2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑的制备方法 技术领域：
本发明涉及一种-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑的制备方法。
背景技术：
已往的关于制备咪唑醛，基本上都是由戊腈经酯成戊亚胺酸甲盐酸盐，再与1，3-二羟基丙酮在合适的温度和压力等条件下生成-n-丁基-5-羟甲基咪唑，经氯化和氧化成咪唑醛。如：EP0470795A；JP57 98,270；US 5395,943；Synth.Commun，1992，22(20)，2971-2977；Synth.Commun，1993，23(18)，2623-2630；中国药物化学杂志，1998，Vol.8，No.4，271-276等等。
而近几年来报导咪唑醛的制备方法是由N-羧甲基戊脒用Vilsmeier试剂POCl3和DMF在甲苯中经Vilsmeier反应后水解分离而得。如J.Org.Chem.1999，64，8084-8089；WO2006110037等。但是，本发明具有诸多特点，其他文献资料与之无法比较的。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种工艺简单，反应时间短，提高了生产效率的-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑的制备方法。
本发明的技术解决方案是：
1、一种-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑的制备方法，其特征是：包括下列步骤：
(1)酯化反应：
将戊腈在甲醇存在的情况下，通入氯化氢气体反应，得到戊亚胺酸甲酯盐酸盐：
(2)中和反应：
将戊亚胺酸甲酯盐酸盐在苯类溶液中，加入碱液中和，使pH值为8-9.5，得到戊亚胺酸甲酯碱：
(3)脒化反应：
将戊亚胺酸甲酯碱的苯类溶液与甘氨酸在甲醇存在下进行脒化反应，得到N-羧甲基戊脒：
(4)制备2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑：
将N-羧甲基戊脒在甲苯或二甲苯溶剂存在下与氧氯化磷及N，N二甲基甲酰胺反应得到2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑：
酯化反应时，向反应器中加入戊腈和甲醇，，通入经硫酸干燥过的惰性气体置换并冷却到-5--12℃后，撤去惰性气体，改通经硫酸干燥过的氯化氢气体，氯化氢气通完后，提高温度至4-15℃，搅拌反应24-48小时；戊腈、甲醇、氯化氢三者的摩尔比为1.0∶1.5-2.0∶1.2-2.5。
中和反应时，将经酯化反应的酯化反应液，在30-50℃下，高真空下脱除甲醇后，加入苯类，然后于搅拌下冷却到0℃以下，并控制在0℃以下滴加碱液，中和使PH值到8-9.5，静止分层，将中和反应中生成的无机盐从戊亚胺酸甲酯碱中分离出去。
脒化反应时，在反应器中加入甘氨酸、甲醇和水，搅拌冷却，控制物料温度在-10℃-0℃，滴加戊亚胺酸甲酯碱的苯类溶液，滴加完之后，调PH值，控制PH值在8.0-10.0室温下搅拌反应15-24小时；甘氨酸的用量与步骤(1)中戊腈的摩尔比为：戊腈∶甘氨酸＝1.0∶0.93-0.97。
步骤(4)制备2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑时，N-羧甲基戊脒、氧氯化磷、DMF及甲苯或二甲苯的用量摩尔比为：N-羧甲基戊脒∶氧氯化磷∶DMF∶甲苯或二甲苯＝1.0∶2.0-3.2∶1.5-8∶7.0-9.5；滴加氧氯化磷的温度20-50℃，滴加DMF的温度在70-90℃；配料完毕，物料在97-101℃搅拌回流反应3-4小时，搅拌回流反应结束后，冷却至70-30℃，并倾入预先冷却到20℃以下的冰水中进行水解，水解温度不得超过30℃，水解时间不得少于1时；水解后用碱中和，调节ph值至1.2-2.0，分出有机层，浓缩结晶析出粗品2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)甲醛-1H-咪唑。
本发明的优点有：
1.在戊腈与甲醇中通氯化氢后酯化时，使用温度适应提高，使反应时间由数天缩短到20多小时，大大缩短了反应周期；
2.戊亚胺酸甲盐酸盐，在用氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液中和时，采用了在甲苯溶液中进行，使生成的亚胺酸甲酯提取到甲苯层中，而中和生成的氯化钠(钾)溶解在水中，易分离，避免了过滤难的问题；
3.戊亚胺酸甲酯甲苯溶液可直接投入下步脒化，N-羧甲基戊脒不溶于甲苯，易分层分离，且分出来的甲苯可直接回到前一步套用；
4.N-羧甲基戊脒用Vilsmeier agent经Vilsmeier reaction，具有进行环合、氯化和水解氧化成脒唑醛一步完成特点；
5.粗品咪唑醛精制利用该产品在水溶液中，不同ph值下溶解和析出的特点，采用无离子水作溶剂，可克服了复合溶剂回收难的课题。
本发明制备2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑的方法与以往技术相比，简化了工艺过程，缩短了反应时间，提高了生产效率，克服了过滤难的步骤，去除了复合溶剂精制方法，操作简捷易行，易于工业化生产。
下面结合实施例对本发明作进一步说明：
具体实施方式：
实施例1：
一、N-羧甲基戊脒的制备
步骤1.
戊亚胺酸甲酯盐酸盐的制备：
在装有搅拌、温度计(±50℃)、Y管、Y管上装有回流冷凝器，冷凝器上端装氯化钙干燥管，Y管的另一口装气体导入管，气体导入管下端要求插入到反应物料的液面下的250ml三口烧瓶中，在投料前，先通入氮气置换空气约15分钟进行空气置换后，开始投料，于三口烧瓶中，加入正戊腈83.5g(1.0mol)，甲醇40g(1.28mol)，搅拌冷却到-10℃，开始由氯化钠盐酸溶液滴加硫酸产生的氯化氢气体经浓硫酸干燥后通入，通氯化氢气体时温度保持在-5∽-10℃之间，通氯化氢气体的时间约6小时左右，戊腈、氯化氢二者的摩尔比为1.0∶1.2-2.5，增重(氯化氢气体量)66∽70g。在该温度下搅拌反应2小时后，慢慢地升温至15±1℃，继续保温搅拌反应24小时后，取样，GC检测，戊腈消耗完为终点。
将上反应物料的三口烧瓶上装搅拌、温度计、克氏蒸馏头后，保持在内温不超过30℃下，减压蒸馏回收甲醇，直至蒸干。再称重，一般增重仍在56∽60g(HCl)。物料总重量约155∽170g。
步骤2.
戊亚胺酸甲酯碱甲苯溶液的制备
在上述脱除甲醇的物料中加入甲苯200ml，搅拌使其全部溶解，然后冷却到-10℃以下，然后用6M的氢氧化钠溶液中和，调ph至8.0，原温度下搅拌反应1小时以上，再次确认ph为8，且不得小于8，否则要继续用6M氢氧化钠溶液调到要求。
静置分层，水层再用甲苯50ml×2萃取，合并甲苯层，即为戊亚酸甲酯碱甲苯溶液。
步骤3.
N-羧甲基戊脒的制备
在1000ml三口烧瓶上装搅拌、温度计(±50℃)、尾管等，在其中加入甘氨酸70.5g，甲醇220ml，水30ml，于搅拌搅拌下冷却至-2∽-5℃，开始滴加戊亚胺酸甲酯甲苯溶液，确保在0℃以下，用1小时的时间滴加完，待滴加完毕之后，用6M氢氧化钠溶液料滴调ph8.5-9.5，并在0℃以下搅拌反应2小时，然后慢慢升温到30±2℃搅拌反15-20小时后，冷却结晶析出，过滤，得结晶(1)，滤液分出甲苯，减压浓缩，回收甲醇后结晶析出，过滤，抽干得结晶(2)，共得湿品136-144g，干品120-122g，[HPLC]≥98％，收率77.21％(以戊腈为基础)。熔点197.5-200.5℃。
二、2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑的制备：
步骤1：
(1).N-羧甲基戊脒的环合、氯化及甲酰化(Vilsmeier reagent)：
在500ml的三口烧瓶中加入N-羧甲基戊脒50g，甲苯300ml，冷却至5℃以下，在强力搅拌下，滴加三氯氧磷117g，滴加过程中，温度有逐渐上升的现象，滴加完毕，继续搅拌升到70℃，滴加DMF，N-羧甲基戊脒与DMF的用量摩尔比为：N-羧甲基戊脒∶DMF＝1.0∶1.5-8，滴加时间15分钟左右，滴加过程中，温度会自动上升，且有氯化氢气体产生而排至室外。滴加完毕，慢慢地升至97℃，在97-101℃下搅拌反应3小时，保温结束后，冷却到30℃以下，于搅拌下慢慢地加入到350ml冰冷水中。但是，水温必须低于30℃，最后，再用150ml冰水将反应瓶内物料冲洗干净，使物料全部转至烧杯中，在15-30℃搅拌2小时，以充分水解达到完成。
(2).中和：
水解后的物料，降温到10-15℃，亚保持在该温度下，用30％氢氧化钠溶液调ph，从ph负值，调至1.5。目的是将溶解在水中的物料离析到甲苯层中来。
(3).分层及萃取：
将烧杯中物料转移到分液漏斗中，静置分层(至少静置5分钟)，分出甲苯层，水层再用甲苯50ml×3萃取，萃取温度可提高到40℃，合併甲苯溶液，再用纯净水洗一次，静置时间略长一点，使水分干净，再用无水硫酸镁(钠)干燥。
(4).浓缩回收甲苯，结晶析出：
减压蒸馏浓缩，液温不超过60℃，顶温不超过40℃，回收甲苯，物料剩余总体积约1/3至1/4。然后将物冷却至-2℃，保持2小时，结晶析出，抽滤，用回收无色无水甲苯或甲苯(予先冷却)漂洗一次，抽干，得粗品45g。母液还要再次回收粗品。(计重量，测含量，计算收率)，若投50g，N-羧甲基戊脒，得2-n-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑粗品湿品45g左右(干品40g左右，[HPLC]99％以上，收率67.78％)。
步骤2
2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑的精制：
粗品100g，加无离子水1300ml，搅拌滴加浓盐酸(试剂，36-37％)200ml，粗品2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H咪唑全部溶解，温度在15℃以上，搅拌半小时后，再次检查确认完全溶解(否则补加盐酸直至完全溶解)后，加活性炭5g，搅拌脱色，升温至40-50℃，搅拌脱色1小时左右，冷却至室温，抽滤，滤餅活性炭再用30-50ml热水(40-50℃以上)浸泡抽干，此时物料ph值应为负数。
滤液合併，在室温下，一边搅拌，一边滴加30％的氢氧化钠溶液，调物料ph值从负数到正1.5，用30％氢氧化钠溶液约250ml，搅拌半小时后再次测ph值，搅拌冷却结晶析山，在0-2℃下搅拌2小时以上，抽滤、抽干、再用0-2℃无离子水50ml泡洗一次，抽干，得湿品约98g，烘干得93.5g。测熔点96.5-98.5℃.[HPLC]99.95％，收率93.5％。
实施例2：
戊亚胺酸甲酯碱甲苯溶液的制备时，甲苯用苯或二甲苯替换、氢氧化钠用氢氧化钾替换；2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑地制备时的N-羧甲基戊脒的环合、氯化及甲酰化步骤中甲苯用二甲苯替换，2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑的制备时的中和反应时氢氧化钠用氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠替换。酯化反应时，戊腈、甲醇、氯化氢三者的摩尔比为1.0∶1.5-2.0∶1.2-2.5(例1∶1.6∶2.4、1∶1.9∶1.3、1∶1.7∶2.0)；甘氨酸的用量与戊腈的摩尔比为：戊腈∶甘氨酸＝1.0∶0.93-0.97(例1∶0.94、1∶0.95、1∶0.97)；制备2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑时的N-羧甲基戊脒的环合、氯化及甲酰化步骤中，N-羧甲基戊脒、氧氯化磷、DMF及二甲苯的用量摩尔比为：N-羧甲基戊脒∶氧氯化磷∶DMF∶二甲苯＝1.0∶2.0-3.2∶1.5-8∶7.0-9.5(1∶2∶5∶9、1∶3∶2∶8、1∶2.5∶8∶7)。其余同实施例1。