一种盐酸多奈哌齐的制备方法 【技术领域】
本发明涉及盐酸多奈哌齐的生产工艺， 特别是盐酸多奈哌齐的制备方法。背景技术 盐酸多奈哌齐 ( 安理申 ) 是由日本卫材株式会社研制开发的一种高度选择性、 长 效、 可逆性的治疗轻至中度阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂。 该药具有疗效好、 安全性 高、 服用方便等特点 ； 其主要通过抑制脑中乙酰胆碱酯酶的活性而增加神经递质乙酰胆碱 的浓度， 从而改善老年性痴呆患者的记忆力下降、 生活能力减退等症状。安理申于 1996 年 首先获得美国食品与药物管理局和英国医药管理局的批准， 目前已在全球 40 多个国家和 地区上市。
盐酸多奈哌齐是一种长效的阿尔茨海默病 (AD) 的对症治疗药。AD 是一种以记忆 减退为主要表现， 伴有其他认知功能损害的获得性智能减退。近 30 年的研究表明 ： AD 胆碱 能神经元的进行性退变是记忆力减退、 定向力丧失、 行为和个性改变的原因， 这种胆碱能理 论已被组织学研究证实。盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶 (ChE) 抑制剂， 其治疗作用是可 逆性地抑制乙酰胆碱酯酶 (AchE) 引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。 多奈哌齐可能还有其他机制， 包括对肽的处置、 神经递质受体或 Ca2+ 通道的直接作用。
盐酸多奈哌齐对 AchE 的选择亲和力比对丁酰胆碱酯酶 (BchE) 强 1250 倍， 它能明 显抑制脑组织中的 ChE， 但对心脏 ( 心肌 ) 或小肠 ( 平滑肌 ) 无作用， 可能对胸部组织 ( 横 纹肌 ) 有作用 ； 对中枢神经毒性比他克林小。适应于轻、 中度阿尔茨海默型痴呆症。
德国拜耳公司 1996 年申请欧洲专利 (EP0711756A1)， 公开了反应式为 ：
( 盐酸多奈哌齐 )
上述的工艺方法主要存在如下问题 ： (1) 产品杂质多 ( 粗品含 5％ )， 使用柱层法 分离提纯， 不适于工业化生产 ； (2) 产品收率低且不稳， 原料成本高 ； (3) 使用二氧化铂催化 剂， 回收麻烦。因此， 给产品的工业化生产带来很大困难。
发明内容 ：
本发明的目的在于提供一种盐酸多奈哌齐的制备方法， 它是对现有技术的改进， 可以克服现有技术的缺点， 提高了产品质量， 降低了原料成本， 简化操作程序， 最终可以实 现产品的大规模工业化生产。本发明的制备方法如下 ：一种工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法， 其特征在于它是经过下述方法 ：
(1) 还原反应制备 5， 6- 二甲氧基 -2-(-4- 哌啶甲基 )- 茚满 -1- 酮醋酸盐
反应条件 ： 压力 ： 0.1-4.0Mpa ； 温度 ： 50-200℃ ； 时间 ： 2-4 小时 ； 还原剂 ： 雷尼镍 ； 溶剂 ： 乙醇或醋酸 ； 原料 (I) ∶雷尼镍∶溶剂 W ∶ W ∶ V 为 1 ∶ 0.1 ∶ 15 ；
(2) 取代反应制备 (±)2， 3 二氢 -5， 6- 二甲氧基 -2-{[(1- 苯甲基 )-4- 哌啶基 ] 甲基 }-1H- 茚 -1- 酮 ；
反应条件： 原 料 (II) ∶ 氯 苄 ∶ 除 酸 剂 的 摩 尔 比 为 ： 1 ∶ 1.0 ∶ 2.5 ； 温 度∶ 40-120℃， 溶剂 ： 甲醇、 乙醇或异丙醇 ； 可溶性碳酸盐作为除酸剂 ；
(3) 制 备 (±)2， 3 二 氢 -5， 6- 二 甲 氧 基 -2-{[(1- 苯 甲 基 )-4- 哌 啶 基 ] 甲 基 }-1H- 茚 -1- 酮盐酸盐， 将反应液减压浓缩蒸干， 加水， 搅拌， 用乙酸乙酯提取， 在乙酸乙 酯中加 HCl- 乙酸乙酯或在丙酮中加 HCl- 丙酮成盐， 用有机溶剂加热 60-100℃， 加雷尼镍， 回流， 重结晶。
本发明所述的制备方法， 其特征在于所述的有机溶剂是甲醇、 乙醇、 乙醇 - 乙酸乙 酯或乙醇 - 异丙醚。
本发明的优点是在未接苄基时先将吡啶环还原， 因不会产生脱苄的杂质， 可加强 还原条件， 提高收率。最后一步再接苄基， 制盐酸多奈哌齐。 本发明的具体反应步骤和工艺条件是 ：
(1) 还原反应制备 5， 6- 二甲氧基 -2-(4- 哌啶甲基 )- 茚满 -1- 酮醋酸盐
反应条件 ： 压力 ： 2.0Mpa ； 温度 ： 100℃； 时间 ： 4 小时 ； 还原剂 ： 雷尼镍 ； 溶剂 ： 甲醇、 乙醇或醋酸 ； 原料 (I) ∶雷尼镍∶溶剂 W ∶ W ∶ V 为 1 ∶ 0.1 ∶ 20 ；
(2) 取代反应制备 (±)2， 3 二氢 -5， 6- 二甲氧基 -2-{[(1- 苯甲基 )-4- 哌啶基 ] 甲基 }-1H- 茚 -1- 酮
反应条件 ： 原 料 (II) ∶ 氯 苄 ∶ 除 酸 剂 的 摩 尔 比 为 ： 1 ∶ 1.1 ∶ 2.2 ； 温度 ： 40-100℃， 溶剂 ： 甲醇、 乙醇或异丙醇 ； 可溶性碳酸盐作为除酸剂。
(3) 制 备 (±)2， 3 二 氢 -5， 6- 二 甲 氧 基 -2-{[(1- 苯 甲 基 )-4- 哌 啶 基 ] 甲 基 }-1H- 茚 -1- 酮盐酸盐
将反应液减压浓缩蒸干， 加水， 搅拌， 用乙酸乙酯或二氯甲烷提取， 在乙酸乙酯中 加 HCl- 乙酸乙酯或在丙酮中加 HCl- 丙酮成盐， 用有机溶剂重结晶。
用有机溶剂加热 (60-90℃ )， 加活性炭， 回流， 重结晶。所述的有机溶剂是乙醇、 乙 醇 - 乙酸乙酯、 乙醇 - 异丙醇或乙醇 - 异丙醚。
本发明的突出的实质性特点是由于以下几方面的改进 ： (1) 还原反应用雷尼镍代 替二氧化铂， 可套用数次 ； (2) 还原反应时间由 24 小时缩短为 5 小时 ； (3) 还原反应液滤去 雷尼镍后， 直接用于下步反应 ； (4) 取代反应用氯苄代替溴苄。因此， 由于本发明工艺设计 合理， 产生了明显的积极效果 ：
(1) 产品纯度大大提高， 粗品杂质仅 0.5％以下， 无需柱层析， 精制一次即合格。
(2) 两步反应收率由 33％提高到 76％。
(3) 每公斤原料成本下降了 800 元。
(4) 反应时间缩短， 操作程序简化， 减少设备投资， 适于工业化生产。
具体实施方式 ：
以下实施例用来帮助理解本发明， 并且不用于也不应被解释为以任何方式对所列 出的权利要求中发明的限制。其中原料可以参考实施例的方法制备或在市面上购买。
实施例
1. 制备 5， 6- 二甲氧基 -2-(4- 哌啶甲基 )- 茚满 -1- 酮醋酸盐
(1) 反应式 ：
(2) 投料量及摩尔数 ：(3) 操作 ：
使用 100 毫升高压釜， 投入以上原料， 换气三次， 80-100 ℃， 2.0MPa 压力， 搅拌反 应， 吸氢达理论量， 滤除钯 / 碳， HPLC 测含量≥ 97％。
(4) 回收溶剂及三废处理 ：
雷尼镍继续使用， 可套用数次。
Ni-W-2 的制备
将 800g NaOH 溶于 3000ml 水中， 加至反应罐内， 在 10℃加入 650g Ni-Al 合金， 温 度上升至室温。当氢气发生缓慢时， 再加热， 氢气发生剧烈时停止加热， 抽去水， 加 NaOH 水 溶液搅拌， 静止， 抽去上清液， 用水洗多次， 再用 95％乙醇洗， 保存在乙醇中备用。乙醇反应 液直接用于下步反应。
原料 (I) 制备方法参考文献 J.Heter.Chem.2(4)366， 1965。
2. 制 备 (±)2， 3 二 氢 -5， 6- 二 甲 氧 基 -2-{[(1- 苯 甲 基 )-4- 哌 啶 基 ] 甲 基 }-1H- 茚 -1- 酮盐酸盐
(1) 反应式 ：
(2) 投料及摩尔数 ：(3) 操作步骤 ：
在 500 毫升三口瓶中投入以上原料， 搅拌， 加热 79 ℃， 回流反应 4 小时， 减压浓 缩干得固体， 加入水 250ml， 搅拌 15 分钟， 加入乙酸乙酯 200ml 提取， 浓缩约剩 50ml， 加入 20mlHCl- 乙酸乙酯成盐， 浓缩干， 得盐酸盐粗品。
加 15 倍乙醇， 加热， 加 0.5g 活性炭回流， 过滤， 搅拌析结晶， 过滤， 烤干， 得精品盐 酸多奈哌齐 6.55g， 收率 76％， 熔点 ： MP213℃ ( 分解 )， ( 文献 211-214℃分解 )。 1
HNMR(200MZ， CDcl3δ(PPm)1.32-1.52(1Hm)， 1.25-1.86(2H， m)， 1.86-1.91(1Hm)， 1.93-2.236(H， m)， 2.47-3.16(4H， M)3.24(1H， dd， J ＝ 7.5HZ， ， J ＝ 17.7HZ)3.26-3.58(2H， m)， 3.85(3H， S)， 3.94(3H， S)， 4.05-4.26(2H， m)， 6.85(1H， S)7.03(1H， S)， 7.23-7.47(3H， m)， 7.55(2H， M)， 12.3-12.67(1H， br-s)。EI-Msm/z ＝ 379(M+)。
(4) 回收溶剂及三废处理 ： 乙醇、 乙酸乙酯回收后可套用 ； 碱性废水， 中和至中性， 稀释， 排放。
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