2,5双2,2,2三氟乙氧基N2哌啶基甲基苯甲酰胺及其盐的制备方法.pdf

本发明提供制备2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(2-哌啶基甲基)苯甲酰胺、其药学可接受盐及其重要中间体的方法，该方法涉及1，4-二卤代甲苯作为起始原料。该方法涉及通过将1，4-二溴甲苯与2，2，2-三氟乙醇在碱和含铜催化剂的存在下反应，以高产率制备起始原料2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯的技术。

1.  制备式VI的化合物或其药学可接受的盐的方法：

其中，R是2-哌啶基或2-吡啶基，所述方法包括以下步骤：
a)式(I)的2，5-二卤代甲苯与强碱和2，2，2-三氟乙醇在非质子溶剂中以及催化剂的存在下反应形成式(II)的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯，

其中X₁和X₂为卤素，
b)氧化式(II)的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯以获得式(III)的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸；

c)利用碳酸酯活化式(III)的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸，将苯甲酸的混合酸酐与其中R是2-吡啶基的式RCH₂NH₂的胺反应以获得式(IV)的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺；

d)将式(IV)的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺转化为其药学可接受盐，以获得式V的醋酸2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(哌啶基甲基)苯甲酰胺


2.  如权利要求1所述的方法，以金属钠作为强碱、以铜型催化剂如硫酸铜作为催化剂，步骤a)在合适的非质子溶剂中进行。

3.  如权利要求2所述的方法，其中N，N-二甲基甲酰胺用作步骤a)中的合适的非质子溶剂。

4.  如权利要求1所述的方法，以高锰酸钾或高锰酸钠作为步骤b)中的氧化剂。

5.  如权利要求1所述的方法，以氯甲酸乙酯作为步骤c)中的碳酸酯。

6.  如权利要求1所述的方法，以2-(氨基甲基)吡啶作为步骤c)中的胺，在碳酸酯中获得2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基-甲基)-苯甲酰胺。

7.  如权利要求1所述的方法，其中R是2-吡啶基，在步骤d)中获得醋酸2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(2-哌啶基甲基)苯甲酰胺。

8.  如权利要求1所述的方法，其中式1中X₁和X₂是Cl、Br、J和Cl。

9.  如权利要求8所述的方法，其中式1中X₁和X₂是Br。

10.  如权利要求1所述的方法，其中式I为2，5-二溴甲苯。

2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(2-哌啶基甲基)-苯甲酰胺及其盐的制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及制备2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(2-哌啶基甲基)苯甲酰胺(国际非专有名称-“氟卡胺(Flecainide)”)及其盐，特别是其药学可接受盐的改进方法。
背景技术
[0002]氟卡胺碱、其药学可接受盐，特别是其盐酸盐形式(hydrochloride form)，在US-A-3900481中有一般性的说明。
[0003]如US-A-4005209所述，氟卡胺在人类治疗中用作抗心率不齐剂的活性成分。
[0004]现有技术有许多合成该化合物的方法的记载，例如：
[0005]US-B-4024175描述了从1，4-二溴代苯起始制备氟卡胺，其通过与三氟乙氧基化合物和乙酰化剂的反应转化为2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮，其随后得到氟卡胺。
[0006]GB-A-2045760中公开了一种从2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸起始制备氟卡胺的方法。2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸通过多步法制备，包括通过每摩尔二溴苯与8当量2，2，2-三氟乙醇的反应，将1，4-二溴苯转化为1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯，然后乙酰化1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯以形成2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮。随后将2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮氧化为相应的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸。
[0007]随后，2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸在一步中转化成其酰氯，并与2-(氨基甲基)哌啶反应以形成氟卡胺。或者，酰氯可以与2-(氨基甲基)吡啶反应，然后将吡啶环催化氢化，以形成氟卡胺。
[0008]使用1，4-二溴苯形成1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯的缺点在于，该方法需要8当量2，2，2-三氟乙醇的反应而理论上只需要2当量。然而，使用的2，2，2-三氟乙醇少于8当量会导致向1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯的转化不完全，使起始原料和1-溴-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯成为主要杂质。
[0009]一步法的另一个缺点在于，酰氯非选择性地与2-(氨基甲基)哌啶的两个氮原子反应，导致形成两个酰化异构体的混合物。这是在现在商业上优选通过吡啶中间体的两步法的主要原因。另一个缺点是由于酰氯中间体是液体，其不能长期保存而必须在其制备后立刻使用。
[0010]用于获得2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的多步法还有其它缺点。
[0011]2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸也可以从1-溴-4-氟苯(参见WO-A-02066413)或从2-溴-5-氯苯甲酸(参见WO-A-9902498)制备。
[0012]为了从2-溴-5-氯苯甲酸制备2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸，使用氢化钠结合N，N-二甲基甲酰胺。然而，已知使用氢化钠结合N，N-二甲基甲酰胺可导致爆炸(参见BUCKLEY，J..“Report on thermal reaction(热反应报告)”，“Chem.Eng.News”出版，1982，vol.60，no.28，p.5.，POND，DAVID，“Sodium hydride and DMF(氢化钠和DMF)”，“Chem.Eng.News”出版，1982，vol.60，no.37，p.5，43)。这是WO-A-9902498公开的方法的主要缺点。此外，使用1-溴-4-氟苯作为起始原料相对昂贵。
[0013]WO-A-02066413中公开的方法是多步法，包括获得2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯基乙醛酸烷基酯作为中间产物，其被氧化以形成2，5-双(2，2，2-三氟-乙氧基)苯甲酸。然而，此方法由于高成本仅具有有限的商业应用。
[0014]WO-A-9902498中公开的方法从2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的氰基甲酯起始，其选择性地与2-(氨基甲基)哌啶反应以提供氟卡胺。
[0015]WO-A-02066413中公开的方法从2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯起始，其转化为2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰氯，然后与2，2，2-三氟乙醇在合适碱的存在下反应以产生2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯。最后，2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯与2-(氨基甲基)吡啶反应以形成2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶基苯甲酰胺，其随后还原以形成氟卡胺。
[0016]用于制备2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基-甲基)苯甲酰胺的现有技术方法具有一些缺点，它们已经通过本发明克服，即：
1.以前通过以下方式实现在芳香环上引入三氟乙氧基取代基
·通过采用高成本的磺酸酯离去基团，例如三氟甲磺酸酯或全氟丁磺酸酯，或者
·通过在甲基甲酰胺中在NaH的存在下用2，2，2-三氟乙醇处理1，4-二溴苯或5-溴-2-氯苯甲酸；
2.三氟乙氧基取代的芳香体系的衍生化以产生2，5-双(三氟乙氧基)苯甲酸或其衍生物，所述衍生化通过Friedel-Crafts酰基化，随后氯化进行；以及
3.2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸转化为2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基-甲基)苯甲酰胺以前需要制备酰氯或三氯苯乙酮，处理这些中间体意味着不必要的挑战。
发明内容
技术问题
[0017]本发明的目的在于克服现有技术上述缺点。特别是，本发明的目的在于提供一种新的商业方法以制备氟卡胺醋酸盐(acetate salt)或其盐，特别是其药学可接受盐，该方法从商购的式I表示的二卤代甲苯起始，其中X₁和X₂各自为F、Cl、Br或I。
技术方案
[0018]通过本发明的方法实现上述目的，所述方法包括下列从2，5-二溴甲苯起始顺序组合的四个步骤：
1.以三氟乙氧基取代2，5-二溴甲苯的芳香族溴取代基，由此制备2，5-双(三氟乙氧基)甲苯或2-溴-5-三氟乙氧基甲苯与5-溴-2-三氟乙氧基甲苯中的任何中间取代产物，
2.氧化2，5-双(三氟乙氧基)甲苯以制备2，5-双(三氟乙氧基)苯甲酸，
3.利用氯甲酸酯原位活化2，5-双(三氟乙氧基)苯甲酸，以2-(氨基甲基)吡啶取代离去的碳酸酯基(carbonate group)，和
4.氢化2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基-甲基)苯甲酰胺以获得醋酸氟卡胺(Flecainide acetate)。
优点
[0019]下面的反应流程1概述了本发明制备醋酸氟卡胺的方法。该方法包括以下优点：
1.分别使用低毒性的、更环保的材料和溶剂；
2.使用金属钠代替氢化钠并与N，N-二甲基甲酰胺组合作为更安全的工业生产方法；
3.以高产率生产所需的终产物；
4.适应大规模生产，不需要专门的设备。
[0020]反应流程1
[0021]

[0022]因此，本发明的主题是制备式VI化合物及其盐，特别是其药学可接受盐的方法：

其中，R是2-哌啶基或2-吡啶基，所述方法包括以下步骤：
[0023]a)从式I的化合物制备式II的化合物

其中X₁和X₂各自为F、Cl、Br和I，
通过式I的2，5-二卤代甲苯与强碱和2，2，2-三氟乙醇在非质子溶剂中以及催化剂的存在下反应形成式II的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯，
[0024]b)氧化化合物II以获得式III的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸；

[0025]c)利用羧酸酯活化式III的苯甲酸，其后，将式III的苯甲酸的混合酸酐与式RCH₂NH₂的胺反应(其中R是2-吡啶基)，以获得式IV的化合物；

[0026]d)将式IV的化合物转化为盐，特别是转化为其药学可接受盐，以获得式V的化合物。

[0027]本发明的主题还有制备关键的中间体2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的方法，该方法从式I的起始原料起始，其中X₁和X₂各自为F、CI、B和I。
[0028]式I的起始原料与2，2，2-三氟乙醇在碱和合适的催化剂(如铜催化剂)的存在下反应，获得高产率(如92％)的式II化合物。
[0029]

[0030]利用高锰酸盐化合物(如高锰酸钠或高锰酸钾)氧化式II的化合物以获得式III的化合物，其为制备式V的化合物醋酸氟卡胺的关键中间体。
[0031]利用羧酸酯活化式III的化合物，然后与2-(氨基甲基)吡啶的伯氨基反应后获得式IV的化合物。
[0032]本发明的另一主题是用于制备式V的化合物醋酸氟卡胺的中间体2，5-二溴甲苯的制备和用途。
[0033]在含有钯碳和铂碳的合适溶剂(如水)中，式IV化合物的多相催化氢化在脂肪族羧酸(如冰醋酸)溶液中进行，获得式V的化合物醋酸氟卡胺。
具体实施方式
[0034]如上所示，本发明方法涉及通过在强碱和含铜催化剂的存在下使2，5-二卤代甲苯(I)与2，2，2-三氟乙醇反应，从而最初制备2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯(II)。2，2，2-三氟乙醇以约2至10倍摩尔的量过量于2，5-二卤代甲苯进行反应，用三氟乙氧基取代2，5-二卤代甲苯的芳香族卤素取代基。
[0035]可促使反应的碱包括碱金属，如金属钠。反应中使用含铜物质作为催化剂，如硫酸铜(II)。为了进行反应，N，N-二甲基甲酰胺能够用作非质子溶剂。进行反应的最佳方式是在约85-105℃下进行。
[0036]根据一个特别优选的实施方式，2，5-二溴甲苯(I)(其中X₁和X₂是Br)与2，2，2-三氟乙醇钠(通过2，2，2-三氟乙醇与钠反应制得)在约85-105℃下在含有CuSO₄的N，N-二甲基甲酰胺中反应。
[0037]然后2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯(II)在合适的氧化剂存在下被氧化成2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(III)。作为氧化剂，可以使用高锰酸钾和高锰酸钠。
[0038]2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(III)通过氯甲酸乙酯被活化，然后与2-(氨基甲基)吡啶的伯氨基反应获得2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺(IV)。
[0039]2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺(IV)在合适溶剂(如水)中于钯碳或铂碳存在条件下被氢化。还原可以在4-6大气压下的氢气氛中进行。反应可以进行至多约3小时。残余滤液与合适的碱(如NaOH)反应生成氟卡胺游离碱。氟卡胺游离碱然后转化为醋酸氟卡胺(V)。该游离碱由此与冰醋酸反应形成醋酸酯。反应可以在31℃下进行。
[0040]通过参照下面的非限定性实例，本发明将更详细地得到说明。
[0041]实施例1
[0042]制备2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯(II)
[0043]将2，2，2-三氟乙醇(55.0g，0.550mol)加入到装有回流冷凝管的玻璃容器中的二噁烷(125ml)中。将金属钠(11.5g，0.500mol)分批(2-3克/批)加入到溶液中，导致温度从22℃升高至90℃。溶液在85-105℃下搅拌直到钠完全溶解，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(100ml)，2，5-二溴甲苯(I)(42.5g，0.170mol)和无水硫酸铜(II)(2.9g，0.018mol)。反应混合物在95-100℃下搅拌4小时，然后冷却至25-30℃，将其倒入900ml冷(5-10℃)40％乙醇水溶液中。
[0044]加入浓盐酸(-25ml，0.300mol)，直到pH＝1-2。结晶悬浮物在-5-0℃下搅拌1小时，过滤固体白色沉淀，然后用50ml水洗涤反应容器和过滤器上的产物滤饼。中间体2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯(II)在室温常压下干燥5小时，然后在22-24℃减压干燥4小时。获得白色或灰白色粉末状2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯(45.5g，92％)，其熔点为37℃-42℃。
[0045]实施例2
[0046]制备2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(III)
[0047]将2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯(II)(220g，0.986mol)在18-23℃下加入到磁力搅拌下的吡啶(1550ml)中。反应混合物在回流下搅拌。然后，将10％NaOH水溶液(20ml，0.050mol)和硫酸铜(II)(0.27g，0.0017mol)加入到反应混合物中。
[0048]反应混合物在81℃下加热1小时，在此温度下，于6.5小时内分批加入40％高锰酸钠水溶液(2290g，6.45mol)。加入高锰酸钠水溶液后，反应混合物在83-93℃下搅拌75分钟。在80-95℃下通过过滤分离锰氧化物沉淀，用5升热水(80℃)洗涤过滤器上的锰氧化物。50分钟后合并的滤液被冷却至9℃。
[0049]过滤结晶悬浮物得到未反应的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯(II)湿滤饼，然后将其除去。
[0050]将活性碳(20.0g)与反应混合物滤液混合，搅拌75分钟；通过过滤分离碳沉淀，用浓HCl酸化液体相使pH＝1-2。过滤结晶溶液，用200ml水洗涤过滤器上的产物滤饼。
[0051]中间体2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(III)在减压下干燥18小。获得灰白色粉末状2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(210.2g，81.6％)，其熔点为121℃-125℃。
[0052]实施例3
[0053]在1升圆底烧瓶中混合吡啶(310ml)、水(175ml)和2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯(44.4g，0.154mol)，用氢氧化钠将pH调节为11-12。
[0054]将混合物加热至85℃，用分成6份(各34克)的高锰酸钾(共204克，1.29mol)处理。高锰酸盐的加入速度使温度维持在90-100℃。将反应混合物的温度维持在85-95℃1小时，进行热过滤。用水洗涤锰氧化物沉淀，将洗涤液与吡啶-水滤液合并，然后冷却至5-10℃，过滤以除去未反应的起始原料。
[0055]通过浓盐酸将滤液酸化使pH＝1-2，且通过过滤移出白色沉淀，从而分离出产物。用水在过滤器上进行洗涤并减压干燥后，获得37.2g(0.116mol，75.2％)白色粉末状2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸，其熔点为121℃-125℃。
[0056]实施例4
[0057]制备2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基-甲基)苯甲酰胺(IV)
[0058]在装有温度计、滴液漏斗和氯化钙干燥管的4升的3颈圆底烧瓶中混合2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(III)(100g，0.314mol)、三乙胺(50.2ml)和醋酸乙酯(630ml)。搅拌并冷却反应混合物至5-10℃。氯甲酸乙酯(33.0ml，0.345mol)的醋酸乙酯(315ml)溶液滴加到反应混合物中。然后，反应混合物在5-10℃下搅拌30分钟。2-(氨基甲基)吡啶(36.0ml，0.350mol)的醋酸乙酯(315ml)溶液滴加到混合物中。反应混合物在15-25℃下搅拌1小时。加入水(600ml)，分离出水层并用醋酸乙酯(300ml)进行萃取。真空下浓缩有机层，使体积为原来体积的三分之二，加入己烷(750ml)。所得悬浮液在5-10℃下搅拌1小时。
[0059]通过过滤分离沉淀，用己烷(250ml)洗涤。获得116.4g(91.7％)2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基-甲基)苯甲酰胺(IV)，其熔点为101℃-106℃。
[0060]实施例5
[0061]制备醋酸2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(2-哌啶基甲基)苯甲酰胺(V)
[0062]在10升高压釜中混合2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基-甲基)苯甲酰胺(1205g，2.88mol)、冰醋酸(4000ml)、含水量为61％的5％铂碳(105.5g)和含水量为60％的10％钯碳(28.7g)。
[0063]将含有反应混合物的高压釜加热至70℃，在0.39×10⁶Pa氢气压下快速搅拌20-30分钟。5分钟后压力升高至0.59×10⁶Pa。在69-72℃下3个小时内氢气吸收停止，但氢化反应仍继续2个小时。过滤反应混合物，以除去催化剂。
[0064]通过减压蒸馏除去约60％的溶剂。将水(35L)加入到蒸馏残余物中，然后用NaOH水溶液处理混合物，使pH＝13-14。过滤固体白色沉淀，减压下进行干燥，然后将其溶解在醋酸乙酯(12L)中。将溶液加热至73℃达5分钟，进行过滤，在31℃下向滤液加入冰醋酸(175ml)。
[0065]通过过滤分离沉淀，然后用醋酸乙酯(500ml)洗涤。20℃下减压干燥湿滤饼14小时，获得醋酸2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(2-哌啶基甲基)苯甲酰胺白色固体(1173g，86％)，其熔点为146-152℃。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.制备式VI的化合物或其药学可接受的盐的方法：

其中，R是2-哌啶基，所述方法包括以下步骤：
a)式(I)的2，5-二卤代甲苯与碱金属和2，2，2-三氟乙醇在非质子溶剂中以及催化剂的存在下反应形成式(II)的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯，

其中X₁和X₂为卤素，
b)氧化式(II)的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯以获得式(III)的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸；

c)利用碳酸酯活化式(III)的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸，将苯甲酸的混合酸酐与其中R₁是2-吡啶基的式R₁CH₂NH₂的胺反应以获得式(IV)的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺；

d)将式(IV)的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺转化为其药学可接受盐，以获得式V的醋酸2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(哌啶基甲基)苯甲酰胺

2.如权利要求1所述的方法，金属钠作为碱金属、铜型催化剂为硫酸铜，步骤a)在合适的非质子溶剂中进行。
3.如权利要求2所述的方法，其中N，N-二甲基甲酰胺用作步骤a)中的合适的非质子溶剂。
4.如权利要求1所述的方法，以高锰酸钾和高锰酸钠作为步骤b)中的氧化剂。
5.如权利要求1所述的方法，以氯甲酸乙酯作为步骤c)中的碳酸酯。
6.如权利要求1所述的方法，以2-(氨基甲基)吡啶作为步骤c)中的胺，在碳酸酯中获得2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基-甲基)-苯甲酰胺。
7.如权利要求1所述的方法，其中R是2-哌啶基，在步骤d)中获得醋酸2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(2-哌啶基甲基)苯甲酰胺。
8.如权利要求1所述的方法，其中式1中X₁和X₂是Cl、Br、J和Cl。
9.如权利要求8所述的方法，其中式1中X₁和X₂是Br。