抑制β-分泌酶的氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑啉酮化合物 【技术领域】
本发明涉及β-分泌酶抑制剂氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑啉酮化合物、含有这些衍生物的组合物和试剂盒、和其制备方法、以及预防和治疗与β-淀粉样沉积和神经原纤维缠结相关的疾病或病症的用途，所述疾病或病症包括阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease)、第21对染色体三体症(Trisomy 21)(唐氏综合症(Down′sSyndrome))、具有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)、和其它神经变性病症。
背景技术
β-淀粉样沉积和神经原纤维缠结是与阿兹海默氏症(AD)相关的两个主要病理特征。在临床上，AD的特征在于记忆、认知、推理、判断、和定向能力的缺失。随着疾病的发展，运动、感知和语言能力也受到影响，直至发生多个认知机能的整体性损伤。这些认知缺失是逐渐发生的，但通常会在4-12年内导致严重损伤并最终导致死亡。
淀粉样斑和淀粉样血管病变也是患有第21对染色体三体症(唐氏综合症)、具有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)、和其它神经变性病症的患者脑部的特征。神经原纤维缠结也发生在其它神经变性病症中，包括痴呆症诱发的病症(瓦尔盖塞(Varghese，J.)等人，药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，2003，46，4625-4630)。
β-淀粉样沉积主要是Aβ肽的聚集体，Aβ肽又是淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白酶解产物。更具体来说，通过一或多种γ-分泌酶在C末端裂解APP和通过β-分泌酶(BACE)在N末端裂解APP获得的Aβ肽也称作天冬氨酰蛋白酶，其为β-淀粉样蛋白形成途径的一部分。
BACE活性与自APP生成Aβ肽直接相关(辛哈(Sinha)等人，自然(Nature)，1999，402，537-540)，并且各种研究逐渐表明，对BACE的抑制可抑制Aβ肽的产生(罗伯兹(Roberds，S.L)等人，人类分子遗传学(Human Molecular Genetics)，2001，10，1317-1324)。
因此，本发明的目的是提供治疗、预防或改善患者中特征为高β-淀粉样沉积或高β-淀粉样蛋白含量的疾病或病症的方法、作为β-分泌酶的抑制剂并且可在所述治疗、预防或改善中用作治疗药剂的组合物和化合物。
本发明的特征为所提供化合物也可用于进一步研究和阐明β-分泌酶。
通过下文所述的详细说明可以更清楚地了解本发明的这些和其它目的和特征。
【发明内容】
在一个方面中，本发明提供式I化合物
其中
R1和R2各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或者R1与R2可连同其所连接的原子一起形成任选地经取代并且任选地含有选自O、N或S的额外杂原子的5-至7元环；
R3是H或各自任选地经取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R4、R5和R6各自独立地为H、卤素、NO2、CN、COR7、NR10CO2R11、NR15COR16、OR14、NR12R13、SOnR17或各自任选地经取代的烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、环烷基或杂环烷基，或者在与相邻碳原子连接时R4和R5可连同其所连接的原子一起形成任选地经取代并且任选地含有一或两个选自O、N或S的杂原子的5-至7元环；
R7和R17各自独立地为H、NR8R9或各自任选地经取代的烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基；
R8和R9各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、烯基、炔基或环烷基，或者R8和R9可连同其所连接的原子一起形成任选地经取代并且任选地含有选自O、N或S的额外杂原子的5-至7元环；
R11、R14和R16各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或芳基；
R10和R15各自独立地为H或任选地经取代的烷基；并且
R12和R13各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、烯基、芳基或环烷基，或者R12和R13可连同其所连接的原子一起形成任选地经取代并且任选地含有选自O、N或S的额外杂原子的5-至7元环；或者
其互变异构体、其立体异构体或其医药上可接受的盐。在一更具体实施例中，化合物为实例2-141之一。
本发明也涉及这些化合物中任一者治疗β-淀粉样沉积和神经原纤维缠结的用途。所述化合物尤其可用于治疗阿兹海默氏症、认知损伤、唐氏综合症、HCHWA-D、认知衰退、老年性痴呆、脑淀粉样血管病、变性型痴呆症、或其它神经变性病症。
【附图说明】
无
【具体实施方式】
阿兹海默氏症(AD)是脑部主要变性型疾病，其在临床上表现为记忆、认知、推理、判断和情绪稳定性的进行性缺失，并且逐渐导致显著精神衰退和死亡。AD的确切病因尚未得知，但越来越多的证据表明，淀粉样蛋白β肽(A-β)在疾病的发病机制中具有关键作用。(申克(D.B.Schenk)；韦迪尔(R.E.Rydel)等人，药物化学杂志，1995，21，4141和塞克(D.J.Selkoe)，生理学评论(Physiology Review)，2001.81，741)。患有AD的患者表现特征性神经病理标志，例如在验尸时在脑中检测到神经炎性斑块(并且在β-淀粉样血管病中，沉积于脑血管中)以及神经原纤维缠结。A-β是AD脑中神经炎性斑块的主要组份。此外，β-淀粉样沉积和血管β-淀粉样血管病也是患有以下疾病的个体的特征：唐氏综合症(Downs Syndrome)、具有荷兰型淀粉样变性地遗传性脑出血和其它神经变性病症以及痴呆症诱导病症。淀粉样前体蛋白(APP)的过度表达、APP至A-β的裂解改变或患者脑中A-β清除率的降低可提高脑中A-β溶解性或纤维状形式的含量。β-位点APP裂解酶BACE1也称作迈普素(memapsin)-2或Asp-2，是在1999年确定(瓦瑟(R.Vassar)、班尼特(B.D.Bennett)等人，自然，1999，402，537)。BACE1是膜结合天冬氨酸蛋白酶，其具有β-分泌酶的所有已知功能特性和特征。人们认真地寻找BACE1或β-分泌酶的低分子量、非肽、非底物相关抑制剂来帮助研究β-分泌酶并将其用作潜在治疗药剂。
令人惊讶地，现已发现本发明化合物可表现对β-分泌酶的抑制和对BACE1的选择性抑制。有利地，所述化合物可用作在患者中治疗、预防或改善特征为高β-淀粉样沉积或高β-淀粉样蛋白含量的疾病或病症的有效治疗药剂。
因此，在一个方面中，本发明提供式I化合物
其中
R1和R2各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或者R1与R2可连同其所连接的原子一起形成任选地经取代并且任选地含有选自O、N或S的额外杂原子的5-至7元环；
R3是H或各自任选地经取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R4、R5和R6各自独立地为H、卤素、NO2、CN、COR7、NR10CO2R11、NR15COR16、OR14、NR12R13、SOnR17或各自任选地经取代的烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、环烷基或杂环烷基，或者在与相邻碳原子连接时R4和R5可连同其所连接的原子一起形成任选地经取代并且任选地含有一或两个选自O、N或S的杂原子的5-至7元环；
R7和R17各自独立地为H、NR8R9或各自任选地经取代的烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基；
R8和R9各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、烯基、炔基或环烷基，或者R8和R9可连同其所连接的原子一起形成任选地经取代并且任选地含有选自O、N或S的额外杂原子的5-至7元环；
R11、R14和R16各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或芳基；
R10和R15各自独立地为H或任选地经取代的烷基；并且
R12和R13各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、烯基、芳基或环烷基，或者R12和R13可连同其所连接的原子一起形成任选地经取代并且任选地含有选自O、N或S的额外杂原子的5-至7元环；或者
其互变异构体、其立体异构体或其医药上可接受的盐。
在本发明另一方面中，化合物如以下各式中所述：I、II、IIA、IIB、III、IV、IVA、V、VI、VII、VIM、IXA或IXB，前提是所述化合物并非以下化合物中的任一者：
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4/-/-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(2-甲基丁基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-丁-3-烯-1-基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(环丙基甲基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)丙腈；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
N-(3-{(4R)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺；
N-(3-{(4S)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)戊腈；
4-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)丁腈；
2-氨基-5-[3-(1，4-二氟丁基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丁-3-烯-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(4，4-二氟丁基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-羟基丁基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1Z)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(6-氟己基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(6-氟己基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}-N-丙基苯甲酰胺；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(2-氟乙氧基)-甲基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(2，2，3，3-四氟丙氧基)甲基]苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-6-甲氧基-己-1-烯-1-基]-苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-5-羟基-戊-1-烯-1-基]-苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[2-(甲氧基甲基)-环丙基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[2-(2-甲氧基乙基)-环丙基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(3-乙酰基苯基)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羟基己-4-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3羟基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙氧-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-羟基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]-4-氟苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-戊-4-烯-1-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-丁-3-烯-1-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(1-羟基丁-2-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(1，4-二羟基丁-2-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，2-二甲基-3-氧代环丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-氧代环丁基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羟基-环丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)环亚丁基]乙酸乙酯；
[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)环亚丁基]乙酸甲酯；
[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)环丁基]乙酸甲酯；
2-氨基-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-(二氟-甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1R)-1-氟戊-4-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1R)-1-氟丁-3-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)乙烷磺酰胺；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-{3-[(E)-2-环丙基乙烯基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
并且前提是所述化合物并非如以下各表(A-H)中任一者所示：
在另一方面中，本发明提供式II化合物
其中
R4和R5如上文关于I所定义，前提是R4和R5中仅有一者可为氢；或者
其互变异构体、其立体异构体或其医药上可接受的盐。
在某些实施例中，式II化合物为式IIA化合物
其中
R4和R5如上文关于I所定义，前提是R4和R5中仅有一者可为氢；或其互变异构体或其医药上可接受的盐。
在其它实施例中，式II化合物为式IIB化合物
其中
R4和R5如上文关于I所定义，前提是R4和R5中仅有一者可为氢；或者
其互变异构体或其医药上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供式III化合物
其中
R4和R5如上文关于I所定义，前提是R4和R5中仅有一者可为氢；或者
其互变异构体、其立体异构体或其医药上可接受的盐。
在某些实施例中，式III化合物为式IIIA化合物
其中
R4和R5如上文关于I所定义，前提是R4和R5中仅有一者可为氢；
或其互变异构体或其医药上可接受的盐。
在其它实施例中，式III化合物为式IIIB化合物
其中
R4和R5如上文关于I所定义，前提是R4和R5中仅有一者可为氢；或者
其互变异构体或其医药上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供具有以下各式的化合物：I、II、IIA、IIB、III、IIIA和/或IIIB，其互变异构体和其医药上可接受的盐，其中：
(1)R4为H或氟并且R5为OR18，其中R18为各自任选地经取代的烷基、卤代烷基、烯基或卤代烯基；
(2)R4为H并且R5为OR18，其中R18为经环烷基取代的烷基；
(3)R4为H并且R5为OR18，其中R18为经环丙基取代的烷基；
(4)R4为H并且R5为OR18，其中R18为任选地经取代的烯基；
(5)R4为H并且R5为OR18，其中R18为任选地经取代的卤代烷基；
(6)R4为氟并且R5为OR18，其中R18为任选地经取代的卤代烷基；
(7)R4为H并且R5为OR18，其中R18为任选地经取代的卤代烯基；
(8)R4为H并且R5为NHR19，其中R19为H或各自任选地经取代的烷基、环烷基、烯基或芳基；
(9)R4为H并且R5为NHR19，其中R19为经杂芳基取代的烷基；
(10)R4为H并且R5为NHCOR20，其中R20为各自任选地经取代的烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、芳基或杂芳基；
(11)R4为H并且R5为NHCOR20，其中R20为任选地经取代的烷基；
(12)R4为H并且R5为NHCOR20，其中R20为任选地经取代的卤代烷基；
(13)R4为H并且R5为NHCOR20，其中R20为任选地经取代的环烷基；
(14)R4为H并且R5为NHCOR20，其中R20为任选地经取代的杂芳基；
(15)R4为H并且R5为NHCOR20，其中R20为任选地经取代的含有一个O杂原子的杂芳基；
(16)R4为H并且R5为NHCOR20，其中R20为任选地经取代的含有一个S杂原子的杂芳基；
(17)R4为H并且R5为NHCOR20，其中R20为与芳基稠合的杂芳基；
(18)R4为H并且R5为CH2NR21R22，其中R21和R22独立地为H或任选地经取代的烷基，或者R21和R22可与其所连接的N原子一起形成任选地经取代的5元环；
(19)R4为H或氟并且R5为各自任选地经取代的烯基或卤代烯基；
(20)R4为氟并且R5为任选地经取代的烯基；
(21)R4为H并且R5为任选地经取代的卤代烯基；
(22)R4为H并且R5为经环烷基取代的卤代烯基；
(23)R4为H并且R5为经环丙基取代的卤代烯基；
(24)R4为H并且R5为经环丙基取代的卤代烯基，其中所述卤代烯基含有一个氟原子；
(25)R4为H并且R5为任选地经取代的式IV基团
其中虚线表示任选的双键，并且R23为各自任选地经取代的卤代烷基或烷氧基烷基或CO2R24，其中R24为烷基；
(26)R4为H并且R5为任选地经取代的式IVA基团
其中R23为卤代烷基；
(27)R4为H并且R5为任选地经取代的式V基团
其中双键可具有顺式或反式构型；
(28)R4和R5连接相邻碳原子并且与其所连接的原子一起形成任选地经取代的含有一个O杂原子的5-至7元环；
(29)R4和R5连接相邻碳原子并且与其所连接的原子一起形成任选地经取代的含有一个O杂原子的5元环；
(30)R4为H并且R5为任选地经取代的环烷基；
(31)R4为OR25，其中R25为任选地经取代的卤代烷基并且R5为H；
(32)R4为H或氟并且R5为各自任选地经取代的烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基或炔基；
(33)R4为H或氟并且R5为任选地经取代的式VI基团
其中n为1-4的整数；
(34)R4为H或氟并且R5为式VII基团
其中R26为任选地经取代的环烷基；
(35)R4为H或氟并且R5为式VII基团
其中R26为任选地经取代的环丙基；
(36)R4为H或氟并且R5为式VIII基团
其中R27为各自任选地经取代的烷基、卤代烷基或烷氧基烷基；
(37)R4为H或氟并且R5为式VIII基团
其中R27为任选地经取代的烷基；
(38)R4为H或氟并且R5为式VIII基团
其中R27为任选地经取代的卤代烷基；
(39)R4为H或氟并且R5为式VIII基团
其中R27为任选地经取代的烷氧基烷基；或者
(40)R4为任选地经取代的烷氧基烷基并且R5为CN。
在一实施例中，上述化合物具有式IIA。在另一实施例中，上述化合物具有式IIIA。在一实施例中，上述化合物具有式IIB。在另一实施例中，上述化合物具有式IIIB。
在另一方面中，本发明提供式IXA、式IXB化合物或其混合物
其中
R28为H或卤素；
R29是各自任选地经取代的烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或环烷基；
R30和R31各自独立地为H或各自任选地经取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或者R30与R31可连同其所连接的原子一起形成任选地经取代并且任选地含有选自O、N或S的额外杂原子的5-至7元环；并且
R32是H或各自任选地经取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。在本发明另一方面中，化合物选自由以下组成的群组：
(E)-2-氨基-5-[3-(2-环丙基-1-氟乙烯基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(Z)-2-氨基-5-[3-(2-环丙基-1-氟乙烯基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-丙-1-烯-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-乙基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(E)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(4-甲氧基丁-2-烯-2-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮；
2-氨基-4-(3-环丙基苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-{[(2-呋喃基甲基)-氨基]甲基}苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(丙基氨基)-甲基]苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(乙基氨基)甲基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(二甲基氨基)-甲基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-[3-(异丙基氨基-甲基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮；
[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-甲氧基环丁基]乙酸甲酯；
[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)环亚丁基]乙酸甲酯；
2-氨基-5-[3-(5-氯戊-1-炔-1-基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(5-氟戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-5-邻甲苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-(4-氟-3-氟甲基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮；
5-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-2-甲氧基-苄腈；
4-{5-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-2-氟-苯基}-丁腈；
2-氨基-5-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-[4-氟-3-(1-氟-戊-4-烯基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-[3-(1-氟-戊-4-烯基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮；
5-(3-{(4S)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)戊腈；
5-(3-{(4R)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)戊腈；
(R)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(戊-4-烯基氧基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮；
(R)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-((R)-戊-4-烯-2-基氧基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮；
(R)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮；
(4R)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(2-甲基丁-3-烯基氧基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮；
(R)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(3-甲基丁-3-烯基氧基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮；
(R)-4-(3-(烯丙氧基)苯基)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮；
2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-丙-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-丙-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙-1-炔-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
[3-(3-{2-氨基-4-[4(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)环亚丁基]乙酸甲酯；
[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢1H-咪唑-4-基}苯基)环亚丁基]乙酸乙酯；
[3-(3-{2-氨基-4[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)环亚丁基]乙酸甲酯；
[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢1H-咪唑-4-基}苯基)-1-甲氧基环丁基]乙酸甲酯；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[3-(2-羟基亚乙基)环丁基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(1-氟丁-3-烯-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[3-(2-氟乙基)环丁基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[3-(2-甲氧基乙基)环丁基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-苯胺基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(异丙基氨基)甲基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(乙基氨基)甲基]苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(丙基氨基)甲基]苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-{3-[(丁基氨基)甲基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5，5-双[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-环丙基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-3-甲氧基-1-甲基丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-3-乙氧基-1-甲基丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(1S)-1-甲基丁-3-烯-1-基]苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基-1-甲基丙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-乙氧基-1-甲基丙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(1R)-1-甲基丁-3-烯-1-基]苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-氨基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)乙酰胺；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)丙酰胺；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)丁酰胺；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)戊酰胺；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-3-氯丙酰胺；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-3-甲基丁酰胺；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2-甲基丙酰胺；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)环丙烷甲酰胺；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)环丁烷甲酰胺；
(2E)-N-(3-{2-氨基^-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)丁-2-烯酰胺；
N-(3-(2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基)-3-甲基丁-2-烯酰胺；
(2E)-N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-3-苯基丙烯酰胺；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2-糠酰胺；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2-(苄基氧基)乙酰胺；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(丙基氨基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(丁基氨基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(异丁基氨基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(异丙基氨基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(环戊基氨基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(环己基氨基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-{3-[(2E)-丁-2-烯-1-基氨基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(环丁基氨基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)苯甲酰胺；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2，2，2-三氯乙酰胺；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-3-溴噻吩-2-甲酰胺；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；
N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)噻吩-2-甲酰胺；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-丙-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-丙-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-丙-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-{3-[(Z)-2-环丙基-1-氟乙烯基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-{3-[(E)-2-环丙基-1-氟乙烯基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(3-{(4S)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)戊腈；
5-(3-{(4R)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)戊腈；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(1-氟戊-4-烯-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(1-氟戊-4-烯-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
4-(5-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}-2-氟苯基)丁腈；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}-2-甲氧基苄腈；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(氟甲基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(2-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(5-氟戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(5-氯戊-1-炔-1-基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-乙氧基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羟基戊-4-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-己-5-烯-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-4-氟-1-甲基丁-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-3，3-二氟丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-3-氟丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-己-5-烯-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-己基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-乙基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]-4-氟苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]-4-氟苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(R，E)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(6-甲氧基己-1-烯基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-4-甲氧基丁-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-4-甲氧基丁-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(戊-4-烯-1-基氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-{[(1S)-1-甲基丁-3-烯-1-基]氧基}苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-{[(1R)-1-甲基丁-3-烯-1-基]氧基}苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(2-甲基丁-3-烯-1-基)氧基]苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(3-甲基丁-3-烯-1-基)氧基]苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-5-[3-(烯丙氧基)苯基]-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-5-甲氧基戊-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1E)-4-氟丁-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；和
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1E)-4-氟丁-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；或者
其互变异构体；或者
其医药上可接受的盐。在本发明另一方面中，化合物选自由以下组成的群组：
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-吗啉-4-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-丁-3-烯-1-炔-1-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2-呋喃基甲基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-乙氧基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；和
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；或者
其互变异构体；或者
其医药上可接受的盐。
在本发明另一方面中，化合物如以下各表(I或J)中的一者所示：
或
其互变异构体；或者
其医药上可接受的盐。
在本发明另一方面中，化合物选自由以下组成的群组：
其互变异构体；或者
其医药上可接受的盐。
在一实施例中，提供式IXA或式IXB化合物，其中R28为卤素并且R29为任选地经取代的环烷基。在一实施例中，R28为氟。在某些实施例中，环烷基是具有3-10个碳原子的单环部分。在某些实施例中，环烷基是具有3-5个碳原子的单环部分。在一实施例中，环烷基是环丙基。在某些实施例中，R30、R31和R32各自独立地为H或烷基。在一实施例中，R30和R31同时为H并且R32为烷基，例如甲基。在一实施例中，化合物为式IXA化合物。在一实施例中，化合物为式IXB化合物。在一实施例中，提供组合物，其包括式IXA与式IXB化合物的混合物，例如外消旋混合物。
在一实施例中，提供式IXA或式IXB化合物，其中R28为H并且R29为任选地经取代的环烷基。在一实施例中，R28为氟。在某些实施例中，R29处的环烷基是具有3-10个碳原子的单环部分。在某些实施例中，R29处的环烷基是具有3-5个碳原子的单环部分。在一实施例中，R29处的环烷基是环丙基。在某些实施例中，R30、R31和R32各自独立地为H或烷基。在一实施例中，R30和R31同时为H并且R32为烷基，例如甲基。在一实施例中，化合物为式IXA化合物。在一实施例中，化合物为式IXB化合物。
在本文所提供各式中任一式的另一实施例中，R1和R2为H并且R3是甲基。
在一实施例中，提供式IXA或式IXB化合物，其中R28为卤素并且R29为任选地经取代的烷基。在一实施例中，R28为氟。在某些实施例中，R29处的烷基是具有1-12个碳原子的直链单价饱和烃部分。在其它实施例中，R29处的烷基是具有1-12个碳原子的具支链单价饱和烃部分。例如，R29处的烷基可为具有1-5个碳原子或1-3个碳原子的部分。在某些实施例中，R29处的烷基可为甲基。在某些实施例中，R30、R31和R32各自独立地为H或烷基。在一实施例中，R30和R31同时为H并且R32为烷基，例如甲基。在一实施例中，化合物为式IXA化合物。在一实施例中，化合物为式IXB化合物。
应了解，权利要求书涵盖所有可能的立体异构体和前药。而且，除非另外说明，否则每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基都视为任选地经取代。
一个任选地经取代部分可经一或多个取代基取代。任选存在的取代基可为那些在研制医药化合物或修饰所述化合物以改变其结构/活性、持久性、吸收性、稳定性或其它有益特性时通常所用的取代基中的一或多个。所述取代基的具体实例包括卤素原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、羰基、烷氧基羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、环烷基或杂环烷基，优选为卤素原子、低碳烷基或低碳烷氧基，其中‘低碳’为1至4个碳原子。在一实施例中，取代基可选自卤基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基。除非另有说明，否则通常可存在0-4个取代基。当任一前述取代基代表或含有烷基取代基时，其可为直链或具支链并且可含有至多12个碳原子、优选地至多6个碳原子、更优选地至多4个碳原子。具有一或多个可用氢原子的取代基继而可任选地具有其它独立选择的取代基以达成最多三级取代。例如，术语“任选地经取代的芳基”欲意指芳基中任选的至多四个氢原子经上文所定义的取代基替代(即第一级取代)，其中与芳基相连的每个取代基中任选的至多四个氢原子可经上文所定义的取代基替代(即第二级取代)，并且第二级取代的每个取代基中任选的至多四个氢原子可经上文所定义的取代基替代(即第三级取代)。
本文所用术语“烷基”包括直链和具支链(除非另有定义)单价饱和烃部分二者，其具有1-12个碳原子、优选地1-6个碳原子(C1-C6烷基)，更优选地为具有1-4个碳原子的‘低碳’烷基。饱和烃烷基部分的实例包括(但不限于)化学基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高碳同系物，例如正戊基、正己基和类似基团。烷基可任选地经取代。适宜烷基取代基包括(但不限于)CN、OH、卤素、烯基、炔基、环烷基、苯基、氨甲酰基、羰基、烷氧基或芳氧基。
本文所用术语“卤代烷基”表示具有1至2n+1个相同或不同卤素原子的CnH2n+1基团。卤代烷基的实例包括CF3、CH2Cl、C2H3BrCl、C3H5F2或类似基团。同样，术语卤代烷氧基表示具有1至2n+1个相同或不同卤素原子的OCnH2n+1基团。卤代烷基优选为C1-C6卤代烷基。
本文所用术语“烷氧基烷基”是指上文所定义经至少一个C1-C4烷氧基或C1-C6烷氧基取代的烷基。
本文所用术语“烯基”是指直链或具支链烃部分，其含有至少一个双键并且具有2-12个碳原子、优选地2-6个碳原子((C2-C6烯基)、更优选地2-4个碳原子。所述烃烯基部分可为单或多不饱和的并且可以E或Z构型存在。本发明化合物意欲包括所有可能的E和Z构型。单或多不饱和烃烯基部分的实例包括(但不限于)化学基团，例如乙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、和高碳同系物、异构体或类似物。优选烯基为C2-C6烯基。
本文所用术语“卤代烯基”表示上文所定义经一或多个相同或不同卤素原子取代的烯基。
本文所用术语“炔基”是指具有一或多个碳-碳三键的烷基。炔基优选地含有2至6个碳原子(C2-C6炔基)。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、和诸如此类。在某些实施例中，炔基可经至多四个上述取代基取代。优选炔基为C2-C6炔基。
本文所用术语“环烷基”是指具有3至10个碳原子(C3-C10环烷基)的单环、双环、三环、稠环、桥联、或螺环饱和碳环部分。环烷基部分的任一适宜环位置都可以与指定化学结构共价连接。环烷基部分的实例包括(但不限于)诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降莰基、金刚烷基、螺[4.5]癸基等化学基团、或同系物、异构体、或类似基团。
本文所用术语“杂环烷基”表示5-至7元环烷基环系统，其含有1、2或3个选自N、O或S的相同或不同杂原子并且任选地含有一个双键。涵盖于本文所命名术语中的杂环烷基环系统的实例是下列各环，其中X1为NR’、O或S并且R’为H或如上文所定义的可选取代基。
本文所用术语“芳基”表示具有至多20个碳原子(例如6-20个碳原子)的芳香族碳环部分，其可为单一环(单环)或者稠合在一起或共价连接的多个环(双环，至多三个环)。芳基部分的实例包括(但不限于)诸如以下等化学基团：苯基、1-萘基、2-萘基、二氢萘基、四氢萘基、联苯基、蒽基、菲基、芴基、二氢茚基、亚联苯基、二氢苊基、亚二氢苊基(acenaphthylenyl)和类似基团。在某些实施例中，“芳基”可经1-5个取代基取代。优选芳基为C6-C10芳基。
本文所用术语“杂芳基”表示具有(例如)5-20个环原子的芳香族杂环系统，其可为单一环(单环)或者稠合在一起或共价连接的多环(双环，至多三环)。优选地，杂芳基为5-至6元环。所述环可含有1个至4个选自氮、氧、或硫的杂原子，其中氮或硫原子任选地发生氧化，或者氮原子任选地发生季铵化。杂芳基部分的实例包括(但不限于)杂环，例如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1H-四唑、1，3，4-噁二唑、1H-1，2，4-三唑、1，3，4-三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻蒽、苯并咪唑、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹噁啉、嘌呤、蝶啶、9H-咔唑、α-咔啉、或类似物。
本文所用术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
可利用业内认可的方法将本发明化合物转化为盐，尤其医药上可接受的盐。与碱形成的适宜盐为(例如)金属盐，例如碱金属或碱土金属盐(例如钠、钾或镁盐)；或者与氨或有机胺形成的盐，例如，吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-、三-低碳烷基胺(例如乙基-叔丁基-、二乙基-、二异丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基丙胺)，或者单-、二-、或三羟基低碳烷基胺(例如单-、二-或三乙醇胺)。此外可形成内盐。本文也包括虽然不适用于医药应用但可用于(例如)分离或纯化游离化合物或其医药上可接受的盐的盐类。本文所用术语“医药上可接受的盐”是指当本发明化合物含有碱性部分时衍生自诸如以下等有机酸和无机酸的盐：乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和已知可接受的类似酸。当本发明化合物含有羧酸根或酚部分、或能形成碱加成盐的类似部分时，也可自有机碱和无机碱形成盐，优选为碱金属盐，例如钠、锂或钾盐。
本发明化合物可以一或多种互变异构体形式存在。所属领域技术人员可了解，本发明化合物也可以互变异构体It形式存在，如下文所示关于式I化合物的互变异构体It。
互变异构体通常以相互平衡的状态存在。由于这些互变异构体可在环境和生理条件下相互转化，因此其可提供相同的可用生物学效应。本发明包括所述互变异构体的混合物以及单独互变异构体，例如式I、It、IIAt、IIBt化合物和类似物。
本发明化合物可含有不对称碳原子，并且某些本发明化合物可含有一或多个不对称中心并且因此可产生光学异构体和非对映异构体。尽管本文中某些化学式未显示立体化学，但本发明包括所述光学异构体和非对映异构体；以及外消旋和经解析、对映异构纯的R和S立体异构体；以及R与S立体异构体和其医药上可接受的盐的其它混合物。当立体异构体为优选时，在某些实施例中可提供实质上不含相应对映异构体的立体异构体。因此，实质上不含相应对映异构体的对映异构体是指通过分离技术分开或分离或者制备的不含相应对映异构体的化合物。本文所用“实质上不含”意指所述化合物中一种立体异构体占极大部分，优选地小于约50％，更优选地小于约75％，并且甚至更优选地小于约90％。
优选式I化合物是那些R1和R2为H的化合物。另一类优选化合物是那些R3为C1-C4烷基的式I化合物。同样优选的是那些R4、R5和R6各自独立地为H、卤素、COR7、OR14、或者各自任选地经取代的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、炔基或环烷基的式I化合物。
更优选的本发明化合物是那些R1和R2为H并且R3为甲基的式I化合物。另一类更优选的本发明化合物是那些具有以下情形式I化合物：其中R4为H、COR7、OR14或烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、炔基或环烷基，所述基团各自任选地经取代；并且R5和R6各自独立地为H或卤素。在一实施例中，R4任选地经一或多个选自以下的基团取代：烯基、炔基、卤基、羟基、烷氧基或环烷基。在另一实施例中，R4位于苯环的3位上。
另一类更优选的本发明化合物是那些具有以下情形的式I化合物：其中R1和R2为H；R3为甲基；R4为H、COR7或烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、炔基或环烷基，所述基团各自任选地经取代；R5和R6各自独立地为H或卤素；并且R4位于苯环的3位上。
本文所述实例性化合物包括：
(5-R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-丙-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5-S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-丙-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(4，4-二氟丁基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(2，2，2-三氟乙基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3，3，3-三氟丙基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(2-甲基丁基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-丁-3-烯-1-基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(环丙基甲基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)丙腈；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
N-(3-{(4R)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺；
N-(3-{(4S)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-羟基丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(6-氟己基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-甲氧基丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1Z)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(4，4-二氟丁基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}-N-丙基苯甲酰胺；
(1E)-3-氯丙-1-烯基2，5-二氯苯砜；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(2-氟乙氧基)-甲基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(3，3，3-三氟丙氧基)甲基]苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(甲氧基甲基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(丁氧基甲基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-{3-[(环丙基甲氧基)甲基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(乙氧基甲基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(丙氧基甲基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]甲基}苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(2，2，3，3-四氟丙氧基)甲基]苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺；
2-氨基-5-[3-(1，4-二氟丁基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丁-3-烯-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)戊腈；
4-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)丁腈；
2-氨基-5-{3-[(1E)-4，4-二氟丁-1-烯-1-基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羟基己-4-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-6-甲氧基己-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-5-甲氧基戊-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[2-(甲氧基甲基)环丙基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-5-羟基戊-1-烯-1-基}苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-4-甲氧基丁-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-4-羟基丁-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[2-(2-甲氧基乙基)-环丙基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-4-氟丁-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-5-氟戊-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(3-乙酰基苯基)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1E)-4-氟丁-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-羟基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-苯氧基丙氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
4-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯氧基)丁腈；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊酰基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁酰基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]-4-氟苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-戊-4-烯-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-丁-3-烯-1-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯甲醛；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(1-羟基丁-2-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(1，4-二羟基丁-2-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，2-二甲基-3-氧代环丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-氧代环丁基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羟基环丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)环丁基]乙酸甲酯；
[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)环亚丁基]乙酸甲酯；
或其互变异构体、其立体异构体或其医药上可接受的盐。
本文所述其它实例性化合物包括：
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙-1-炔-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-1-炔-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-甲氧基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(3S)-3-羟基丁-1-炔-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-甲氧基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
或其互变异构体、其立体异构体或其医药上可接受的盐。
其它实例性化合物包括那些阐述于实例2-141中者。
式I化合物(和本文所述的其它化合物，包括式II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IXA和IXB化合物)可使用习用合成方法和(如果需要)标准分离或分开技术来制备。例如，式I化合物可通过以下方法来制备：在诸如金属碳酸盐等碱存在下使式X二酮与式XI氨基胍衍生物反应以产生期望式I化合物。所述反应展示于以下流程图I中。
流程图I
式X二酮化合物可通过使式XII炔烃与诸如以下等氧化剂反应来制备：Pd(II)Cl2/DMSO、N-溴代琥珀酰亚胺/DMSO、臭氧、含有氧化钌(IV)水合物的高碘酸钠、三氧化硫、KMnO4、I2/DMSO、或其组合，优选为KMnO4和I2/DMSO。所述反应展示于流程图II中。
流程图II
式XII炔烃化合物可通过以下方法来制备：在Pd催化剂(例如二氯双(三苯基膦)钯(II))和CuI的存在下使式XIII乙炔苯化合物与4-(二氟甲氧基)-1-碘苯反应以产生期望的式XII苯基乙炔苯化合物。所述反应展示于流程图III中。
流程图III
有利地，本发明化合物可用作BACE抑制剂以供治疗与诸如以下等疾病相关的β-淀粉样沉积和神经原纤维缠结：阿兹海默氏症、第21对染色体三体症(唐氏综合症)、具有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)、和其它神经变性病症。因此，本发明提供调节BACE和治疗、预防或改善与诸如以下等疾病和病症相关的β-淀粉样沉积和神经原纤维缠结：阿兹海默氏症、第21对染色体三体症(唐氏综合症)、具有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)、或其它神经变性病症。所述方法包括向患有或易患与过度BACE活性相关的疾病或损伤的患者提供有效量的本发明化合物(例如式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IXA和IXB化合物)。本发明也提供治疗人类或其它哺乳动物的阿兹海默氏症和相关老年性痴呆症的方法，其包含向人类或其它哺乳动物投与有效量的本发明化合物。
本发明也提供治疗有需要的患者涉及或与过度BACE活性相关的病症的方法，其包含向所述患者提供治疗有效量的至少一种本发明化合物(例如式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IXA和IXB化合物)。代表性病症包括阿兹海默氏症、认知损伤、唐氏综合症、HCHWA-D、认知衰退、老年性痴呆、脑淀粉样血管病、变性型痴呆症、或其它神经变性病症。这些疾病中某些疾病的特征在于产生β-淀粉样沉积或神经原纤维缠结。
本发明也提供抑制BACE活性的方法，其包含向患者投与有效量的至少一种本发明化合物(例如式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IXA和IXB化合物)，或者使BACE的受体与有效量的至少一种本发明化合物接触。某些方法另外包含在所述接触步骤之前或之后测定BACE活性。
本发明也提供改善哺乳动物的β-淀粉样沉积或神经原纤维缠结的方法，其包含向所述哺乳动物提供有效量的至少一种本发明化合物(例如式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IXA和IXB化合物)。
本发明也提供改善哺乳动物的以下疾病症状的方法：阿兹海默氏症、认知损伤、唐氏综合症、HCHWA-D、认知衰退、老年性痴呆、脑淀粉样血管病、变性型痴呆症、或其它神经变性病症，其包含向所述哺乳动物提供有效量的至少一种本发明化合物(例如式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IXA和IXB化合物)。
其它方法在已知患有或推测具有罹患所述疾病的风险的哺乳动物中预防阿兹海默氏症、认知损伤、唐氏综合症、HCHWA-D、认知衰退、老年性痴呆、脑淀粉样血管病、变性型痴呆症、或其它神经变性病症。这些方法包含向所述哺乳动物提供有效量的至少一种本发明化合物(例如式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IXA和IXB化合物)。
本发明所用关于提供本发明所涵盖化合物或物质的术语“提供”意指直接投与此一化合物或物质，或者投与可在体内形成有效量的所述化合物或物质的前药、衍生物或类似物。本发明也涵盖提供本发明化合物以治疗本文所揭示可使用本发明化合物来治疗的疾病状态。
本文所用术语“患者”是指哺乳动物，优选为人类。
本文所用术语“投与(administer、administering或administration)”是指向患者直接投与化合物或组合物，或者向患者投与可在患者体内形成等效量活性化合物或物质的所述化合物的前药、衍生物或类似物。
本文所用术语“有效量”、“治疗有效量”和“有效剂量”是指当投与患者时可有效地至少部分改善(并且在优选实施例中可治愈)推测患者罹患的病况的化合物的量。
应了解本发明活性化合物的有效剂量可根据所用具体化合物、投与模式、所治疗病况的情形和其严重性、以及与所治疗个体相关的各种物理因素而变化。对于阿兹海默氏症和其它相关老年性痴呆症的治疗来说，一般可在以约0.1mg至约1mg/千克体重日剂量将本发明化合物投与有需要个体、优选地以分开剂量每天投与二至六次、或以持续释放形式投与时获得满意结果。对于大多数大型哺乳动物来说，总日剂量为约3.5mg至约140mg，优选地为约3.5至约5mg。在70kg成年人类情况下，总日剂量一般可为约7mg至约70mg并且可加以调节以提供最佳治疗结果。可调整此方案以提供最佳治疗反应。
在一个方面中，本发明涉及包含一或多种本发明化合物(例如式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IXA和IXB化合物)和一或多种医药上可接受的载剂的组合物。
本发明也包含含有本发明化合物(例如式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IXA和IXB化合物)和医药上可接受的载剂的医药组合物。
本文所用术语“载剂”应涵盖载剂、赋形剂和稀释剂。载剂的实例为所属领域技术人员所熟知，并且可根据可接受的医药程序来制备，例如那些雷明顿氏制药科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第17版，阿方索R.根那罗(Alfonoso R.Gennaro)编辑，马克出版(Mack Publishing)公司，伊斯顿，PA(1985)中所述者，所述文献是全文以引用方式并入本文中。医药上可接受的载剂是那些可与调配物中其它成份相容并且在生物上可接受的载剂。
本发明化合物可以经口或非经肠、单独、或与习用医药载剂组合的方式投与。适用固体载剂可包括一或多种也可用作矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂、或片剂-崩解剂、或封装材料的物质。以习用方式对其实施调配，例如，以类似于用于已知抗高血压剂、利尿剂和β-封阻剂的方式来调配。含有本发明活性化合物的口服调配物可包含任何习用口服形式，包括片剂、胶囊、含服形式、口含片、菱形片剂和口服液体、悬浮液或溶液。在散剂中，载剂是与精细活性成份混合的精细固体。在片剂中，活性组份与具有所需压缩特性的载剂以适宜比例混合并将其压制为期望形状和尺寸。散剂和片剂优选地含有高达99％的活性成份。
胶囊可含有活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，例如医药上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖类、人造甜味剂、纤维素粉(例如结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等。
可用片剂调配物可通过习用压片、湿法制粒或干法制粒方法来制备，并且采用医药上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。优选表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括(但不限于)泊洛沙姆188(poloxamer 188)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、硬脂酸钙、十八醇十六醇混合物(cetostearyl alcohol)、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡、山梨醇酐酯、胶质二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文口服调配物可采用标准延迟或限时释放调配物以改变活性化合物的吸收。口服调配物也可由投与存于水或果汁中的活性成份组成，其视需要含有适宜增溶剂或乳化剂。
液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。可将本发明活性成份溶于或悬浮于医药上可接受的液体载剂中，例如水、有机溶剂、两者的混合物、或医药上可接受的油或脂肪。液体载剂可含有其它适宜医药添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、黏度调节剂、稳定剂和渗透调节剂。口服和非经肠投与的液体载剂的适宜实例包括水(尤其含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选地为羧基甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)和其衍生物、和油(例如精制椰子油和花生油)。对于非经肠投与，载剂也可为油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。对于非经肠投与，无菌液体形式组合物中使用无菌液体载剂。用于压力组合物的液体载剂可为卤代烃或其它医药上可接受的推进剂。
呈无菌溶液或悬浮液形式的液体医药组合物可通过(例如)肌内注射、腹膜腔内注射或皮下注射来使用。无菌溶液还可经静脉投与。口服投与的组合物可呈液体或固体形式。
优选地，医药组合物为单位剂型，例如呈片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂、或栓剂形式。在所述形式中，可将组合物细分为含有适宜量活性成份的单位剂量；所述单位剂型可为经包装组合物，例如散剂包、小瓶、安瓿瓶、预填充注射器或含有液体的药囊。单位剂型可为(例如)胶囊或片剂本身，或其可为适宜数量的呈包装形式的任何所述组合物。所述单位剂型可含有约1mg/kg至约250mg/kg，并且可以单一剂量或以两个或更多个分开剂量来给予。所述剂量可以可用于将本文活性化合物引导至接受者血流中的任何方式来投与，包括口服、经由植入、非经肠(包括静脉内、腹膜腔内和皮下注射)、经直肠、经阴道和经皮。所述投与可使用本发明化合物或其医药上可接受的盐以洗剂、乳霜、发泡体、贴剂、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道栓剂)形式来实施。
当投与以治疗或抑制特定疾病状态或病症时，应了解，有效剂量可根据所用具体化合物、投与模式、所治疗病况的情况和其严重程度以及与所治疗个体相关的各种物理因素而变化。在治疗性应用中，向已患有疾病的患者以足以治愈或至少部分地改善所述疾病和其并发症症状的量提供本发明化合物。将足以达成此目的的量定义为“治疗有效量”。欲用于治疗具体病例的剂量必须由主治医师主观确定。所涉及变量包括具体病况和患者的体型大小、年龄、和反应方式。
在一些情况下，可能期望以气溶胶形式将化合物直接投与至气道中。对于鼻内或支气管内吸入式投与，可将本发明化合物调配为水性或部分为水性的溶液。
可以非经肠或腹膜腔内方式投与本发明化合物。这些呈游离碱或医药上可接受的盐形式的活性化合物的溶液或悬浮液可在适当混合有表面活性剂(例如羟丙基纤维素)的水中制备。分散液也可在甘油、液体聚乙二醇和其存于油中的混合物中制备。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以抑制微生物生长。
适合于注射使用的医药形式包括无菌水性溶液或分散液和用于即时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉剂。在所有情况下，所述形式都必须是无菌的并且其流动性程度必须使其具有易注射性。其必须在制造和储存条件下保持稳定并且必须针对诸如细菌和真菌等微生物的污染作用进行防腐。载剂可为含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适宜混合物和植物油的溶剂或分散介质。
本发明化合物可通过经皮贴剂经皮投与。出于本发明的目的，经皮投与应理解为包括所有跨越身体表面和身体通道内衬层(包括上皮和粘膜组织)的投与。所述投与可使用本发明化合物或其医药上可接受的盐以洗剂、乳霜、发泡体、贴剂、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道栓剂)形式来实施。
经皮投与可通过使用经皮贴剂来完成，所述经皮贴剂含有活性化合物和载剂，所述载剂对于活性化合物来说为惰性、对皮肤无毒性、并且可递送药剂使其通过皮肤全身性地吸附至血流中。载剂可采取任意数量的形式，例如乳霜和软膏、膏糊、凝胶、和闭合装置。乳霜和软膏可为水包油型或油包水型粘稠液体或半固体乳液。包括分散于石油或亲水性石油中的吸收性粉剂并且含有活性成份的膏糊可能也是适宜载剂。可使用多种闭合装置来将活性成份释放到血流中，例如覆盖于含有活性成份并且具有或不具有载剂的储存器上或含有活性成份的基质上的半透膜。其它闭合装置可参见文献。
本发明化合物可以习用栓剂形式经直肠或经阴道来投与。栓剂调配物可自传统材料制得，包括可可脂(其中添加或不添加蜡以改变栓剂的熔点)和甘油。也可使用水溶性栓剂基质，例如各种分子量的聚乙二醇。
在某些实施例中，本发明涉及前药。业内已知多种形式的前药，例如，如(例如)以下文献中所论述：班德格阿德(Bundgaard)(编辑)，前药设计(Design of Prodrugs)，埃尔塞维尔(Elsevier)(1985)；维达(Widder)等人(编辑)，酶学方法(Methods inEnzymology)，第4卷，学术出版社(Academic Press)(1985)；克洛戈斯加德-拉尔森(Krogsgaard-Larsen)等人(编辑)，“前药的设计和应用(Design and Application ofProdrugs)”，药物设计和研发手册(Textbook of Drug Design and Development)，第5章，113-191(1991)；班德格阿德等人，药物递送评论杂志(Journal of Drug Deliver reviews)，8：1-38(1992)；班德格阿德，制药科学杂志(J.of Pharmaceutical Sciences)，77：285以及以下(1988)；以及希古切(Higuchi)和斯特拉(Stella)(编辑)，作为新颖药物递送系统的前药(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems)，美国化学学会(American ChemicalSociety)(1975)，以上各篇文献都是全文以引用方式并入。
应理解，这些化合物的投与剂量、方案和模式可根据所治疗疾病和个体而变化，并且可取决于参与治疗的医师的判断。优选地，本文一或多种化合物的投与以低剂量开始并且逐渐增加直至达成期望效应。
为更清楚地理解并且为了更清楚地阐释本发明，下文阐述本发明的具体实例。以下实例仅具有说明性而不应以任何方式理解为对本发明范围和基本原理加以限制。
除非另有说明，否则所有份数都是指重量份数。术语TEA、DMSO和DMF分别表示三乙胺、二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺。术语EtOAc和THF分别表示乙酸乙酯和四氢呋喃。术语NMR表示质子核磁共振并且术语MS表示质谱法，其中(+)是指一般产生M+1(或M+H)吸收的阳性模式，其中M＝分子量。所有化合物都至少通过MS和NMR来分析。
在化学图示中，术语Ph代表苯基。
质子核磁共振波谱是在Bruker AVANCE 300波谱仪上以300MHz获得或在VARIAN 400波谱仪上以400MHz获得。波谱表示为ppm(δ)并且偶合常数J值是以赫兹(Hertz)来报告。使用四甲基硅烷作为内部参照标准。质谱是在珀金埃尔默质谱仪100(Perkin Elmer Sciex 100)上获得。
实例1
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4/-/-咪唑-4-酮[B]
步骤a)1-(二氟甲氧基)-4-(苯基乙炔基)苯
经5分钟向乙炔苯(1.9g，18.5mmol)、1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(5g，18.5mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(35mL)与三乙胺(12.8mL，92.6mmol)的混合物中引入无水氩。然后，将碘化铜(I)(1.85mmol，351mg)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.11，0.71g)添加至混合物中并在60℃下将新混合物搅拌3小时。使混合物冷却至室温，将其倒入水中并用乙醚萃取。经MgSO4干燥有机萃取物。蒸发并在硅胶(ISCO)上使用己烷/EtOAc(100/1)作为洗脱溶剂来实施纯化，产生呈澄清油形式的1-(二氟甲氧基)-4-(苯基乙炔基)苯(3.45g，产率76％)。MS m/e M+244；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.2(d，J＝8.78Hz，2H)，7.28-7.45(m，4H)，7.5-7.55(m，2H)，7.6(d，J＝7.78Hz，2H)。
步骤b)1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙烷-1，2-二酮
经5分钟向1-(二氟甲氧基)-4-(苯基乙炔基)苯(2.85g，11.68mmol)与二甲亚砜(40mL)的混合物中引入无水氩气。然后，将双(乙腈)二氯化钯(II)(1.16，0.3g)添加至混合物中并在145℃下将新混合物搅拌20小时。使混合物冷却至室温，将其倒入水中并用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机萃取物。蒸发并在硅胶(ISCO)上使用己烷/EtOAc(30/1)作为洗脱溶剂来实施纯化，产生呈澄清油形式的1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙烷-1，2-二酮(2.92g，产率91％)。MS m/e M+276；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.2(d，J＝8.78Hz，2H)，7.6(m，3H)，7.75(t J＝8.54Hz，1H)，7.88(d，J＝8.54Hz，2H)，7.98(d，J＝8.78Hz，2H)。
步骤c)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
向1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙烷-1，2-二酮(3.7g，13.4mmol)、二噁烷(180mL)与EtOH(240mL)的混合物中添加1-甲基胍盐酸盐(6.6g，60.3mmol)和Na2CO3(6.4g，60.3mmol)存于H2O中的溶液(20mL)。在95℃下将新混合物搅拌3小时。然后，在真空下移除挥发性物质并用水吸收残余物并且用EtOAc实施萃取。经MgSO4干燥有机萃取物。蒸发并在硅胶(ISCO)上使用MeOH/EtOAc(1/20)作为洗脱溶剂来实施纯化，产生呈白色固体形式的2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(3.65g，产率94％)。MS m/e(M+H)+332；1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ2.93(s，3H)，6.61(brs，2H)，7.1(d，J＝8.54Hz，2H)，7.15-7.31(m，4H)，7.38(m，2H)，7.42(d，J＝8.54Hz，2H)。
步骤d)(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基1-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[B]
通过手性色谱技术(西拉赛璐(Chiralcel)OJ，0.46x10cm，使用存于85％己烷中的15％乙醇和二乙胺作为流动相)来分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以产生呈白色固体形式的两种对映异构体；[A](5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮，MS m/e(M+H)+332；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.93(s，3H)，6.61(brs，2H)，7.1(d，J＝8.54Hz，2H)，7.15-7.31(m，4H)，7.38(m，2H)，7.42(d，J＝8.54Hz，2H)；[a]D25＝+20(c＝1％，于MeOH中)，以及
[B](5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮，MS m/e(M+H)+332；1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ2.93(s，3H)，6.61(brs，2H)，7.1(d，J＝8.54Hz，2H)，7.15-7.31(m，4H)，7.38(m，2H)，7.42(d，J＝8.54Hz，2H)；[a]D25＝-22(c＝1％，于MeOH中)。
实例2
制备2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤a)1-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-2-[4-(二氟甲氧基)-苯基]乙烷-1，2-二酮
经5分钟用氩对1-(3-溴-4-氟苯基)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基-]乙烷-1，2-二酮(2.1g，5.63mmol)、2，6-二甲基哌啶(10mL)与乙炔基环丙烷(0.74g，11.27mmol)的混合物实施脱气。用四(三苯基膦)钯(0)(327mg，0.28mmol)处理反应混合物，在80℃下搅拌5h，冷却至室温，将其倒入水中并用EtOAc萃取。合并萃取物，经MgSO4干燥并在真空中加以浓缩。通过ICSO(己烷/EtOAc 5/1)纯化所得残余物，产生呈黄色油性固体形式的1-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙烷-1，2-二酮(1.37g)；MSm/e(M)+358。
步骤b)2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
在95℃下将1-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙烷-1，2-二酮(1.35g，3.97mmol)、乙醇(30mL)、1-甲基胍盐酸盐(0.65g，5.96mmol)与Na2CO3(0.63g，5.96mmol)的混合物搅拌2h，冷却至室温并在真空下加以浓缩。用水吸收所得残余物并用EtOAc萃取。合并萃取物，经MgSO4干燥并在真空中加以浓缩。在硅胶(ISCO)上使用CH3OH/EtOAc(1/20)作为洗脱溶剂来纯化此残余物，产生呈白色固体形式的标题产物(0.29g)，通过NMR和质谱分析加以鉴定。MS m/e(M+H)+414
实例3
制备(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(A)和(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(B)
通过手性色谱技术(西拉赛璐AD，5x50cm，使用存于己烷中的10％(MeOH/EtOH-8/2)/DEA/DEA作为流动相)来分离2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以产生呈白色固体形式的标题产物，通过NMR和质谱分析加以鉴定。[A](5R)-对映异构体，MS m/e(M-H)-412；[α]D25＝6.2(c＝1％，于MeOH中)和[B](5S)-对映异构体，MS m/e(M-H)-412；[α]D25＝-8.2(c＝1％，于MeOH中)。
实例4
制备2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例2中所述基本上相同的程序并在步骤a中采用1-(3-溴苯基)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙烷-1，2-二酮，获得呈白色固体形式的标题产物，通过NMR和质谱分析加以鉴定。MS m/e(M+H)+396。
实例5
制备(5S)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(A)和(5R)-2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(B)
通过手性色谱技术(西拉赛璐AD-H，0.46x25cm，使用10％CH3OH/EtOH-8/2和0.1％DEA作为流动相)来分离2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以产生呈白色固体形式的标题产物；[A](5S)-对映异构体，MS m/e(M-H)+396；[α]D25＝12.4(c＝1％，于MeOH中)和[B](5R)-异构体，MS m/e(M-H)+396；[α]D25＝-13(c＝1％，于MeOH中)。
实例6
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙-1-炔-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例2中所述基本上相同的程序并在步骤a中采用1-(3-溴-4-氟苯基)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙烷-1，2-二酮和丙-1-炔，获得呈白色固体形式的标题产物，通过NMR和质谱分析加以鉴定。MS m/e(M+H)+370。
实例7
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-丙-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(A)和(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-丙-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(B)
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-丙-1-炔-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物通过手性色谱技术(西拉赛璐AD 5x25cm，使用存于己烷中的13％EtOH和0.1％DEA作为流动相)来分离以产生呈白色固体形式的标题产物；[A](5S)-对映异构体，MS m/e(M-H)+396；[α]D25＝8.8(c＝1％，于MeOH中)和[B](5R)-对映异构体，MS m/e(M-H)+396；[α]D25＝-7(c＝1％，于MeOH中)。
实例8
制备2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1)3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯酚
在RT下将1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(0.300g，1.11mmol)、3-乙炔基苯酚(0.252g，1.39mmol)、双(三苯基膦基)氯化钯(II)(0.039g，55μmol)、碘化铜(I)(0.006g，32μmol)与三乙胺(0.62g，6.11mmol)存于DMF(4mL)中的混合物搅拌3h。移除溶剂并将材料吸附至硅藻土上，并且通过快速色谱法(二氧化硅，5∶95乙酸乙酯/己烷)实施纯化以提供呈灰白色固体形式的1-3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯酚(0.25g，86％)。
步骤2)1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基苯基)乙烷-1，2-二酮
使3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯酚(0.100g，0.38mmol)溶于丙酮(2mL)中并将其添加至NaHCO3(0.019g，0.23mmol)和MgSO4(0.069g，0.53mmol)存于H2O(2mL)中的溶液中。以一份添加KMnO4(0.134g，0.85mmol)并将溶液搅拌2h。添加EtOAc并通过硅藻土垫过滤混合物。用H2O、盐水洗涤剩余溶液，干燥并移除溶剂以产生呈黄色固体形式的1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基苯基)乙烷-1，2-二酮(0.11g，98％)。
步骤3)2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-羟基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮
使1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基苯基)乙烷-1，2-二酮(0.11g，0.38mmol)溶于乙醇(5mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(0.052g，0.47mmol)和碳酸钠(0.050g，0.47mmol)。在85℃下将混合物过夜搅拌15小时。移除溶剂并将材料吸附至硅藻土上。通过快速色谱法纯化提供2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-羟基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.085g，64％)。
步骤4)2-氨基-4-(3-(丁-3-烯基氧基)苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮
向2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-羟基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.070g，0.20mmol)、丁-3-烯-1-醇(0.023g，0.32mmol)和PS-PPh3(0.145g，0.32mmol，2.2mmol/g)存于THF(2mL)中的溶液中逐滴添加存于THF(0.5mL)中的偶氮二甲酸二乙酯(0.058g，0.38mmol)。在60℃下将混合物搅拌4h。使溶液冷却至RT并过滤PPh3并用CH2Cl2和MeOH加以洗涤。移除溶剂，将剩余材料吸附至硅藻土上并通过快速色谱法(15∶1 CH2CL2.MeOH)进行纯化以产生呈灰白色发泡体形式的2-氨基-4-(3-(丁-3-烯基氧基)苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(0.051g，73％)。
实例9
制备2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1)2-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯酚
在CEM探查器中于80℃下将乙炔基-三异丙基-硅烷(1.13g，6.20mmol)、5-溴-2-氟苯酚(0.955g，4.98mmol)、双(三苯基膦基)氯化钯(II)(0.105g、0.15mmol)、碘化铜(0.039g、0.205mmol)和三乙胺(2.9g，28.7mmol)存于DMF(4.0mL)中的溶液辐照30min。移除溶剂并通过快速色谱法纯化产物以产生2-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯酚。
步骤2)5-乙炔基-2-氟苯酚
使2-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯酚溶于THF中并添加四丁基氟化铵。在RT下将溶液搅拌过夜。添加Et2O并用H2O、盐水洗涤溶液，干燥并移除溶剂。不经任何进一步纯化即使用此材料。
步骤3至6是以与实例8类似的方式在第一步骤中使用5-乙炔基-2-氟苯酚代替3-乙炔基苯酚来完成。
实例10
制备(5R)-和(5S)-2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例8相同的化学物质，使用通过手性分离2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-羟基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮生成的光学活性酚类来制备以下化合物：
实例10A
(5R)-2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
实例10B
(5S)-2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用相同化学物质来制备以下化合物：
实例10C
(R)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(戊-4-烯基氧基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮
实例10D
(R)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-((R)-戊-4-烯-2-基氧基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮
实例10E
(R)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮
实例10F
(4R)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(2-甲基丁-3-烯基氧基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮
实例10G
(R)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(3-甲基丁-3-烯基氧基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮
实例10H
(R)-4-(3-(烯丙氧基)苯基)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮。
实例11
手性分离5-(3-{(4R)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)戊腈(A)和5-(3-{(4S)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)戊腈(B)
分离5-(3-{-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)戊腈(如实例实例83中所示来制备)的对映异构体以产生5-(3-{(4S)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)戊腈[MS(ES+)：413(M+H).OR＝-20]和5-(3-{(4R)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)戊腈[MS(ES+)：413(M+H).OR＝+22]。
实例12
制备2-氨基-5-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-[3-(1-氟-戊-4-烯基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮
步骤1)1-(3-碘-苯基)-戊-4-烯-1-醇
在-78℃和氮下经20min向3-碘-苯甲醛(3.0g，12.93mmol)存于无水THF(45mL)中的经搅拌溶液中添加存于THF(25.86mL，12.93mmol)中的0.5M 3-丁烯基溴化镁。将反应物搅拌0.5h并经1h使其升温至-30℃并且随后用饱和氯化铵(20mL)终止反应。然后用水(10mL)稀释反应物并随后用乙酸乙酯(2x50mL)实施萃取。干燥萃取物(MgSO4)并在真空中加以浓缩。通过快速色谱法(5％至10％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化产生呈澄清油形式的标题化合物(3.5g，95％)并将其直接用于下一步骤中。
步骤2)1-(1-氟-戊-4-烯基)-3-碘-苯
在-78℃和氮气氛下向1-(3-碘-苯基)-戊-4-烯-1-醇(0.51g，1.77mmol)存于无水二氯甲烷(10mL)中的经搅拌溶液中添加DAST(0.28mL，2.1mmol)。移除冷却浴并经1h使混合物升温至室温，并且随后用饱和碳酸氢钠(4mL)终止反应。在二氯甲烷与H2O之间分配混合物，并用二氯甲烷(2x10mL)萃取水性层。用盐水洗涤有机层并经MgSO4干燥，过滤并在真空中将其浓缩为澄清油(0.46g，90％)且将其直接用于下一步骤中。
步骤3)1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}-3-(1-氟戊-4-烯-1-基)苯
向1-(1-氟-戊-4-烯基)-3-碘-苯(0.4g，1.38mmol)存于DMF(6ml)中的溶液中添加TEA(0.96ml，6.9mmol)和1-二氟甲氧基-4-乙炔基-苯(0.233g，1.378mmol)。通过经5分钟使氩鼓泡通过反应物来使反应物脱气，并且随后同时添加二氯双(三苯基膦)钯(0.048g，0.069mmol)和碘化铜(0.013g，0.693mmol)。在65℃下将反应混合物加热15min，使其冷却并用0.1N HCl(15ml)终止反应。用Et2O(3x15ml)萃取水性部分。用盐水(20ml)洗涤经合并有机萃取物，将其干燥(MgSO4)并浓缩。通过色谱(2.5％-5％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗材料以提供呈淡橙色油形式的标题化合物(0.246g，54％)，通过NMR和质谱分析加以鉴定；MS(EI+)：330(M+)。
步骤4)1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-[3-(1-氟-戊-4-烯基)-苯基]-乙烷-1，2-二酮
向1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}-3-(1-氟戊-4-烯-1-基)苯(0.240g，0.73mmol)存于无水DMSO(3.0mL)中的溶液中添加二氯双(乙腈)钯(0.018g，0.073mmol)并将其加热至145℃并保持6h。在乙酸乙酯与H2O之间分配混合物，并用乙酸乙酯(15mL)萃取水性层。用盐水(1x15mL)洗涤经合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。硅胶层析(10-20％乙酸乙酯/石油醚)产生呈澄清油形式的标题化合物(0.19g，72％)，将其直接用于下一步骤中。
步骤5)2-氨基-5-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-[3-(1-氟-戊-4-烯基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮
向1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-[3-(1-氟-戊-4-烯基)-苯基]-乙烷-1，2-二酮(0.18g，0.5mmol)、二噁烷(4mL)、乙醇(6.0mL)与水(1.0mL)的混合物中添加Na2CO3(0.236g，2.23mmol)和1-甲基胍盐酸盐(0.245g，2.23mmol)。在95℃下将新混合物搅拌3h。在真空下移除挥发性物质并在水中吸收残余物，并且用乙酸乙酯(3X20mL)实施萃取。用盐水洗涤经合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。硅胶层析(5-10％乙醇/二氯甲烷)产生呈淡白色发泡体形式的标题化合物(0.176g，85％)，通过NMR和质谱分析加以鉴定；Mp：50-55℃。MS(ES+)：418(M+H)。
实例13
制备2-氨基-5-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-[4-氟-3-(1-氟-戊-4-烯基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮
以与实例12中所述基本相同的方式来制备标题化合物，步骤1-5始于2-氟-5-碘-苯甲醛(1.0g，4mmol)，并且通过NMR和质谱分析加以鉴定；Mp：50-55℃。MS(ES+)：436(M+H)。
实例14
制备4-{5-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-2-氟-苯基}-丁腈
步骤1)3-(5-溴-2-氟-苯基)-丙烯酸甲酯
向5-溴-2-氟-苯甲醛(1.0g，4.9mmol)存于无水乙腈(20.0mL)中的溶液中添加(三苯基膦烯)乙酸甲酯(3.3g，9.0mmol)并将其加热至95℃并保持12h。冷却混合物，将其过滤并在减压下浓缩。硅胶层析(5％乙酸乙酯/石油醚)产生呈白色固体形式的标题化合物(1.27g，99％)，将其直接用于下一步骤中。
步骤2)3-(5-溴-2-氟-苯基)-丙烯酸甲酯
向3-(5-溴-2-氟-苯基)-丙烯酸甲酯(1.2g，4.7mmol)存于PEG 400(20mL)中的溶液中逐份添加硼氢化钠(0.53g，14mmol)。在搅拌下经12h使溶液缓慢达到65℃(排氢)。将稀HCl(10％)逐滴添加至反应混合物中，并且用二乙醚(3x30mL)萃取产物。用盐水洗涤经合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶层析(20-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化粗材料以提供呈澄清油形式的标题化合物(0.872g，80％)，通过NMR和质谱分析加以鉴定；MS(EI+)：233(M+)。
步骤3)甲苯-4-磺酸3-(5-溴-2-氟-苯基)-丙基酯
在0℃和氮气氛下向3-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1-醇(0.53g，2.3mmol)存于无水二氯甲烷(10mL)中的经搅拌溶液中添加吡啶(0.46mL，5.6mmol)和甲苯磺酰氯(0.47，2.5mmol)。移除冷却浴并经12h使混合物升温至室温，并且随后用2N HCl(6mL)终止反应。在二氯甲烷与H2O之间分配混合物，并用二氯甲烷(2x10mL)萃取水性层。用盐水洗涤有机层并经MgSO4干燥，将其过滤并在真空中加以浓缩。通过硅胶层析(10-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化粗材料以提供呈澄清油形式的标题化合物(0.6g，69％)，通过NMR和质谱分析加以鉴定；MS(ES+)：403(M+NH4+)。
步骤4)4-(5-溴-2-氟-苯基)-丁腈
向甲苯-4-磺酸3-(5-溴-2-氟-苯基)-丙基酯(0.59g，1.5mmol)存于无水DMSO(3.0mL)中的溶液中添加氰化钠(0.112g，2.3mmol)并将其加热至80℃并保持12h。冷却混合物并在乙酸乙酯与H2O之间加以分配，并用乙酸乙酯(15mL)萃取水性层。用盐水(1x15mL)洗涤经合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。硅胶层析(10-20％乙酸乙酯/石油醚)产生呈澄清油形式的标题化合物(0.37g，99％)，并将其直接用于下一步骤中。
步骤5)4-(2-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-丁腈
向4-(5-溴-2-氟-苯基)-丁腈(0.37g，1.52mmol)存于二乙胺(6mL)和DMF(2mL)中的经搅拌溶液中添加三苯基膦(0.08g，0.31mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.23ml，1.7mmol)、CuI(0.015g，0.076mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(0.054g，0.076mmol)。在85℃下将反应物加热12h然后使其冷却至室温。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应物并且随后将其倒入0.1N HCl(20mL)中，并用乙酸乙酯(3x50ml)实施萃取。用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤萃取物，干燥(MgSO4)并在真空中加以浓缩。通过快速色谱法(5％至10％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化产生呈澄清油形式的标题化合物(0.28g，70％)，通过NMR和质谱分析加以鉴定；MS(ES+)：260(M+H)。
步骤6)4-(5-乙炔基-2-氟-苯基)-丁腈
向4-(2-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-丁腈(0.27g，1.04mmol)存于无水二氯甲烷(2.5mL)和甲醇(2.5mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸铯(0.41g，1.2mmol)并在氮气氛下将其搅拌2h。用二乙醚(15mL)稀释混合物，并在二乙醚与H2O(10mL)之间加以分配，并用二乙醚(10mL)萃取水性层，用盐水洗涤并经MgSO4干燥，将其过滤并在真空中加以浓缩。通过快速色谱法(5-10％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化产生呈棕色半固体形式的标题化合物(0.154g，79％)，通过NMR和质谱分析加以鉴定。MS(EI+)：187(M+)。
步骤7)4-[5-(4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-2-氟-苯基]-丁腈
向1-二氟甲氧基-4-碘-苯(0.21g，0.79mmol)存于DMF(3.5ml)中的溶液中添加TEA(0.55mL，57.4mmol)和4-(5-乙炔基-2-氟-苯基)-丁腈(0.48g，0.79mmol)。通过经5min使氩鼓泡通过反应物来对反应物实施脱气，并且随后同时添加二氯双(三苯基膦)钯(0.0.28g，0.04mmol)和碘化铜(0.008g，0.57mmol)。在65℃下将反应混合物加热15min，使其冷却并用0.1N HCl(10ml)终止反应。用Et2O(3x10ml)萃取水性层。用盐水(25ml)洗涤经合并有机萃取物，将其干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶层析(10-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化粗材料以提供呈棕色油形式并且在静置后固化的标题化合物(0.235g，90％)，并且通过NMR和质谱分析加以鉴定。MS(EI+)：329(M+)。
步骤8)4-{5-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰基]-2-氟-苯基}-丁腈
以与实例12中所述基本相同的方式来制备标题化合物，其中步骤4始于4-[5-(4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-2-氟-苯基]-丁腈(0.23g，0.7mmol)，并获得呈透明蜡质固体形式的标题化合物(0.17g，67％)，并且通过NMR和质谱分析加以鉴定。MS(ES-)：420(M+CH3COO-)。
步骤9)4-{5-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-2-氟-苯基}-丁腈
以与实例12中所述基本相同的方式来制备标题化合物，其中步骤5始于4-{5-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰基]-2-氟-苯基}-丁腈(0.16g，0.44mmol)，并获得呈白色发泡体形式的标题化合物(0.156g，85％)，并且通过NMR和质谱分析加以鉴定。Mp：65-70℃。HRMS(ESI+)：417.1534(M+H)。
实例15
制备2-氨基-5-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮
步骤1)4-(4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-1-氟-2-甲基-苯
以与实例12中所述基本相同的方式来制备标题化合物，其中步骤3始于1-氟-4-碘-2-甲基-苯(0.125g，0.53mmol)和1-二氟甲氧基-4-乙炔基-苯(0.09g，0.53mmol)，并获得呈黄色半固体形式的标题化合物(0.141g，96％)，并且通过NMR和质谱分析加以鉴定。MS(EI+)：276(M+)。
步骤2)1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-乙烷-1，2-二酮
以与实例12中所述基本相同的方式来制备标题化合物，其中步骤4始于4-(4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-1-氟-2-甲基-苯(0.137g，0.5mmol)，并获得呈黄色固体形式的标题化合物(0.126g，82％)，并且通过NMR和质谱分析加以鉴定。Mp：77-78℃。MS(EI+)：308(M+)。
步骤3)2-氨基-5-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮
以与实例12中所述基本相同的方式来制备标题化合物，其中步骤5始于1-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-乙烷-1，2-二酮(0.088g，0..29mmol)，并获得呈白色发泡体形式的标题化合物(0.07g，66％)，通过NMR和质谱分析加以鉴定。Mp：70℃。HRMS(ESI+)：364.1273(M+H)。
实例16
制备5-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-2-甲氧基-苄腈
步骤1)2-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基-苄腈
以与实例1中所述基本相同的方式来制备标题化合物，其中步骤3始于2-氟-5-碘-苄腈(1.0g，4.14mmol)和乙炔基-三甲基-硅烷(0.487g，4.97mmol)，并获得呈蜡质棕色固体形式的标题化合物(0.90g，99％)，通过NMR和质谱分析加以鉴定。MS(EI+)：216(M+)。
步骤2)5-乙炔基-2-甲氧基-苄腈
向2-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基-苄腈(0.935g，4.3mmol)存于无水二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸铯(1.7g，5.2mmol)并在氮气氛下搅拌2h。用二乙醚(100mL)稀释混合物，并且在二乙醚与H2O(100mL)之间分配混合物，并用二乙醚(50mL)萃取水性层，用盐水洗涤并经MgSO4干燥，将其过滤并在真空中加以浓缩。通过快速色谱法(20-30％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化产生呈褐色固体形式的标题化合物(0.468g，69％)，通过NMR和质谱分析加以鉴定。Mp：100-101℃。MS(EI+)：157(M+)。
步骤3)5-(4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-2-甲氧基-苄腈
以与实例12中所述基本相同的方式来制备标题化合物，其中步骤3始于1-二氟甲氧基-4-碘-苯(0.17g，0.64mmol)和5-乙炔基-2-甲氧基-苄腈(0.10g，0.64mmol)，并获得呈淡棕色固体形式的标题化合物(0.170g，89％)，通过NMR和质谱分析加以鉴定。MS(APPI+)：299(M+)。
步骤4)5-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰基]-2-甲氧基-苄腈
以与实例12中所述基本相同的方式来制备标题化合物，其中步骤4始于5-(4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-2-甲氧基-苄腈(0.16g，0.53mmol)，并获得呈褐色固体形式的标题化合物(0.24g，87％)，通过NMR和质谱分析加以鉴定。Mp：150-155℃。MS(EI+)：331(M+)。
步骤5)5-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]1-2-甲氧基-苄腈
以与实例12中所述基本相同的方式来制备标题化合物，其中步骤5始于5-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰基]-2-甲氧基-苄腈(0.099g，0.30mmol)，并获得呈白色发泡体形式的标题化合物(0.089g，77％)，通过NMR和质谱分析加以鉴定。Mp：104-105℃。HRMS(ESI+)：387.1259(M+H)。
实例17
制备2-氨基-5-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-(4-氟-3-氟甲基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮
步骤1)(2-氟-5-碘-苯基)-甲醇
以两份经10min向2-氟-5-碘-苯甲醛(1.0g，4.0mmol)存于CH3OH(10mL)中的冰冷溶液中添加NaBH4(0.182g，4.8mmol)。将反应混合物搅拌1h并在真空中加以浓缩。将残余物溶于EtOAc(50mL)中并依序用2xH2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤。干燥有机层(MgSO4)并加以浓缩。通过快速色谱法(30％乙酸乙酯/石油醚)纯化粗材料以提供呈白色固体形式的标题化合物(1.0g，99％)，通过NMR和质谱分析加以鉴定。Mp：42℃。MS(EI+)：252(M+)。
步骤2)1-氟-2-氟甲基-4-碘-苯
在-78℃和氮气氛下向(2-氟-5-碘-苯基)-甲醇(1.0g，3.97mmol)存于无水二氯甲烷(10mL)中的经搅拌溶液中添加DAST(0.63mL，4.76mmol)。移除冷却浴并经1h使混合物升温至室温，并且随后用饱和碳酸氢钠(4mL)终止反应。在二氯甲烷与H2O之间分配混合物，并用二氯甲烷(2x10mL)萃取水性层。用盐水洗涤有机层并经MgSO4干燥，过滤并在真空中将其浓缩为澄清油(0.999g，99％)且将其直接用于下一步骤中。
步骤3)1-(二氟甲氧基)-4-{[4-氟-3-(氟甲基)苯基]乙炔基}-2-甲基苯
以与实例12中所述基本相同的方式来制备标题化合物，其中步骤3始于1-氟-2-氟甲基-4-碘-苯(0.211g，0.83mmol)和1-二氟甲氧基-4-乙炔基-苯(0.14g，0.83mmol)，并获得呈黄色半固体形式的标题化合物(0.207g，84％)，通过NMR和质谱分析加以鉴定。MS(EI+)：294(M+)。
步骤4)1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-(4-氟-3-氟甲基-苯基)-乙烷-1，2-二酮
以与实例12中所述基本相同的方式来制备标题化合物，其中步骤4始于1-(二氟甲氧基)-4-{[4-氟-3-(氟甲基)苯基]乙炔基}-2-甲基苯(02g，0.68mmol)，并获得呈黄色固体形式的标题化合物(0.176g，79％)，通过NMR和质谱分析加以鉴定。Mp：68-70℃。MS(EI+)：326(M+)。
步骤5)2-氨基-5-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-(4-氟-3-氟甲基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮
以与实例12中所述基本相同的方式来制备标题化合物，其中步骤5始于1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-(4-氟-3-氟甲基-苯基)-乙烷-1，2-二酮(0.12g，0.37mmol)，并获得呈白色发泡体形式的标题化合物(0.12g，84％)，通过NMR和质谱分析加以鉴定。Mp：70-73℃。HRMS(ESI+)：382.1172(M+H)。
实例18
制备2-氨基-5-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-5-邻甲苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮
步骤1)1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}-2-甲基苯
以与实例12中所述基本相同的方式来制备标题化合物，其中步骤3始于1-碘-2-甲基-苯(0.15g，0.69mmol)和1-二氟甲氧基-4-乙炔基-苯(0.116g，0.69mmol)，并获得呈淡棕色油形式的标题化合物(0.141g，79％)，通过NMR和质谱分析加以鉴定。MS(EI+)：258(M+)。
步骤2)1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-邻甲苯基-乙烷-1，2-二酮
以与实例12中所述基本相同的方式来制备标题化合物，其中步骤4始于1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}-2-甲基苯(0.85g，0.33mmol)，并获得呈黄色半固体形式的标题化合物(0.083g，87％)，通过NMR和质谱分析加以鉴定。MS(EI+)：290(M+)。
步骤3)2-氨基-5-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-5-邻甲苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮
以与实例12中所述基本相同的方式来制备标题化合物，其中步骤5始于1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-邻甲苯基-乙烷-1，2-二酮(0.083g，0.29mmol)，并获得呈白色发泡体形式的标题化合物(0.082g，83％)，通过NMR和质谱分析加以鉴定。Mp：85-90℃。MS(ES-)：344(M-H)。
实例19
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(5-氟戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(A)[MS(ES+)：434(M+H)+]；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(5-氟戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(B)；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(5-氟戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(C)；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(D)；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(E)；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(F)。
实例20
2-氨基-5-[3-(5-氯戊-1-炔-1-基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(A)
2-氨基-5-[3-(5-氯戊-1-炔-1-基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[MS(ES+)：450(M+H)+]；
2-氨基-5-[3-(5-氯戊-1-炔-1-基)-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(B)。
实例21-51
制备2-氨基-4-(3-氨基苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮衍生物
步骤a)(3-乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将3-乙炔基-苯基胺(25.0g，213mmol)和二碳酸二叔丁酯(93.1g，427mmol)存于THF(427mL)中的溶液在70℃下加热过夜。使反应物冷却至室温并随后添加3-二甲基氨基-1-丙基胺(32.1g，320mmol)并且在室温下搅拌1h。浓缩反应物并用二乙醚来吸收，用1N HCl、盐水、碳酸氢钠、盐水洗涤并经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩以提供标题化合物(45.0g，97％)，通过NMR和质谱分析加以表征。
步骤b)[3-(4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
将(3-乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(14.7g，67.7mmol)、1-二氟甲氧基-4-碘-苯(18.2g，67.7mmol)、NEt3(47mL、338mmol)、乙腈(225mL)、CuI(1.29g，6.77mmol)、与Pd(PPh3)2Cl2(2.85g，4.05mmol)的混合物加热至60℃并保持1h。用EtOAc/Hex(1∶10)稀释反应物并随后使其通过硅胶垫并加以浓缩，并且用色谱法使用己烷/乙酸乙酯(10∶1)作为洗脱溶剂来纯化，从而产生标题化合物(24.3g，100％)，通过NMR和质谱分析加以表征。
步骤c){3-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
用高锰酸钾(28.5g，180mmol)处理[3-(4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(21.6g，60.1mmol)、碳酸氢(3.30g，39.0mmol)、硫酸镁(10.9g，90.2mmol)存于水(400mL)和丙酮(1200mL)中的混合物，并在室温下将所得混合物搅拌1h。短暂浓缩反应混合物并用乙酸乙酯实施萃取。用己烷稀释有机层并随后使其通过硅胶垫，并且加以浓缩以提供标题化合物(19.81g，84％)，通过NMR和质谱分析加以表征。
步骤d){3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将{3-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(19.8g，50.6mmol)、N-甲基胍HCl盐(6.65g，60.7mmol)、碳酸钠(8.05g，75.9mmol)存于乙醇(169mL)中的混合物在回流条件下加热3h。用甲醇/二氯甲烷(1∶10)稀释反应混合物，并且使其通过硅胶垫并加以浓缩，并用色谱法使用甲醇/二氯甲烷(1∶10)进行纯化而产生标题化合物(15.3g，68％)，通过NMR和质谱分析加以表征。
步骤e)2-氨基-5-(3-氨基-苯基)-5-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮
使{3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(15.3g，34.3mmol)溶于三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)(20mL)中并搅拌4.5h。添加额外三氟乙酸(3.0mL)并将反应物再搅拌一小时并加以浓缩。向残余物中添加Na2CO3，之后用二氯甲烷实施萃取。经Na2SO4干燥有机层并在真空中加以浓缩以提供标题化合物(11.8g，99％)，通过NMR和质谱分析加以表征。MS(ES+)m/e 347(M+H)+。
步骤f1)N-(3-(2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)苯基)乙酰胺盐酸盐
将2-氨基-5-(3-氨基-苯基)-5-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(88mg，0.25mmol)、乙酰氯(20mg，0.25mmol)、NEt3(51mg，0.51mmol)存于THF(2.5mL)中的混合物在rt下搅拌1h，加以浓缩并通过反相HPLC进行纯化，之后用盐酸处理以提供标题化合物(42mg，43％)，通过NMR和质谱分析加以表征。MS(ES+)m/e 389(M+H)+。
基本上使用此程序并采用期望酰卤来获得表X中所示的化合物，并且通过NMR和质谱分析加以鉴定。
步骤f2)2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-(丙基氨基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮盐酸盐
将2-氨基-5-(3-氨基-苯基)-5-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(150mg，0.43mmol)、丙醛(25mg、0.43mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(184mg、0.87mmol)、和乙酸(0.87mmol)存于二氯乙烷(4.3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应物并用碳酸钠来洗涤。浓缩有机层并通过反相HPLC来纯化，之后用盐酸处理以提供标题化合物(122mg，73％)，通过NMR和质谱分析加以表征。MS(ES+)m/e 389(M+H)+。
基本上使用此程序并采用期望醛类来获得表X和Y中所示的化合物，，并通过NMR和质谱分析加以鉴定。
表X
表Y
实例52
制备(5S)-2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性HPLC来分离2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，其中使用管柱型西拉赛璐AD，2x25cm；流动相为存于己烷中的14％乙醇和0.1％二乙胺，流速为20mL/min，以获得呈玻璃形式的标题S-异构体，通过NMR和质谱分析加以鉴定[mp玻璃；[a]D25＝-31.0°(c＝1％溶液，CHCl3)；MS(ES)m/z 436.2]。
实例53
制备(5S)-2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]-4-氟苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例80所述相同的程序，但使用5-溴-2-氟苯酚作为起始材料，获得外消旋2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]-4-氟苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮，并通过NMR和质谱分析加以鉴定。
通过手性HPLC来分离2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]-4-氟苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，其中使用管柱型西拉赛璐AD，5x50cm；流动相为存于己烷中的15％乙醇和0.1％二乙胺，流速为100mL/min，以获得呈玻璃形式的标题S-异构体，通过NMR和质谱分析加以鉴定[mp玻璃；[α]D25＝16°(c＝1％，MeOH)；MS(ES)m/z 454.0]。
实例54
制备(5R)-2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]-4-氟苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性HPLC来分离2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]-4-氟苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(如上述实例中所述来制备)的外消旋混合物，其中使用管柱型西拉赛璐AD，5x50cm；流动相为存于己烷中的15％乙醇和0.1％二乙胺，流速为100mL/min，以获得呈玻璃形式的标题R-异构体，通过NMR和质谱分析加以鉴定[mp玻璃；[α]D25＝-14°(c＝1％，MeOH)；MS(ES)m/z 454.0]。
实例55
制备[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-甲氧基环丁基]乙酸甲酯-[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)环亚丁基]乙酸甲酯(3∶1)
步骤1)[3-(3-溴-苯基)-环亚丁基]-乙酸甲酯
在CEM 80ml微波容器内使3-(3-溴-苯基)-环丁酮(2.00g，8.89mmol)和三苯基-膦烯乙酸甲酯(8.33g，24.9mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中。在CEM DiscoverTM微波仪中于120℃下将溶液辐照30分钟。压力达到180PSI的最大值。通过管柱色谱(等度洗脱；存于己烷中的10％二乙醚)来纯化，从而提供2.49gm无色油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.90-3.00(m，1H)3.02-3.14(m，1H)3.17-3.28(m，1H)3.46-3.58(m，1H)3.62(s，3H)3.63-3.71(m，1H)5.74(q，J＝3.0Hz，1H)7.27-7.35(m，2H)7.39-7.43(m，1H)7.50(t，J＝1.9Hz，1H)；MS(EI)m/z 280[M+.]。
步骤2)(3-(3-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰基]-苯基}-环丁基)-乙酸甲酯
在CEM卡扣盖式微波瓶中合并1-二氟甲氧基-4-乙炔基-苯(0.99gm 5.89mmol)、3-(3-溴-苯基)-2，2-二甲基-环丁酮(1.422、5.06mmol)、碘化铜(173mg、0.908mmol)、四(三苯基膦)钯(292mg、0.253mmol)和三乙胺(4.3g，42.5mmol)。快速摇动所述瓶，然后在CEM ExplorerTM微波仪中于80℃下辐照30分钟。通过管柱色谱(梯度；存于己烷中的0％-10％EtOAc)来纯化，从而提供1.348g琥珀色油(72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.94-3.03(m，1H)3.06-3.15(m，1H)3.20-3.30(m，1H)3.49-3.59(m，1H)3.62(s，3H)3.63-3.72(m，1H)5.76(q，J＝2.9Hz，1H)7.23(dt，J＝9.1，2.5Hz，2H)7.32(t，J＝73.7Hz，1H)7.34-7.44(m，3H)7.47-7.50(m，1H)7.62(dt，J＝9.2，2.6Hz，2H)；MS(ES)m/z 369.1[M+H]+。
步骤3)(3-{3-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰基]-苯基}-环亚丁基)-乙酸甲酯
在250ml圆底烧瓶中使(3-{3-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰基]-苯基}-环丁基)-乙酸甲酯(1.348g，3.66mmol)溶于DMSO(45mL)中。添加双(乙腈)二氯化钯并将烧瓶加热(油浴；145℃)4小时。另外添加双(乙腈)二氯-钯(90mg)并再继续加热4小时。在水(50ml)与二氯甲烷之间分配粗材料。合并二氯甲烷萃取物(2x50ml)并将其浓缩至硅胶上。通过管柱色谱(梯度；存于己烷中的10-20％EtOAc)来纯化，从而提供1.17gm黄色油(80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.90-3.02(m，1H)3.05-3.16(m，1H)3.22-3.28(m，1H)3.49-3.59(m，1H)3.62-3.64(m，3H)3.72-3.82(m，1H)5.73-5.77(m，1H)7.39(dt，J＝9.3，2.5Hz，2H)7.46(t，J＝73.0Hz，2H)7.59(t，J＝7.8Hz，1H)7.72-7.80(m，2H)7.85(t，J＝1.9Hz，1H)8.02(dt，J＝9.4，2.6Hz，2H)；MS(ES)m/z401.1[M+H]+。
步骤4)[3-(3-(2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-甲氧基环丁基]乙酸甲酯-[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)环亚丁基]乙酸甲酯(3∶1)
在250ml圆底烧瓶中使(3-{3-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰基]-苯基}-环亚丁基)-乙酸甲酯(0.34g，0.849mmol)溶于乙醇(10mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(0.186g，1.70mmol)和碳酸钠(0.180g，1.70mmol)。将混合物加热(油浴；85℃)16小时。通过旋转蒸发移除乙醇。在水与氯仿之间分配残余物。用硫酸钠干燥氯仿层并将其浓缩至硅胶上。通过管柱色谱(梯度，碱性氧化铝；存于己烷中的50-70％EtOAc)来进行尝试性纯化，从而产生0.300g油性混合物，用二氯甲烷将其稀释并使其吸附至碱性氧化铝上。通过管柱色谱(梯度，碱性氧化铝；存于二氯甲烷中的0-10％甲醇)来进行尝试性纯化，回收0.164g呈白色固体形式的不可分离的混合物(40％)；m.p.58-60℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，α，β-不饱和甲酯与其甲醇加合物(1∶3)的混合物δppm2.01-2.16(m，2H)2.83-3.05(m，1H)2.97(s，3H)3.10(s，甲醇加合物的3H，顺式/反式)3.12-3.28(m，1H)3.18(s，甲醇加合物的3H，顺式/反式)3.39-3.54(m，1H)3.56(s，α，β-不饱和甲酯的3H)3.60(s，甲醇加合物的3H，顺式/反式)3.61(s，甲醇加合物的3H，顺式/反式)5.66-5.74(m，α，β-不饱和甲酯的1H)6.67(s，2H)7.10(d，J＝8.8Hz，2H)7.16(t，J＝74.2Hz，1H)7.19-7.33(m，2H)7.47(d，J＝8.6Hz，2H)；MS(ES)m/z 454.2(α，β-不饱和甲酯)[M-H]-；MS(ES)m/z 486.2(甲醇加合物)[M-H]-。
实例56
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[3-(2-羟基亚乙基)环丁基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1)[3-(3-溴-苯基)-环亚丁基]-乙酸乙酯
在CEM 80ml微波容器内使3-(3-溴-苯基)-环丁酮(2.03g 9.02mmol)和三苯基-膦烯乙酸乙酯(15.72gm，45.12mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中。在CEM DiscoverTM微波仪中于120℃下将溶液辐照30分钟。压力达到180PSI的最大值。通过管柱色谱(等度；存于己烷中的10％二乙醚)来纯化产物以产生2.37gm油(89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-cfe)δppm 1.20(t，J＝7.1Hz，3H)2.89-3.00(m，1H)3.03-3.11(m，1H)3.16-3.27(m，1H)3.46-3.57(m，1H)3.63(q，J＝8.0Hz，1H)4.08(q，J＝7.0Hz，2H)5.71(q，J＝2.9Hz，1H)7.25-7.35(m，2H)7.39-7.43(m，1H)7.48-7.52(m，1H)；MS(APPI)m/z 295[M+H]+。
步骤2)(3-[3-(4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-苯基1-环亚丁基}-乙酸乙酯
在CEM卡扣盖式微波瓶中合并1-二氟甲氧基-4-乙炔基-苯(1.48g，8.80mmol)、[3-(3-溴-苯基)-环亚丁基]-乙酸乙酯(2.00g，6.78mmol)、碘化铜(232mg、0.131mmol)、四(三苯基膦)钯(470mg、1155.56g/mol、0.046mmol)、和三乙胺(20g、198mmol)。将加盖瓶置于CEM Explorer微波仪中并在80℃下将其辐照30分钟。将粗反应混合物和二氯甲烷洗涤物直接倒至硅胶上。通过管柱色谱(等度；存于己烷中的5％EtOAc)来纯化从而提供1.42g(55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(t，J＝7.2Hz，3H)2.94-3.03(m，1H)3.06-3.16(m，1H)3.19-3.28(m，1H)3.49-3.60(m，1H)3.62-3.72(m，1H)4.08(q，J＝7.2Hz，2H)5.68-5.78(m，1H)7.06-7.32(m，3H)7.39(dd，J＝8.8，3.7Hz，3H)7.46-7.52(m，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ES)m/z 383.1[M+H]+。
步骤3)合成(3-{3-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰基]-苯基}-环亚丁基)-乙酸乙酯
在250ml圆底烧瓶中使{3-[3-(4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-苯基]-环亚丁基}-乙酸乙酯(1.22gm，3.21mmol)溶于DMSO(10mL)中，添加双(乙腈)二氯-钯(95mg，0.366mmol)并且在油浴(150℃)中将反应物加热7小时。在水与二氯甲烷之间分配反应物。用二氯甲烷萃取水性层，并将经合并有机层浓缩至硅胶上。通过管柱色谱(梯度；存于己烷中的0-100％EtOAc)来纯化产物以提供0.888mg黄色油L37285-40(67％).mp油；1H NMR(400MHz，DMSO-cf6)δppm 1.18(t，J＝8.2Hz，3H)2.92-3.01(m，1H)3.06-3.16(m，1H)3.22-3.30(m，1H)3.51-3.62(m，1H)3.71-3.82(m，1H)4.03(q，J＝7.1Hz，2H)5.70-5.75(m，1H)7.35-7.41(m，2H)7.46(t，J＝73.0Hz，1H)7.59(t，J＝7.8Hz，1H)7.72-7.76(m，1H)7.77-7.80(m，1H)7.85(t，J＝1.7Hz，1H)7.99-8.04(m，2H)；MS(ES)m/z 413.1[M-H]-。
步骤4)(3-{3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-苯基}-环亚丁基)-乙酸乙酯
在250ml圆底烧瓶中使(3-{3-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰基]-苯基}-环亚丁基)-乙酸乙酯(0.845g，2.04mmol)溶于乙醇(50mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(263mg，2.40mmol)和碳酸钠(254mg，2.40mmol)。将混合物加热(油浴；89℃)17小时。将粗反应物浓缩至硅胶上。通过管柱色谱(梯度；存于己烷中的50-100％乙酸乙酯)来纯化，从而产生油性物质。使油性产物溶于二乙醚中。
在高度真空下蒸发，从而提供704mg(74％)白色发泡固体。Mp 78-80℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(t，J＝7.1Hz，3H)2.78-2.89(m，1H)2.97(s，3H)3.02-3.07(m，1H)3.16-3.26(m，1H)3.45-3.53(m，1H)3.55-3.66(m，1H)4.07(q，J＝7.0Hz，2H)5.64-5.75(m，1H)6.67(s，2H)7.05-7.11(m，2H)7.16(t，J＝74.2Hz，1H)7.17-7.21(m，1H)7.23-7.33(m，2H)7.37(s，1H)7.43-7.51(m，2H)；MS(ES)m/z 468.1[M-H]-。
步骤5)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[3-(2-羟基亚乙基)环丁基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使(3-{3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-苯基}-环亚丁基)-乙酸乙酯(0.202g，0.430mmol)溶于四氢呋喃(THF，2mL)中并在冰浴中冷冻。向此溶液中添加二异丁基氢化铝(DIBAL)存于THF(11ml)中的1M溶液。在环境温度下将反应物搅拌1小时，然后用碎冰终止反应，之后添加氯化钠和氯化铵盐。用二乙醚萃取粗混合物并经硫酸镁干燥以产生33mg黄色油(18％)；MS(ES)m/z426.1[M-H]-。
实例57
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(1-氟丁-3-烯-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1)3-[3-(4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-苯基]-环丁醇
使3-[3-(4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-苯基]-环丁酮(0.834g，2.67mmol)溶于甲醇(100ml)中并在冰浴中冷冻。在20分钟后添加硼氢化钠(0.159gm，4.02mmol)并且再继续搅拌20分钟。添加水(2ml)并且再继续搅拌20分钟。通过旋转蒸发浓缩反应物并在水与二氯甲烷之间进行分配。用硫酸镁干燥有机层并将其浓缩为845mg油(定量)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.65-1.92(m，2H)2.47-2.64(m，2H)2.68-2.91(m，1H)3.87-4.09(m，1H)5.03(d，J＝7A Hz，1H)7.03(d，J＝2.6Hz，1H)7.18(d，J＝8.8Hz，2H)7.21-7.25(m，1H)7.27-7.32(m，2H)7.38(s，1H)7.58(d，.7＝8.8Hz，2H)。
步骤2)3-(4-二氟甲氧基苯基乙炔基)-(1-氟-丁-3-烯基)-苯
使3-[3-(4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-苯基]-环丁醇(0.820gm，2.61mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中并用三氟化(二乙氨基)硫(DAST，0.500gm，3.20mmol)进行处理。在通过薄层色谱(TLC)确定反应完成后，将粗材料吸附至二氧化硅上并且通过管柱色谱(梯度洗脱；存于己烷中的0％-10％EtOAc)来纯化以产生267mg油(32％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.55-2.75(m，2H)4.97-5.20(m，2H)5.52-5.83(m，2H)7.04-7.32(m，3H)7.40-7.48(m，2H)7.50-7.55(m，2H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(EI)m/z 316[M+]。
步骤3)1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-[3-(1-氟-丁-3-烯基)-苯基]-乙烷-1，2-二酮
在250ml圆底烧瓶中使3-(4-二氟甲氧基苯基乙炔基)-(1-氟-丁-3-烯基)-苯(0.267g，0.844mmol)溶于DMSO(5ml)中。添加双(乙腈)二氯化钯(28mg，0.100mmol)并将烧瓶加热(油浴，145℃)14小时。在水(50ml)与二氯甲烷之间分配粗材料。合并二氯甲烷萃取物(2x50ml)并将其浓缩至硅胶上。通过管柱色谱(梯度；存于己烷中的20％-50％EtOAc)来纯化，从而提供0.120gm黄色油(41％)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.48-2.81(m，2H)5.11(s，1H)5.14(dd，J＝5.5，1.3Hz，1H)5.41-5.63(m，1H)5.70-5.85(m，1H)6.61(t，J＝72.61Hz，1H)7.22(d，J＝8.8Hz，1H)7.52(t，J＝7.7Hz，1H)7.64(d，J＝7.7Hz，1H)7.89(d，J＝7.7Hz，2H)8.01(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(EI)m/z348[M+]。
步骤4)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(1-氟丁-3-烯-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
在100ml圆底烧瓶中将1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-[3-(1-氟-丁-3-烯基)-苯基]-乙烷-1，2-二酮(0.120g，0.344mmol)溶于乙醇(10mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(0.070g，0.642mmol)和碳酸钠(0.068g，0.642mmol)。将混合物加热(油浴；89℃)17小时，使其冷却至室温并浓缩至硅胶上。通过管柱色谱(梯度；90-100％EtOAc/己烷，然后为0-20％MeOH/EtOAc)来纯化而产生油，使其溶于二乙醚中并用己烷沉淀以产生0.100gm白色材料(72％)；mp 49-51℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.93(s，3H)5.00-5.10(m，2H)5.40-5.61(m，1H)5.63-5.78(m，1H)6.66(br.s.，2H)7.06(d，J＝8.8Hz，2H)7.12(t，J＝74.18，1H)7.18-7.22(m，1H)7.28(t，J＝7.5Hz，1H)7.36-7.45(m，4H)；MS(ES)m/z 402.1[M-H]-。
实例58
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[3-(2-氟乙基)环丁基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1)2-[3-(3-溴-苯基)-环丁基]-乙醇
使[3-(3-溴-苯基)-环亚丁基]-乙酸乙酯(1.3g，4.48mmol)悬浮于聚(乙二醇)(平均MW 400，15mL)中并逐份添加硼氢化钠(650mg，17.2mmol)。使浆液升温至67℃并保持一小时，随后冷却至室温并在2N盐酸与二乙醚之间进行分配。通过管柱色谱(存于己烷中的EtOAc)来纯化醚萃取物以提供584mg油(52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19-1.29(m，1H)1.31-1.38(m，1H)1.47-1.52(m，1H)1.59-1.68(m，1H)1.97-2.32(m，2H)2.34-2.41(m，1H)4.22-4.31(m，1H)3.23-3.39(m，3H)7.15-7.24(m，2H)7.29-7.38(m，2H)；MS(EI)m/z 254[M+]。
步骤2)1-溴-3-[3-(2-氟-乙基)-环丁基]-苯
使2-[3-(3-溴-苯基)-环丁基]-乙醇(0.600gm，2.35mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中并冷冻至-78℃。用三氟化(二乙氨基)硫(468mg，2.88mmol)处理溶液并通过TLC来监测。将粗反应物倒至硅胶上并通过管柱色谱(存于己烷中的10％EtOAc)来纯化以提供250mg油(41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.65-1.79(m，2H)1.83-2.09(m，2H)2.14-2.34(m，2H)2.37-2.44(m，1H)3.27-3.63(m，1H)4.27-4.52(m，2H)7.16-7.24(m，2H)7.29-7.40(m，2H)；MS(EI)m/z 256[M+]。
步骤3){3-[3-(2-氟-乙基)-环丁基]-苯基乙炔基}-三异丙基-硅烷
在CEM卡扣盖式微波瓶中合并1-溴-3-[3-(2-氟-乙基)-环丁基]-苯(0.250gm 9.72mmol)、三异丙基甲硅烷基乙炔(0.22gm，1.21mmol)、碘化铜(7mg，0.178mmol)、四(三苯基膦)钯(22mg，0.088mmol)和三乙胺(0.600g，5.93mmol)。快速摇动所述瓶，随后在CEM ExplorerTM微波仪中于80℃下将其辐照30分钟。通过管柱色谱(己烷)来纯化，从而提供349mg油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06(s，21H)1.62-1.81(m，2H)1.82-1.97(m，1H)2.00-2.45(m，4H)NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.31-3.62(m，1H)4.30-4.51(m，2H)7.17-7.41(m，4H)；MS(EI)m/z 256[M+]。
步骤4)1-二氟甲氧基-4-{3-[3-(2-氟-乙基)-环丁基]苯基-乙炔基}苯
使{3-[3-(2-氟-乙基)-环丁基]-苯基乙炔基}-三异丙基-硅烷(349mg，0.973mmol)溶于THF(2ml)中，并在室温下用四丁基氟化铵(TBAF)存于THF(2ml)中的1M溶液进行处理。将得自水性处理液的粗产物置于CEM卡扣盖式微波瓶中并将其与1-溴-4-二氟甲氧基苯(300mg 1.30mmol)、碘化铜(35mg，0.131mmol)、四(三苯基膦)钯(70mg，0.060mmol)和三乙胺(4.3g，42.5mmol)合并。快速摇动所述瓶，然后在CEM ExplorerTM微波仪中于80℃下将其辐照30分钟。通过管柱色谱(梯度；0％，然后为存于己烷中的5％EtOAc)来纯化，从而提供178mg油(53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.68-1.80(m，2H)1.85-2.11(m，2H)2.17-2.36(m，2H)2.38-2.43(m，1H)3.28-3.65(m，1H)4.24-4.52(m，2H)7.01-7.47(m，5H)7.18(d，J＝8.8Hz，2H)7.58(d，J＝8.8Hz，2H)。
步骤5)1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-{3-[3-(2-氟-乙基)-环丁基]-苯基}-乙烷-1，2-二酮
在250ml圆底烧瓶中使1-二氟甲氧基-4-{3-[3-(2-氟-乙基)-环丁基]苯基-乙炔基}苯(178mg，0.517mmol)溶于DMSO(6mL)中。添加双(乙腈)二氯化钯(22mg，0.085mmol)并将烧瓶加热(油浴；145℃)8小时。在水(50ml)与二氯甲烷之间分配粗材料。合并二氯甲烷萃取物(2x50ml)并将其浓缩至硅胶上。通过管柱色谱(梯度；存于己烷中的10-20％EtOAc)来纯化，从而提供86mg油(44％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.64-1.81(m，2H)1.85-1.96(m，1H)2.03-2.14(m，1H)2.16-2.25(m，1H)2.26-2.32(m，1H)2.33-2.42(m，1H)3.33-3.72(m，1H)4.19-4.52(m，2H)7.34(d，J＝8.8Hz，2H)7.42(t，J＝73.02Hz，1H)7.51(q，J＝7.42Hz，1H)7.67(m，4H)7.96(d，J＝8.8Hz，2H)。
步骤6)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[3-(2-氟乙基)环丁基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
在100ml圆底烧瓶中使1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-{3-[3-(2-氟-乙基)-环丁基]-苯基}-乙烷-1，2-二酮(70mg，0.183mmol)溶于乙醇(10mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(41mg，0.374mmol)和碳酸钠(40g，0.377mmol)。将混合物加热(油浴；89℃)16小时。将混合物浓缩至硅胶上。通过管柱色谱(EtOAc；然后为10％EtOH/EtOAc)来纯化，从而产生68mg油(84％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.55-1.77(m，3H)1.82-1.95(m，1H)1.98-2.15(m，1H)2.21-2.42(m，2H)3.14-3.57(m，1H)4.20-4.52(m，2H)6.62(br.s.，2H)7.05(d，J＝8.6Hz，2H)7.09(s，1H)7.12(t，J＝74.18Hz，1H)7.15-7.28(m，3H)7.41(d，.7＝8.6Hz，2H)；MS(ES)m/z 432.1[M+H]+。
实例59
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[3-(2-甲氧基乙基)环丁基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1)2-[3-(3-溴-苯基)-环丁基]-乙醇
使[3-(3-溴-苯基)-环亚丁基]-乙酸乙酯(1.96gm，6.63mmol)悬浮于聚(乙二醇)(平均MW 400，40mL)中并逐份添加硼氢化钠(1.00g，26.4mmol)。在67℃下将浆液加热过夜，然后冷却至室温并在2N盐酸与二乙醚之间进行分配。用硫酸钠干燥醚萃取物并通过管柱色谱(50％EtOAc/己烷)来纯化以提供512mg油(30％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19-1.29(m，1H)1.31-1.38(m，1H)1.47-1.52(m，1H)1.59-1.68(m，1H)1.97-2.32(m，2H)2.34-2.41(m，1H)4.22-4.31(m，1H)3.23-3.39(m，3H)7.15-7.24(m，2H)7.29-7.38(m，2H)；MS(EI)m/z 254[M+]。
步骤2)1-溴-3-[3-(2-甲氧基-乙基)-环丁基]-苯
使2-[3-(3-溴-苯基)-环丁基]-乙醇(0.500gm，1.96mmol)溶于二乙醚(7mL)中并将其与四丁基碘化铵(75mg，0.203mmol)、氢氧化钠水溶液(5gm，50％wt/wt，62.5mmol)和硫酸二甲酯(0.50ml，5.27mmol)合并。在环境温度下将混合物搅拌过夜，然后用二乙醚稀释并实施倾析。.将上清液浓缩至二氧化硅上并通过管柱色谱(存于己烷中的25％二乙醚)来纯化以提供389mg油(74％)。不经进一步表征即将此材料用于下一步骤中。
步骤3){3-[3-(2-甲氧基-乙基)-环丁基]-苯基乙炔基}-三异丙基-硅烷
在CEM卡扣盖式微波瓶中合并1-溴-3-[3-(2-甲氧基-乙基)-环丁基]-苯(0.340gm1.28mmol)、三异丙基甲硅烷基乙炔(0.29g，1.12mmol)、碘化铜(9mg，0.178mmol)、四(三苯基膦)钯(29mg，0.088mmol)和三乙胺(1.30g，12.8mmol)。快速摇动所述瓶，然后在CEM ExplorerTM微波仪中于80℃下将其辐照30分钟。通过管柱色谱(己烷)来纯化，从而提供375mg油(80％)。不经进一步表征即将此材料用于下一步骤中。
步骤4)1-二氟甲氧基-4-{3-[3-(2-甲氧基-乙基)-环丁炔苯基-乙炔基}苯
使{3-[3-(2-甲氧基-乙基)-环丁基]-苯基乙炔基}-三异丙基-硅烷(1.00g，2.70mmol)溶于THF(5ml)中，并在室温下用四丁基氟化铵(TBAF)存于THF(5ml)中的1M溶液进行处理。将得自水性处理液的粗产物置于CEM卡扣盖式微波瓶中，并将其与1-溴-4-二氟甲氧基苯(1.20gm，5.38mmol)、碘化铜(70mg，0.262mmol)、四(三苯基膦)钯(140mg，0.120mmol)和三乙胺(5.8g，98mmol)合并。快速摇动所述瓶，然后在CEMExplorerTM微波仪中于80℃下将其辐照30分钟。通过管柱色谱(梯度；存于己烷中的0％-10％EtOAc)来纯化，从而提供882mg油(46％)。不经进一步表征即将此材料用于下一步骤中。
步骤5)1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-{3-[3-(2-甲氧基-乙基)-环丁基]-苯基)-乙烷-1，2-二酮
在250ml圆底烧瓶中使1-二氟甲氧基-4-{3-[3-(2-甲氧基-乙基)-环丁基]苯基-乙炔基}苯(440mg，1.23mmol)溶于DMSO(10mL)中。添加双(乙腈)二氯化钯(44mg，0.170mmol)并将烧瓶加热(油浴；145℃)6小时。在水(50ml)与二氯甲烷之间分配粗材料。合并二氯甲烷萃取物(2x50ml)并将其浓缩至硅胶上。通过管柱色谱(梯度；存于己烷中的0-5-22％EtOAc)来纯化，从而提供474mg油(21％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.55-1.60(m，1H)1.62-1.70(m，1H)1.72-1.77(m，1H)2.03-2.44(m，4H)7.34(d，J＝8.8Hz，2H)7.42(t，J＝73.02Hz，1H)7.51(q，J＝7.57Hz，1H)7.61-7.74(m，3H)7.96(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ES)m/z 387.1[M-H]-。
步骤6)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[3-(2-甲氧基乙基)环丁基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
在100ml圆底烧瓶中使1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-{3-[3-(2-甲氧基-乙基)-环丁基]-苯基}-乙烷-1，2-二酮(463mg，1.19mmol)溶于乙醇(50ml)中。依次添加甲基胍盐酸盐(265mg，2.42mmol)和碳酸钠(260g，2.45mmol)。将混合物加热(油浴；89℃)16小时。将混合物浓缩至硅胶上。通过管柱色谱(10-100％EtOAc/己烷；然后为0-10％MeOH/EtOAc)来纯化，从而产生380mg油(72％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.51-1.75(m，3H)1.94-2.38(m，4H)2.93(s，3H)3.16(s，3H)3.19-3.36(m，3H)6.72(br.s.，2H)7.02-7.11(m，1H)7.05(d，J＝8.8Hz，2H)7.12(t，J＝74.1Hz，1H)7.14-7.27(m，3H)7.41(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ES)m/z 444.2[M+H]+。
实例60
制备2-氨基-5-(3-苯胺基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1)苯基-{3-[(三异丙基硅烷基)-乙炔基]-苯基}-胺
将3-溴苯基苯胺(636mg，2.56mmol)、三异丙基甲硅烷基乙炔(0.46g，2.56mmol)、碘化铜(20mg，0.356mmol)、四(三苯基膦)钯(60mg，0.176mmol)和三乙胺(3.40g，3.36mmol)分至两个拜尔特(Biotage)微波处理瓶(0.5-2.0ml)中。快速摇动所述瓶，然后在拜尔特起始器(Initiator)TM微波仪中于80℃下将其辐照30分钟。重新合并微波反应物并通过管柱色谱(5％EtOAc/己烷)来纯化以提供698mg油(78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(s，21H)6.82-6.86(m，2H)7.00-7.12(m，4H)7.15-7.28(m，3H)8.23(s，1H)；MS(ES)m/z 350.2[M+H]+。
步骤2)1-苯胺基-3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯
使苯基-{3-[(三异丙基硅烷基)-乙炔基]-苯基}-胺(441mg，1.26mmol)溶于THF(2ml)中，并在室温下用四丁基氟化铵(TBAF)存于THF(2ml)中的1M溶液进行处理。将得自水性处理液的粗产物(250mg，1.29mmol)引入拜尔特微波处理瓶(0.5-2.0ml)中，并将其与1-溴-4-二氟甲氧基苯(700mg，3.13mmol)、碘化铜(40mg，0.210mmol)、四(三苯基膦)钯(80mg，0.069mmol)和三乙胺(2.74g，27mmol)合并。快速卷压封盖住所述瓶并摇动，然后在拜尔特起始器TM微波仪中于80℃下将其辐照30分钟。通过管柱色谱(梯度；存于己烷中的0-10％EtOAc)来纯化，从而提供229mg油(53％)。不经进一步表征即将此材料用于随后的氧化中。
步骤3)1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3-苯基氨基-苯基)-乙烷-1，2-二酮
在50ml圆底烧瓶中使1-苯胺基-3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]-乙炔基}苯(0.229g，0.68mmol)溶于DMSO(7mL)中。添加双(乙腈)二氯-钯(22mg，0.084mmol)并将烧瓶加热7小时(油浴145℃)。用水(50ml)稀释反应物，用二氯甲烷(3x50ml)萃取，用硫酸镁干燥，并将其浓缩至硅胶上。管柱色谱(存于己烷中的5-35％EtOAc)提供0.250g油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.86-6.90(m，1H)7.01-7.08(m，2H)7.20-7.23(m，3H)7.35(q，J＝4.9Hz，2H)7.38-7.40(m，2H)7.42(t，J＝73.0Hz，1H)7.47-7.53(m，1H)7.95(q，J＝4.9Hz，2H)8.50(s，1H)；MS(ES)m/z 366.1[M-H]-。
步骤4)2-氨基-5-(3-苯胺基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
在100ml圆底烧瓶中使1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3-苯基氨基-苯基)-乙烷-1，2-二酮(0.250g，0.680mmol)溶于乙醇(30mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(0.154g，1.41mmol)和碳酸钠(0.151g，105.99g/mol，1.42mmol)。将混合物加热(油浴89℃)19小时。将粗反应物直接浓缩至二氧化硅上，并通过管柱色谱[梯度(存于己烷中的70-100％EtOAc)]进行纯化以提供95mg残余物(33％)。使残余物再溶于二乙醚/己烷并浓缩两次，之后将其置于真空下以产生67mg白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.95(s，3H)6.63(br.s.，2H)6.75(t，J＝7.2Hz，1H)6.83(d，J＝7.4Hz，1H)6.91(d，J＝8.4Hz，1H)6.94-7.33(m，9H)7.45(d，J＝8.8Hz，2H)8.16(s，1H)；MS(ES)m/z 421.1[M-H]-。
实例61
制备2-氨基-5-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-[3-(异丙基氨基-甲基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮
步骤1)3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-苯甲醛
在50ml圆底烧瓶中使3-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰基]-苯甲醛(96mg，0.320mmol)溶于异丙醇(20mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(0.071g，0.700mmol)和碳酸钠(0.070g，105.99g/mol，0.71mmol)。将混合物加热(油浴86℃)151/2小时，冷却至环境温度，并将其浓缩至硅胶上。通过管柱色谱[不连续梯度(存于己烷中的70％EtOAc，EtOAc，然后为20％MeOH/EtOAc-100％)]来纯化，从而提供0.105gm白色固体(93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.96(s，3H)6.76(br.s.，2H)7.09(d，J＝8.8Hz，2H)7.15(t，J＝74.12Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，2H)7.52(t，J＝7.7Hz，1H)7.75(dq，J＝11.0，3.1Hz，2H)7.96(t，J＝1.5Hz，1H)9.93(s，1H)。
步骤2)2-氨基-5-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-[3-(异丙基氨基-甲基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮
向小瓶(2ml)中装入3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-苯甲醛(27.9mg，77.6□mol)。向此小瓶中添加异丙基胺(10mg，0.169mmol)存于甲醇(1ml)中所形成溶液的二分之一。在搅拌两小时后，添加硼氢化钠(7.4mg)，然后再搅拌20分钟后，添加1N氢氧化钠(1ml)并用二乙醚萃取混合物。通过旋转蒸发来浓缩乙醚层，用甲醇稀释并再次浓缩(重复三次)。最后使油性残余物再次溶于二乙醚/己烷中并浓缩两次，之后将其置于真空下以产生29mg白色发泡体(93％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.92(d，J＝6.26Hz，6H)1.63-1.68(m，1H)2.59-2.63(m，1H)2.93(s，3H)3.57(d，J＝7.2Hz，2H)6.60(br.s.，2H)7.05(d，J＝8.8Hz，2H)7.12(t，J＝74.18Hz，1H)7.15-7.18(m，2H)7.22(t，J＝4.2Hz，1H)7.35(s，1H)7.42(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ES)m/z 401.2[M-H]-。
实例62
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(二甲基氨基)-甲基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1)3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-苯甲醛
与实例61的步骤1相同。
步骤2)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(二甲基氨基)-甲基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
向小瓶(10ml)中装入3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-苯甲醛(69mg，192μmol)和1，2-二氯乙烷(DCE，1ml)。向此小瓶中添加二甲基胺存于THF(1ml)中的2M溶液。在室温下搅拌过夜后，依次添加三乙酰氧基硼氢化钠(58mg，270μmol)和1滴冰乙酸(约12mg)，然后再搅拌20小时后，添加1N氢氧化钠(1ml)并用二乙醚萃取混合物。通过旋转蒸发来浓缩乙醚层，用甲醇稀释并再次浓缩(重复三次)。最后使油性残余物再次溶于二乙醚/己烷中并浓缩两次，然后将其置于真空下以产生32mg白色发泡体(43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.04(s，6H)2.93(s，3H)3.26(s，2H，部分被溶剂遮蔽)6.62(br.s.，4H)7.04-7.09(m，3H)7.12(t，J＝74.18Hz 1H)7.18(t，J＝7.6Hz，1H)7.27(d，J＝7.9Hz，1H)7.35(s，1H)7.40(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(APPI)m/z 389[M+H]+。
实例63
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(乙基氨基)甲基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1)3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-苯甲醛
与实例61的步骤1相同。
步骤2)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(乙基氨基)-甲基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
向小瓶(2ml)中装入3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-苯甲醛(68mg，189μmol)和THF(0.5ml)。向此小瓶中添加乙基胺存于THF(100μl)中的2M溶液。在搅拌过夜后，添加甲醇(1ml)和硼氢化钠(11mg)，然后再搅拌一小时后，添加1N氢氧化钠(1ml)并用二乙醚萃取混合物。通过旋转蒸发来浓缩乙醚层，用甲醇稀释并再次浓缩(重复三次)。最后使油性残余物再次溶于二乙醚/己烷中并浓缩两次，然后将其置于真空下以产生61mg白色发泡体(83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95(t，J＝7.1Hz，3H)2.38-2.44(m，2H，部分被溶剂遮蔽)2.93(s，3H)3.56(s，2H)6.61(br.s.，2H)6.66(br.s.，1H)7.05(d，J＝8.8Hz，2H)7.12(t，J＝74.18Hz，1H)7.14-7.28(m，3H)7.33-7.39(m，1H)7.42(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(APPI)m/z 389[M+H]+。
实例64
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(丙基氨基)-甲基]苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1)3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-苯甲醛
与实例61的步骤1相同。
步骤2)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-[(丙基-氨基)甲基1苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
向小瓶(2ml)中装入3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-苯甲醛(32.7mg，91.0μmol)。向此小瓶中添加丙基胺(31mg，0.524mmol)存于甲醇(2.50ml)中所形成溶液的五分之一。在搅拌两小时后，添加硼氢化钠(8.7mg)，然后再搅拌一小时后，添加1N氢氧化钠(1ml)并用二乙醚萃取混合物。通过旋转蒸发来浓缩乙醚层，用甲醇稀释并再次浓缩(重复三次)。最后使油性残余物再次溶于二乙醚/己烷中并浓缩两次，然后将其置于真空下以产生29mg白色发泡体(78％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.79(t，J＝7.3Hz，3H)1.29-1.39(m，2H)2.36(t，J＝7.1Hz，2H)2.93(s，3H)3.57(s，2H)6.62(br.s.，2H)6.67(br.s.，1H)7.06(d，J＝8.8Hz，2H)7.13(t，J＝74.12Hz，1H)7.14-7.25(m，3H)7.35(s，1H)7.43(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(APPI)m/z 403[M+H]+。
实例65
制备2-氨基-5-{3-[(丁基氨基)甲基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1)3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-苯甲醛
与实例61的步骤1相同。
步骤2)2-氨基-5-{3-[(丁基氨基)甲基]苯基}-5-[4-(二氟-甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
向小瓶(10ml)中装入3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-苯甲醛(90mg，250μmol)和甲醇(2ml)。向此小瓶中添加丁基胺(20mg，273μmol)。在室温下搅拌过夜后，添加硼氢化钠(24mg)，然后再搅拌4小时后，添加1N氢氧化钠(1ml)并用二乙醚萃取混合物。通过旋转蒸发来浓缩乙醚层，用甲醇稀释并再次浓缩(重复三次)。最后使油性残余物再次溶于二乙醚/己烷中并浓缩两次，然后将其置于真空下以产生78mg白色发泡体(75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.76-0.83(m，3H)1.21(五重峰，J＝7.9Hz，2H)1.31(五重峰，J＝6.Z Hz，2H)2.38(t，J＝7.0Hz，2H)2.93(s，3H)3.56(s，2H)6.61(br.s.，4H)6.67(br.s.，1H)7.04(d，J＝8.8Hz，2H)7.12(t，J＝74.18Hz，1H)7.13-7.27(m，3H)7.37(s，1H)7.42(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(APPI)m/z 417[M+H]+。
实例66
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1)3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-苯甲醛
与实例61的步骤1相同。
步骤2)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基1-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
向小瓶(10ml)中装入3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-苯甲醛(69mg，192μmol)和1，2-二氯乙烷(DCE，1ml)。向此小瓶中添加吡咯烷(41mg，0.576mmol)存于1，2-二氯乙烷(3.00ml)中所形成溶液的三分之一。在室温下搅拌过夜后，依次添加三乙酰氧基硼氢化钠(58mg，270μmol)和1滴冰乙酸(约12mg)，然后再搅拌20小时后，添加1N氢氧化钠(1ml)并用二乙醚萃取混合物。通过旋转蒸发来浓缩乙醚层，用甲醇稀释并再次浓缩(重复三次)。最后使油性残余物再次溶于二乙醚/己烷中并浓缩两次，然后将其置于真空下以产生66mg白色发泡体(82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.61(t，J＝3.4Hz，4H)2.32(t，J＝6.5Hz，4H)2.93(s，3H)3.44(s，2H)6.62(br.s.，3H)7.05(d，J＝8.8Hz，2H)7.08-7.11(m，1H)7.12(t，J＝74.18Hz，1H)7.17(t，J＝7.6Hz，1H)7.25(t，J＝4.6Hz，1H)7.34(s，1H)7.40(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ES)m/z 413.3[M-H]-。
实例67
制备2-氨基-5，5-双[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1)双(4-二氟甲氧基苯基)乙炔
在CEM卡扣盖式微波瓶(10ml)中合并三甲基甲硅烷基乙炔(0.220g，3.29mmol)、4-溴-1-二氟甲氧基苯(1.00g，4.48mmol)、四(三苯基膦)钯(36mg，0.0302mmol)和吡咯烷(1ml，12mmol)。将反应瓶置于CEM ExplorerTM微波中并在80℃下将其辐照30分钟。将粗反应混合物直接倒至硅胶上并通过管柱色谱(己烷)来纯化，从而产生0.350g澄清油(50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.19(q，J＝4.56Hz，4H)7.58(t，J＝73.65Hz，2H)7.58(q，J＝4.87Hz，4H)；MS(EI)m/z 310[M+]。
步骤2)1，2-双-(4-二氟甲氧基苯基)-乙烷-1，2-二酮
在50ml圆底烧瓶中使双(4-二氟甲氧基苯基)乙炔(0.311g，1.00mmol)溶于DMSO(10mL)中。添加双(乙腈)二氯-钯(30mg，0.116mmol)并将烧瓶加热8小时(油浴145℃)。用水(50ml)稀释反应物，用二氯甲烷(3x50ml)萃取，用硫酸镁干燥，并将其浓缩至硅胶上。管柱色谱(存于己烷中的25％EtOAc)提供0.219g黄色固体(64％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.34(q，J＝4.87Hz，4H)7.58(t，J＝72.96Hz，2H)7.97(q，J＝4.95Hz，4H)；MS(EI)m/z 342M+。
步骤3)2-氨基-5，5-双[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
在100ml圆底烧瓶中使1，2-双-(4-二氟甲氧基苯基)-乙烷-1，2-二酮(0.205g，0.600mmol)溶于异丙醇(10mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(0.098g，0.894mmol)和碳酸钠(0.095g，105.99g/mol，0.896mmol)。将混合物加热(油浴85℃)14小时。在旋转蒸发器中移除异丙醇并在水与氯仿之间分配残余物。用硫酸钠干燥有机层并将其浓缩至硅胶上。通过管柱色谱[梯度(存于己烷中的70-100％EtOAc)]来纯化，从而提供0.141gm澄清油。将油再次溶于二乙醚中并浓缩两次，然后将其置于真空下以产生141mg白色发泡体(59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.93(s，3H)6.65(br.s.，2H)7.06(d，J＝8.81Hz，4H)7.12(t，J＝74.12Hz，2H)7.42(d，J＝8.58Hz，4H)；MS(APPI)m/z398[M+H]+。
实例68
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-{[(2-呋喃基甲基)-氨基]甲基}苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1)3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-苯甲醛
与实例61的步骤1相同。
步骤2)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-{[2-呋喃基甲基)-氨基]甲基}苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
向小瓶(2ml)中装入3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-苯甲醛(110mg，306μmol)。向此小瓶中添加存于甲醇(1ml)中的糠胺(30mg，308μmol)。在室温下搅拌过夜后，添加硼氢化钠(29mg)，然后再搅拌90分钟后，添加1N氢氧化钠(1ml)并用二乙醚萃取混合物。通过旋转蒸发来浓缩乙醚层，用甲醇稀释并再次浓缩(重复三次)。最后使油性残余物再次溶于二乙醚/己烷中并浓缩两次，然后将其置于真空下以产生96mg白色发泡体(71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.94(s，3H)3.56(br.s.，4H)6.15(d，J＝3.2Hz，1H)6.68(br.s.，1H)6.34(t，J＝2.4Hz，1H)6.64(s，2H)7.06(d，J＝8.8Hz，2H)7.13(t，J＝74.18Hz，1H)7.15-7.28(m，3H)7.37(s，1H)7.43(d，J＝8.8Hz 2H)7.51(t，J＝1.4Hz，1H)；MS(ES)m/z 439.2[M-H]-。
实例69
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1R)-1-氟戊-4-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤a)(3-溴苯基)-丁-2-烯酸乙酯
在-78℃下以多个小份向膦酰乙酸三乙酯(6.19g，27.6mmol)存于THF(70mL)中的经搅拌溶液中添加存于己烷中的nBuLi(1.6N，18mL，29mmol)。在此温度下将混合物另外搅拌30分钟后，添加3-溴苯乙酮(5g，25.1mmol)并在-78℃下将反应物搅拌30min。使反应混合物升温至室温并搅拌18小时。在减压下移除溶剂以提供油。将己烷(250mL)添加至此粗产物中并搅拌10min。移除所得沉淀并在减压下浓缩滤液以提供粗产物，其可直接用于下一步骤中(获得E与Z的混合物，其中主要异构体为E)。
步骤b)(3-溴苯基)-2-丁烯-1-醇
在-40℃下向酯(5.4g，20mmol)溶于己烷(650mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加DIBALH(45mL，1.0M，存于己烷中)并进行搅拌直至温度达到5℃。用10％罗谢尔盐(Rochelle salt)的水溶液(50mL)使反应混合物骤冷并另外搅拌2hr。过滤盐并用水洗涤有机残余物，干燥(MgSO4)，并在减压下移除溶剂。通过快速色谱法(30％ EtOAc和己烷)纯化粗产物以提供4g呈澄清油形式的醇。
步骤c)(3-溴苯基)-丁-2-烯醛
在0℃下向(E)-3-(3-溴苯基)-丁-2-烯-1-醇(1.03g，4.54mmol)存于DCM(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(2.11g，5mmol)。使所得悬浮液升温至23℃并搅拌约30min直至通过TLC确定反应完成。将混合物倒入含有Na2S2O3(1g)的50mL饱和NaHCO3水溶液中。剧烈搅拌此混合物直至两层皆变澄清。用DCM(2x)萃取水性层并经MgSO4干燥经合并有机层，过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化残余物以提供呈白色固体形式的标题化合物(910mg，产率89％)，其E∶Z异构体之比为约5∶1。
步骤d)(S)-3-(3-溴苯基)-丁醛
(α，β-不饱和醛的有机催化还原程序(Procedure for Organocatalytic Reduction ofα，β-unsaturated Aldehyde)。参考文献：麦克米伦(MacMillan)等人，JACS 2004，127(1)，32)
向(3-溴苯基)-丁-2-烯醛(225mg，1mmol)溶于5mL甲苯(0.2M)中的溶液中添加(R)-2-叔丁基-3-甲基咪唑烷-4-酮的三氯乙酸盐(64mg，0.2mmol)和汉斯酯(Hantzschester)(304mg，1.2mmol)。在室温下搅拌所得黄色悬浮液直至通过TLC确定反应完成。在反应完成后，混合物为淡黄色均匀溶液。然后用醚稀释反应混合物并使其通过短二氧化硅垫。在真空下浓缩所得溶液并通过快速色谱法进行纯化。未测定反应的ee，但根据参考文献，通过GLC使用博德曼齐尔戴克斯(Bodman Chiraldex)β-DM管柱在90℃恒温下来确定对映异构体比率。在-30℃下搅拌23hr后或在室温下搅拌1hr后，根据JACS 2004，127(1)，32(表1，第8项)，所报告未经取代苯基的e.e.为93％ee。
通过上述类似有机催化还原程序使用催化剂的S-异构体来制备(R)-3-(3-溴苯基)-丁醛。
步骤e)(S)-4-(3-溴苯基)-1-戊烯
在0℃下经5min以多个小份向碘化甲基三苯膦(1.58g，3.9mmol)存于THF(15mL)中的悬浮液中添加存于己烷中的nBuLi(2.5N，1.5mL，3.87mmol)。在此温度下将所得有机混合物另外搅拌45分钟并逐滴添加存于3.4mL THF中的醛(0.8g，3.56mmol)。然后使反应物升温至室温并搅拌18小时。用饱和NH4Cl终止反应，分离各层并向水性层中添加饱和NH4Cl并分离各层。用醚(2x)洗涤水性层并在减压下浓缩经合并有机层以提供产物，通过快速色谱法(10％EtOAc和己烷)对其实施纯化以产生澄清油。
使用相同条件来制备(R)-4-(3-溴苯基)-1-戊烯。
步骤f)2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-4-(3-((R)-戊-4-烯-2-基)苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮
使用与实例83步骤f、g和h中所述基本上相同的程序，并采用(S)-4-(3-溴苯基)-1-戊烯作为起始材料来获得标题产物，并通过NMR和质谱分析加以鉴定。
实例70
制备2-氨基-4-(3-环丙基苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮
向含有存于4ml EtOH∶水∶1，2-二甲氧基乙烷(比率为1∶1∶3)中的2-氨基-4-(3-溴苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(103mg，0.25mmol)和环丙基硼酸频哪醇酯(84mg，0.5mmol)的微波容器中添加四(三苯基膦)钯(0)和碳酸钠水溶液(400μL 2N溶液)。在165℃下(功率为40mW)于CEM微波中将反应混合物加热8分钟。过滤反应混合物，并在DCM与水之间加以分配。用w/DCM萃取水层并干燥经合并有机层(MgSO4)，并且在减压下浓缩以提供粗产物，通过反相色谱加以纯化((M+H)+372.4)。
实例71
制备(E)-2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(4-甲氧基丁-2-烯-2-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮
使用所述标准条件(实例81和82)使3-(3-溴苯基)丁-2-烯-1-醇(上述)烷基化以提供1-溴-3-(4-甲氧基丁-2-烯-2-基)苯或(E)-1-溴-3-(4-乙氧基丁-2-烯-2-基)苯。然后使用与实例83步骤f、g和h中所述基本上相同的程序，并采用1-溴-3-(4-甲氧基丁-2-烯-2-基)苯或(E)-1-溴-3-(4-乙氧基丁-2-烯-2-基)苯作为起始材料来获得标题产物，并且通过NMR和质谱分析加以鉴定(甲醚为(M+H)+416.4并且乙醚为(M+H)+430.5)。
实例72
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-乙基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1)((3-乙基苯基)乙炔基)三甲基硅烷
在100mL圆底烧瓶中添加存于DMF(54.0ml)中的1-溴-3-乙基苯(5g，27.0mmol)、乙炔基三甲基硅烷(4.58ml，32.4mmol)和三乙胺(18.83ml，135mmol)以产生黄色溶液。在25℃下添加双三苯基膦二氯化钯(0.948g，1.351mmol)和碘化铜(I)(0.515g，2.70mmol)。反应物最初为橙色，然后逐渐变深至黑色。将反应物搅拌2h。在醚(400mL)与2M HCl(300mL)之间分配反应物。用2M HCl(300mL)、水(2x300mL)和盐水(300mL)洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层。通过快速色谱法(100％己烷)纯化粗产物以产生呈橙色油形式的((3-乙基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(3.17g，15.66mmol，产率58.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ7.15-7.40(m，4H)，2.56(q，J＝7.49Hz，2H)，1.13(t，J＝7.5Hz，3H)，0.19(s，9H)。
步骤2)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-乙基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
在100mL圆底烧瓶中置放((3-乙基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(3.17g，15.66mmol)并添加MeOH(31.3ml)以产生黄色溶液。添加碳酸钾(21.65g，157mmol)并在25℃下将反应物搅拌1h。在水(200mL)与己烷(200mL)之间分配反应物。用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层。移除溶剂从而提供呈深棕色油形式的1-乙基-3-乙炔苯(2.24g，17.21mmol，产率110％)，其不经进一步纯化即以原样来使用。
使用与实例1步骤a-c基本相同的程序来获得外消旋2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-乙基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮。MS m/e(M+H)+360.0。
实例73
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-乙氧基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1)3-溴苯基乙炔
向2个一升烧瓶中各自装入K2CO3(68g，493mmol)、较大磁性搅拌棒和MeOH(250mL)。开始搅拌两份反应混合物，并且在令人满意地将反应混合物搅拌均匀后向每个反应容器中添加3-溴苯基三甲基甲硅烷基乙炔(12.5g，49.3mmol，10.5mL)并使混合物回流过夜。过滤反应混合物并用MeOH洗涤滤饼。在真空中浓缩经合并滤液，用己烷稀释，并用水洗涤两次。浓缩有机层以产生黄色油。快速色谱法(SiO2，己烷)提供9.1g呈无色至淡黄色油形式的标题化合物(50％)。1H NMR 500MHz(CDCl3)δ3.08(s，1H)；7.16(t，1H，J＝7.89Hz)；7.38(dt，1H，J＝7.77Hz，2.44Hz)；7.44-7.47(m，1H)；7.61(t，1H，J＝1.68Hz)。
步骤2)1-溴-3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯
在室温下向3-溴苯基乙炔(9.1g，50.26mmol)、TEA(22.4g，221mmol，30.8mL)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.41g，2.01mmol)和CuI(230mg，1.2mmol)存于DMF(60mL)中的溶液中添加4-碘(二氟甲氧基)苯(10.85g，40.21mmol)。在添加完成后使反应混合物升温。将混合物搅拌4h，然后在EtOAc与水之间分配混合物。分离水性层并用EtOAc萃取两次。经Na2SO4干燥经合并有机层，过滤，并在40g硅藻土上将其浓缩。快速色谱法(SiO2，己烷)产生12g呈黄色油形式的标题化合物(92％)，其在静置3d后结晶成固体。1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ7.34(dt，2H，J＝8.92Hz，4.70Hz)；7.42(t，1H，72.99Hz)；7.54(t，1H，J＝7.88Hz)；7.85-7.88(m，1H)；7.94-7.97(m，1H)；8.00(dt，1H，J＝8.93Hz，4.87Hz)；8.04(t，1H，J＝1.80Hz)。
步骤3)1-(3-溴苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮
向得自先前步骤的炔烃(10g，31mmol)存于无水DMSO(125mL)中的溶液中添加双(乙腈)二氯化钯(II)(803mg，3.1mmol)并在145℃下将混合物加热过夜。将冷却反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。分离水性层并用EtOAc萃取两次。用水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并将其浓缩至40g硅藻土上。快速色谱法(SiO2，1∶9EtOAc∶己烷至25∶75EtOAc∶己烷)产生7.8g呈橙黄色固体形式的标题化合物(70％)。MS(+ESI)：355m/z([M+H]+)。
步骤4)1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-羟基丁-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮
通过经至少15分钟将N2鼓泡通过二噁烷来对二噁烷实施脱气。向PdCl2(PhCN)2(575mg，1.5mmol)、CuI(571mg，3.0mmol)、三丁基膦(存于己烷中的10wt％溶液，197mg，0.974mmol，197μL)存于经脱气二噁烷(15mL)中的混合物中添加二异丙胺(1.82g，18mmol，2.5mL)、得自先前步骤的酮(5.32g，15mmol)和4-丁炔-1-醇(1.31g，18.75mmol，1.42mL)。在N2和室温下将混合物搅拌过夜。用水稀释混合物并用EtOAc萃取。用EtOAc将水性层再萃取2次。经Na2SO4干燥经合并有机层，过滤并将其浓缩至20g硅藻土上。快速色谱法(SiO2，1∶9EtOAc∶己烷至1∶1EtOAc∶己烷)产生3.45g呈橙黄色固体形式的标题化合物(66％)。MS(-ESI)：m/z 403.2([M+CH3COO]-)。
步骤5)1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-乙氧基丁-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮
向得自先前步骤的醇(344mg，1.0mmol)存于DCM(5mL)中的溶液中依次添加溴化四丁铵(64mg，0.2mmol)和2.5N NaOH(5mL)。添加碘乙烷(3.9g，2.0mL，25mmol)并在室温下将混合物剧烈搅拌2d，然后进行如下处理。用水和DCM稀释反应混合物并分离有机层。用DCM将水性层萃取一次并用水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并将其浓缩至1.5g硅藻土上。快速色谱法(SiO2，1∶9EtOAc∶己烷至1∶1EtOAc∶己烷)产生100mg呈黄色油形式的标题化合物(26％)。
MS(+APPI)：m/z 373([M+H]+)。
步骤6)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-乙氧基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
向得自先前步骤的二酮(100mg，0.268mmol)与1-甲基胍HCl(44mg，0.402mmol)存于200P EtOH(600μL)中的混合物中添加Na2CO3(43mg，0.402mmol)。在90℃下将反应混合物加热1h，然后使其冷却至室温。过滤混合物并用EtOH洗涤得自反应的固体。将滤液浓缩至500mg硅藻土上。快速色谱法(SiO2，DCM至1∶9MeOH∶DCM)产生油，将其溶于最小量的DCM中。将己烷添加至油中并在真空中不经加热移除大部分溶剂直至出现发泡体，然后通过加热移除剩余溶剂(热浴的T为约40℃)。由此产生29.7mg呈浅褐色发泡体形式的标题化合物(26％)。MS(+ESI)：m/z 428([M+H]+)。
实例74
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1)1-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)-3-甲基苯
在室温下向3-溴苯基乙炔(2.5g，21.5mmol)、TEA(9.57g，94.6mmol，13.2mL)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(603mg，0.86mmol)和CuI(98mg，0.516mmol)存于DMF(26mL)中的溶液中添加4-碘(二氟甲氧基)苯(4.64g，17.2mmol)。在添加完成后使反应混合物升温。将混合物搅拌4h，然后在EtOAc与水之间分配混合物。分离水性层并用EtOAc萃取两次。经Na2SO4干燥经合并有机层，过滤，并经20g硅藻土将其浓缩。快速色谱法(SiO2，己烷)产生2.4g深橙色油(组份A)和1.44g深红色油(组份B)。单独对组份A(SiO2，己烷)和组份B(SiO2，己烷)实施快速色谱法产生3.2g呈浅桃红色油形式的标题化合物(72％)。MS(+ESI)：m/z 345([M+H]+)。
步骤2)1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-间甲苯基乙烷-1，2-二酮
向得自先前步骤的炔烃(3.2g，12.4mmol)存于无水DMSO(50mL)中的溶液中添加双(乙腈)二氯化钯(II)(322mg，1.24mmol)并在145℃下将混合物加热4h。将冷却反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。分离水性层并用EtOAc萃取两次。用水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并将其浓缩至11g硅藻土上。快速色谱法(SiO2，1∶9EtOAc∶己烷至25∶75EtOAc∶己烷)产生3.32g呈橙红色固体形式的标题化合物(92％)。MS(-ESI)：m/z 289([M-H]-)。
步骤3)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
向得自先前步骤的二酮(1.45g，5mmol)与1-甲基胍HCl(821mg，7.5mmol)存于200P EtOH(10mL)中的混合物中添加Na2CO3(795mg，7.5mmol)。在90℃下将反应混合物加热1h，然后使其冷却至室温。在真空中浓缩反应混合物以产生半固体。将此材料溶于DCM中，由此获得黄色溶液并在烧瓶底部留下无机盐。合并此溶液与留在烧瓶中的固体的DCM冲洗部分并对其实施快速色谱法(SiO2，1∶9MeOH∶DCM)以产生1.04g呈浅褐色发泡体形式的标题化合物(60％)。MS(+ESI)：m/z 346([M+H]+)。
实例75
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-丙-1-烯-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(A)、2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(B)、和2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(C)
步骤a)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-丙-1-烯-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
在氩下经5分钟对1-(3-溴-4-氟苯基)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙烷-1，2-二酮(1.5g，4.0mmol)、二乙氧基乙烷(25mL)、与三丁基(丙-1-烯-1-基)锡烷的混合物实施脱气，并用二氯双(三邻甲苯基膦)钯(II)(251mg，0.018mmol)进行处理。将反应混合物搅拌15小时，将其倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并萃取物，用MgSO4干燥并在真空中加以浓缩。通过ICSO(EtOAc/己烷1/10)纯化所得残余物，从而获得呈黄色固体形式的标题产物(1.2g)；MS m/e(M)+334。
步骤b)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮和-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基1苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例84步骤b中所述基本上相同的程序来产生2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的异构体混合物(Z-与E-异构体，比率为约1∶1)，通过HPLC(C18，5x25cm)使用存于10mM NH4OAc中的72％MeOH来将其分离以产生呈白色固体形式的2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(MS m/e(M+H)+390)和2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(MS m/e(M+H)+390)异构体。
实例76
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(A)和(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(B)
通过手性色谱技术(西拉赛璐OJ，2x25cm，使用存于己烷中的5％(MeOH/EtOH-8/2)DEA/DEA作为流动相)来分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，以产生呈白色固体形式的两种对映异构体；[A](5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(MS m/e(M+H)+390；[a]D25＝14.4(c＝1％，于MeOH中))和[B](5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(MS m/e(M+H)+390；[a]D25＝-14.8(c＝1％，于MeOH中))。
实例77
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(A)和(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(B)
通过手性色谱技术(西拉赛璐OJ，2x25cm，使用存于己烷中的5％(MeOH/EtOH-8/2)DEA/DEA作为流动相)来分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，以产生呈白色固体形式的两种对映异构体；[A](5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(MS m/e(M-H)+388；[a]D25＝17.4(c＝1％，于MeOH中))和[B](5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(MS m/e(M-H)+388；[a]D25＝-17.8(c＝1％，于MeOH中))。
实例78
制备2-氨基-5-[3-(2-环丙基-1-氟乙烯基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(1∶1Z/E异构体)
步骤a)[(3-溴苯基)(羟基)甲基]亚膦酸二乙酯
向3-溴苯甲醛(20g，108.1mmol)与膦酸二乙酯(14.2g，108.1mmol)的混合物中添加三乙胺(0.44g，4.32mmol)并在40℃下将混合物搅拌72小时。通过ISCO(己烷/EtOAc1/1)进行纯化产生[(3-溴苯基)(羟基)甲基]亚膦酸二乙酯(32.62g)；MS m/e(M)+322。
步骤b)[(3-溴苯基)(氟)methyi]亚膦酸二乙酯
向[(3-溴苯基)(羟基)甲基]亚膦酸二乙酯(30g)与CH2Cl2(120mL)的冷混合物中添加三氟化二乙氨基硫(16.44g，101.53mmol)并将混合物搅拌2小时。然后将混合物倒入水中并用NaHCO3和盐水洗涤。通过ISCO(己烷/EtOAc 1/1)进行纯化产生[(3-溴苯基)(氟)甲基]亚膦酸二乙酯(22.6g)；MS m/e(M+H)+325。
步骤c)[(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)(氟)甲基]亚膦酸二乙酯
经5分钟对[(3-溴苯基)(氟)甲基]亚膦酸二乙酯(5.5g，17.0mmol)、2，6-二甲基哌啶(10mL)、与1-(二氟甲氧基)-4-乙炔苯(3.38g，20.4mmol)的混合物实施脱气用氩。然后，添加四(三苯基膦)钯(0)(983mg，0.85mmol)并在80℃下将混合物搅拌5小时。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机萃取物。蒸发并通过ICSO(己烷/EtOAc 1/1)实施纯化从而产生呈澄清油形式的[(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)(氟)甲基]亚膦酸二乙酯(3.6g)；MS m/e(M+H)+413。
步骤d)1-(2-环丙基-1-氟乙烯基)-3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯1∶1Z/E异构体
向[(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)(氟)甲基]亚膦酸二乙酯(2.0g，4.08mmol)和THF(20mL)的冷溶液中逐滴添加LDA(14.64mL，1.0M)。将混合物搅拌30分钟且随后添加环丙烷甲酰基咪唑(410mg，5.8mmol)，并且使混合物达到室温并搅拌24小时。然后，添加HCl(5mL，2N)并将混合物搅拌30分钟，将其倒入水中并用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机萃取物。蒸发并通过ICSO(己烷/EtOAc 20/1)实施纯化从而产生呈黄色油形式的1-(2-环丙基-1-氟乙烯基)-3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯1∶1Z/E异构体(0.72g)；MS m/e(M)+328。
步骤e)1-[3-(2-环丙基-1-氟乙烯基)苯基]-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙烷-1，2-二酮1∶1Z/E异构体
经5分钟用氩对1-(2-环丙基-1-氟乙烯基)-3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯(0.1g，0.3mmol)与DMSO(1mL)的混合物实施脱气。然后，添加双(乙腈)二氯化钯(II)(7.8mg，0.03mmol)并在145℃下将混合物搅拌8小时。然后，将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机萃取物。蒸发并通过ICSO(己烷/EtOAc 4/1)实施纯化从而产生1-[3-(2-环丙基-1-氟乙烯基)苯基]-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙烷-1，2-二酮1∶1Z/E异构体(78mg)；MS m/e(M)+360。
步骤f)2-氨基-5-[3-(2-环丙基-1-氟乙烯基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮1∶1Z/E异构体
在95℃下将1-[3-(2-环丙基-1-氟乙烯基)苯基]-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙烷-1，2-二酮(400mg，1.1mmol)、乙醇(10mL)、1-甲基胍盐酸盐(0.18g，1.67mmol)和Na2CO3(0.18g，1.67mmol)的混合物搅拌2小时。然后，在真空下移除挥发性物质并且用水吸收残余物并用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机萃取物。蒸发并在硅胶(ISCO)上来实施纯化(使用己烷/EtOAc(1/1)作为洗脱溶剂)从而产生呈白色固体形式的2-氨基-5-[3-(2-环丙基-1-氟乙烯基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮1∶1Z/E异构体(0.32g)。MS m/e(M-H)+414。
实例79
制备2-氨基-5-{3-[(Z)-2-环丙基-1-氟乙烯基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(A)和2-氨基-5-{3-[(E)-2-环丙基-1-氟乙烯基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(B)
通过HPLC(普莱菲尔(Primesphere)C18，5x25cm)使用存于水/TFA中的45％ACN来分离2-氨基-5-[3-(2-环丙基-1-氟乙烯基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4/-/-咪唑-4-酮的异构体混合物(Z-与E-异构体，比率为1∶1)，从而产生呈白色固体形式的2-氨基-5-{3-[(E)-2-环丙基-1-氟乙烯基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(MS m/e(M-H)+414)和2-氨基-5-{3-[(Z)-2-环丙基-1-氟乙烯基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(MS m/e(M-H)+414)。
实例80
制备2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤a)1-(4，4-二氟丁-3-烯基氧基)-3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)-苯
将3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯酚(900mg)、碳酸钾(636mg)、Aliquat 336(4滴)、碘化钠(催化剂)与4-溴-1，1-二氟-1-丁烯(591μL)存于甲基乙基酮中之混合物置于高压容器中，在80℃下加热15h，冷却至室温，用二氯甲烷稀释并过滤。于真空中浓缩滤液。通过快速色谱法(硅胶，洗脱剂：2.5％乙酸乙酯/己烷)纯化所得残余物以提供1-(4，4-二氟丁-3-烯基氧基)-3-((4-(二氟甲氧基)苯基)-乙炔基)苯，560mg(产率46.2％)；1H NMR(氯仿-d1)：δ7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(m，1H)，7.10(m，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(m，1H)，6.87(m，1H)，6.52(t，J＝73.5Hz，1H)，4.32(m，1H)，3.97(t，J＝6.4Hz，2H)和2.47(m，J＝6.4Hz，2H)；MS(ES pos)m/z 350。
步骤b)2-氨基-5-(3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]苯基}-5-[4-(二氟-甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例1步骤b和c中所述基本上相同的程序，并采用1-(4，4-二氟丁-3-烯基氧基)-3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)-苯作为起始材料来获得呈白色固体形式的标题化合物，mp 127-128℃，通过NMR和质谱分析加以鉴定。MS(ES)m/z 436.1。
实例81
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3羟基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤a)3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯酚
依次用反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(244mg)和碘化铜(II)(66mg)以及三乙胺(7.52mL)来处理4-(二氟甲氧基)苯基碘化物(4.70g)存于脱氧二甲基甲酰胺中的溶液，在氮气氛下将其搅拌5min，用3-羟基苯基乙炔(2.467g)处理，在氮气氛下搅拌16h，将其倒入乙酸乙酯中并用0.05N HCl和水洗涤。经MgSO4干燥有机相并在真空中加以浓缩。对残余物实施色谱(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)以提供5.40g呈褐色固体形式的3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯酚；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.64(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(t，J＝73.7Hz，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(m，1H)，6.94(m，1H)，6.86(m，1H)，and 6.77(m，1H)；MS(ES neg)m/z 260。
步骤b)1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基苯基)乙烷-1，2-二酮
在140℃下将3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯酚(5.0g)和二氯双(乙腈)钯(II)(0.50g)与二甲亚砜的混合物加热4h，冷却至室温，将其倒入水中，充分搅拌10min并用氯仿萃取。经MgSO4干燥经合并萃取物并将其蒸发成深色油。通过快速色谱法(硅胶)使用不连续梯度洗脱(10％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯/己烷)来纯化所述油以产生2.75g呈淡黄色蜡质油形式的1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基苯基)乙烷-1，2-二酮；1H NMR(DMSO-d6)：δ10.02(s，1H)，7.95(d，J＝8.9Hz，2H)，7.41(t，J＝73.0Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.34(d，J＝8.9Hz，2H)，7.25(m，2H)，and 7.12(m，1H)；MS(ES neg)m/z 292。
步骤c)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-羟基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
在85℃下将1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基苯基)乙烷-1，2-二酮(2.75g)、N-甲基胍盐酸盐(1.237g)与碳酸钠(2.20g)存于乙醇中的混合物加热8h，冷却至室温并在真空中蒸发。在水与氯仿之间分配所得残余物。分离有机相，经Na2SO4干燥并将其蒸发成淡棕色油。通过快速色谱法(硅胶)使用不连续梯度洗脱(100％氯仿至15％甲醇/氯仿)纯化所述油以提供2.20g呈白色发泡玻璃形式的标题化合物；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.24(bs，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(t，J＝74.3Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(m，1H)，6.80(m，2H)，6.57(bs，2H)，and 6.56(m，1H)；MS(APPI)m/z 348。
实例82
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙氧-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
在室温和氮气氛下将2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-羟基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(197mg)、1-碘-3-氟丙烷(127mg)与碳酸铯(240mg)存于无水DMF中的混合物搅拌16h，用氯仿稀释，搅拌5min，并通过3.1μm玻璃纤维注射器式滤器过滤。蒸发滤液。通过HPLC纯化所得残余物；CN结合相制备型管柱，梯度洗脱(80％A/20％B至20％A/80％B，A＝己烷；B＝(20％甲醇/80％二氯甲烷)以提供澄清油。用温乙酸乙酯/己烷使油结晶以产生呈白色晶体形式的标题化合物，mp 161-162℃；通过NMR和质谱分析加以鉴定。MS(APPI)m/z 408。
实例83
制备5-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)戊腈
步骤a)4-(3-溴苯基)-4-氧代-丁腈
用3-溴-苯甲醛存于DMF中的溶液缓慢处理氰化钠粉末(1.23g，25mmol)存于DMF中的混合物，在35℃下搅拌3小时，使其冷却至室温，导入冷的0.5N HCl溶液中并用乙醚萃取。合并萃取物，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中加以浓缩。在乙醚中研磨所得残余物并加以过滤。干燥滤饼以产生呈黄色固体形式的4-(3-溴苯基)-4-氧代-丁腈(4g，产率58％)，m/e(M)+237。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，2.7(t，J＝6.7Hz，2H)，3.5(t，J＝6.7Hz，2H)，7.5(t，J＝7.8Hz，1H)，7.9(ddd，J＝7.9，2.1，0.9Hz，1H)，8.0(ddd，J＝7.8，1.7，0.9Hz，1H)，8.1(t，J＝1.7Hz，1H)。
步骤b)4-(3-溴苯基)丁酸
以与(实例1步骤c)中所述基本相同的方式来制备标题化合物并获得淡棕色油(2.85g，产率93％)，m/e(M-H)-241。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，1.7-1.8(m，2H)，2.2(t，J＝7.4Hz，2H)，2.6(t，J＝7.9Hz，2H)，7.2-7.2(m，1H)，7.3(t，J＝7.5Hz，1H)，7.4-7.4(m，1H)，7.4-7.4，(m，1H)，12.1(s，1H)。
步骤c)4-(3-溴苯基)丁-1-醇.
用B2H6-THF(35mL)缓慢处理4-(3-溴苯基)丁酸(2.85g，11.7mmol)存于THF中的冷(0℃)溶液，在室温下搅拌18小时，将其倒入冰/水中，用2.5N NaOH将其碱化至pH＝11并用CH2Cl2萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中加以浓缩。通过管柱色谱使用己烷/CH2Cl2/MeOH(4/4.5/0.5)作为洗脱溶剂来纯化所得残余物，从而提供呈无色油形式的4-(3-溴苯基)丁-1-醇(1.9g，产率70％)。m/e(M)+228；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，1.3-1.4(m，2H)1.5-1.6(m，2H)，2.55-2.59(m，2H)，3.3-3.38(m，2H)，4.3(t，J＝7.5，1H)，7.2-7.2(m，1H)，7.3(t，J＝7.5Hz，1H)，7.4-7.4(m，1H)，7.4-7.4(m，1H)。
步骤d)甲苯-4-磺酸4-(3-溴-苯基)丁酯.
用三乙胺(1.8mL，12.3mmol)缓慢处理4-(3-溴苯基)丁-1-醇(1.08g，4.7mmol)和对甲苯磺酰氯(1.2g，6.3mmol)存于THF中的冷(0℃)溶液，在室温下搅拌4小时，将其倒入冷饱和NH4Cl水溶液中并用醚萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中加以浓缩。在硅胶(ISCO)上使用(己烷/EtOAC 9.5/0.5)作为洗脱溶剂来纯化所得残余物，从而提供呈无色油形式的甲苯-4-磺酸4-(3-溴苯基)-丁酯(2.4g，产率76％)，m/e(M+NH4)+400.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，1.4-1.6(m，4H)，2.4(s，3H)，2.4-2.5(m，2H)，4.0(t，J＝6.0Hz，2H)，7.2(t，J＝7.8Hz，1H)，7.3-7.3(m，1H)，7.3-7.3(m，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.4-7.5(m，J＝8.6Hz，2H)，7.7-7.8(m，2H)。
步骤e)5-(3-溴苯基)戊腈.
将甲苯-4-磺酸4-(3-溴苯基)丁酯(2.3g，6mmol)与氰化钠粉末(0.65g，13mmol)存于DMSO中的混合物加热至80℃，搅拌1.5小时并通过NMR来监测。当反应完成时，使反应混合物冷却至室温，用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤经合并有机萃取物，经MgSO4干燥并在真空中加以浓缩。在硅胶(ISCO)上使用(己烷/EtOAC 9.5/0.5)作为洗脱溶剂来纯化此残余物，从而产生呈无色油形式的5-(3-溴-苯基)戊腈(1.12g，产率78％)，m/e(M)+237；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，2.63-2.65(m，2H)，2.75-2.78(m，2H)，2.35-2.38(m，2H)，2.60-2.63(m，2H)，7.05-7.10(m，2H)，7.25-7.28(m，2H)。
步骤f)5-[3-(4-二氟甲氧基苯基乙炔基)苯基]戊腈
使用与实例1步骤a中所述基本上相同的程序来获得呈淡棕色油形式的5-[3-(4-二氟甲氧基苯基乙炔基)苯基]戊腈(0.54g，产率88％)，m/e(M+H)+326。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，1.5-1.6(m，2H)，1.6-1.7(m，2H)，2.5(t，J＝7.0Hz，2H)，2.6(t，J＝7.5Hz，2H)，7.3(dd，J＝73.7Hz，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.3(t，J＝7A Hz，1H)，7.4-7.4(m，1H)，7.4-7.4(m，1H)。
步骤g)5-{3-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-2-氧代-乙酰基]苯基}戊腈.
使用与实例85步骤e中所述基本上相同的程序来获得呈淡黄色油形式的5-{3-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-2-氧代-乙酰基]苯基}戊腈(0.46g，产率77％)，m/e(M+H)+358；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20ppm，1.6-1.8(m，2H)，1.7-2.0(m，2H)，2.3-2.5(m，J＝7.0，7.0Hz，2H)，2.6-2.9(m，J＝7.5，7.5Hz，2H)，6.6(t，J＝72.7Hz，1H)，7.2-7.4(m，2H)7.4-7.6，(m，2H)7.6-7.9，(m，2H)，7.9-8.2(m，2H)。
步骤h)5-(3-(2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)戊腈.
使用与实例1步骤c中所述基本上相同的程序来获得0.23g呈白色固体形式的标题产物(产率43％)，mp 65℃；m/e(M+H)+413 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，1.4-1.6(m，4H)，2.4-2.5(m，2H)，2.5(t，J＝7.2Hz，2H)，2.9(s，3H)，6.6(bs.，2H)，7.1(t，J＝74.2Hz，1H)，7.0-7.1(m，3H)，7.2(t，J＝7.8Hz，1H)，7.2-7.2，(m，2H)，7.4-7.5(m，2H)。
实例84
制备2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤a)1-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙烷-1，2-二酮
经5分钟用氩对1-(3-溴-4-氟苯基)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙烷-1，2-二酮(2.1g，5.63mmol)、2，6-二甲基哌啶(10mL)、与乙炔基环丙烷(0.74g，11.27mmol)的混合物实施脱气。然后，添加四(三苯基膦)钯(0)(327mg，0.28mmol)并在80℃下将混合物搅拌5小时。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机萃取物。蒸发并通过ICSO(己烷/EtOAc 5/1)进行纯化，从而产生呈黄色油性固体形式的1-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙烷-1，2-二酮(1.37g)；MS m/e(M)+358。
步骤b)2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮.
在95℃下将1-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙烷-1，2-二酮(1.35g，3.97mmol)、乙醇(30mL)、1-甲基胍盐酸盐(0.65g，5.96mmol)与Na2CO3(0.63g，5.96mmol)的混合物搅拌2小时。然后，在真空下移除挥发性物质并用水吸收残余物并且用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机萃取物。蒸发并在硅胶(ISCO)上来实施纯化(使用MeOH/EtOAc(1/20)作为洗脱溶剂)，从而产生呈白色固体形式的2-氨基-5-[3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.29g)。MS m/e(M+H)+414。
实例85
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤a)3-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺.
经1小时将3-溴苯甲酰氯(20g，91.1mmol)存于CH2Cl2中的溶液逐滴添加至N，O-二甲基羟胺盐酸盐(33.6g，319mmol)、二异丙胺(98mL，551mmol)存于CH2Cl2中的冷(0℃)溶液中。在室温下连续搅拌30分钟然后在真空中加以浓缩。使所得残余物分散于水中并用乙醚萃取。合并有机萃取物，用MgSO4干燥并在真空中加以浓缩。在硅胶(ISCO)上使用己烷/EtOAc(4/1)作为洗脱溶剂来纯化此残余物以产生呈淡黄色固体形式的3-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(20g亩产量89％)，m/e(M+H)+244。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，3.21(s，3H)，3.50(s，3H)，7.37-7.39，(m，1H)，7.53-7.55(m，1H)，7.64-7.66(m，1H)，7.67-7.69(m，1H)。
步骤b)1-(3-溴-苯基)-4，4，4-三氟-丁-1-酮.
将所制备三氟甲基乙烷-溴化镁存于THF中的溶液(通过使Mg与1-溴，2-三氟甲基乙烷在THF中一起回流2小时来制备；4.6g＝25.82mmol)缓慢添加至3-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3.5g，14.3mmol)存于THF中的冷(0℃)溶液中。在室温下连续搅拌1小时，用冷饱和NH4Cl水溶液终止反应，用1N HCl酸化并用乙醚萃取。合并有机萃取物，经MgSO4干燥并在真空中加以浓缩。在硅胶(ISCO)上使用己烷/EtOAc(10/1)作为洗脱溶剂来纯化粗产物以产生呈无色油形式的1-(3-溴-苯基)-4，4，4-三氟-丁-1-酮(3.1g，产率77％)，m/e(M-H)-279，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，2.5-2.6(m，2H)，3.3-3.4(m，2H)，7.5(t，J＝7.9Hz，1H)，7.8-7.8(m，1H)，7.9-8.0(m，1H)，8.1(t，J＝1.7Hz，1H)。
步骤c)1-溴-3-(4，4，4-三氟-丁基)-苯.
用单水合肼(5.5g，110.3mmol)处理1-(3-溴-苯基)-4，4，4-三氟-丁-1-酮(3.1g，11mmol)与二甘醇二甲醚的混合物，并且在100℃下搅拌2小时，然后用KOH粉末(3.1g，55.1mmol)加以处理。在150℃下继续搅拌6小时。使混合物冷却至室温，倒入冰/水混合物中并用乙醚萃取。合并萃取物，用MgSO4干燥并在真空中加以浓缩。在硅胶(ISCO)上使用己烷作为洗脱溶剂来纯化粗产物以产生呈无色油形式的1-溴-3-(4，4，4-三氟-丁基)-苯(2.4g，产率88％)。m/e(M)+266；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，1.7-1.8(m，2H)，2.1-2.2(m，2H)，2.6(t，J＝7.6Hz，2H)，7.2-7.25(m，2H)，7.3-7.35(m，1H)，7.4(s，1H)。
步骤d)1-二氟甲氧基-4-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基乙炔基]苯.
使用与实例1步骤a中所述基本上相同的程序来获得呈无色油形式的1-二氟甲氧基-4-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基乙炔基]苯(0.19g，产率30％)。m/e(M)+354；1H NMR(400MHz，DMSO-d-6)δppm，1.74-1.78(m，2H)，2.17-2.21(m，2H)，2.62-266(t，J＝7.65Hz，2H)，7.17-7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23-7.39(m，5H)，7.56-7.58(d，J＝8.8Hz，2H)。
步骤e)1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基]乙烷-1，2-二酮.
依次用MgSO4(1.83g，15.25mmol)和存于H2O中的NaHCO3(0.38g，4.57mmol)溶液以及KMnO4(2.41g，15.24mmol)来处理1-二氟甲氧基-4-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基乙炔基]-苯(7.62mmol)存于丙酮中的溶液。将悬浮液搅拌20小时，用H2O和醚稀释并通过solka floc垫进行过滤。用醚萃取滤液。用盐水洗涤萃取物，经MgSO4干燥并在真空中加以浓缩以产生呈黄色油形式的1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基]乙烷-1，2-二酮。m/e(M-H)′385；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm，1.8-1.9(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，2.7(t，J＝7.8Hz，2H)，6.6(t，J＝72.6Hz，1H)，7.2-7.2(m，2H)，7.4-7.5(m，2H)，7.7-7.8(m，2H)，8.0-8.0(m，2H)。
步骤f)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮.
使用与实例1步骤c中所述基本上相同的程序来获得0.11g呈白色固体形式的标题产物(产率55％)，mp 70℃；m/e(M-H)′440.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，1.64-1.68(dd，J＝7.9Hz，2H)，2.16-219(m，2H)，2.54-2.58(t，J＝7.76Hz，2H)，2.93(s，3H)，6.61(bs，2H)，6.93+7.3(s，1H)，7.04-7.06(d，J＝8.81Hz，2H)，7.18-7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(m，3H)，7.40-7.42(d，J＝8.81Hz，2H)。
实例86
制备：2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-氟-3-吗啉基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮
步骤1：合成4-(5-溴-2-氟苯基)吗啉
向配备有磁性搅拌棒(3x10mm)的CEM卡扣盖式微波瓶(10ml)中添加存于二甲基甲酰胺(6.5mL)中的5-溴-2-氟苯胺(1.00g，5.26mmol)、碘化钠(2.37gm，15.8mmol)、碳酸钾(1.45gm，10.5mmol)和2-氯乙醚(1.30gm，9.09mmol)。将反应物盖好并在CEMExplorer微波中于120℃下将其辐照4小时，然后实施强制风冷。通过管柱色谱[默认梯度(ISCO)；EtOAc/己烷]进行纯化，从而提供397mg(29％)油；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.00(t，J＝1.7Hz，4H)3.69-3.73(m，4H)7.10-7.15(m，3H)；MS(EI)m/z 259.0[M+]。
步骤2：合成4-(2-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯基)吗啉
向配备有磁性搅拌棒(3x10mm)的CEM卡扣盖式微波瓶(10ml)中添加存于三乙胺(1.5mL)中的4-(5-溴-2-氟苯基)吗啉(390mg，1.50mmol)。在室温下添加碘化铜(12mg，0.060mmol)、四(三苯基膦)钯(35mg，0.030mmol)和三异丙基甲硅烷基-乙炔(0.390mg，2.14mmol)。将反应物盖好并在CEM Explorer微波中于80℃下将其辐照30分钟，然后实施强制风冷。将粗材料装载至硅胶上并用二氯甲烷洗脱。通过色谱法(己烷)进行纯化，从而提供540mg油(定量)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.10(m，21H)3.00(t，J＝4.6Hz，4H)3.71(t，J＝4.6Hz，4H)7.01(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.08(ddd，J＝4.9，2.9，2.6Hz，1H)7.11-7.18(m，1H)；MS(ES)m/z 362.2[M+H]+。
步骤3：合成4-(5-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)-2-氟苯基)吗啉
向25mL圆底烧瓶中装入4-(2-氟-5-((三异丙基甲硅烷基-)乙炔基)苯基)吗啉(0.540g，1.50mmol)，在室温下用四氢呋喃(THF，1.5ml)稀释。添加四丁基氟化铵存于THF(2.0mL)中的1M溶液。在反应105分钟后，在乙酸乙酯与水之间分配混合物，将其分离，用硫酸钠干燥，并通过旋转蒸发浓缩为油以产生0.305g 4-(5-乙炔基-2-氟苯基)吗啉。
在配备有磁性旋转叶片的0.5-2ml拜尔特圆锥形微波瓶中使4-(5-乙炔基-2-氟苯基)吗啉(540mg，1.50mmol)溶于三乙胺(1.5mL)中。添加碘化铜(54mg，0.283mmol)和四(三苯基膦)钯(105mg，0.091mmol)。最后添加1-溴-4-(二氟甲氧基)苯(0.750g，3.36mmol)，用特氟隆(teflon)隔片覆盖所述瓶，将铝盖卷压到位，并将所述总成固定在拜尔特Emrys微波仪上以在80℃下辐照30分钟。用二乙醚稀释粗反应物，用饱和氯化铵洗涤，并通过管柱色谱在Yamazen W-Prep 2XY上使用存于己烷中的25％EtOAc来纯化。通过旋转蒸发来浓缩，从而提供500mg油(96％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.03(t，J＝4.6Hz，4H)3.73(t，J＝4.6Hz，4H)7.13-7.14(m，1H)7.16(d，J＝2.6Hz，1H)7.17-7.19(m，2H)7.22(d，J＝8.8Hz，2H)7.24(t，J＝73.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ES)m/z 348.2[M+H]+。
步骤4：合成1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-氟-3-吗啉基苯基)乙烷-1，2-二酮
在50ml圆底烧瓶中使4-(5-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)-2-氟苯基)吗啉(500mg，1.44mmol)和二氯双(乙腈)钯(47mg，0.181mmol)溶于DMSO(10mL)中，并用氩鼓泡15分钟。将混合物加热(油浴145℃)1小时。在稍微冷却后将混合物倒在硅胶上。通过色谱法(存于己烷中的25％乙酸乙酯)进行纯化，从而提供200mg油(37％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.07(t，J＝4.6Hz，4H)3.74(t，J＝4.6Hz，4H)7.34-7.40(m，1H)7.46(t，J＝72.8Hz，1H)7.38(d，J＝8.8Hz，2H)7.48(td，J＝4.2，2.1Hz，1H)7.59(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)8.00(q，J＝4.9Hz，2H)；MS(ES)m/z 380.2[M+H]+。
步骤5：合成2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-氟-3-吗啉基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮
在50ml圆底烧瓶中使1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-氟-3-吗啉基苯基)乙烷-1，2-二酮(0.197g，0.519mmol)溶于异丙醇(23mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(84mg，0.766mmol)和碳酸钠(83mg，0.783mmol)。将混合物加热(油浴86℃)11小时。通过旋转蒸发来移除异丙醇并将残余物转移至使用乙酸乙酯的硅胶上。通过管柱色谱[不连续梯度；EtOAc，5％MeOH/EtOAc，然后为10％MeOH/EtOAc]来纯化，从而提供油。使油再次溶于二乙醚中，用己烷稀释并浓缩两次以产生123mg白色发泡体(55％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.92(t，J＝4.6Hz，4H)2.96(s，3H)3.70(t，J＝4.6Hz，4H)6.69(br s.，2H)7.03-7.10(m，2H)7.08(d，J＝8.8Hz，2H)7.15(t，J＝74.2Hz，1H)7.15-7.18(m，1H)7.43(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ES)m/z 435.2[M+H]+。
实例87
制备：2-氨基-4-(3-(丁-3-烯-1-炔基)-4-氟苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮
步骤1：合成1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-氟-3-(4-羟基丁-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮
在配备有磁性旋转叶片的0.5-2ml拜尔特圆锥形微波瓶中使1-(3-溴-4-氟-苯基)-2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烷-1，2-二酮(100mg，0.268mmol)溶于三乙胺(1.25mL)中。添加碘化铜(10mg，0.052mmol)和四(三苯基膦)钯(20mg，0.017mmol)。最后添加丁-3-炔-1-醇(100mg，1.04mmol)，用特氟隆隔片覆盖所述瓶，将铝盖卷压到位，并将所述总成固定在拜尔特Emrys微波仪上以在80℃下辐照一小时。用二乙醚(60mL)稀释粗反应物，用饱和氯化铵(2x30mL)洗涤并通过管柱色谱在Yamazen W-Prep 2XY上使用两步式自动梯度洗脱来纯化：100％己烷(4min)至18％EtOAc(12min)，保持4min，然后变为80％EtOAc(16min)并保持15分钟。将所得油置于高度真空下过夜以提供80mg浅褐色固体(82％)。
放大实验：使用10倍的试剂数量在20mL拜尔特微波瓶中重复实施上述方法，从而提供680mg(70％)产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.57(t，J＝6.7Hz，2H)3.55(q，J＝6.7Hz，2H)4.88(t，J＝5.7Hz，1H)7.42(t，J＝73.02Hz，1H)7.34(q，J＝4.9Hz，2H)7.48(t，J＝8.9Hz，1H)7.91-8.02(m，2H)7.99(d，J＝9.04Hz，2H)；MS(EI)m/z 362[M+]。
步骤2：合成1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-氟-3-(4-氟丁-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮
在100mL圆底烧瓶中使1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-[4-氟-3-(4-羟基-丁-1-炔基)-苯基]-乙烷-1，2-二酮(0.670g，1.85mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中并将其冷冻至-78℃。通过注射器注射引入(二甲基氨基)三氟化硫(MeDAST；2.99g，22.4mmol)。在30分钟后移除干燥冰浴。在环境温度下保持2小时后，将粗反应物小心地倒入含有200cc碎冰和碳酸氢钠的500mL烧杯中。用二乙醚实施尝试性二乙醚萃取获得乳液。添加氯化钠以实施破乳。将有机层浓缩为残余物，并将其直接装载至80gm色谱管柱顶端。实施纯化[YAMAZEN W-Prep 2XY，使用自动梯度洗脱：3％EtOAc/己烷(保持4min)至24％EtOAc(在12min内)，保持8分钟]而提供油，其开始固化为360mg蜡(53％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.87(t，J＝5.9Hz，1H)2.93(t，J＝6.0Hz，1H)4.55(dt，J＝41.8，5.9Hz，2H)7.34(q，J＝4.9Hz，2H)7.43(t，J＝73.02Hz，1H)7.50(t，J＝9.2Hz，1H)7.94-8.02(m，4H)。
步骤3：合成2-氨基-4-(3-(丁-3-烯-1-炔基)-4-氟苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮
使1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-氟-3-(4-氟丁-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.220g，0.443mmol)溶于异丙醇(20mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(138mg，1.26mmol)和碳酸钠(136mg，1.28mmol)。将混合物加热(油浴86℃)16小时。通过旋转蒸发来移除异丙醇并将残余物转移至使用乙酸乙酯的硅胶上。通过管柱色谱[100％EtOAc]来纯化，从而提供混合物。通过HPLC色谱法(Luna CN，5x25cm，用存于己烷中的20％乙醇(0.1％二乙胺)洗脱)来分离2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-氟-3-(4-氟丁-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮与2-氨基-4-(3-(丁-3-烯-1-炔基)-4-氟苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(360mg)的混合物，以提供呈油形式的次要产物(1号峰(RT＝7.7min))2-氨基-4-(3-(丁-3-烯-1-炔基)-4-氟苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(100mg)。将所述油再次溶于二乙醚中，用己烷稀释并浓缩两次以产生白色发泡体(25mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.94(s，3H)5.69(dd，J＝11.4，2.1Hz，1H)5.80(dd，J＝17.6，1.9Hz，1H)6.15(dd，J＝17.6，11.1Hz，1H)6.74(br.s.，2H)7.11(d，J＝8.6Hz，2H)7.17(t，J＝74.2Hz，1H)7.25(t，J＝9.2Hz，1H)7.40-7.50(m，3H)7.54(dd，J＝7.0，2.3Hz，1H)；MS(ES)m/z 400.1[M+H]+。
主要产物为2号峰(RT＝10.2min)，即以外消旋油形式分离的2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-氟-3-(4-氟丁-1-炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮(260mg)；MS(ES)m/z 420.1[M+H]+。
实例88
制备：2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(呋喃-2-基甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮
步骤1：合成2-(3-溴苄基)呋喃
[参考文献：哈罗德哈特(Harold Hart)，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1989，54，5073]。
以类似方式来制备(但起始材料为3-溴苄基溴)。在0℃下向呋喃(3.40gm，50.0mmol)存于二乙醚(100ml)中的溶液中添加29ml n-BuLi(1.6M，存于己烷中)。使溶液升温至环境温度，然后将其加热至回流并保持4小时。使溶液冷却至0℃，并逐滴添加3-溴苄基溴(11.0gm，44.0mmol)存于二乙醚(40ml)中的溶液。使反应混合物回到回流温度并保持16小时。在冷却后将混合物倒至碎冰上。用硫酸镁干燥乙醚层，将其浓缩并装载至硅胶上。通过色谱法(己烷)进行纯化，从而提供1.00gm油(8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.98(s，2H)6.16(dd，J＝3.2，0.9Hz，1H)6.36(dd，J＝3.0，1.9Hz，1H)7.21-7.29(m，2H)7.39-7.43(m，2H)7.53(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)；MS(EI)m/z236.0[M+]。
步骤2：合成2-(3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苄基)呋喃
向配备有磁性搅拌棒(3x10mm)的CEM卡扣盖式微波瓶(10ml)中添加存于三乙胺(1.5mL)中的2-(3-溴苄基)呋喃(385mg，1.62mmol)。在室温下添加碘化铜(80mg，0.40mmol)、四(三苯基膦)钯(140mg，0.121mmol)和1-(二氟甲氧基)-4-乙炔苯(0.270mg，1.60mmol)。将反应物盖好并在CEM Explorer微波中于80℃下将其辐照30分钟，然后实施强制风冷。将粗材料装载至硅胶上。通过色谱法(存于己烷中的2％EtOAc)进行纯化，从而提供0.317gm油(61％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.99(s，2H)6.16(dd，J＝3.1，0.8Hz，1H)6.37(dd，J＝3.1，2.0Hz，1H)7.21(d，J＝8.8Hz，2H)7.28(ddd，J＝7.5，1.6，1.6Hz，1H)7.31(t，J＝73.7Hz，1H)7.34-7.42(m，3H)7.53(dd，J＝1.9，0.7Hz，1H)7.61(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(EI)m/z 324.0[M+]。
步骤3：合成1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(呋喃-2-基甲基)苯基)乙烷-1，2-二酮
用氩将存于DMSO(10mL)中的2-(3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苄基)呋喃(300mg，0.925mmol)和二氯双(乙腈)钯(41mg，0.158mmol)鼓泡15分钟。将混合物加热(油浴145℃)4小时。在稍微冷却后将混合物倒至碎冰上，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，将其浓缩并装载至硅胶上。通过色谱法(存于己烷中的5％乙酸乙酯，然后为存于己烷中的10％乙酸乙酯)进行纯化，从而提供73mg黄色油(22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.09(s，2H)6.16(d，J＝0.9Hz，1H)6.36(dd，J＝3.1，2.0Hz，1H)7.37(q，J＝4.9Hz，2H)7.45(t，J＝73.0，1H)7.52(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H)7.56(t，J＝7AHz，1H)7.63-7.66(m，1H)7.75(dt，J＝7.6，1.5Hz，1H)7.80(t，J＝1.5Hz，1H)7.99(q，J＝4.9Hz，2H)；MS(EI)m/z 356.0[M+]。
步骤4：合成2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(呋喃-2-基甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮
使1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(呋喃-2-基甲基)苯基)乙烷-1，2-二酮(70mg，0.196mmol)溶于异丙醇(10mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(32mg，0.296mmol)和碳酸钠(31mg，0.292mmol)。将混合物加热(油浴86℃)16小时。通过旋转蒸发来移除异丙醇并将残余物转移至使用乙酸乙酯的硅胶上。通过管柱色谱[不连续梯度；100％EtOAc，然后为10％MeOH/EtOAc]来纯化而提供油。使所述油再次溶于二乙醚中，用己烷稀释并浓缩两次以产生67mg白色发泡体(83％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8ppm 2.96(s，3H)3.90(s，2H)6.06(dd，J＝3.2，0.7Hz，1H)6.33(dd，J＝3.0，1.9Hz，1H)6.65(br.s.，2H)7.04-7.09(m，1H)7.08(d，J＝8.6Hz，2H)7.15(t，J＝73.9Hz，1H)7.21(t，J＝7.6Hz，1H)7.28-7.31(m，1H)7.32-7.35(m，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，2H)7.49(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H)；MS(ES)m/z 412.2[M+H]+。
实例89
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1：1-溴-3-(丁-3-烯基氧基)苯
向3-溴苯酚(8.65g，50mmol)存于无水DMF(200mL)中的溶液中依次添加Cs2CO3(17.9g，55mmol)和4-溴-1-丁烯(7.42g，5.58mmol，55mmol；为获得最佳结果所述烯烃应为无色)。在50℃下将混合物搅拌过夜，冷却至室温并将其倒入水(700mL)中。添加EtOAc和额外水并分离有机层。用EtOAc萃取水性层。用水(3x500mL)洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，将其过滤并在真空中加以浓缩以产生11.24g呈棕红色油形式的粗材料。将此材料吸附至硅藻土(50g)上。快速色谱法(SiO2，1％EtOAc/99％己烷至5∶95EtOAc∶己烷)提供3.68g呈淡黄色油形式的标题化合物(31％)。
1H NMR 500MHz(CDCl3)62.51(四重峰，J＝6.68Hz，2H)；3.97(t，J＝6.67Hz，2H)；5.12(m，2H)；5.85(m，1H)；6.78-6.81(m，1H)；7.01-7.12(m，3H)。
步骤2：3-(3-溴苯氧基)丙醛
向得自先前步骤的1-溴-3-(丁-3-烯基氧基)苯(3.6g，15.85mmol)存于THF(335mL)中的溶液中添加水(125mL)。使溶液冷却至0℃并依次添加NaIO4(10.17g，47.56mmol)和OsO4(3.5mL，4wt％存于水中)。在0℃下将混合物搅拌4h，然后使混合物升温至室温并在无搅拌的情况下保持过夜。过滤混合物并用少量水洗涤残留固体。用EtOAc稀释滤液并将二相混合物倒入分液漏斗中。分离水性层并用EtOAc萃取一次。用盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中加以浓缩以产生4.1g紫色油。将所述油吸附至18g硅藻土上并实施快速色谱法(SiO2，1∶9EtOAc∶己烷)，从而提供2.75g呈棕橙色油形式的标题化合物(75％)。
MS(EI)：m/z 228(M+)；
步骤3：1-溴-3-(3，3-二氟丙氧基)苯
向得自先前步骤的3-(3-溴苯氧基)丙醛(275mg，1.2mmol)存于DCM(2.4mL)中的冷却(-20℃)溶液中添加三氟化(二乙氨基)硫(DAST；406mg，330μL，2.52mmol)。在此温度下将反应混合物搅拌1.5h，之后在反应物tlc上的DNP染色表明所有起始醛都已耗尽。使反应混合物升温至室温并将其浓缩至1.2g硅藻土上。快速色谱法(SiO2，1％EtOAc/99％己烷至5∶95EtOAc∶己烷)提供227mg呈无色油形式的标题化合物(75％)。
MS(EI)：m/z 250(M+)；
步骤4：((3-(3.3-二氟丙氧基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷
经30min用氮对得自先前步骤的1-(3，3-二氟丙氧基)-3-乙炔苯(2.3g，9.16mmol)、三甲基乙炔(1.34g，1.94mmol，13.74mmol)、TEA(4.63g，6.38mL，45.8mmol)和DMF(20.5mL)的溶液实施脱气，然后添加PdCl2(PPh3)2(321mg，0.458mmol)和CuI(174mg，0.916mmol)。在65℃下将混合物加热至通过tlc观察不到起始溴化物(约6h)。用EtOAc和水稀释冷却反应混合物。分离水性层并用EtOAc萃取两次。用水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并将其浓缩至10g硅藻土上。快速色谱法(SiO2，1％EtOAc 99％己烷至3％EtOAc 97％己烷)提供2.14g呈棕色油形式的标题化合物(87％)。
MS(EI)：m/z 268(M+)；
步骤5：1-(3，3-二氟丙氧基)-3-乙炔基苯
在室温下向得自先前步骤的((3-(3，3-二氟丙氧基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷(2.1g，7.82mmol)存于MeOH(19.5mL)中的溶液中添加K2CO3(10.81g，78.2mmol)。将反应混合物搅拌1.5h，此后用水和EtOAc将其稀释。分离水性层并用EtOAc萃取一次。经Na2SO4干燥经合并有机层，将其过滤并在真空中加以浓缩以产生棕色油。将所述油吸附至硅藻土(8g)上。快速色谱法(SiO2，1％EtOAc 99％己烷至3％EtOAc 97％己烷)提供1.31g呈黄色油形式的标题化合物(85％)。
MS(EI)：m/z 196(M+)；
步骤6：1-(二氟甲氧基)-4-((3-(3，3-二氟丙氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯
以与实例89步骤4类似的方式来制备此化合物，其中使用得自先前步骤的1-(3，3-二氟丙氧基)-3-乙炔苯(650mg，3.13mmol)、1-(二氟甲氧基)-4-碘-2-甲基苯(818mg，2.88mmol)、TEA(1.45g，2.0mL，14.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(101mg，0.144mmol)、和CuI(16.4mg，0.0864mmol)以及DMF(4.4mL)来提供呈黄色油形式的标题化合物。
MS(EI)：m/z 352(M+)；
步骤7：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3，3-二氟丙氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮
向得自先前步骤的1-(二氟甲氧基)-4-((3-(3，3-二氟丙氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯(675mg，2.0mmol)存于DMSO(8mL)中的溶液中添加PdCl2(ACN)2(52mg，0.20mmol)并将混合物加热至130℃并保持过夜。将冷却反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。分离水性层并用EtOAc萃取两次。用水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并将其浓缩至4g硅藻土上。快速色谱法(SiO2，1∶9EtOAc∶己烷至25∶75EtOAc∶己烷)提供677mg呈橙色油形式的标题化合物(91％)。
MS(-ESI)：m/z 369([M-H]-)。
步骤8：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
向得自先前步骤的1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3，3-二氟丙氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(670mg，1.81mmol)存于200P EtOH(5.2mL)中的溶液中添加1-甲基胍盐酸盐(297mg，2.71mmol)和Na2CO3(288mg，2.71mmol)。在90℃下将混合物加热1h并将其冷却至室温，在真空中将其浓缩至6g硅藻土上以提供433mg褐色发泡体。通过1H NMR确定此为标题化合物的乙酸盐。使所述发泡体溶于DCM中并用饱和NaHCO3洗涤以释放游离碱。由此获得335mg呈淡黄色发泡体形式的标题化合物(43％)。
MS(+ESI)：m/z 426.1([M+H]+)。
实例90
制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性HPLC(西拉赛璐OD-H，2x25cm；存于己烷中的15％IPA和DEA添加剂)来分离得自实例89步骤8的化合物以提供呈白色发泡体形式的标题化合物。MS(+ESI)：m/z 426.1([M+H]+)。
实例91
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性HPLC(西拉赛璐OD-H，2x25cm；存于己烷中的15％IPA和DEA添加剂)来分离得自实例89步骤8的化合物以提供呈白色发泡体形式的标题化合物。MS(+ESI)：m/z 426.1([M+H]+)。
实例92
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1：4-溴-2-(丁-3-烯基氧基)-1-氟苯
向5-溴-2-氟苯酚(19.63g，102.8mmol)存于DMF(410mL)中的溶液中依次添加Cs2CO3(40.19g，123.36mmol，1.2当量)和4-溴-1-丁烯(15.26g，11.48mL，113.06mmol，1.1当量)。在介于50与60℃之间的温度下将混合物搅拌过夜。分别将额外量的Cs2CO3和溴烯烃((20.1g，0.6当量)和(7.53g，5.74mL，0.55当量))添加至反应混合物中并继续加热过夜。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。用EtOAc萃取水性混合物并且分离水性层并用EtOAc萃取一次。用水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并将其浓缩至50g硅藻土上。快速色谱法(SiO2，己烷至30％EtOAc 70％己烷)提供11.87g呈无色至淡黄色油形式的标题化合物(47％)。
1H NMR 500MHz(CDCl3)δ2.51(四重峰，J＝6.68Hz，2H)；4.10(t，J＝7.19Hz，2H)；5.12(ddd；J＝1.13Hz，13.70Hz，27.40Hz，2H)；5.85(m，1H)；6.80(dd，J＝1.68Hz，7.36Hz，1H)；7.00-7.06(m，2H)；7.07-7.12(m，1H)。
步骤2：3-(5-溴-2-氟苯氧基)丙醛
向得自先前步骤的4-溴-3-(丁-3-烯基氧基)-1-氟苯(11.85g，48.35mmol)存于THF(1025mL)中的溶液中添加水(683mL)。使溶液冷却至0℃并依次添加NaIO4(31.0g，145.0mmol)和OsO4(6.1mL，4wt％，存于水中)。在0℃下将混合物搅拌4h，然后使混合物升温至室温并在无搅拌的情况下保持过夜。过滤混合物并用THF洗涤残留固体。用冰水稀释滤液并用EtOAc萃取。如果需要，使用盐水来分离各层。分离水性层并用EtOAc再萃取一次。经Na2SO4干燥经合并有机层，将其过滤并在真空中于≤25℃下进行浓缩以产生绿棕色油。将所述油置于信越真空油(hivac)下保持一个半小时以产生6.39g粗产物，通过1H NMR确定其以60∶19的摩尔比含有期望产物和EtOAc。标题化合物的实际产率为5.74g，93％。以原样使用此材料。
1H NMR 500MHz(CDCl3)δ2.96(td，J＝1.16Hz，6.15Hz，2H)；4.32(t，J＝6.15Hz，2H)；6.89-6.96(m，1H)；7.00-7.04(m，1H)；7.10(dd，J＝2.32Hz，7.42Hz，1H)。
步骤3：4-溴-2-(3，3-二氟丙氧基)-1-氟苯
向得自先前步骤的3-(5-溴-2-氟苯氧基)丙醛(5.74g，23.23mmol)存于DCM(46.5mL)中的冷却(-20℃)溶液中添加DAST(6.39mL，48.8mmol)。在-20℃下将反应混合物搅拌1.5h，此后使其升温至室温。将混合物直接浓缩至36g硅藻土上。快速色谱法(SiO2，1％EtOAc 99％己烷至5％己烷95％EtOAc)提供4.1g呈黄色油形式的标题化合物(65％)。
MS(EI)：m/z 268(M+)。
步骤4：((3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷
以与实例89步骤4类似的方式来制备此化合物，其中使用得自先前步骤的4-溴-2-(3，3-二氟丙氧基)-1-氟苯(2.69g，10mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.47g，15mmol，2.1mL)、TEA(5.06g，50mmol，7.0mL)、PdCl2(PPh3)2(350mg，0.5mmol)和CuI(190mg，1.0mmol)以及DMF(20mL)来提供2.0g橙色油。通过1H NMR确定，此油为标题化合物与起始溴化物的6∶4混合物。通过色谱法不能分离此混合物并且以原样继续使用此混合物。通过NMR测定标题化合物的产率为43％。
步骤5：2-(3，3-二氟丙氧基)-4-乙炔基-1-氟苯
在室温下向得自先前步骤的粗((3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷(2.0g)存于MeOH(17.5mL)中的溶液中添加K2CO3(9.65g，69.8mmol)。将反应混合物搅拌1.5h，此后过滤所述混合物。用MeOH洗涤滤饼，并且经10g硅藻土浓缩经合并滤液。快速色谱法(SiO2，1％EtOAc 99％己烷至5∶95EtOAc∶己烷)提供700mg呈淡黄色油形式的标题化合物(76％)。
MS(EI)：m/z 214(M+)。
步骤6：4-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)-2-(3，3-二氟丙氧基)-1-氟苯
向得自先前步骤的2-(3，3-二氟丙氧基)-4-乙炔基-1-氟苯(700mg，3.27mmol)、TEA(1.82g，2.5mL，17.99mmol)、PdCl2(PPh3)2(114mg，0.163mmol)与CuI(19mg，0.098mmol)的混合物中添加4-碘(二氟甲氧基)苯(707mg，2.61mmol)。在35-40℃和氮下将反应混合物加热1h。将反应混合物冷却至室温，随后倒入水中。用EtOAc将水性混合物萃取三次，并且经Na2SO4干燥经合并有机层，将其过滤并浓缩至10g硅藻土上。快速色谱法(SiO2，1％EtOAc 99％己烷至5∶95EtOAc∶己烷)提供738mg呈淡黄色油形式的标题化合物(79％)。
1H NMR 500MHz(CDCl3)δ2.29-2.42(m，2H)；4.19(t，J＝6.03Hz，2H)；6.09(tt，J＝4.71Hz，56.05Hz，1H)；6.51(t，J＝73.49Hz，1H)；7.00-7.10(m，3H)；7.47-7.50(m，1H)。
步骤7：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙烷-1，2-二酮
以与实例89步骤7类似的方式来制备此化合物，其中使用得自先前步骤的4-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)-2-(3，3-二氟丙氧基)-1-氟苯(735mg，2.06mmol)、PdCl2(ACN)2(54mg，0.206mmol)和DMSO(8.25mL)来提供697mg呈黄色固体形式的标题化合物(87％)。
MS(+ESI)：m/z 389([M+H]+)。
步骤8：2-氨基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮
以与实例89步骤8类似的方式来制备此化合物，其中使用得自先前步骤的1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基)乙烷-1，2-二酮(672mg，1.73mmol)、1-甲基胍盐酸盐(284mg，2.59mmol)、Na2CO3(275mg，2.59mmol)和iPrOH(5.0mL)来提供380mg呈浅褐色发泡体形式的标题化合物(50％)。
MS(+ESI)：m/z 441([M+H]+)。
实例93
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性HPLC(西拉赛璐AD 5x50cm；存于己烷中的15％EtOH/DEA添加剂)来分离得自实例92步骤8的化合物以提供呈白色发泡体形式的标题化合物。MS(+ESI)：m/z 441([M+H]+)。
实例94
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性HPLC(西拉赛璐AD 5x50cm；存于己烷中的15％EtOH/DEA添加剂)来分离得自实例92步骤8的化合物以提供呈白色发泡体形式的标题化合物。
MS(+ESI)：m/z 441([M+H]+)。
实例95
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1：1-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)-3-甲基苯
向4-碘(二氟甲氧基)苯(4.64g，17.2mmol)存于DMF(26mL)中的溶液中添加TEA(9.57g，13.2mL，94.6mmol)、PdCl2(PPh3)2(603mg，0.86mmol)、CuI(98mg，0.516mmol)和3-乙炔基甲苯(2.5g，2.78mL，0.90mmol)。将反应混合物搅拌4h，然后将其倒入水中并用EtOAc稀释。分离水性层并用EtOAc再萃取两次。经Na2SO4干燥经合并有机层，过滤并将其浓缩至20g硅藻土上。快速色谱法(SiO2，己烷)产生1.44g深红色油和2.44g深橙色油。分别对两个部分再次实施色谱法以提供3.2g呈浅桃红色油形式的标题化合物(72％)。
1H NMR 500MHz(CDCl3)δ2.33(s，3H)；6.50(t，J＝73.6Hz，1H)；7.06(d，J＝8.81Hz，2H)；7.12(d，J＝6.83Hz，1H)；7.20(d，J＝7.53Hz，1H)；7.30(d，J＝7.76Hz，1H)；7.33(s，1H)；7.47-7.51(m，2H).
步骤2：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-间甲苯基乙烷-1，2-二酮
以与实例89步骤7类似的方式来制备此化合物，其中使用得自先前步骤的1-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)-3-甲基苯(3.2g，12.4mmol)、PdCl2(ACN)2(322mg，1.24mmol)和DMSO(50mL)以提供3.32g呈橙色油形式的(92％)。在145℃下将反应物加热4h。
MS(-ESI)：m/z 289([M-H]-)；
步骤3：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与实例89步骤8类似的方式来制备此化合物，其中使用得自先前步骤的1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-间甲苯基乙烷-1，2-二酮(1.45g，5.0mmol)、1-甲基胍盐酸盐(821mg，7.5mmol)、Na2CO3(795mg，7.5mmol)和EtOH(10mL)以提供1.04g呈浅褐色发泡体形式的标题化合物(60％)。
MS(+ESI)：m/z 346([M+H]+)。
实例96
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-乙氧基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1：1-溴-3-乙炔苯
向两个1L烧瓶中各自装入K2CO3(68g，493.7mmol)、较大磁性搅拌棒、和MeOH(250mL)。开始搅拌，并且在顺利地将反应混合物搅拌均匀后，将((3-溴苯基)乙炔基)三甲基硅烷(12.5g，49.4mmol，10.5mL)添加至各反应容器中并使反应混合物回流过夜。过滤冷却反应混合物并用MeOH洗涤滤饼。用水稀释滤液并用己烷(至少500mL)将其洗涤三次。浓缩经合并有机层以产生黄色油，使其吸附至50g硅藻土上。快速色谱法(SiO2，己烷)提供9.1g呈无色至淡黄色油形式的标题化合物(50％)。
1H NMR 500MHz(CDCl3)δ3.08(s，3H)；7.16(t，J＝7.89Hz，1H)；7.38(dt，J＝2.44Hz，7.77Hz，1H)；7.61(t，J＝1.68Hz，1H)。
步骤2：1-溴-3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯
向1-溴-3-乙炔苯(9.1g，50.26mmol)、TEA(22.38g，30.8mL，221.1mmol)、PdCl2(ACN)2(1.41g，2.01mmol)与DMF(60mL)的混合物中添加4-碘(二氟甲氧基)苯(10.85g，40.21mmol)。在添加完成后使反应混合物升温。将混合物搅拌4h。然后将其倒入水中并用EtOAc稀释。分离水性层并用EtOAc萃取两次。经Na2SO4干燥经合并有机层，过滤并将其浓缩至40g硅藻土上。快速色谱法(SiO2，己烷)提供12g呈黄色油形式的标题化合物(92％)，其在静置后结晶为黄色固体。
1H NMR 500MHz(CDCl3)δ6.51(t，J＝73.49Hz，1H)；7.08(dd，J＝1.27Hz，7.65Hz，2H)；7.19(t，J＝7.89Hz，1H)；7.40-7.46(m，2H)；7.47-7.51(m，1H)；7.64(t，J＝1.63Hz，1H)。
步骤3：1-(3-溴苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮
以与实例89步骤7类似的方式来制备此化合物，其中使用得自先前步骤的1-溴-3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯(10.0g，30.95mmol)、PdCl2(ACN)2(803mg，3.10mmol)和DMSO(125mL)以提供7.8g呈橙黄色固体形式的标题化合物(70％)。在145℃下将反应物加热过夜。
MS(+ESI)：m/z 356.9([M+H]+)。
步骤4：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-羟基丁-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮
向二氯化钯(II)双(苄腈)(575mg，1.5mmol)、CuI(571mg，3.0mmol)、三丁基膦(存于己烷中的10wt％溶液，197μL，0.974mmol)、与5mL经脱气1，4-二噁烷的混合物中添加二异丙胺(1.82g，2.5mL，18.0mmol)和得自先前步骤的1-(3-溴苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(5.32g，15.0mmol)存于经脱气1，4-二噁烷(10mL)中的溶液。在室温和氮下搅拌反应混合物。用水稀释混合物并用EtOAc萃取三次。经Na2SO4干燥经合并有机层，过滤并将其浓缩至20g硅藻土上。快速色谱法(SiO2，1∶9EtOAc∶己烷至1∶1EtOAc∶己烷)提供3.67g呈橙黄色固体形式的标题化合物(66％)。
MS(+ESI)：m/z 345([M+H]+)。
步骤5：1-(4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮
向得自先前步骤的1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-羟基丁-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(344mg，1.0mmol)存于DCM(5mL)中的溶液中依次添加溴化四丁铵(64mg，0.2mmol)和NaOH(2.5N，5mL)。添加碘乙烷(3.9g，2.0mL，25mmol)并将混合物剧烈搅拌2d，然后进行如下处理。用水和DCM稀释反应混合物。分离水性层并用DCM萃取一次。用水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，将其过滤并在真空中加以浓缩以产生油。快速色谱法(SiO2，1∶9EtOAc∶己烷至1∶1EtOAc∶己烷)提供100mg呈黄色油形式的标题化合物(26％)。
MS(+APPI)：m/z 373([M+H]+)。
步骤6：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-乙氧基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
以与实例89步骤8类似的方式来制备此化合物，其中使用得自先前步骤的1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(100mg，0.268mmol)、1-甲基胍盐酸盐(44mg，0.402mmol)、Na2CO3(43mg，0.402mmol)和EtOH(600μL)以提供30mg呈浅褐色发泡体形式的标题化合物(26％)。
MS(+ESI)：m/z 428.1([M+H]+)。
实例97
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤1-1-(4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮
在60℃下将1-(3-溴苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.500g，1.41mmol)、丙-2-炔-1-醇(0.395g，7.04mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.099g，0.14mmol)、碘化铜(I)(0.021g，0.11mmol)与三乙胺(0.62g，6.11mmol)存于CH3CN(3mL)中的混合物搅拌过夜。移除溶剂并将材料吸附至硅藻土上，并且通过快速色谱法(二氧化硅，25∶75乙酸乙酯/己烷)纯化以提供呈灰白色固体形式的1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.326g，70％)。
步骤2-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-氟丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮
使1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.298g，0.90mmol)溶于CH2Cl2(3.0mL)中并冷却至-78℃。添加DAST(0.160g，0.99mmol)并使溶液缓慢升温至RT。在1h后，在RT下添加饱和NaHCO3溶液并用CH2Cl2萃取混合物。用H2O和盐水洗涤CH2Cl2。干燥溶液(MgSO4)并通过快速色谱法纯化所述材料以产生1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-氟丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.232，77％)。
步骤3-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-f3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3.5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-氟丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮(0.206g，0.59mmol)溶于乙醇(5mL)中。依次添加甲基胍盐酸盐(0.081g，0.74mmol)和碳酸钠(0.78g，0.74mmol)。在85℃下将混合物过夜搅拌15小时。移除溶剂并将材料吸附至硅藻土上。通过快速色谱法(二氧化硅，10/1CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.165g，69％)。
实例98
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
在步骤1中以与2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮类似的方式通过偶合1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)乙烷-1，2-二酮与丁-3-炔-1-醇来合成此材料。
MS(ES)m/z 400.2；MS(ES)m/z 460.2。
实例99
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
在步骤1中以与2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮类似的方式通过偶合1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮与丙-2-炔-1-醇来合成此材料。
MS(ES)m/z 404.2；MS(ES)m/z 809.4。
实例100
制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。
[α]D25＝+4.0°(c＝1％溶液，MeOH)；
MS(ES)m/z 386.2；MS(ES)m/z 773.4。
实例101
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。
MS(ES)m/z 386.2；MS(ES)m/z 773.4。
实例102
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
在步骤1中以与2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮类似的方式通过偶合1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1，2-二酮与丁-3-炔-1-醇来合成此材料。
MS(ES)m/z 418.2；MS(ES)m/z 837.4。
实例103
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。
[α]D25＝+7.00°(c＝1％溶液，MeOH)；
MS(ES)m/z 418.1；MS(ES)m/z 837.3。
实例104
制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。
[α]D25＝-12.0°(c＝1％溶液，MeOH)；
MS(ES)m/z 418.1；MS(ES)m/z 837.3。
实例105
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。
MS(ES)m/z 400.1；MS(ES)m/z 801.2。
实例106
制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。
MS(ES)m/z 402.1；MS(ES)m/z 803.1。
实例107
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。
MS(ES)m/z 404.1；MS(ES)m/z 809.2。
实例108
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
通过手性分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮来获得标题化合物。
MS(ES)m/z 406.1；MS(ES)m/z 447.2。
实例109-141
实例109-141是根据实例1-108中所提供的合成方法来制备。针对生物实例的生物活性来筛选多种化合物。活性表示为：A＝≤0.01μM-0.10μM；B＝0.11μM-1.00μM；并且C＝＞1.00μM。
生物实例
评估测试化合物的BACE1结合亲和性
荧光动力学分析
最终分析条件：10nM人类BACE1(或10nM鼠类BACE1，1.5nM人类BACE2)，25μM底物(WABC-6，MW 1549.6，来自安钛生技公司(AnaSpec))，缓冲液：50mM乙酸Na，pH 4.5，0.05％CHAPS，25％PBS，室温。乙酸Na得自奥德里奇(Aldrich)，目录号24，124-5，CHAPS得自有机研究公司(Research Organics)，目录号1304C 1X，PBS得自联发科(Mediatech)(西格鲁(Cellgro))，目录号21-031-CV，肽底物AbzSEVNLDAEFRDpa(SEQ ID NO：1)得自安钛生技公司，肽名称：WABC-6。
储备底物(AbzSEVNLDAEFRDpa)(SEQ ID NO：1)浓度的测定：约25mM
在DMSO中使用肽(重量和MW)制备储备溶液，并在1X PBS中将其稀释至约25μM(1∶1000)。通过在354nm下的吸光度使用18172M-1cm-1的消光系数ε来测定浓度，校正储备底物的浓度，并在-80℃下以较小等份储存底物储备。
[底物储备]＝ABS354nm*106/18172(以mM表示)
根据TACE肽底物调整消光系数ε354nm，其具有相同猝灭剂-荧光团对。
测定储备酶浓度：在6M盐酸胍(得自有机研究公司，目录号5134G-2，pH为约6)中通过在280nm下的吸光度使用64150M-1cm-1(hBACE1和MuBACE1)、62870M-1cm-1(hBACE2)的ε来测定各种酶的储备浓度。根据已知氨基酸组合物和Trp(5.69M-1cm-1)和Tyr(1.28M-1cm-1)残基的已公开消光系数(生化年刊(Anal.Biochem.)，182，319-326)来计算各种酶的消光系数ε280nm。
稀释和混合步骤：总反应体积：100μL
制备存于缓冲液A(66.7mM乙酸Na，pH 4.5，0.0667％CHAPS)中的2X抑制剂稀释液，
制备存于缓冲液A(66.7mM乙酸Na，pH 4.5，0.0667％CHAPS)中的4X酶稀释液，
制备存于1X PBS中的100μM底物溶液，并且
将50μL 2X抑制剂、25μL 100μM底物添加至96孔板(得自戴奈克斯科技公司(DYNEX Technologies)，VWR编号：11311-046)的各孔中，之后立即添加25μL 4X酶(添加至抑制剂与底物的混合物中)并开始进行荧光读数。
荧光读数：在室温下经30min每40秒在λex 320nm和λem 420nm下进行读数，并测定底物裂解速率(vi)的直线斜率。
抑制％的计算：
抑制％＝100*(1-vi/v0)
vi：在抑制剂存在下的底物裂解速率
v0：在不存在抑制剂时底物裂解的速率
IC50测定：
抑制％＝((B*IC50n)+(100*I0n))/(IC50n+I0n)
(来自Excel中LSW工具栏的39号模型，其中B是酶对照的抑制％，其应接近于0)。用抑制％对抑制剂浓度(I0)绘制曲线，并且将数据拟合至上述等式中以获得每种化合物的IC50值和希尔系数(Hill number)(n)。优选地测试至少10种不同的抑制剂浓度。
结果展示于活性表中。
【序列表】
<110>惠氏公司
<120>抑制β-分泌酶的氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑啉酮化合物
<130>AM102781
<150>US 60/896707
<151>2007-03-23
<160>1
<170>PatentIn version 3.2
<210>1
<211>12
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成的
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>邻氨基苯甲酰基
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(12)..(12)
<223>3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰胺
<400>1
Xaa Ser Glu Val Asn Leu Asp Ala Glu Phe Arg Xaa
1 5 10