固体(II)18.4g(HPLC96.5％)，mp195℃，总收率90.43％。
实施例2：2-氨基乙酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩(III)的合成
将50g(97％)(II)与250ml甲醇混合搅拌加热至50℃，再加入7g(80％)水合肼，加热回流一小时，减压回收甲醇，用100ml醋酸乙酯提取残留物，滤去不溶物(邻苯二甲酰肼)，再用适量醋酸乙酯洗一次。合并醋酸乙酯溶液，水洗一次，用无水硫酸镁干燥回收醋酸乙酯，将残留物用20ml甲苯溶解，脱色，室温结晶，过滤得淡黄色结晶2-氨基乙酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩(III)21g(HPLC98.61％)(与标准品一致)，收率60.8％。母液中又回收结晶2g(HPLC)，其中含(III)87.3％，另含(IV)1.49％。
实施例3：5-邻氯苯基-7-乙基-1，3-二氢-3-H-噻吩并[1，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(IV)的合成
将100g(97％)2-邻苯二甲酰甘氨酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩(II)与500ml甲醇混合搅拌加热至50℃，再加入14g(80％)水合肼，搅拌回流1小时后，冷至室温滤去产物邻苯二甲酰肼，用少量甲醇洗一次合并甲醇溶液，用约4～5倍水稀释之，得黄绿色粘稠物(III、IV混合物)，倾去甲醇稀释液，加500ml甲苯和200g硅胶，在装有分水器的三口烧瓶中回流搅拌脱水5小时，减压蒸去甲苯，用(500ml×3)乙醇洗硅胶，合并乙醇溶液，减压回收乙醇，将残留物溶解于15ml甲苯中，冷冻结晶，得黄色结晶5-邻氯苯基-7-乙基-1，2-二氢-3H-噻吩并[1，3-e][1，4]氮杂-2-酮，mp202～204℃(HPLC98.38％)，滤液浓缩，用少量醋酸乙酯结晶，得7g(IV)(HPLC98.4％)，mp202～204℃，总收率为66.68％。