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1、10申请公布号CN104045667A43申请公布日20140917CN104045667A21申请号201310086846722申请日20130314C07F9/6561200601C07C57/15200601C07C51/4120060171申请人上海卫思化学科技有限公司地址201231上海市徐汇区华泾路1305弄18号B座502室72发明人陈力姜春阳李惠谢军廖文胜54发明名称一种替诺福韦酯半富马酸盐的制备方法57摘要本发明涉及药物化学领域，提供一种替诺福韦酯半富马酸盐的制备方法。替诺福韦酯半富马酸盐为替诺福韦酯与富马酸以21组成的一种共晶体。本发明以R92羟基丙基腺嘌呤为起始原料，经。
2、过缩合、水解、酯化制备游离的替诺福韦酯后；游离的替诺福韦酯与富马酸在溶剂中成盐结晶制得替诺福韦酯半富马酸盐。51INTCL权利要求书1页说明书4页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页附图2页10申请公布号CN104045667ACN104045667A1/1页21一种用游离替诺福韦酯制备替诺福韦酯半富马酸盐的方法2根据权利要求1，该方法包括以下步骤A把游离替诺福韦酯溶于异丙醇中，加入富马酸，搅拌；B升温至4550，搅拌溶清，趁热过滤；C滤液搅拌降温至102析晶，过滤，滤饼减压干燥得到白色替诺福韦酯半富马酸盐。权利要求书CN104045667A1/4页。
3、3一种替诺福韦酯半富马酸盐的制备方法技术领域0001本发明属于药物化学领域，涉及一种替诺福韦酯半富马酸盐的制备方法。具体而言，本发明涉及一种用游离替诺福韦酯与富马酸成盐制备得到替诺福韦酯半富马酸盐的方法。背景技术0002富马酸替诺福韦酯TENOFOVIRDISOPROXILFUMARATE，TDF，为核苷酸逆转录酶抑制剂，目前该药物在美国被批准为单独或与其它抗逆转录病毒药物组合用于治疗HIV1感染。该药物在欧洲批准用于治疗HIV感染，作为HIV感染的治疗药物已于2001年10月获准在美国上市，于2002年2月获准在欧洲上市，2004年3月在日本上市，批准用于治疗HIV感染。同时，该药可以有效地。
4、应用于已经用过拉米夫定治疗的HIV和HBV感染患者，并可应用于对拉米夫定产生耐药的患者。另外，替诺福韦酯比大多数用来治疗HIV感染的核普类逆转录酶抑制剂如扎西他定、齐多夫定、司他夫定等产生的细胞毒性小，对患者具有良好的耐受性。0003目前文献中报道的替诺福韦酯富马酸的合成路线中，最广泛应用的是以腺嘌呤与R1，2亚丙基碳酸酯缩合后，在锂试剂作用下与对甲苯磺酰氧基甲基磷酰二乙酯进行烷基化反应，最后用三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷水解脱乙基，磷酸酯化，富马酸复合成盐制得。但反应过程中各步中间体未经充分纯化，以致加入下一步反应的杂质太多，最终产物产率低；各步合成反应条件复杂，优化不够，催化剂的选择和使用量。
5、未充分分析，造成一定程度的浪费。替诺福韦酯富马酸已由美国吉里德公司在中国申请了发明专利，就替诺福韦酯和富马酸摩尔比11的组合物及合成方法进行了报道。00040005说明书CN104045667A2/4页40006由荷兰阿尔迪默菲克斯技术有限责任公司申请的中国专利CN101778855A，公开了替诺福韦酯半富马酸的新晶型以及其制备方法及在药物中的应用；且替诺福韦酯半富马酸盐替诺福韦酯和富马酸的摩尔比21比替诺福韦酯富马酸盐替诺福韦酯和富马酸的摩尔比11的稳定性要好，且吸湿性性要小，与替诺福韦酯富马酸盐生物等效相同。但该专利中替诺福韦酯半富马酸盐的制备方法存在不足，其以富马酸替诺福韦酯摩尔比11为。
6、原料，在不同溶剂中经过蒸发处理得到替诺福韦酯半富马酸盐，该操作方法耗时耗力、不易工业化制备。发明内容0007本发明通过制备游离的替诺福韦酯，从而采用游离的替诺福韦酯与富马酸在溶剂中成盐、结晶的方式提供了一种工艺操作方便可控的方式制备替诺福韦酯半富马酸的方法。0008本发明中参考采用报道的合成路线制备游离的替诺福韦酯，合成路线如下00090010本发明以游离的替诺福韦酯，经过与富马酸在溶剂中成盐，后经过在溶剂中结晶，得到结构式所示的替诺福韦酯半富马酸盐。0011说明书CN104045667A3/4页50012本发明的方法是把游离的替诺福韦酯溶于异丙醇，加入富马酸，搅拌，升温至4550，至溶液澄清。
7、，趁热过滤，所得滤液搅拌降温至102析晶，过滤，滤饼减压干燥240H，得到白色替诺福韦酯半富马酸盐。0013本发明制得的替诺福韦酯半富马酸盐收率高，提供了一种简便经济的制备方法，具有工业化的应用前景。附图说明0014图1实施例4的替诺福韦酯半富马酸盐的氢谱图；0015图2实施例4的替诺福韦酯半富马酸盐的X粉末衍射图。具体实施方式0016下面通过实施例进一步详细说明本发明。但是，本发明的保护范围不因此受到任何限制。0017实施例一、R92二乙氧基磷酰甲氧基丙基腺嘌呤的制备0018在250ML的三口瓶中加入40GDMF，加入12GR92羟丙基腺嘌呤，搅拌下加入113G叔丁醇镁，搅拌，升温。内温70。
8、，滴加31G对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯，保持内温70。滴加完毕，搅拌5060H，取样HPLC中控至原料转化完全。降温至3040，滴加10G乙酸，保持内温3040，滴加完毕，搅拌0510H。7075减压浓缩溶剂至无馏出，降温至2030。加入150ML二氯甲烷，加入13G水，搅拌1020H。过滤，得到滤液1。滤饼用60ML二氯甲烷打浆洗涤，过滤，得到滤液2。合并滤液1和滤液2无水硫酸钠干燥、过滤，3540减压浓缩溶剂至无馏出。得到R92二乙氧基磷酰甲氧基丙基腺嘌呤的粗品，直接用于下一步。0019实施例二、R92二羟基磷酰甲氧基丙基腺嘌呤的制备0020于250ML三口瓶中加入上步粗品R92二乙氧基磷酰。
9、甲氧基丙基腺嘌呤的粗品，加入30ML乙腈，搅拌，降温。内温低于30，滴加37GTMSBR，保持内温低于30。滴加完毕，升温，内温保持6065，搅拌3040H，取样HPLC中控至原料转化完全，降温至4045，减压浓缩溶剂至无馏出。降温至05，滴加100G纯化水，保持05，搅拌1030H后用50ML乙酸乙酯萃取两次。分出水层，控制内温05，滴加50氢氧化钠溶液，调节溶液PH值3034，过滤得R92二羟基磷酰甲氧基丙基腺嘌呤粗品。0021于500M1三口瓶中加入200ML纯化水，加入上步R92二羟基磷酰甲氧基丙基腺嘌呤湿品，搅拌，升温。内温98100，回流，溶液澄清，搅拌0510H。降温至8285固。
10、体析出，继续降温至05，搅拌6080H。过滤，滤饼说明书CN104045667A4/4页6用20ML冷水05洗涤。滤饼5055减压干燥180200H。得到白色或类白色固体R92二羟基磷酰甲氧基丙基腺嘌呤约135G，收率70以R92羟丙基腺嘌呤计。0022实施例三、游离替诺福韦酯的制备0023于200ML氮气保护的三口瓶中加入50MLNMP，加入125G三乙胺，加入125GR92二羟基磷酰甲氧基丙基腺嘌呤，搅拌0510H。加入313G氯甲基碳酸异丙酯，升温至内温5565，搅拌5060H即终止反应。降温至2030，加入100ML环己烷萃取两次，得到下层。向该下层混合物中加入纯化水60ML，加入乙酸。
11、乙酯100ML萃取三次，合并有机相。向以上有机相中加水洗涤三次，得到有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤，3540减压浓缩至干，得到游离的替诺福韦酯20G。0024实施例四替诺福韦酯半富马酸盐的制备0025于250ML三口瓶中加入90ML异丙醇和20G游离替诺福韦酯，搅拌溶解，加入23G富马酸，搅拌，升温至4550搅拌溶清，趁热过滤，滤液搅拌降温至102析晶，过滤，滤饼减压干燥240H得到白色替诺福韦酯半富马酸盐21G。收率94。其氢谱见图1。该制备方法所得的替诺福韦酯半富马酸盐具有明显的X粉末衍射特征见图2。0026通过上述的实施例可以看出本替诺福韦酯半富马酸盐的制备方法，该方法简便经济。0027本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化。这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。说明书CN104045667A1/2页7图1说明书附图CN104045667A2/2页8图2说明书附图CN104045667A。