使用基于 JP170 三维结构的蛋白质建模修饰枯草杆菌酶 本申请是申请日为 2004 年 3 月 22 日、 申请号为 200480013516.4( 国际申请号为 PCT/DK2004/000194)、 发明名称为 “使用基于 JP170 三维结构的蛋白质建模修饰枯草杆菌 酶” 的发明申请的分案申请。
技术领域 本发明涉及 JP170 和 BPN’ 样枯草杆菌酶 (subtilase) 以及构建这些具有改变特 性的变体的方法， 所述特性包括如稳定性 ( 例如热稳定性或储藏稳定性 )、 Ca2+ 依赖性、 pH 依赖的活性， 在洗涤和清洁应用中更好的性能。
背景技术
酶已在在洗涤剂工业中作为洗涤制剂的一部分使用了 30 年以上。从商业观点看 蛋白酶是这些制剂中最相关的酶， 但也经常使用其他酶包括脂肪酶、 淀粉酶、 纤维素酶或酶 混合物。为改进蛋白酶的成本和 / 或性能， 正在寻找具有改变特性的蛋白酶， 这些特性如 ： 2+ 更高的低温活性、 更高的热稳定性、 在给定 pH 下更高的比活性、 改变的 Ca 依赖性、 在其他 洗涤剂成份 ( 例如漂白剂、 表面活性剂等 ) 存在下更高的稳定性等。
寻找具有改变特性的蛋白酶包括发现天然存在的蛋白酶 ( 即所谓野生型蛋白酶 ) 和改造已熟知的蛋白酶 ( 如通过对编码所述蛋白酶的核酸序列的基因操作 )。对蛋白质三 维结构和功能之间关系的认识提高了评估改变蛋白质的哪一区域来影响蛋白质特定性状 的能力。
经 常 在 洗 涤 剂 中 使 用 的 一 个 蛋 白 酶 家 族 是 枯 草 杆 菌 酶。Siezen RJ 和 Leunissen(JAM， 1997， Protein Science， 6， 501-523.) 先前把该家族进一步分为 6 个亚 组。其中一个亚组为枯草菌素家族， 包括枯草杆菌酶， 如 BPN’ 、 枯草菌素 309(SAVINASE 、 NOVOZYMES A/S)、 枯草菌素 Carlsberg(ALCALASE 、 NOVOZYMES A/S)、 枯草菌素 S41( 来 源 于 嗜 冷 南 极 芽 孢 杆 菌 (psychrophilic Antarctic Bacillus)TA41 的 枯 草 杆 菌 酶， Davail S 等， 1994， The Journal of Biological Chemistry， 269(26)， 99.17448-17453)、 枯 草 菌 素 S39( 来 源 于 嗜 冷 南 极 芽 孢 杆 菌 TA39 的 枯 草 杆 菌 酶， Narinx E 等， 1997， ProteinEngineering， 10(11)， 1271-1279 页 ) 和 TY145( 来自描述于 WO 92/17577 的芽孢杆 菌属 (Bacillus sp.)TY145 菌株 NCIMB 40339 的枯草杆菌酶 )。
前文指出的分组是基于一级氨基酸序列的比对作出的， 很少考虑三维结构。 然而， 尽管属于枯草杆菌酶中枯草菌素亚组的枯草杆菌酶间有序列同源性， 由于结构差异， 基于 一种枯草杆菌酶 ( 如 Siezen 和 Leunissen 使用的枯草菌素 BPN’ ) 的三维结构模拟另一枯 草杆菌酶的三维结构模型可能导致不正确的三维结构。
近来枯草杆菌酶 TY145 的三维结构已被阐明， 并发现它与同属于枯草杆菌酶中枯 草菌素亚组的 BPN’ 的三维结构之间存在若干差别 (PCT/DK2003/000066)。
TY145 和 BPN’ 三 维 结 构 的 差 别 被 最 近 发 表 的 球 形 芽 孢 杆 菌
(Bacillussphaericus) 来源的枯草杆菌酶 “球形酶” (PDB NO ： 1EA7， Protein Data Bank) 的三维结构所证实。该枯草杆菌酶的总体结构和许多细节与枯草杆菌酶 TY145 的结构高度 同源。
枯草杆菌酶 JP170 和类似 JP170 的枯草杆菌酶为本领域已知， 但没有公开这些枯 草杆菌酶的三维结构。
JP70 枯 草 杆 菌 酶 作 为 蛋 白 酶 A 描 述 于 Novozymes 的 WO 88/01293 中。 其 后 Novozymes Biotech 的专利申请 WO 98/56927 公开了 JP170 的氨基酸 ( 多肽 ) 序列及编码 JP170 的 DNA 序列。EP 204342 公开了蛋白酶 Ya， Lion Corp. 的 JP7-62152 和 JP 4197182 公开了编码芽孢杆菌属 Y 菌株产生的与 JP170 同源的枯草杆菌酶 Ya 的 DNA 序列。另外 Kao Corp. 的 US 6,376,227 公开了同样与 JP170 同源的碱性蛋白酶 KP43、 KP1790 和 KP9860 的 物理特性和 DNA 及多肽序列。最近在 EP 1209233 中公开了 KP43、 KP9860、 SD-521 和 Ya 等 蛋白酶的变体。这些蛋白酶高度同源， KP43、 KP9860、 SD-521、 Y 与 JP170 的比对显示出至少 90％的同源性。因此在本说明书图 1 的比对中 JP170、 Ya 和 SD-521 代表这些蛋白酶。
附图简述
图 1 显示三种 JP170 型蛋白酶的比对 ： (a)SD-521(EP 1209233)， (b) 蛋白酶 Ya(WO 99/67370)， (c)JP170(WO 98/56927， 来自附录 1 的成熟序列 )。
图 2 显示蛋白酶 JP170 和 Savinase(BLSAVI)3D 结构的叠合， 并显示钙结合位点。 图中 JP170 标记为亮灰色， 具有 3 个离子结合位点， 而 Savinase 为暗色结构， 具有两个离子 结合位点。
图 3 显示属于不同枯草杆菌酶亚组的枯草杆菌酶的氨基酸序列的同源性矩阵。序 列通过序列数据库登录号及其来源确定。
1： aam50084 ； 芽孢杆菌属菌株 SD-521 来源的枯草杆菌酶
2： aaw89547 ； 芽孢杆菌 JP170 来源的枯草杆菌酶
3： q45681 ； 枯草芽孢杆菌 (B.Subtilis)(BSTA41) 来源的枯草杆菌酶
4： p28842 ； 南极芽孢杆菌 (Antarcitic Bacillus) 菌株 (BSTA39) 来源的嗜冷枯草 菌素
5： abb77095 ； 芽孢杆菌 (TY145) 来源的枯草杆菌酶
6： p00783 ； 枯草芽孢杆菌 var.amylosacchariticus(BSAMY) 来源的枯草杆菌酶
7： p29142 ； 嗜热脂肪芽孢杆菌 (Bacillus stearothermophilus)(BSSJ) 来源的枯 草杆菌酶。
8： p35835 ； 枯草芽孢杆菌 var.natto.(BSNAT) 来源的枯草杆菌酶。
9： p07518 ； 短小芽孢杆菌 (Bacillus pumilus)(B.mesentericus)(BPMES) 来源的 枯草杆菌酶。
10 ： p00782 ； 解淀粉芽孢杆菌 (Bacillus amyloliquefaciens)(BPN’ ) 来源的枯草 杆菌酶。
11 ： p00780 ； 地衣芽孢杆菌 (Bacillus licheniformis)(BLSCAR) 来源的枯草杆菌 酶
12 ： p41363 ； 耐盐芽孢杆菌 (Bacillus halodurans)(BHSAH) 来源的枯草杆菌酶。
13 ： aaw62222 ； 迟缓芽孢杆菌 (Bacillus lentus)(BLS147) 来源的枯草杆菌酶。14 ： p29600 ； 迟缓芽孢杆菌 (BLSAVI， BLS309) 来源的枯草杆菌酶。 15 ： p27693 ； 嗜碱芽胞杆菌 (Bacillus alcalophilus)(BAALKP) 来源的枯草杆菌酶。 16 ： q99405 ； 枯草杆菌菌株 KSM-K16(BSKSMK) 来源的枯草杆菌酶。
17 ： p29599 ； 迟缓芽孢杆菌 (BLSUBL) 来源的枯草杆菌酶。
序列 1 和 2 属于 JP170 型， 序列 3 到 5 属于 TY145 型， 序列 6 到 11 属于 “真枯草菌 素” 或 I-S1 型， 序列 12 到 17 属于 “高度碱性蛋白酶” 枯草菌素或 I-S2 型。从图 3 中可清 楚的看出， 这些类型存在显著的区别。
图 4 显示以下枯草杆菌酶的三维比对 ：
(1)Ty145 ； (2)BPN’ ； (3)Savinase ； 和 (4)JP170。
通过 3D 序列是指通过 3D 结构的叠合选择同源残基的位置， 随后基于这些同源位 置进行氨基酸序列比对。
附录简述
附录 1 显示解出的 JP170 晶体结构的结构坐标。
序列表
在附加的序列表中提供了以下氨基酸序列 ：
枯草杆菌酶 JP170(SEQ ID NO ： 1)
枯草杆菌酶 Y(SEQ ID NO ： 2)
枯草杆菌酶 SD-521(SEQ ID NO ： 3)
枯草杆菌酶 BPN’ (SEQ ID NO ： 4)
部分序列 (SEQ ID NO ： 5)
部分序列 (SEQ ID NO ： 6)
枯草杆菌酶 TY145(SEQ ID NO ： 7)
发明概述
现在本发明的发明人公开枯草杆菌酶 JP70 的三维结构。该枯草杆菌酶与枯草菌 素 BPN’ 和 TY145 存在巨大的结构差异。
基于这些差异本发明人已修饰了具有 JP170 型结构和 BPN’ 型结构的枯草杆菌酶 的氨基酸序列， 以获得具有改进特性的变体。其变体具有改变的特性， 如更高的低温活性、 2+ 更高的热稳定性、 在给定 pH 下更高的比活性、 改变的 Ca 依赖性、 在其他洗涤剂成份 ( 例如 漂白剂、 表面活性剂等 ) 存在下更高的稳定性等。
因此， 本发明的目的在于提供构建具有改变特性的枯草杆菌酶的方法， 尤其是提 供构建具有上述改变特性的枯草杆菌酶的方法。
因此， 本发明涉及构建亲本枯草杆菌酶变体的方法， 其中变体与所述亲本枯草杆 菌酶相比具有至少一项改变的特性， 其方法包括 ：
a) 在评估与 JP170 三维结构相关的结构因素的基础上分析枯草杆菌酶的三维结 构， 以鉴定出该枯草杆菌酶中与改变所述特性相关的至少一个氨基酸残基或至少一个结构 区域 ；
b) 修饰编码亲本的 DNA 多核苷酸， 以构建编码变体枯草杆菌酶的多核苷酸， 该变 体与亲本枯草杆菌酶相比已通过缺失、 替换或插入修饰了 a) 中鉴定的氨基酸残基或结构
部分， 以改变所述特性 ；
c) 在适当的宿主中表达变体枯草杆菌酶 ； 并
d) 测试所得枯草杆菌酶变体的所述特性。
更具体的， 本发明涉及产生枯草杆菌酶变体的方法， 其中变体与亲本枯草杆菌酶 相比具有至少一项改变的特性， 其方法包括
a) 在 BPN’ 、 TY145 或 JP170 三维结构上产生亲本枯草杆菌酶的模型结构， 或产生 亲本枯草杆菌酶实际测定出的三维结构 ；
b) 通过使活性位点的 CA、 CB、 C、 O 和 N 原子匹配的结构叠合， 将亲本枯草杆菌酶的 模型或实际三维结构与 JP170 结构进行比较 ；
c) 基于步骤 b) 的比较鉴定出亲本枯草杆菌酶的至少一个结构部分， 其中预计该 结构部分的改变将导致改变的特性 ；
d) 修饰编码亲本枯草杆菌酶的核酸序列以产生编码在相应于所述结构部分的位 置至少一处缺失或替换一个或多个氨基酸或在该结构部分至少一处插入一个或多个氨基 酸残基的核酸序列 ；
e) 反复进行步骤 c) 和 d)N 次， 其中 N 是值为 1 或更大的整数 ； f) 制备步骤 a)-e) 中得到的变体 ；
g) 测试所述变体的特性 ； 并
h) 任选地循环重复 a)-g) ； 并
i) 选择与亲本枯草杆菌酶相比具有至少一项改变特性的枯草杆菌酶变体。
j) 在宿主细胞中表达修饰的核酸序列以产生变体枯草杆菌酶 ；
k) 分离产生的枯草杆菌酶变体 ；
l) 纯化分离的枯草杆菌酶变体 ； 并
m) 回收纯化的枯草杆菌酶变体。
尽管下文已有所说明， 在某一区域和 / 或位置对亲本枯草杆菌酶的修饰是为了给 产生的枯草杆菌酶变体以特定的影响， 应该注意在任何这样的区域和 / 或位点对亲本枯草 杆菌酶进行修饰可能还会引起前述的任何其他效果。例如， 任何被提到对如提高热稳定性 有特殊影响的区域和 / 或位点， 也可能引起例如在较低 pH 下更高的活性、 改变最佳 pH、 或更 高的比活性 ( 如更高的肽酶活性 )。
本发明还有的方面涉及枯草杆菌酶的变体、 编码这类变体的 DNA 和制备变体的方 法。本发明还有的方面还涉及变体在多种工业目的中的用途， 特别是作为洗涤剂组合物中 的添加物。本发明的其他方面在下面的描述和附加的权利要求书中是显而易见的。
具体地， 本发明涉及如下方面 ：
1. 构建亲本枯草杆菌酶变体的方法， 其中变体与所述亲本枯草杆菌酶相比具有至 少一项改变的特性， 其方法包括 ：
a) 在评估与 JP170 三维结构相关的结构因素的基础上分析亲本枯草杆菌酶的三 维结构， 以鉴定出该枯草杆菌酶中与改变所述特性相关的至少一个氨基酸残基或至少一个 结构区域 ；
b) 修饰编码该亲本的多核苷酸 DNA， 以构建编码变体枯草杆菌酶的多核苷酸， 其 变体与亲本枯草杆菌酶相比通过缺失、 替换或插入修饰了 a) 中鉴定的氨基酸残基或结构
部分以改变所述特性 ；
c) 在适当的宿主中表达变体枯草杆菌酶 ； 并
d) 测试枯草杆菌酶变体的所述特性。
2. 产生枯草杆菌酶变体的方法， 其中变体与亲本枯草杆菌酶相比具有至少一项改 变的特性， 其方法包括 ：
a) 在 BPN’ 、 TY145 或 JP170 三维结构上产生亲本枯草杆菌酶的模型结构， 或产生 亲本枯草杆菌酶实际测定出的三维结构 ；
b) 通过使活性位点的 CA、 CB、 C、 O 和 N 原子匹配的结构叠合， 将亲本枯草杆菌酶的 模型或实际三维结构与 JP170 结构进行比较 ；
c) 基于步骤 b) 的比较鉴定出亲本枯草杆菌酶的至少一个结构部分， 其中预计该 结构部分的改变将导致改变的特性 ；
d) 修饰编码亲本枯草杆菌酶的核酸序列以产生编码在相应于所述结构部分的位 置至少一处缺失或替换一个或多个氨基酸或在相应于该结构部分位置编码至少一处插入 一个或多个氨基酸残基的核酸序列 ；
e) 反复进行步骤 c) 和 d)N 次， 其中 N 是值为 1 或更大的整数 ； f) 制备从步骤 a)-e) 产生的变体 ；
g) 测试所述变体的特性 ； 并
h) 任选地循环重复 a)-g) ； 并
i) 选择与亲本枯草杆菌酶相比具有至少一项改变特性的枯草杆菌酶变体 ；
j) 在宿主细胞中表达修饰的核酸序列以产生变体枯草杆菌酶 ；
k) 分离产生的枯草杆菌酶变体 ；
l) 纯化分离的枯草杆菌酶变体 ； 并
m) 回收纯化的枯草杆菌酶变体。
3. 项 1 或 2 的方法， 其中亲本枯草杆菌酶属于 I-S1 亚组， 优选选自 ABSS168、 BASBPN、 BSSDY 和 BLSCAR， 或它们保留了 I-S1 亚组特性的功能变体。
4. 项 1 或 2 的 方 法， 其 中 亲 本 枯 草 杆 菌 酶 属 于 I-S2 亚 组， 优 选 选 自 BLS147、 BLS309、 BAPB92 和 BYSYAB， 或它们保留了 I-S2 亚组特性的功能变体。
5. 项 1 或 2 的方法， 其中亲本枯草杆菌酶属于 TY145 型亚组， 优选选自 TY145、 S39 和 S41。
6. 项 1 或 2 的方法， 其中亲本枯草杆菌酶属于 JP170 型亚组， 优选选自 JP170、 蛋 白酶 KP43、 KP1790、 KP9860、 蛋白酶 Ya、 蛋白酶 E-1 和 SD-521。
7. 项 6 的方法， 其中建模的亲本 JP170 枯草杆菌酶与 SEQ ID NO ： 1 有至少 58％ 的同源性， 优选与 SEQ ID NO ： 1 序列至少有 60％的同源性， 更优选至少 65％、 更优选至少 70％、 更优选至少 75％、 更优选至少 80％、 更优选至少 85％、 更优选至少 90％、 更优选至少 91％、 更优选至少 92％、 更优选至少 93％、 更优选至少 94％、 更优选至少 95％、 更优选至少 96％、 更优选至少 97％、 更优选至少 98％或甚至更优选至少 99％的同源性。
8. 根据项 6 或 7 的方法， 其中亲本 JP170 枯草杆菌酶为与 SEQ ID NO ： 1 序列具 有至少 58％同源性的 JP170 样枯草杆菌酶， 其含有全部的枯草菌素折叠方式和如下结构特 征：
a) 具有 7 条链的扭曲的 β 片层，
b)6 个 α 螺旋，
c) 至少 3 个离子结合位点，
并且不含有 BPN’ 样枯草杆菌酶的强和弱离子结合位点， 其中所述 3 个离子结合位 点在枯草杆菌酶三维结构中的位置通过与枯草杆菌酶三个活性位点的氨基酸残基， 即丝氨 酸、 组氨酸和天冬氨酸残基的 c-α 原子以及紧靠活性位点丝氨酸残基 ( 紧靠丝氨酸 ) 的氨 基酸残基 c-α 原子之间的距离限定， 其中 ：
a) 离子结合位点 1 与
i) 天冬氨酸 c-α 原子间的距离为 ii) 组氨酸 c-α 原子间的距离为 iii) 丝氨酸 c-α 原子间的距离为 iv) 紧靠丝氨酸 c-α 原子间的距离为 b) 离子结合位点 2 与 i) 天冬氨酸 c-α 原子间的距离为 ii) 组氨酸 c-α 原子间的距离为 iii) 丝氨酸 c-α 原子间的距离为 iv) 紧靠丝氨酸 c-α 原子间的距离为 c) 离子结合位点 3 与 i) 天冬氨酸 c-α 原子间的距离为 ii) 组氨酸 c-α 原子间的距离为 iii) 丝氨酸 c-α 原子间的距离为 iv) 紧靠丝氨酸 c-α 原子间的距离为9. 项 1 或 2 的用于产生 JP170 型枯草杆菌酶变体的方法， 其中变体与亲本枯草杆 菌酶相比具有至少一项改变的特性， 其方法包括 ：
a) 在 JP170 三维结构上产生亲本 JP170 型枯草杆菌酶的模型结构， 或产生该亲本 枯草杆菌酶实际测定出的三维结构 ；
b) 通过使活性位点的 CA、 CB、 C、 O 和 N 原子匹配的结构叠合， 将该亲本 JP170 型枯 草杆菌酶的模型或实际三维结构与 BPN’ 或 TY145 结构进行比较 ；
c) 基于步骤 b) 的比较鉴定出亲本 JP170 型枯草杆菌酶的至少一个结构部分， 其中 预计该结构部分的改变将导致改变的特性 ；
d) 修饰编码亲本 JP170 型枯草杆菌酶的核酸序列以产生编码相应于在所述结构 部分的位置至少一处缺失或替换一个或多个氨基酸或在相应于该结构部分的位置至少一 处插入一个或多个氨基酸残基的核酸序列 ；
e) 反复进行步骤 c) 和 d)N 次， 其中 N 是值为 1 或更大的整数 ；
f) 制备从步骤 a)-e) 产生的 JP170 型枯草杆菌酶变体 ；
g) 测试所述变体的特性 ； 并
h) 任选地循环重复 a)-g) ； 并
i) 选择与亲本枯草杆菌酶相比具有至少一项改变特性的 JP170 型枯草杆菌酶变 体；j) 在宿主细胞中表达修饰的核酸序列以产生变体枯草杆菌酶 ； k) 分离产生的 JP170 型枯草杆菌酶变体 ； l) 纯化分离的枯草杆菌酶变体 ； 并 m) 回收纯化的枯草杆菌酶变体。 10. 项 9 的方法， 其中步骤 (c) 鉴定出位于 JP170 型亲本的离子结合位点 或更短距离内的位置。 或更短距离内的氨基酸残基位置， 优选位于11. 项 9 的方法， 其中步骤 (c) 鉴定出 JP170 型亲本中的氨基酸残基位置， 通过修 饰至少一个鉴定出的位置而去除离子结合位点。
12. 项 9 的方法， 其中步骤 (c) 鉴定出 JP170 型亲本高活动区中的氨基酸残基位 置。
13. 项 9 的方法， 其中步骤 (c) 鉴定出 JP170 型亲本活动区中的氨基酸残基位置。
14. 项 9 的方法， 其中步骤 (c) 鉴定出 JP170 型亲本中的氨基酸残基位置， 通过至 少一个半胱氨酸的插入或替代， 该位置的修饰可产生至少一个二硫键。
15. 项 9 的方法， 其中步骤 (c) 和 (d) 提供具有修饰的表面电荷分布的亲本 JP170 型变体的构建， 其修饰通过 ： c’ ) 在亲本 JP170 型的表面鉴定出至少一个带电荷的氨基酸残基 ；
d’ ) 通过缺失或用不带电荷的氨基酸残基替换而修饰步骤 (a) 鉴定出的带电荷的 氨基酸残基。
16. 项 9 的方法， 其中步骤 (c) 和 (d) 提供具有修饰的表面电荷分布的亲本 JP170 型变体的构建， 其修饰通过 ：
c” ) 在亲本 JP170 型的表面鉴定出至少一个被不带电荷的氨基酸残基占据的位 置；
d” ) 通过用带电荷的氨基酸残基替代不带电荷的氨基酸残基或在该位置插入带电 荷的氨基酸残基而修饰该位置的电荷。
17. 项 9 的方法， 其中步骤 (c) 和 (d) 提供具有修饰的表面电荷分布的亲本 JP170 型变体的构建， 其修饰通过 ：
c” ’ ) 在亲本 JP170 型的表面鉴定出至少一个带电荷的氨基酸残基 ；
d” ’ ) 用带相反电荷的氨基酸残基替代步骤 (a) 鉴定出的带电荷的氨基酸残基。
18. 项 9 的方法， 其中步骤 (c) 鉴定出亲本 JP170 型中的氨基酸残基位置， 将该位 置修饰为脯氨酸可以产生表现出提高的稳定性的 JP170 型变体。
19. 项 9 的方法， 其中步骤 (c) 鉴定出亲本 JP170 型中与活性位点距离小于的氨基酸残基位置。
20. 项 9-19 中一项或多项的方法， 其中步骤 (e) 中的 N 为 1 与 50、 45、 40、 35、 30、 25、 20、 15、 14、 13、 12、 11、 10、 9、 8、 7、 6、 5、 4、 3 或 2 之间的整数。
21. 含有至少一个氨基酸残基的修饰的 JP170 型枯草杆菌酶变体， 所述残基位于 距离子结合位点
或更短距离内的位置上， 优选位于或更短距离内的位置。22. 项 21 的变体， 其中修饰发生在至少一个以下位置 ：
a) 离子结合位点 1 ： 183、 184、 185、 186、 187、 188、 189、 191、 193、 195、 196、 197、 198、 199、 200、 201、 202、 203、 224 和 225，b) 离子结合位点 2 ： 378、 379、 380、 381、 382、 383、 384、 385、 386、 387、 388、 389、 390、 391、 392 和 393，
c) 离子结合位点 3 ： 348、 350、 352、 363、 364、 365、 366、 367、 369、 370、 380、 381、 382、 383、 391、 392、 393、 394、 395、 396、 397、 398、 399、 400、 414、 415、 416、 417、 418、 419、 420，
优选的修饰为 ： S193Q、 Y； H200D、 N； H200D、 N+D196N ； N390D ； N391D ； G394N、 Q、 F、 Y、 S 和 W392S、 N、 Q。
23.JP170 型枯草杆菌酶变体， 其被引入相应于 BPN’ 样家族枯草杆菌酶强离子结 合位点的离子结合位点， 该变体部分或全部缺失了 SEQ ID NO ： 1 的区域 N79-N82， 并随后插 入了一个或多个氨基酸残基， 优选插入序列 LNNSIQV(SEQ ID NO ： 5) 并随之进行 A45D、 N替 换和任选地 E44P、 T 和 / 或 R47Q 替换。
24. 去除了一个或多个离子结合位点的 JP170 型枯草杆菌酶变体， 其中所述变体 部分或全部缺失了 SEQ ID NO ： 1 的区域 N186-N199， 并随后插入了一个或多个氨基酸， 优选 插入序列 SSN(SEQ ID NO ： 6)， 并优选另外含有 I7Q 和 V3Y 替换中的一个或二者。
25. 去除了离子结合位点的 BPN’ 型枯草杆菌酶变体， 其中所述变体 ：
a) 部分或全部缺失了区域 A194-L196(BPN’ 中的 Savinase 编号 ) 或另一 BPN’ 样枯 草杆菌酶中的相应区域并插入三个或更多氨基酸残基， 优选插入来自 JP170 的 P209-P217 或另一 JP170 样枯草杆菌酶中的相应区域， 并 部分或全部缺失了区域 L75-L82(BPN’ 中的 Savinase 编号 ) 或所述其它 BPN’ 样 枯草杆菌酶中的相应区域并插入一个或多个氨基酸残基， 优选插入来自 TY145 的 H83-Y92 或另一 TY145 样枯草杆菌酶中的相应区域， 或
b) 部分或全部缺失了区域 A194-L196(BPN’ 中的 Savinase 编号 ) 或另一 BPN’ 样枯 草杆菌酶中的相应区域并插入三个或更多氨基酸残基， 优选插入来自 JP170 的 P209-P217 或另一 JP170 样枯草杆菌酶中的相应区域， 并
部分或全部缺失了 L75-L82(BPN’ 中的 Savinase 编号 ) 或所述其它 BPN’ 样枯草 杆菌酶中的相应区域并插入一个或多个氨基酸残基， 优选插入来自 JP170 的 N79-K83 或另 一 TY145 样枯草杆菌酶中的相应位置。
26. 含有选自以下位置的至少一个修饰的 JP170 型枯草杆菌酶变体 ：
13、 14、 15、 16、 17、 18、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 47、 48、 49、 50、 58、 59、 60、 67、 96、 97、 98、 99、 107、 108、 109、 110、 111、 131、 132、 133、 134、 152、 153、 163、 164、 165、 166、 188、 189、 190、 191、 193、 195、 210、 234、 235、 236、 237、 238、 239、 240、 241、 242、 243、 244、 245、 326、 327、 328、 329、 330、 331、 332、 337、 338、 339、 340、 342、 355、 356、 357、 359、 360、 372、 373、 374、 375、 376、 377、 378、 384、 385、 387、 388、 389、 390、 391、 392、 404、 405、 406、 407、 408、 409、 410、 411 和 419。
27. 根据项 26 的枯草杆菌酶变体， 所述变体含有一个或多个以下修饰 ： W240H、 Y； G355A、 S； S356T、 N； T357N、 Q、 D、 E、 P； A359S、 T、 N、 Q 或 S360T、 N。
28. 在一个或多个位置含有改变的变体枯草杆菌酶， 所述位置与结合到 JP170 活
性位点的 CI2 抑制剂距离为
以内， 其中如 SEQ ID NO ： 1 中指出的位置为 ：29、 30、 31、 32、 64、 67、 68、 69、 70、 71、 72、 93、 96、 97、 98、 107、 108、 109、 110、 113、 114、 127、 128、 129、 130、 131、 132、 133、 134、 136、 138、 139、 140、 141、 144、 157、 174、 180、 181、 182、183、 191、 193、 202、 203、 205、 206、 207、 211、 223、 224、 225、 226、 234、 235、 236、 237、 238、 239、 240、 241、 249、 250、 251、 252、 253、 254、 257、 258， 优选含有替换 W129L。
29.JP170 样枯草杆菌酶变体， 其含有通过一个或多个以下修饰引入的一个或多个 二硫键 ：
G21C+A86C、 V26C+A265C、 G57C+G105C、 G74C+A229C、 Q111C+N143C、 G160C+S170C、 A286C+V349C 、A27C+A122C 、A45C+G78C 、V72C+P258C 、G78C+A229C 、D98C+G104C 、 Q111C+Y147C、 G135C+G167C、 R142C+P354C、 V144C+A178C、 G182C+P217C、 A183C+G223C、 A195C+Y225C、 F271C+P279C、 A287C+A430C、 A293C+T310C、 E322C+S428C、 S324C+A332C、 S327C+P424C、 D352C+N397C、 G355C+T362C、 G291C+S314C，优 选 一 个 或 多 个 以 下 替 换： G21C+A86C 、 V26C+A265C 、 G57C+G105C 、 G74C+A229C 、 Q111C+Y143C 、 G160C+S170C 、 A286C+V349C、 A4C+P222C 和 A27C+A117C， 其中位置对应于 SEQ IDNO ： 1 中的位置。
30.JP170 型枯草杆菌酶变体， 其含有 N79、 N316、 L381、 K9 和 K313 中一个或多个位 置上的改变， 优选含有 SEQ ID NO ： 1 的替换 N79D、 N316D、 L381D、 K9R 和 K313R 中的一个或 多个。
31.JP170 型 枯 草 杆 菌 酶 变 体， 其 含 有 22、 44、 110、 139、 140、 166、 198、 201、 203、 231、 282、 356、 357 和 378 中一个或多个位置上的改变， 优选含有替换 Q22P、 E44P、 L110P、 T139P、 D140P、 S166P、 I198P、 V201P、 Q203P、 S231P、 S282P、 S356P、 T357P 和 K378P 中的一个 或多个。 32. 含 有 区 域 311-433 中 的 缺 失 的 JP170 样 枯 草 杆 菌 酶 变 体， 优选缺失位置 317-433 或 315-433， 另外含有替换 L283N、 Q； A290S、 N 和 W306H、 Y、 K 中的一个或多个。
33. 分离的核酸序列， 其含有编码项 21-32 中任一项定义或产生的枯草杆菌酶变 体的核酸序列。
34. 项 33 的分离的核酸序列， 其中核酸序列选自 ：
a) 编码与 SEQ ID NO ： 1 所示氨基酸序列具有至少 58％同源性的酶的核酸序列， 和
b) 和编码与 SEQ ID NO ： 1 所示氨基酸序列具有至少 58％同源性的酶的核酸序列 的互补链在低严格条件下、 优选在中度严格条件下、 特别是在高严格条件下杂交的核酸序 列， 或
c)a) 或 b) 任一项的至少 100 个核苷酸的亚序列。
35. 分离的核酸构建体， 其含有如项 33 或 34 中任一项所定义的核酸序列， 所述核 酸序列与一个或多个能指导多肽在合适的表达宿主中表达的控制序列有效连接。
36. 含有项 35 的核酸构建体的重组宿主细胞。
37. 产生项 21-32 中任一项所定义的变体的方法， 该方法包括 ：
a) 在有助于枯草杆菌酶变体产生的条件下培养项 36 的重组宿主细胞 ； 和
b) 回收变体。
38. 洗涤剂组合物， 其含有项 21-32 中任一项的 JP170 型枯草杆菌酶变体或 BPN’ 型枯草杆菌酶变体。
39. 项 21-32 中任一项的 JP170 型枯草杆菌酶变体或 BPN’ 型枯草杆菌酶变体在清 洁或洗涤应用中的用途。
定义
在更详细地讨论本发明之前， 首先定义以下的术语和约定。
对氨基酸和核酸命名法的详细描述， 我们参照 WO 00/71691 的第 5 页， 此处引用作 为参考。对于通过基因操作向多肽中引入的修饰， 其命名法的说明见 WO 00/71691 的 7-12 页， 此处引用作为参考。
术语 “枯 草 杆 菌 酶”指 根 据 Siezen 等， 《Protein Engng.4》 (1991)719-737 和 Siezen 等， 《Protein Science 6》 (1997)501-523 的丝氨酸蛋白酶亚组。丝氨酸蛋白酶或 丝氨酸肽酶是蛋白酶的一个亚组， 其特征在于活性位点有一个丝氨酸， 与底物形成共价加 合物。另外枯草杆菌酶 ( 和丝氨酸蛋白酶 ) 特征还在于除了丝氨酸外有两个活性位点氨基 酸残基， 即组氨酸和天冬氨酸残基。
枯草杆菌酶是通过对 170 多个先前称为枯草菌素样蛋白酶的丝氨酸蛋白酶的氨 基酸序列进行同源性分析而定义的。枯草杆菌酶可以分为六个亚组， 即枯草菌素家族、 Thermitase 家族、 蛋白酶 K 家族、 Lantibiotic 肽酶家族、 Kexin 家族和 Pyrolysin 家族。
枯草菌素家族 (EC 3.4.21.62) 可被进一步分为三个亚组， 即 I-S1(“真” 枯草菌 素 )、 I-S2( 高度碱性蛋白酶 ) 和细胞内枯草菌素。酶的定义和分组可以不同或改变， 然 而， 在本发明的上下文中， 上述将枯草菌素划分为亚类或亚组的分类法应按照 Siezen 等， 《Protein Engng.4》 (1991)719-737 和 Siezen 等， 《Protein Science 6》 (1997)501-523 的 描述来理解。
术语 “亲本” 在本发明的上下文中应理解为被修饰以产生蛋白质变体的蛋白质。 亲本蛋白质可以是天然存在 ( 野生型 ) 的多肽或是通过任何适当手段制备的天然多肽的变 体。 例如， 亲本蛋白质可以是对天然存在蛋白质进行修饰得到的天然存在蛋白质的变体， 其 中修饰可以是替换、 化学修饰、 缺失或截短一个或多个氨基酸残基， 或在氨基酸序列中添加 或插入一个或多个氨基酸残基。因此， 术语 “亲本枯草杆菌酶” 指被修饰以产生枯草杆菌酶 变体的枯草杆菌酶。
术语 “变体” 在本发明的上下文中应理解为与亲本蛋白质比较在一个或多个氨基 酸残基上被修饰的蛋白质。
术语 “修饰” 或 “修饰的” 在本发明的上下文中应理解为包括对蛋白质的化学修饰 和对编码蛋白质的 DNA 的基因操作。修饰可以是氨基酸侧链的取代、 目标氨基酸处的替换、 缺失和 / 或插入。因此术语 “修饰的蛋白质” (如 “修饰的枯草杆菌酶” ) 应理解为与亲本 蛋白质 ( 如枯草杆菌酶 ) 相比含有修饰的蛋白质。
在本发明的上下文中 “同源” 或 “与 …… 同源” 应理解为其常规含义， 并且两氨 基酸序列间的 “同源性” 应使用威斯康辛大学遗传学计算组 (University of Wisconsin Genetic Computer Group)(UWGCG) 的软件包中的 GAP 程序所定义的 “相似性” 来测定， 对 于比对参数、 比较矩阵、 缺口和缺口罚分均使用默认设置。GAP 罚分的默认值， 例如缺口创 建罚分为 3.0 而缺口延伸罚分为 0.1(Program Manual for the Wisconsin Package， 第 8 版， 1994 年 8 月， Genetics Computer Group， 575 Science Drive， Madison， Wisconsin， USA 53711)。 该方法在 S.B.Needleman 和 C.D.Wunsch， Journal of MolecularBiology， 48， 443-445(1970) 中也有描述。同一性可由相同的计算得到。两氨基酸序列间的同源性还可 以用由 UWGCG 软件包 9.1 版的 GAP 程序计算出的 “同一性” 或 “相似性” 测定， 使用默认序列 比对参数、 比较矩阵、 缺口和缺口罚分， 也可应用下列参数实施 ： 缺口创建罚分＝ 8 而缺口延伸罚分＝ 8， 所有其他参数保持为其默认值。程序的输出除了氨基酸序列比对外还有 “同 一性百分比” 和 “相似性” 的计算结果。用 UWGCG 软件包 9.1 版计算出的数字与 8.0 版略有 差别。
术语 “位置” 在本发明的上下文中应理解为在蛋白质或多肽中从 N- 末端开始计算 的氨基酸编号。 本发明中使用的关于不同枯草杆菌酶的位置编号取决于该枯草杆菌酶属于 哪一亚组。
如上文所述， 碱性枯草杆菌酶 KP43、 KP1790、 KP9860、 Y、 SD-521 和 E1 基于序列同 源性属于 JP170 亚组。由于其广泛的同源性图 1 中只将枯草杆菌酶 Ya 和 SD-521 与 JP170 进行了比对。JP170 枯草杆菌酶、 Y 枯草杆菌酶和 SD-521 枯草杆菌酶分别根据 SEQ ID NO ： 1、 SEQ ID NO ： 2、 SEQ IDNO ： 3 编号。
然而， 本发明并不仅限于这些特定的枯草杆菌酶的变体， 而是扩展到含有位于与 JP170 枯草杆菌酶中具体鉴定的残基 “等效” 位置的氨基酸残基的亲本枯草杆菌酶， 特别是 JP170 型。
如果 JP170 型枯草杆菌酶的残基与 JP170 枯草杆菌酶中的特定残基或该残基的位 置同源 ( 即在一级或三级结构中的位置相对应 ) 或类似， 则该残基 ( 氨基酸 ) 位置等效于 JP170 枯草杆菌酶的该残基 ( 位置 )( 即具有相同或相似的结合、 反应或化学相互作用的能 力 )。
为建立一级结构的同源性， 通过将分离的或亲本野生型枯草杆菌酶的氨基酸序列 与同组或类的酶中适当的已知 ( 标准 ) 酶进行比对来限定参照框， 将前体蛋白酶的氨基酸 序列与 JP170 枯草杆菌酶的一级结构直接进行比较。在涉及以枯草菌素 BPN’ 作为标准枯 草菌素的 I-S1 和 I-S2 亚组枯草菌素的大量专利申请中都使用了这种编号方式。
本文中未另外指出时， 本实例选择 JP170 枯草杆菌酶为标准。
为建立与 JP170 三级结构 (3D 结构 ) 的同源性， 提供了图 1 中基于 3D 结构的比对。 通过使用该比对， 前体 JP170 型枯草杆菌酶的氨基酸序列可以与 JP170 一级直接序列相关 联。对于新的 JP170 型枯草杆菌酶， 与 JP170 中位置相应的 ( 基于 3D 的 ) 位置可通过以下 发现 ：
i) 从图 1 的比对中鉴定出与新序列最同源的 JP170 型枯草杆菌酶，
ii) 将新序列与鉴定出的序列进行比对以从图 1 中找出 JP170 型枯草杆菌酶中的 相应位置， 并
iii) 从图 1 中确立 JP170 中的相应位置。
为了比较和找出最同源的序列， 使用如下文所述来自 GCG 包的 GAP 程序。
如上文指出， 可以通过 GCG 包第 8 版中的 GAP 程序使用以下参数得到比对以编号 变体 ： 缺口创建罚分＝ 3、 缺口延伸罚分＝ 0.1 且所有其他参数保持为其默认值。
比对可以定义许多与 JP170 序列相关的缺失和插入。在比对中， 缺失以参照序列 中的星号 (*) 标记， 认为参照酶在所述位置具有缺口。插入以 JP170 序列中的星号 (*) 标 记， 参照酶中的位置以标准酶中存在相应氨基酸残基的最后一个氨基酸残基的位置编号及 按字母表顺序附加的小写字母一起给出， 例如 82a、 82b、 82c、 82d。
在参照酶与 JP170 相比含有 N- 或 C- 末端延伸的情况下， N- 末端延伸在 N- 末端 方向赋予位置编号 0a、 0b 等 ； C- 末端延伸可以用 JP170C- 末端氨基酸残基的位置编号加上按字母表顺序附加的小写字母编号， 或者简单地继续连续的编号。
因此为了比较， JP170 型枯草杆菌酶参考图 1 提供的 JP170 枯草杆菌酶 (SEQ ID NO ： 1) 的位置编号。位置指示 “对应于 JP170” 。
属于 BPN’ 亚组的枯草杆菌酶参照来源于解淀粉芽孢杆菌的枯草菌素 Novo(BPN’ ) (SEQ ID NO ： 4) 的位置。
属于 TY145 亚组的枯草杆菌酶参照 TY145 枯草杆菌酶 (SEQ ID NO ： 7) 的位置， 也 可参阅 PCT/DK2004/000066。
发明详述
尽管上文所述枯草杆菌酶有很高的同源性， 本发明的发明人通过 X 射线衍射晶体 分析法阐明了 JP170， SEQ ID NO ： 1 的三维结构并发现它与 BPN’ 的三维结构之间存在若干 差异。本发明的发明人进一步比较了属于枯草菌素亚组的枯草杆菌酶的序列同源性。示于 本发明图 3。
基于该比较本发明的发明人建议划分枯草菌素亚组以使 JP170 型枯草杆菌酶成 为除 BPN’ 枯草杆菌酶亚组和 TY145 枯草杆菌酶 PCT/DK2004/000066 亚组之外的独立亚组。
JP170 型枯草杆菌酶 术语 “JP170 枯草杆菌酶” 或 “JP170 型枯草杆菌酶” 在本发明上下文中应理解为属 于根据 Siezen 等， 《Protein Science 6》 (1997)501-523 的枯草菌素组， 并与 JP170， SEQ ID NO ： 1 具有至少 58％的同源性的枯草杆菌酶。具体而言， JP170 型枯草杆菌酶可以与 JP170 即 SEQ ID NO ： 1 有至少 60％， 例如至少 65％、 至少 70％、 至少 75％、 至少 80％、 至少 85％、 至少 90％、 至少 91％、 至少 92％、 至少 93％、 至少 94％、 至少 95％、 至少 96％、 至少 97％、 至 少 98％或至少 99％的同源性。因此除其他以外， 碱性蛋白酶 KP43、 KP1790、 KP9860、 蛋白酶 Ya、 蛋白酶 E-1 和 SD-521 等是属于枯草杆菌酶 JP170 亚组的枯草杆菌酶。
适合本文所述目的的 JP170 枯草杆菌酶可以是与 JP170 三维结构同源的枯草杆菌 酶， 即它可以与附录 1 中的结构坐标定义的三维结构同源。
如本领域技术人员所熟知， 蛋白质或其部分的结构坐标集就是在三维空间定义了 形状的点的相对集合， 完全不同的坐标集可能定义相同或者相似的形状。 此外， 单个坐标的 轻微改变可能对总体形状没有或几乎没有影响。
这些坐标的改变可能是由于结构坐标的数学处理而产生。例如， 可以通过结构坐 标的结晶学变换、 结构坐标的分段、 结构坐标集的整体添加或消减、 结构坐标的翻转或任何 前述的组合来处理 JP170( 附录 1) 的结构坐标。另外， 所述改变也可能是由于一级氨基酸 序列的不同。
如果这些变体与附录 1 的结构坐标相比在可接受的标准差 ( 如) 范围内， 则该三维结构在本发明上下文中应理解为与附录 1 的结构同源。标准差一般可以通过例如保 守的主链残基的均方根偏差来衡量， 其中术语 “均方根偏差” (RMS) 意为偏离平均值的平方 的算术平均值的平方根。
如本领域技术人员所熟知， 在一组具有同源结构的蛋白质中也可能在其结构的某 些部分或区域 ( 例如环 ) 存在三维结构上的不同， 所述部分或区域并非 ( 或至少不仅仅 ) 对结构的功能结构域具有次重要性， 而是可能导致所述结构中保守残基主链原子间巨大的 均方根偏差。因此， 众所周知结构坐标集是与结晶蛋白质唯一对应的。 其他三维结构， 即使是同 源结构甚至是以不同方式结晶的同一蛋白质都不具有完全相同的坐标集。 坐标中存在着自 然波动。可以发现总体结构和原子间的关系是相似的。这种相似性可以就一个结构中的每 个原子与另一结构中每个 “同源的” 原子间的均方根偏差来讨论。然而， 只有完全一致的蛋 白质具有完全相同的原子数。所以， 相似性低于 100％的蛋白质通常具有不同的原子数， 因 此无法计算所有原子的均方根偏差， 而只能计算那些认为是 “同源” 的。因此基于座标的相 似性的精确描述对于同源蛋白质来说难以说明和计算。关于本发明， 不同枯草杆菌酶 3D 结 构间的相似性可通过同源结构元件的含量和 / 或氨基酸或 DNA 序列的相似性来说明。对于 没有缺失或插入的序列， 可以计算钙原子的 RMS。
任选地， JP170 型枯草杆菌酶其特征还在于包含如下结构特征 ：
a) 具有 7 条链的扭曲的 β 片层，
b)6 个 α 螺旋
c) 至少 3 个离子结合位点， 且
不含有 BPN’ 样枯草杆菌酶的强和弱离子结合位点。
另外编码本发明 TY145 枯草杆菌酶的分离的核酸序列与编码 SEQ IDNO ： 1 的氨基 酸序列的核酸序列的互补链优选在低严格条件下杂交， 至少在中度严格条件下， 至少在中 / 高严格条件下， 至少在高严格条件下， 至少在极高严格条件下杂交。 鉴定核苷酸探针与同源 DNA 或 RNA 序列在低、 中或高严格条件下杂交的适当的 实验条件包括将含有用于杂交的 DNA 片段或 RNA 的滤器在 5×SSC( 氯化钠 / 柠檬酸钠， Sambrook 等， 1989) 中预浸泡 10 分钟、 在含 5×SSC、 5×Denhardt’ s 液 (Sambrook 等， 1989)、 0.5％ SDS 及 100μg/ml 变性的超声处理鲑精 DNA(Sambrook 等， 1989) 的溶液中预杂交滤 器， 随后在含有浓度为 10ng/ml 随机引发的 (Feinberg， A.P. 和 Vogelstein， B.(1983)Anal. 32 9 Biochem.132 ： 6-13)、 P-dCTP 标记 ( 比活性＞ 1×10 Ocpm/μg) 探针的相同溶液中在 45℃ 下杂交 12 小时， 然后以 2×SSC、 0.5％ SDS 在至少 *55℃ ( 低严格 ) 下洗涤两遍 30 分钟， 优 选至少 60℃ ( 中度严格 )， 更优选至少 65℃ ( 中 / 高严格 )， 甚至更优选至少 70℃ ( 高严 格 )， 甚至更优选至少 75℃ ( 极高严格 )。
BPN’ 枯草杆菌酶
本发明上下文中 BPN’ 枯草杆菌酶或 BPN’ 型枯草杆菌酶应理解为属于根据 Siezen 等， 《Protein Science 6》 (1997)501-523 的枯草菌素组， 并与 SEQID NO ： 4 具有至少 61％ 的同源性的枯草杆菌酶。具体而言， BPN’ 枯草杆菌酶可以与 BPN’ ( 即 SEQ ID NO ： 4) 有至 少 65％， 例如至少 70％、 至少 75％、 至少 80％、 至少 85％、 至少 90％、 至少 91％、 至少 92％、 至少 93％、 至少 94％、 至少 95％、 至少 96％、 至少 97％、 至少 98％或至少 99％的同源性。
另外编码本发明 BPN’ 枯草杆菌酶的分离的核酸序列与编码 SEQ ID NO ： 4 的氨基 酸序列的核酸序列的互补链优选在低严格条件下杂交， 但至少在中度严格条件下、 至少在 中 / 高严格条件下、 至少在高严格条件下、 至少在极高严格条件下杂交。
本发明的一个实施方案中， 适合本文所述目的的 BPN’ 枯草杆菌酶可以是与如 PDB No.1SBT 和 1GNS(Proteim Data Bank) 中给出的结构坐标所定义的 BPN’ 三维结构同源的 枯草杆菌酶， 或是与在 Protein Data Bank 中可查询的其他几个 BPN’ 结构之一同源的枯草 杆菌酶。同源结构间的变化可由于前述若干原因而产生。因此本发明上下文中的 BPN’ 枯
草杆菌酶应理解为具有属于前述 BPN’ 枯草杆菌酶结构特征的任何枯草杆菌酶， 另外， 该枯 草杆菌酶优选不含有在前述 BPN’ 枯草杆菌酶中不存在的其他结构特征。本发明上下文中 BPN’ 型枯草杆菌酶具有两个离子结合位点。在本发明的上下文中 BPN’ 样枯草杆菌酶可以 属于枯草菌素的 I-S 分支， 即属于 I-S1(“真” 枯草菌素 ) 或 I-S2( 高度碱性枯草菌素 ) 分 支 (Siezen 等， 《Protein Engng.4》 (1991)719-737)。
BPN’样 枯 草 杆 菌 酶 的 实 例 除 其 他 以 外， 还 包 括 枯 草 菌 素 309(PDBNO ： 1SVN SAVINASE ， NOVOZYMES A/S) 和枯草菌素 Carlsberg(ALCALASE ， NOVOZYMES A/S) 等等。
联 系 R.J.Siezen 和 J.A.M Leunissen(Protein science， 第 6 卷 6(3)， 501-523 页， 1997)502 页中的图 1， 枯草杆菌酶的结构被描述为 ： 枯草杆菌酶由 6-8 个螺旋、 11 条链 组成， 其中 7 条位链于扭曲的 β 片层的中心。提到了两个离子结合位点， 所谓的 “强” 和 “弱” 钙结合位点。后来发现在某些结构中 ( 枯草菌素 DY PDB no.1BH6， 1998)， 当结晶介质 中钙浓度低时， 弱钙结合位点表现为 Na( 钠 ) 结合位点。因此， 我们以下称为离子结合位点 而不是钙结合位点。
TY145 枯草杆菌酶
TY145 枯草杆菌酶或 TY145 样枯草杆菌酶在本发明上下文中应理解为与 SEQ ID NO ： 7 有至少 63％同源性的枯草杆菌酶。 具体而言， 所述 TY145 枯草杆菌酶可以与 TY145( 即 SEQ ID NO ： 7) 有至少 65％， 例如至少 70％、 至少 74％、 至少 80％、 至少 83％、 至少 90％、 至 少 91％、 至少 92％、 至少 93％、 至少 94％、 至少 95％、 至少 96％、 至少 97％、 至少 98％或至 少 99％的同源性。
在本发明的一个实施方案中， 适合本文所述目的的 TY145 枯草杆菌酶可以是与 PCT/DK2004/000066 中给出的结构坐标定义的 TY145 的三维结构同源的枯草杆菌酶。同源 结构间的变化可由于前述若干原因而产生。因此本发明上下文中的 TY145 枯草杆菌酶应理 解为具有属于前述 TY145 枯草杆菌酶结构特征的任何枯草杆菌酶， 另外， 该枯草杆菌酶优 选不含有在前述 TY145 枯草杆菌酶中不存在的其他结构特征。
通常 TY145 枯草杆菌酶还具有如下结构特征 ：
a) 有 7 条链的扭曲的 β 片层，
b)6 个 α 螺旋
c) 至少 3 个离子结合位点， 其中不存在 BPN’ 型枯草杆菌酶的强离子结合位点。
TY145 型 枯 草 杆 菌 酶 的 实 例 包 括 TY145 枯 草 杆 菌 酶、 来源于南极芽孢杆菌 (Antarctic Bacillus)TA41 的嗜冷枯草菌素蛋白酶 S41， 本文中也称为 TA41 枯草杆菌酶 (Davail S 等， 1994， The Journal of Biological Chemistry， 269(26)， 99.17448-17453)、 以及来源于南极芽孢杆菌 TA39 的嗜冷枯草菌素蛋白酶 S39， 本文中也称为 TA39 枯草杆菌酶 (Narinx E 等， 1997， ProteinEngineering， 10(11)， 1271-1279)。
JP170 枯草杆菌酶的三维结构
JP170 枯草杆菌酶用来说明构成本发明基础的三维结构。
按照 x 射线结晶学方法的原则 ( 例如 《X-Ray Structure Determination》 ， Stout， G.K. 和 Jensen， L.H.， John Wiley & Sons， Inc.NY， 1989 中所给出的原则 ) 解出了 JP170 的结构。
解出的 JP170 晶体结构的结构坐标以如附录 1 中列出的标准 PDB 格式 (ProteinData Bank， Brookhaven National Laboratory， Brookhaven， CT) 给出。应该理解附录 1 构 成了本申请的一部分。在附录 1 上下文中使用了如下缩写 ： CA 指 c-α( 碳原子 ) 或钙离子 ( 然而为了避免误解我们在本说明书中使用全名 “c-α 原子” 和 “钙” 或 “离子” )。氨基酸 残基以标准三字母代码给出。附带的结构坐标包含蛋白酶结构、 抑制剂结构 CI2 以及水分 子。蛋白酶坐标的链标识称为 A， 而 CI2 抑制剂称为 B， 钙离子称为 C， 水为 W。下文提及残 基的位置参照 SEQ ID NO ： 1 公开的 JP170 序列。
JP170 结构由两个结构域 ( 催化结构域和 C- 末端结构域 ) 组成。
催化结构域的结构显示出与在枯草菌素 S8 家族中发现的相同的总体折叠方式。 其结构包括 7 条链按照 S2、 S3、 S1、 S4、 S5、 S6、 S7 顺序排列形成的扭曲 β 片层。
催化结构域的结构中有 6 个 α 螺旋， 其编号 H1 含有残基 9-17， H2 含有残基 68-76， H3 含有残基 110-119， H4 含有残基 139-150， H5 含有残基 253-273， H6 含有残基 281-291。
C- 末端结构域包含链基序——由片层 a 和 b 组成的所谓 “β 夹层” 。 该结构域的片 层由链以反向平行的方式组合而成， 而催化结构域中的链则以平行方式组合。链的前后顺 序可以表示为 S1a-S1b-S3a-S3b-S4b-S4a-S2b-S2a， 具有组织成 S1a、 S3a、 S4a、 S2a 和 S1b、 S3b、 S4b、 S2b 两个片层的 β 夹层。
已经发现 JP170 枯草杆菌酶缺乏 BPN’ 枯草杆菌酶众所周知的强和弱离子结合位 点。然而 JP170 枯草杆菌酶具有 BPN’ 枯草菌素结构中不存在的 3 个离子结合位点。这可 以在图 2 显示的结构比对中看到。这 3 个离子结合位点在下文中称为位点 1( 位于催化结 构域 ) 和位点 2 和 3( 位于非催化 C- 末端结构域 )。
因此相对于附录 1 中公开的原子坐标相关的， JP170 的离子结合位点在 PDB 表 ( 附 录 1) 中定位于 ：
位点 1- 命名为 A601CA 的钙原子
位点 2- 命名为 A603CA 的钙原子， 和
位点 3- 命名为 A602CA 的钙原子。
离子结合位点的位置可以通过与核心结构中 4 个特定原子的距离来定义。已经选 定了离子结合位点到三个活性位点残基中 c-α 原子的距离。在全部枯草杆菌酶中活性位 点的丝氨酸、 组氨酸、 天冬氨酸残基是高度保守的。在 JP170 中它们是天冬氨酸 30、 组氨酸 68 和丝氨酸 254。选定的第四个距离是与序列中活性位点丝氨酸残基后第一个氨基酸残基 c-α 原子的距离 ( 下文称为 “紧靠丝氨酸” )； 在 JP170 的 3D 结构中它是甲硫氨酸 255。
在本发明的一个优选的实施方案中 ：
a) 离子结合位点 1 与
i) 天冬氨酸 c-α 原子间的距离为 ii) 组氨酸 c-α 原子间的距离为 iii) 丝氨酸 c-α 原子间的距离为 iv) 紧靠丝氨酸 c-α 原子间的距离为 b) 离子结合位点 2 与 i) 天冬氨酸 c-α 原子间的距离为 ii) 组氨酸 c-α 原子间为 iii) 丝氨酸 c-α 原子间为iv) 紧靠丝氨酸 c-α 原子间为 c) 离子结合位点 3 与 i) 天冬氨酸 c-α 原子间为 ii) 组氨酸 c-α 原子间的距离为 iii) 丝氨酸 c-α 原子间的距离为 iv) 紧靠丝氨酸 c-α 原子间的距离为 以下为 JP170 枯草杆菌酶中选定的 4 个 c-α 原子与 3 个离子结合位点间的特定 位点 1 位点 2 位点 3 天冬氨酸 30 27.69 34.49 42.48 组氨酸 68 23.12 38.03 43.87 丝氨酸 254 17.95 30.41 35.51 甲硫氨酸 255 16.34 31.68 36.02 位点 1 0 35.29 32.92 位点 2 35.29 0 14.08 位点 3 32.92 14.08 0 然 而， 这 些 距 离 在 不 同 枯 草 杆 菌 酶 中 可 能 有 所 变 化。 本 距 离 以 结 构 中 为 钙 优选 或最优选距离， 离子结合位点间的距离以 为单位 ：离子而给出。如果与钠离子结合， 距离会略有迁移。通常距离可能变化
另外， JP170 样枯草杆菌酶中， 划定与金属离子距离上至 划定与金属离子距离上至 划定与金属离子距离上至的离子结合位点 1 范围的肽结构由位于 183-189、 191-204 和 224-225 的氨基酸残基组成。 的离子结合位点 2 范围的肽结构由 378-393 残基组 的离子结合位点 3 范围的肽结构由 348、 350、 352、 成。
363-370、 380-383、 391-400 和 414-420 残基组成。
I-S1 和 I-S2 亚组 (BPN’ 样枯草杆菌酶 ) 的比较
与 BPN’ 样枯草杆菌酶结构相比， JP170 样枯草杆菌酶的结构可分为 “核心枯草杆 菌酶样” 区、 “居间” 区和 “非同源” 区。
可以在结构上与 BPN’ 结构密切相关的核心枯草杆菌酶样区发现活性位点。 核心枯 草杆菌酶样区由 17-34、 197-209 和 216-232 残基组成， 包含 H3α 螺旋和 H5 中心 α 螺旋， 其中活性位点丝氨酸残基位于 N 端部分。共有枯草杆菌酶样区的 RMS 低于 1.2。
核心枯草杆菌酶样区外， JP170 样枯草杆菌酶与 BPN’ 的结构存在更大程度的差异。 居间区由 42-46、 150-186、 245-272 和 278-296 残基组成。居间区的 RMS 高于 1.2 而低于 1.8。JP170 样枯草杆菌酶该区域的三维结构和功能性之间的关系可能难以预测。
非同源区由 1-16、 35-41、 47-179、 187-196、 210-215、 233-244、 273-277 和 297-316 残基组成。非同源区的 RMS 高于 1.8。JP170 样枯草杆菌酶该区域三维结构和功能性之间 的关系很难预测。
JP170 样枯草杆菌酶 3D 结构中的很多环在长度和氨基酸残基内容上与 BPN’ 型结
构有显著差异。以下 JP170 的环或蛋白质序列片段与 Savinase(BPN’ 的编号在圆括号中 ) 相比较 ( 见图 4)。
G32-H43(G34-H39)
E44-Y54(P40-A48)
G57-G67(V51-G63)
N79-N82(I75-V81)
I96-P107(V95-S105)
A108-S119(106-N117)
A131-Y137(S128-S132)
T138-D152(A133-G146)
E162-I169(S156-I165)
G173-T180(A169-A176)
E185-N199(D181-N184)
G208-D218(G193-D197)
S232-K246(G211-T213)
D294-N303(S256-L262)
在 Savinase 中， 环 N79-N82(I75-V81) 和 G208-D218(G193-D197) 与离子结合位点 接触， 但在 JP170 中则不是。相似地， 在 JP170 中， 环 E185-N199(D181-N184) 与离子结合位 点接触， 但在 Savinase 中则不是。这一认识开启了在 JP170 和 BPN’ 样类型的枯草杆菌酶 中加入或去除离子结合位点的可能性。
该 差 异 的 很 好 的 实 例 是，与 相 应 的 只 含 有 3 个 残 基 的 BPN’ 型 环 G211-T213(Savinase 中 ) 相比， JP170 中的环 S232-K246 含有 15 个残基。在 JP170 样枯草 杆菌酶中， 环折回到底物结合位点， 特别是底物结合位点的 P’ 部分。如结合附带的 3D 结构 ( 附录 1) 的 CI2 抑制剂所说明的， 环位于靠近底物处。
JP170 中环 S232-K246 的定位可通过与前述的四个特定残基的关系描述。环中 W240 残基的 CA 原子与活性位点残基 CA 原子的距离为 ：
残基 H68 D30 S254 M255
距离11.4518.5113.0611.94 优选如上文所述， 这些距离可能变化或最优选 另外， 可以计算 JP170 中环 S232-K246 的残基与 CI2 抑制剂 CA 原子间的距离。这 些距离为 ：
从 W240 的 CA 原子到 CI2 中 R62 的 CA 原子为 从 F239 的 CA 原子到 CI2 中 R62 的 CA 原子为 从 S238 的 CA 原子到 CI2 中 R62 的 CA 原子为 从 S237 的 CA 原子到 CI2 中 R62 的 CA 原子为 从 S238 的 CA 原子到 CI2 中 E60 的 CA 原子为如附录 1 中的 3D 坐标所示， JP170 活性位点残基 S254 与 CI2 抑制剂的原子间的 距离为 ：从 S254 的 CA 原子到 CI2 中 E60 的 CA 原子为 从 S254 的 CA 原子到 CI2 中 R62 的 CA 原子为 从 S254 的 CA 原子到 CI2 中 T58 的 CA 原子为 从 S254 的 CA 原子到 CI2 中 M59 的 CA 原子为 这些距离可能变化 优选 或最优选优选的 JP170 样枯草杆菌酶变体缺失了 S232-K246 区域并随后插入了一个或多个 残基以将环部分或完全去除。优选的变体含有 L233-S245 缺失 + 天冬酰胺插入、 L233-D244 缺失 + 甘氨酸插入或 S232-D244 缺失 + 甘氨酸插入。
可对与 TY145 结构的差异做类似的考察。
JP170、 BPN’ 和 TY145 枯草杆菌酶同源性的建立
JP170 型枯草杆菌酶、 BPN’ 型枯草杆菌酶或 TY145 型枯草杆菌酶的结构模型可以 使用 Homology 程序或与之相当的程序如 Modeller( 都来自于 Molecular Simulations， Inc.， San Diego， CA) 来建立。原理为将 3D 结构已知的蛋白质的氨基酸序列与需要构建 3D 结构模型的蛋白质的氨基酸序列进行比对。可以基于共有序列建立结构保守区。在缺乏同 以使必要残基的顺次 源性的区域， 可以通过例如 Homology 程序插入环结构或是删除序列， 连接。随后应使用 Homology 或其他分子模拟程序 ( 如 Molecular Simulations 的 CHARMm) 完成结构的松弛和优化。
设计 JP170、 BPN’ 和 TY 枯草杆菌酶变体的方法
不同蛋白质的分子动力学比较可以提示哪些结构域对于每种蛋白质具有的某些 特性是重要的或与之相关。
因此本发明涉及构建亲本枯草杆菌酶变体的方法， 其中变体与亲本枯草杆菌酶相 比具有至少一项改变的特性， 其方法包括 ：
a) 在评估与 JP170 三维结构相关的结构因素的基础上分析枯草杆菌酶的三维结 构， 以鉴定出该枯草杆菌酶中与改变所述特性相关的至少一个氨基酸残基或至少一个结构 区域 ；
b) 修饰编码亲本的多核苷酸的 DNA， 以构建编码变体枯草杆菌酶的多核苷酸， 所 述变体与亲本枯草杆菌酶相比通过缺失、 替换或插入 a) 中鉴定的氨基酸残基或结构部分 而进行了修饰以改变所述特性 ；
c) 在适当的宿主中表达变体枯草杆菌酶 ； 并：
d) 测试产生的枯草杆菌酶变体的所述特性。
更具体地， 本发明涉及产生枯草杆菌酶变体的方法， 其中变体与亲本枯草杆菌酶 相比具有至少一项改变的特性， 其方法包括
a) 在 BPN’ 、 TY145 或 JP170 三维结构上产生亲本枯草杆菌酶的模型结构， 或产生 亲本枯草杆菌酶实际测定出的三维结构 ；
b) 通过使活性位点的 CA、 CB、 C、 O 和 N 原子匹配的结构叠合， 将亲本枯草杆菌酶的 模型或实际三维结构与 JP170 结构进行比较 ；
c) 基于步骤 b) 的比较鉴定出亲本枯草杆菌酶的至少一个结构部分， 其中预计该 结构部分的改变将导致改变的特性 ；
d) 修饰编码亲本枯草杆菌酶的核酸序列以产生编码在相应于所述结构部分的位 置至少一处缺失或替换一个或多个氨基酸或在该结构部分至少一处插入一个或多个氨基 酸残基的核酸序列 ；
e) 反复进行步骤 c) 和 d)N 次， 其中 N 是值为 1 或更大的整数 ；
f) 制备步骤 a)-e) 中得到的变体 ；
g) 测试所述变体的特性 ； 并
h) 任选地循环重复 a)-g) ； 并
i) 选择与亲本枯草杆菌酶相比具有至少一项改变特性的枯草杆菌酶变体。
j) 在宿主细胞中表达修饰的核酸序列以产生变体枯草杆菌酶 ；
k) 分离产生的枯草杆菌酶变体 ；
l) 纯化分离的枯草杆菌酶变体 ； 并
m) 回收纯化的枯草杆菌酶变体。
因此本发明一般性涉及本文提供的 JP170 结构在 BPN’ 型 (I-S1 和 I-S2 亚组 )、 TY145 型和 JP170 型三种枯草杆菌素类型中的任一枯草杆菌酶中鉴定需要的修饰的用途， 所述鉴定通过建立亲本枯草杆菌酶的 3-D 结构模型并随后与 JP1703-D 结构进行比较， 或在 亲本枯草杆菌酶的 3-D 结构实际已知的情况下通过与 JP1703-D 结构进行比较。 基于该比较， 选出亲本枯草杆菌酶中至少一个残基进行替换、 缺失和插入的修饰， 以提供与亲本枯草杆菌酶相比具有改变特性的枯草杆菌酶变体。
在一个实施方案中， 亲本枯草杆菌酶因而可以属于 I-S1 亚组， 优选选自 ABSS168、 BASBPN、 BSSDY 和 BLSCAR 或它们保留了 I-S1 亚组特征的功能变体。
在另一实施方案中， 亲本枯草杆菌酶属于 I-S2 亚组， 优选选自 BSL147、 BLS309、 BAPB92 和 BYSYAB 或它们保留了 I-S2 亚组特征的功能变体。
在另一实施方案中， 亲本枯草杆菌酶属于 TY145 型亚组， 优选选自 TY145、 又称为 TA41 的蛋白酶 S41、 又称为 TA39 枯草杆菌酶的蛋白酶 S39 等。
特别的， 亲本枯草杆菌酶属于 JP170 型亚组， 优选选自 JP170、 KP43、 KP9860、 蛋白 酶 E-1、 蛋白酶 Ya、 蛋白酶 SD-521 等。
本发明另一实施方案涉及产生 JP170 型枯草杆菌酶变体的方法， 其变体与亲本枯 草杆菌酶相比具有至少一项改变的特性， 其方法包括 ：
a) 在 JP170 三维结构上产生亲本 JP170 型枯草杆菌酶的模型结构， 或产生亲本枯 草杆菌酶实际测定出的三维结构 ；
b) 通过使活性位点的 CA、 CB、 C、 O 和 N 原子匹配的结构叠合， 将亲本 JP170 型枯草 杆菌酶的模型或实际三维结构与 BPN’ 或 TY145 结构进行比较 ；
c) 基于步骤 b) 的比较鉴定出亲本 JP170 型枯草杆菌酶的至少一个结构部分， 其中 预计该结构部分的改变将导致改变的特性 ；
d) 修饰编码亲本 JP170 型枯草杆菌酶的核酸序列以产生编码在相应于所述结构 部分的位置至少一处缺失或替换一个或多个氨基酸或在该结构部分至少一处插入一个或 多个氨基酸残基的核酸序列 ；
e) 反复进行步骤 c) 和 d)N 次， 其中 N 是值为 1 或更大的整数 ；
f) 制备步骤 a)-e) 中得到的 JP170 型枯草杆菌酶变体 ；
g) 测试所述变体的特性 ； 并 h) 任选地， 循环重复 a)-g) ； 并 i) 选择与亲本枯草杆菌酶相比具有至少一项改变特性的 JP170 型枯草杆菌酶变体。 j) 在宿主细胞中表达修饰的核酸序列以产生变体枯草杆菌酶 ；
k) 分离产生的 JP170 型枯草杆菌酶变体 ；
l) 纯化分离的枯草杆菌酶变体 ； 并
m) 回收纯化的枯草杆菌酶变体。
本发明还包括通过以上方法产生的蛋白酶变体。
稳定性 - 离子结合位点的改变
如上文所述， 如附录 1 所提供的 JP170 枯草杆菌酶三维结构表明该酶具有 BPN’ 枯 草杆菌素结构中不存在的 3 个离子结合位点， 因此缺乏 BPN’ 枯草杆菌酶的强和弱离子结合 位点。离子结合位点的稳定性对于酶的功能是重要的。因此， 离子结合位点的改变可能导 致酶稳定性的改变。
更高的稳定性
通过离子结合位点附近位置上的改变可能获得 JP170 的稳定。因此在本发明方法
的一个实施方案中， 前述步骤 c) 鉴定出与位于 JP170 离子结合位点 基酸残基位置， 优选位于
或更短距离内的氨或更短距离内的位置。因此本发明优选的变体修饰了一个或多个位于 JP170(SEQ ID NO ： 1) 离子结合位 距离的位置。这些位置为 ：点
位点 1 ： 183-189( 即位置 183、 184、 185、 186、 187、 188、 189)， 191-204( 即位置 191、 192、 193、 194、 195、 196、 197、 198、 199、 200、 201、 202、 203、 204)， 224-225 ；
位点 2 ： 378-393( 即位置 378、 379、 380、 381、 382、 383、 384、 385、 386、 387、 388、 389、 390、 391、 392、 393) ；
位点 3 ： 348、 350、 352，
363-370( 即位置 363、 364、 365、 366、 367、 368、 369、 370)，
380-383( 即位置 380、 381、 382、 383)，
391-400( 即位置 391、 392、 393、 394、 395、 396、 397、 398、
399、 400)，
414-420( 即位置 414、 415、 416、 417、 418、 419、 420)。 其他 JP170 型枯草杆菌酶的相应位置可以如前文公开的或通过使用本文的图 1 鉴定。 在洗涤剂组合物中， 钙螯合剂促成钙从枯草杆菌酶中离去， 结果导致酶随后的失 活。为降低例如由钙螯合剂引起的钙离去所导致的失活， 可以构建具有更高的钙稳定性的 变体。
稳定了离子结合位点 1 的优选变体为 S193Q、 Y； H200D、 N 和 H200D、 N+D196N。
稳定了离子结合位点 2 的优选变体为 N390D 和 N391D， 稳定了离子结合位点 3 的优 选变体为 G394N、 Q、 F、 Y、 S 和 W392S、 N、 Q。
热稳定性的改变
可以通过使用脯氨酸替换、 引入二硫键、 改变氢键触点、 改变电荷分布、 引入盐桥、 用一个或多个具有更大侧链基团填充内部结构的空腔 ( 如在结构可变区域 )、 用其他氨基 酸替换组氨酸残基、 去除脱酰胺作用位点、 或螺旋加帽来获得具有更高稳定性的变体 ( 通 常是更高的热稳定性 )。
提高活动性的区域
JP170 的如下区域在酶的晶体结构中具有提高的活动性， 现在认为这些区域与 JP170 的稳定性或活性有关。特别是可以通过改变高活动区域获得热稳定性。可以通过以 下区域和位置的突变改良酶。 在侧链引入例如更大的残基或具有更多原子的残基可以提高 稳定性， 或例如在侧链引入具有更少原子的残基可能对活动性重要并因此对酶活性分布重 要。
使用了两种方法从 3D 结构中选出高活动区域。一种是通过使用 MSI(Molecular Simulations Inc.) 的 CHARMm 程序进行均向波动 (isotropicfluctuation) 的分子动力学 计算， 另一种是 B- 因子分析。 B 因子在附录 1 中列出， 并给出了结构中多种原子的定位测定 中的不确定度的值。不确定度与晶体点阵中分子的原子的活动性有关。活动性反映了原子 的热运动， 因此指示了酶的热稳定作用的可能位点。
因此， 通过分析取自附录 1 的坐标文件中的 B- 因子 ( 参阅 《in X-RayStructure Determination》 ， Stout， G.K. 和 Jensen， L.H.， John Wiley & Sons， Inc.NY， 1989) 确定了 JP170 结构中的如下活动区 ：
13-18( 即位置 13、 14、 15、 16、 17、 18)，
37-43( 即位置 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43)，
47-50( 即位置 47、 48、 49、 50)，
57-59( 即位置 57、 58、 59)，
96-103( 即位置 96、 97、 98、 99、 100、 101、 102、 103)，
131-134( 即位置 131、 132、 133、 134)，
152-153，
162-166( 即位置 162、 163、 164、 165、 166)，
188-195( 即位置 188、 189、 190、 191、 192、 193、 194、 195)，
210，
234-246( 即位置 234、 235、 236、 237、 238、 239、 240、 241、 242、 243、
244、 245、 246)，
372-378( 即位置 372、 373、 374、 375、 376、 377、 378)，
387-392( 即位置 387、 388、 389、 390、 391、 392)，
406-407，
419。
JP170 在 300K 和 400K 的分子动态模拟提供了如下的高活动区 ：
37-42( 即位置 37、 38、 39、 40、 41、 42)，
57-60( 即位置 57、 58、 59、 60)，
66-67，
98-103( 即位置 98、 99、 100、 101、 102、 103)，107-111( 即位置 107、 108、 109、 110、 111)，
188-193( 即位置 188、 189、 190、 191、 192、 193)，
236-240( 即位置 236、 237、 238、 239、 240)，
326-332( 即位置 326、 327、 328、 329、 330、 331、 332)，
337-342( 即位置 337、 338、 339、 340、 341、 342)，
355-360( 即位置 355、 356、 357、 358、 359、 360)，
372-377( 即位置 372、 373、 374、 375、 376、 377)，
384-388( 即位置 384、 385、 386、 387、 388)，
404-411( 即位置 404、 405、 406、 407、 408、 409、 410、 411)。
因此本发明优选的 JP170 枯草杆菌酶变体修饰了 SEQ ID NO ： 1 中一个或多个上 述 位 置。 另 外 优 选 的 变 体 含 有 区 域 57-60、 66-67、 107-111、 236-240、 326-332、 355-360、 372-377、 384-388、 404-411 中的一个或多个改变。 特别优选变体 W240H、 Y 和在区域 355-360 中有修饰的变体， 如含有以下一个或多个修饰的变体 ： G355A、 S； S356T、 N； T357N、 Q、 D、 E、 P； T358S ； A359S、 T、 N、 Q 和 S360T、 N。
可 以 如 本 文 所 述 通 过 使 用 DOPE 程 序 进 行 随 机 诱 变 的 方 法 产 生 修 饰 了 区 域 355-360 的变体。为获得在区域 355-360 含有 1-3 个修饰的变体， 可以引入以下频率的替 换：
野生型 修饰
95％ 5％ G355A、 S
90％ 10％ S356T、 N
80％ 20％ T357N、 Q、 D、 E、 P
90％ 10％ T358S
80％ 20％ A359S、 T、 N、 Q
80％ 20％ S360T、 N。
二硫键 ：
可以通过在结构域内或结构域间引入新的键获得与亲本 JP170 相比具有更高稳 定性 ( 例如热稳定性 ) 的本发明 JP170 变体， 如通过建立结构域内或结构域间的二硫键。
因此， 本发明另一方面涉及产生亲本 JP170 变体的方法， 其中步骤 c) 鉴定出亲本 JP170 型枯草杆菌酶中的氨基酸残基位置， 通过至少一个半胱氨酸残基的插入或替代， 该位 置的修饰可产生至少一个二硫键。
下文提到的在 SEQ ID NO ： 1 的氨基酸序列中鉴定出的氨基酸残基被认为适于半 胱氨酸取代。进行一个或多个半胱氨酸替换后， JP170 的变体中可能形成二硫键。这些 替换是 ： G21C+A86C、 V26C+A265C、 G57C+G105C、 G74C+A229C、 Q111C+N143C、 G160C+S170C、 A286C+V349C 、A27C+A122C 、A45C+G78C 、V72C+P258C 、G78C+A229C 、D98C+G104C 、 Q111C+Y147C、 G135C+G167C、 R142C+P354C、 V144C+A178C、 G182C+P217C、 A183C+G223C、 A195C+Y225C、 F271C+P279C、 A287C+A430C、 A293C+T310C、 E322C+S428C、 S324C+A332C、 S327C+P424C、 D352C+N397C、 G355C+T362C、 G291C+S314C。
优选的变体含有一个或多个以下替换 ： G21C+A86C、 V26C+A265C、 G57C+G105C、 G74C+A229C、 Q111C+Y143C、 G160C+S170C、 A286C+V349C、 A4C+P222C 和 A27C+A117C。通过寻找图 1 比对中的同源位置可以阐明与 JP170 同源的枯草杆菌酶中适于半胱 氨酸取代的类似残基。 对于其他 JP170 样序列， 可以使用如前述的 GAP 分析法将所述 JP170 样序列与图 1 中全部序列进行比对来选择适于半胱氨酸取代的同源位置。然后， 可以根据 与图 1 中比对的枯草杆菌酶序列 SEQ ID NO ： 1、 2 和 3 中最同源的同源位置选择合适的残 基。
表面电荷分布
可以通过改变枯草杆菌酶的表面电荷分布获得与亲本枯草杆菌酶相比具有更高 稳定性 ( 通常为更高的热稳定性 ) 的变体。例如， 当 pH 低至约 5 或更低时， 组氨酸残基通 常带正电， 因此， 可能在蛋白质表面出现不利的静电相互作用。 通过改变枯草杆菌酶的表面 电荷可以避免这种不利的静电相互作用并继而导致枯草杆菌酶的更高的稳定性。
带电的氨基酸残基为 (a) 带正电的赖氨酸、 精氨酸、 组氨酸 (pH ＜ 5)、 酪氨酸 (pH ＞ 9) 和半胱氨酸 (pH ＞ 10) 以及 (b) 带负电的天冬氨酸和谷氨酸。
因此， 本发明另外一方面涉及构建亲本枯草杆菌酶的变体的方法， 其方法包括 ：
a) 在亲本枯草杆菌酶表面， 优选为 JP170 样或 BPN’ 样枯草杆菌酶表面， 鉴定出选 自天冬氨酸、 谷氨酸、 精氨酸、 赖氨酸和组氨酸的至少一个氨基酸残基 ；
b) 在亲本枯草杆菌酶表面将选自天冬氨酸、 谷氨酸、 精氨酸、 赖氨酸和组氨酸的至 少一个氨基酸残基替换为不带电的氨基酸残基 ；
c) 任选地循环重复步骤 a) 和 b) ；
d) 任选地， 改变 b) 以外的一个或多个位置的氨基酸残基， 改变可以分别为插入、 缺失或替代 ；
e) 制备从步骤 a) 到 d) 得到的变体 ；
f) 测试所述变体的稳定性 ； 并
g) 任选地循环重复步骤 a) 到 f) ； 并
h) 选择与亲本枯草杆菌酶相比具有更高稳定性的变体。
技术人员也会理解， 在某些情况下， 把不带电的氨基酸残基替换为带电的氨基酸 残基也可能是有利的， 或另选地， 在某些情况下将带电的氨基酸残基替换为带相反电荷的 氨基酸残基也可能是有利的。因此， 技术人员也可以为了这些目的方便的使用前文提到的 方法。在使用前述方法将不带电的氨基酸残基替换为带电的氨基酸残基时， 唯一的区别是 步骤 a) 和 b) 改变如下 ：
a) 在亲本枯草杆菌酶表面鉴定出至少一个不带电的氨基酸残基 ；
b) 在亲本枯草杆菌酶表面将至少一个不带电的氨基酸残基替换为选自天冬氨酸、 谷氨酸、 精氨酸、 赖氨酸和组氨酸的带电的氨基酸残基。
也可以使用前文提到的方法改变枯草杆菌酶表面氨基酸残基的电荷符号。 与前述 方法相比， 唯一的区别仍然是步骤 a) 和 b)， 在此情况下， 应为 ：
a) 在亲本枯草杆菌酶表面鉴定出至少一个选自天冬氨酸、 谷氨酸、 精氨酸、 赖氨酸 和组氨酸的带电氨基酸残基 ；
b) 在亲本枯草杆菌酶表面将至少一个步骤 a) 中鉴定出的带电氨基酸残基替换为 带相反电荷的氨基酸残基。
因此， 天冬氨酸可以替换为精氨酸、 赖氨酸或组氨酸 ； 谷氨酸可以替换为精氨酸、赖氨酸或组氨酸 ； 精氨酸可以替换为天冬氨酸或谷氨酸 ； 赖氨酸可以替换为天冬氨酸或谷 氨酸 ； 组氨酸可以替换为天冬氨酸或谷氨酸。
为检测存在于枯草杆菌酶表面的氨基酸残基， 使用 DSSP 程序 (Kabsch 和 Sander， Biopolymers(1983)， 22， 2577-2637) 测量表面可接近区。所有表面可接近性大于 0.0、 0.10、 0.20、 0.30、 0.35、 0.40、 0.45、 0.50、 0.55 或 0.60 的残基都认为是表面残基。
使用前述方法在 JP170 表面发现的氨基酸残基为 N79、 N316、 L381、 K246、 K9、 K313 和 K83。我们认为 N79D、 N316D 和 L381D 的替换对于引入盐桥的稳定性特别具有意义， 而 K246R、 K9R、 K313R 和 K83R 的替换对于高 pH 下的稳定性特别具有意义。
类似的替换可以在其他 JP170 样枯草杆菌酶的等效位置引入。
用脯氨酸残基替换
可以通过如下手段提高枯草杆菌酶的热稳定性 ： 对所述枯草杆菌酶进行二级结构 的分析、 鉴定二面角 Φ(phi) 和 Ψ(psi) 限定于区间 [-90°＜ Φ ＜ -40°和 -180°＜ Ψ ＜ 180° ] 的残基， 优选区间 [-90°＜ Φ ＜ -40°和 120°＜ Ψ ＜ 180° ] 或 [-90°＜ Φ ＜ -40°和 -50°＜ Ψ ＜ 10° ] 并排除位于枯草杆菌酶特征性 α 螺旋或 β 片层区域的残 基。 基于结晶枯草杆菌酶的原子结构计算出氨基酸的二面角 Φ(phi) 和 Ψ(psi) 之 后， 可能选择出具有适于脯氨酸残基替换的二面角 phi 和 psi 的位置。脯氨酸残基的脂肪 侧链与肽基团的氮原子共价结合。形成的五员环因此对肽主链的 N-Cα 键的旋转施加了刚 性约束， 同时阻止了与主链 N 原子氢键的形成。由于这些结构上的原因， 脯氨酸残基通常与 α 螺旋和 β 片层二级构象不相容。
如果在鉴定的位置没有脯氨酸， 就以脯氨酸残基代替天然存在的氨基酸残基， 优 选通过在编码所述枯草杆菌酶的基因上应用位点定向诱变。
JP170 样枯草杆菌酶组中脯氨酸残基可以有利的引入到位置 22、 44、 110、 139、 140、 166、 198、 201、 203、 231、 282、 356、 357 和 378。因此， 优选的 JP170 变体具有一个或多 个以下替换 ： Q22P、 E44P、 L110P、 T139P、 D140P、 S166P、 I198P、 V201P、 Q203P、 S231P、 S282P、 S356P、 T357P 和 K378P。特别优选含有 E44P、 Q203P 和 S356P 中一个或多个的变体。
JP170 枯草杆菌酶更高的活性
如所述， JP170 枯草杆菌酶显著区别于 BPN’ 样枯草杆菌酶的是具有明显非催化 性的长 C- 末端。JP170 可能的截短是去除包括两个离子结合位点的约 115 个残基， 该截短 可通过缺失非催化 C- 末端的区域 311-433 或在该区域中缺失得到。优选的缺失包含区域 317-433 或 315-433。优选新的 C- 末端在区域 311-325 中。另外， 缺失可以通过额外的替 换 ( 如 L283N、 Q； A290S、 N 和 W306H、 Y、 K 中的一个或多个 ) 进行优化。
优选的截短包括 ：
a) 区域 317-433 的缺失和替换 L283N+A290S+W306H，
b) 区域 315-433 的缺失和替换 L283N+A290S+W306H，
底物结合位点
底物结合位点通过与底物模型 ( 如 CI2 抑制剂 ) 接触的残基鉴定。附录 1 中提供 了 CI2 结合于活性位点的 JP170 枯草杆菌酶的 3D 结构坐标。不限于其他理论， 现认为在距
底物分子范围内发现的有利的相互作用支持了底物与酶的结合。这些有利键的实例为氢键、 强静电作用和 / 或疏水相互作用。
JP170 枯草杆菌酶 (SEQ ID NO ： 1) 的以下残基与同底物结合位点结合的 CI2 抑制 剂距离在
以内。因此因此相信这些残基涉及所述底物的相互作用 ： 29-32， ( 即残基 29、 30、 31、 32) 64-72， ( 即残基 64、 65、 66、 67、 68、 69、 70、 71、 72) 93， 96-98， ( 即残基 96、 97、 98) 100-110， ( 即残基 100、 101、 102、 103、 104、 105、 106、 107、 108、 109、 110) 113-114， 127-136， ( 即残基 127、 128、 129、 130、 131、 132、 133、 134、 135、 136) 138-141， ( 即残基 138、 139、 140、 141) 144， 157， 174， 180-183， ( 即残基 180、 181、 182、 183) 191， 193-194， 202-207， ( 即残基 202、 203、 204、 205、 206、 207) 211， 223-226， ( 即残基 223、 224、 225、 226) 234-241， ( 即残基 234、 235、 236、 237、 238、 239、 240、 241) 249-258( 即残基 249、 250、 251、 252、 253、 254、 255、 256、 257、 258)。 在本发明的实施方案中， 变体在一个或多个上述位置含有修饰。优选的变体为W129L。 具有额外离子结合位点的 JP170
可以通过缺失 N79-N82 并继而插入 LNNSIGV(SEQ ID NO ： 5)， 再随之进行 A45D、 N 替换和任选的 E44P、 T 和 / 或 R47Q 替换， 将来源于 BPN’ 枯草杆菌酶的强离子结合位点移植 到 JP170( 或 JP170 亚组中的其他枯草杆菌酶 ) 中。
JP170 离子结合位点的去除
通过去除离子结合位点可能降低酶对介质中钙的依赖性。 其他相关枯草杆菌酶的 三维结构信息， 如 BPN’ 型枯草杆菌酶 ( 如 Savinase 或 BPN’ ) 和 TY145 型枯草杆菌酶的三 维结构信息可以指导去除 JP170 或其它 JP170 型枯草杆菌酶的离子结合位点。
离子结合位点 1 的去除可以通过缺失 N186-N199 区域并继而插入至少三个氨基酸 残基 - 或另外表述为在 186-199 位置用含有 3-6 个氨基酸残基的区域替换含有 14 个氨基酸 残基的区域， 优选的替换区域为 SSN(SEQ ID NO ： 6)。优选的 ( 但不是必须的 ) 还进行 I7Q 和 V3Y 替换中的一个或两个。
可以从野生型 JP170 枯草杆菌酶或如前述截短的 JP170 枯草杆菌酶中去除离子结 合位点 1。
不含离子结合位点的枯草杆菌酶
类似地， JP170 型枯草杆菌酶和 TY145 型枯草杆菌酶的三维结构信息可用于去除
BPN’ 型枯草杆菌酶中的强和弱离子结合位点， 或者可以基于 JP170 和 BPN’ 型枯草杆菌酶的 结构信息去除 TY145 中的离子结合位点。
以 Savinase 为例， 可以通过 a) 在环中插入或缺失大量氨基酸残基或者 b) 缺失整 个环或环的一部分并继而插入来源于 JP170 或 TY145 样枯草杆菌酶的相应环的大量氨基酸 残基以改变环 A194-L196( 弱离子结合位点 ) 和 L75-L82( 强离子结合位点 ) 来去除离子结 合位点。
Savinase 的离子结合位点的去除优选通过 ：
i) 全部或部分缺失区域 A194-L196(BPN’ 编号 ) 并插入从 JP170 的位置 P209-P217 选出的三个或多个残基， 且
ii) 全部或部分缺失区域 L75-L82(BPN’ 编号 ) 并插入从 TY145 的位置 H83-Y92 选 出的至少一个残基
或
i) 全部或部分缺失区域 A194-L196(BPN’ 编号 ) 并插入从 JP170 的位置 P209-P217 选出的三个或更多的残基， 且
ii) 全部或部分缺失区域 L75-L82(BPN’ 编号 ) 并插入从 JP170 的位置 N79-K83 选 出的至少一个残基。
关键氧化位点的去除
为提高 JP170 型枯草杆菌酶蛋白酶的稳定性， 用不发生氧化作用的其他氨基酸残 基替换或缺失关键氧化位点 ( 如甲硫氨酸 ) 可能是有利的。
因此， 本发明的另一个实施方案涉及 RP-II 蛋白酶变体， 其中缺失或用其他不易 氧化的氨基酸残基替换了一个或多个易被氧化的氨基酸， 特别是暴露于分子表面的甲硫氨 酸残基。不易氧化的氨基酸残基可以选自例如 A、 E、 N、 Q、 I、 L、 S 和 K。
这些特定的变体含有 JP170 蛋白酶的至少一个以下缺失或替换 M42{*、 S、 A、 N、 Q、 K} ； M85{*、 S、 A、 N、 Q、 K} ； M97{*、 S、 A、 N、 Q、 K} ； M153{*、 S、 A、 N、 Q、 K} ； M220{*、 S、 A、 N、 Q、 K} ； M250{*、 S、 A、 N、 Q、 K} 和 M255{*、 S、 A、 N、 Q、 K} ； 含有 SD-521 和 Ya 蛋白酶的至少一个以下 缺失或替换 M42{*、 S、 A、 N、 Q、 K} ； M85{*、 S、 A、 N、 Q、 K} ； M97{*、 S、 A、 N、 Q、 K} ； M153{*、 S、 A、 N、 Q、 K} ； M250{*、 S、 A、 N、 Q、 K} 和 M255{*、 S、 A、 N、 Q、 K}。
通过修饰天冬酰胺 - 甘氨酸对的稳定
已知在碱性 pH 下， 天冬酰胺的侧链可以与其后续相邻氨基酸的 NH 基团相互作用 形成异天冬氨酸残基， 其主链经过天冬氨酸侧链。这使主链对蛋白酶解作用更加脆弱。如 果其后的氨基酸为甘氨酸则更容易发生脱酰胺作用。 改变甘氨酸或它前面的天冬氨酸可以 避免这种情况的发生从而提高稳定性， 特别是所关心的热和贮存稳定性。
因此本发明另外还涉及枯草杆菌酶， 其中上述修饰是指亲本 RP-II 蛋白酶氨基酸 序列中出现的任一天冬酰胺 - 甘氨酸序列的二残基之一或二者被全部缺失或被不同的氨 基酸残基替换。
例如， 天冬酰胺和 / 或甘氨酸残基可被选自 A、 Q、 S、 P、 T 和 Y 的氨基酸残基替换。
更具体地， SD-521 和 Ya 蛋白酶中占据位置 66-67、 134-135 和 / 或 375-376， 以及 JP170 蛋白酶的位置 66-67、 134-135、 301-302 和 / 或 375-376 的天冬酰胺 - 甘氨酸中天冬 酰胺或甘氨酸残基中的任一个可以被缺失或用选自 A、 Q、 S、 P、 T 和 Y 的残基替换。( 位置按照图 1 所示的 JP170 蛋白酶表示 )。
JP170 的特定变体为 ： N66{*、 A、 Q、 S、 P、 T、 Y} ； G67{*、 A、 Q、 S、 P、 T、 Y} ； N134{*、 A、 Q、 S、 P、 T、 Y} ； G135{*、 A、 Q、 S、 P、 T、 Y} ； N301{*、 A、 Q、 S、 P、 T、 Y} ； G302{*、 A、 Q、 S、 P、 T、 Y} ； N375{*、 A、 Q、 S、 P、 T、 Y} 和 G376{*、 A、 Q、 S、 P、 T、 Y}， 以及它们的组合， 如 N66{*、 A、 Q、 S、 P、 T、 Y}+N134{*、 A、 Q、 S、 P、 T、 Y}、 N66{*、 A、 Q、 S、 P、 T、 Y}+N301{*、 A、 Q、 S、 P、 T、 Y} 和 N66{*、 A、 Q、 S、 P、 T、 Y}+N375{*、 A、 Q、 S、 P、 T、 Y} 等。
SD-521 和 Ya 蛋白酶的特定变体为 ： N66{*、 A、 Q、 S、 P、 T、 Y} ； G67{*、 A、 Q、 S、 P、 T、 Y} ； N134{*、 A、 Q、 S、 P、 T、 Y} ； G135{*、 A、 Q、 S、 P、 T、 Y} 和 N375{*、 A、 Q、 S、 P、 T、 Y} ； G376{*、 A、 Q、 S、 P、 T、 Y} ； 以及如前述它们的组合。
酪氨酸残基的修饰
就洗涤性能而言， 已经发现将某些酪氨酸残基修饰为苯丙氨酸提供了更好的洗涤 性能。 不限于任何具体的理论， 据认为碱性洗涤液中这些酪氨酸残基的滴定具有负效果， 通 过用其他残基替换酪氨酸残基可减弱其负效果， 特别是用苯丙氨酸或色氨酸， 尤其是用苯 丙氨酸。
JP170 中 可 被 修 饰 的 酪 氨 酸 残 基 位 于 ： 20、 54、 118、 137、 147、 194、 225、 247、 249、 334、 379、 388、 411 和 418。
SD-521 和 Ya 蛋白酶中可被修饰的酪氨酸残基位于 ： 17、 20、 54、 137、 147、 187、 243、 247、 249、 299、 319、 334、 361、 379、 386、 388、 411 和 418。
因此对于 JP170 本发明涉及变体 ： Y17{F、 W}、 Y20{F、 W}、 Y54{F、 W}、 Y137{F、 W}、 Y147{F、 W}、 Y187{F、 W}、 Y243{F、 W}、 Y247{F、 W}、 Y249{F、 W}、 Y299{F、 W}、 Y319{F、 W}、 Y334{F、 W}、 Y361{F、 W}、 Y379{F、 W}、 Y386{F、 W}、 Y388{F、 W}、 Y411{F、 W} 和 Y418{F、 W}。容易鉴定 其他 JP170 型枯草杆菌酶中相应的修饰。
色氨酸残基的修饰
为了稳定蛋白质， 例如 US5,118,623 所述， 取代或缺失蛋白质表面的色氨酸可能 是有利的。色氨酸残基可以有利的替换为 F、 T、 Q 或 G。因此， 本发明另一个实施方案涉及含 有一个或多个以下替换的 JP170 型枯草杆菌酶变体 ： SD-521 和 Ya 蛋白酶的位置 118、 129、 240、 306、 350 和 392 ； 以及 JP170 蛋白酶的位置 129、 240、 306、 350 和 392。
因此， 本发明涉及含有一个或多个以下替换的 JP170 变体 ： W129{F、 T、 Q、 G}、 W240{F、 T、 Q、 G}、 W306{F、 T、 Q、 G}、 W350{F、 T、 Q、 G} 和 W392{F、 T、 Q、 G}。
组合修饰
本发明还包括与其氨基酸序列的任一其他修饰组合的任何前述枯草杆菌酶变体。 特别是设想了为提供酶的改进特性而与本领域其他已知修饰组合。
JP170 样或 BPN’ 样枯草杆菌酶变体的制备方法
本发明枯草杆菌酶变体， 即 JP170 和 BPN’ 变体可通过本领域中任何已知方法产 生， 本发明还涉及编码本发明枯草杆菌酶变体的核酸、 包含所述核酸序列的 DNA 构建体以 及含有所述核酸序列的宿主细胞。
通常天然存在蛋白质可通过培养表达该蛋白质的生物然后纯化蛋白质来生产， 也 可以通过将编码该蛋白质的核酸 ( 如基因组 DNA 或 cDNA) 克隆进表达载体， 将所述表达载 体引入宿主细胞， 培养宿主细胞并纯化表达的蛋白质来生产。一般可通过亲本蛋白质的位点定向诱变、 引入表达载体、 宿主细胞等产生蛋白质 变体。亲本蛋白质可从产生该多肽的菌株中或从表达文库中克隆， 即， 可从基因组 DNA 中分 离或从 cDNA 中制备， 或从它们的组合中产生。
通常可以使用标准操作克隆基因和 / 或将 ( 随机和 / 或位点定向 ) 突变引入所述 基因以获得亲本枯草杆菌酶， 或获得本发明枯草杆菌酶或枯草杆菌酶变体。适用技术的进 一步描述可参考 《Molecular cloning ： A laboratorymanual》 (Sambrook 等， (1989)， Cold Spring Harbor lab， Cold Spring Harbor， NY ； Ausubel， F.M. 等 ) ； 《Current protocols in Molecular Biology》 (John Wiley 和 Sons， 1995 ； Harwood， C.R. 和 Cutting， S.M.) ； 《Molecular BiologicalMethods for Bacillus》 (John Wiley 和 Sons， 1990) ； 《DNA Cloning ： A PracticalApproach》 卷 I 和 II(D.N.Glover 编， 1985) ； 《Oligonucleotide Synthesis 》 (M.J.Gait 编， 1984) ； 《 Nucleic Acid Hybridization 》 (B.D.Hames & S.J.Higgins 编， (1985)) 《 ；Transcription And Translation》 (B.D.Hames & S.J.Higgins 编， (1984)) 《Animal Cell Culture》 (R.I.Freshney 编， (1986)) ； 《Immobilized CellsAnd Enzymes》 (IRL Press， (1986)) ； 《A Practical Guide To Molecular Cloning》 (B.Perbal， (1984)) 和 WO 96/34946。
另外， 变体构建可通过 ：
随机诱变
随机诱变适合在翻译成所探讨氨基酸序列的基因中至少 3 个部分或在整个基因 中进行， 随机诱变既可以是局部也可以是区域专一的。
使用寡核苷酸进行诱变时， 在寡核苷酸合成中寡核苷酸可在需要改变的位置搀杂 或混入三种非亲本核苷酸。可以通过该搀杂或混入避免不需要的氨基酸的密码子。可通过 任何公开的技术将搀杂或混入的寡核苷酸整合入编码枯草杆菌酶的 DNA 中， 例如使用 PCR、 LCR 或认为合适的任何 DNA 聚合酶和连接酶。
优选使用 “恒量随机掺杂 (constant random doping)” 进行搀杂， 其中每一位置 野生型和修饰的百分比是预先确定的。 另外， 可以指导掺杂， 以优选引入某核苷酸并从而优 选引入一个或多个特定氨基酸残基。可以为了例如在每一位置引入 90％野生型和 10％修 饰而进行搀杂。选择搀杂方案另外需要的考虑是基于遗传的及蛋白质结构的限制。搀杂方 案可以使用 DOPE 程序制作， 它特别保证了避免引入终止密码子 (L.J.Jensen 等， Nucleic AcidResearch， 26， 697-702(1998)。
使用 PCR 产生的诱变时， 经化学处理或未经化学处理的编码亲本枯草杆菌酶的基 因在可增加核苷酸错误掺入条件下进行 PCR(Deshler 1992 ； Leung 等， Technique， 1， 1989， pp.11-15)。
用于诱变的 DNA 序列可以便利地存在于从表达亲本枯草杆菌酶的生物中制备的 基因组或 cDNA 文库。另外， DNA 序列可以存在于合适的载体 ( 如质粒或噬菌体 ) 中， 并可 这样与诱变剂孵育或暴露于诱变剂。用于诱变的 DNA 也可以通过整合入宿主细胞的基因组 或存在于停靠在宿主细胞内的载体上而存在于宿主细胞中。最后， 用于诱变的 DNA 可以为 分离的形式。应该理解用于随机诱变的 DNA 序列优选为 cDNA 或基因组 DNA 序列。
在某些情况下可以方便地在实施表达步骤 b) 或筛选步骤 c) 之前扩增突变 DNA 序 列。可以按照本领域已知方法进行这类扩增， 目前优选的方法为使用基于亲本酶 DNA 或氨基酸序列制备的寡核苷酸引物的 PCR 产生的扩增。
突变 DNA 序列另外还可以含有编码允许突变 DNA 序列表达的功能的 DNA 序列。
局部随机诱变
将随机诱变限制在目的亲本枯草杆菌酶中的一部分可能是有利的。 例如当已鉴定 出酶的某一区域对酶的给定特性具有特别的重要性， 并期望修饰后导致变体具有改进特性 时， 它可能是有利的。这些区域通常可在亲本酶的三级结构已被阐明并与酶的功能相联系 后鉴定出来。
局部或区域特异性的随机诱变可以使用如前述 PCR 产生的诱变技术或任何其他 本领域的已知技术方便的实现。另外， 可分离编码欲修饰的 DNA 序列部分的 DNA 序列 ( 例 如通过插入适当的载体 )， 并继而将所述部分通过使用任一前文讨论的诱变方法实施诱变。
使用 DOPE 程序随机诱变的一般方法
可以通过以下步骤进行随机诱变 ：
1. 选择亲本酶中用于修饰的目的区域 ；
2. 确定选定区域中的突变和非突变位点 ；
3. 根据要构建的变体需要的稳定性和 / 或性能决定进行哪种突变 ； 4. 选择结构上合理的突变 ；
5. 根据步骤 4 调整步骤 3 中选出的残基 ；
6. 使用适当的掺入算法 (dope algorithm) 分析核苷酸分布 ；
7. 如果必要的话， 根据遗传密码的实际情况调整需要的残基， 例如考虑由遗传密 码产生的限制 ( 例如为避免引入终止密码子 ) ； 技术人员应意识到某些密码子组合实际上 不能使用而需要调整 ；
8. 制备引物 ；
9. 使用引物进行随机诱变 ；
10. 通过筛选需要的改进特性选择得到的枯草杆菌酶变体。
步骤 6 中使用的适当的掺入算法为本领域所熟知。Tomandl， D 等在 1997， Journal of Computer-Aided Molecular Design 11 ： 29-38 中描述了一个这样的算法， 另一个算法 是 DOPE(Jensen， LJ、 Andersen， KV、 Svendsen， A 和 Kretzschmar， T(1998)Nucleic Acids Research 26 ： 697-702)。
表达载体
含有编码本发明枯草杆菌酶变体的核酸序列的重组表达载体可以是任何便于进 行重组 DNA 操作并引起该核酸序列表达的载体。
载体的选择通常取决于它将被引入的宿主细胞。 适宜载体的实例包括线性或闭合 的环状质粒或病毒。 载体可以是自主复制载体， 即载体作为染色体外的实体存在， 其复制不 依赖于染色体复制， 例如质粒、 染色体外元件、 微染色体或人工染色体。载体可以含有保证 自我复制的任何手段。细菌复制起点的实例为质粒 pBR322、 pUC19、 pACYC177、 pACYC184、 pUB110、 pE194、 pTA1060 和 pAMβ1 的复制起点。酵母宿主细胞中使用的复制起点的实例 为 2μ 复制起点、 CEN6 和 ARS6 的组合、 以及 CEN3 和 ARS1 的组合。复制起点可以包含使其 在宿主细胞中以温度敏感的方式行使功能的突变 ( 参见如 Ehrlich， 1978， Proceedings of the National Academy of SciencesUSA 75 ： 1433)。
或者， 载体可以在引入宿主细胞后整合入基因组， 并与其整合的染色体一起复制。 整合入宿主细胞基因组的载体可以包含任何使其能整合入基因组的核酸序列， 特别是可以 包含便于通过同源或非同源重组整合的核酸序列。载体系统可以是单个载体 ( 例如质粒或 病毒 )， 或者是一起包含需引入宿主基因组的全部 DNA 的两个或多个载体 ( 例如质粒或病 毒 )， 或转座子。
具体而言， 载体可以是表达载体， 其中编码本发明枯草杆菌酶变体的 DNA 序列与 DNA 转录需要的附加片段或控制序列有效连接。术语 “有效连接” 表示以使片段以与预期 目的一致的方式发挥功能的排列， 例如转录在启动子处起始并通过编码枯草杆菌酶变体的 DNA 序列延伸。附加的片段或控制序列包括启动子、 前导序列、 多腺苷酸化序列、 前肽序列、 信号序列和转录终止子。控制序列最少包括启动子和转录及翻译终止信号。
启动子可以是在选择的宿主细胞中表现转录活性的任何 DNA 序列， 它可来自编码 与宿主细胞同源或异源的蛋白质的基因。
适宜在细菌宿主细胞中使用的启动子的实例为以下基因的启动子 ： 枯草芽孢杆 菌果聚糖蔗糖酶基因 (sacB)、 嗜热脂肪芽孢杆菌麦芽糖淀粉酶基因 (amyM)、 地衣芽孢杆 菌 α- 淀粉酶基因 (amyL)、 解淀粉芽孢杆菌 α- 淀粉酶基因 (amyQ)、 枯草芽孢杆菌碱性 蛋白酶基因， 或短小芽孢杆菌木糖苷酶基因、 解淀粉芽孢杆菌 BAN 淀粉酶基因、 地衣芽孢 杆菌青霉素酶基因 (penP)、 枯草芽孢杆菌 xylA 和 xylB 基因， 以及原核 β- 内酰胺酶基因 (Villa-Kamaroff 等， 1978， Proceedings of the National Academy of Sciences USA 75 ： 3727-3731)。其他实例包括 λ 噬菌体 PR 或 PL 启动子或大肠杆菌 lac、 trp 或 tac 启动 子或天蓝色链霉菌 (Streptomyces coelicolor) 琼脂糖基因 (dagA)。其他启动子描述于 “Useful proteins from recombinant bacteria” ， Scientific American， 1980， 242 ： 74-94 及 Sambrook 等， 1989， 见前文。
适宜在丝状真菌宿主细胞中使用的启动子实例为从以下基因中得到的启动子 ： 米 曲霉 (Aspergillus oryzae)TAKA 淀粉酶、 米赫根毛霉 (Rhizomucormiehei) 天冬氨酸蛋白 酶、 黑曲霉 (Aspergillus niger) 中性 α 淀粉酶、 黑曲霉酸稳定 α 淀粉酶、 黑曲霉或泡盛曲 霉 (Aspergillus awamori) 葡糖淀粉酶 (glaA)、 米赫根毛霉脂肪酶、 米曲霉 (Aspergillus oryzae) 碱性蛋白酶、 米曲霉丙糖磷酸异构酶、 构巢曲霉 (Aspergillus nidulans) 乙酰胺 酶和尖孢镰孢 (Fusariumoxysporum) 胰蛋白酶样蛋白酶 ( 如此处引为参考的 U.S.Patent No.4,288,627 中所述 )， 及这些启动子的杂合体。在丝状真菌宿主细胞中使用的特别优选 的启动子为 TAKA 淀粉酶、 NA2-tpi( 来自编码黑曲霉中性 α- 淀粉酶和米曲霉丙糖磷酸异 构酶的基因的启动子的杂合体 ) 和 glaA 启动子。另外的适宜在丝状霉菌宿主细胞中使用 的启动子为 ADH3(McKnight 等， The EMBO J.4(1985)， 2093-2099) 启动子或 tpiA 启动子。
适宜在酵母宿主细胞中使用的启动子实例包括以下基因的启动子 ： 酵母糖酵解 基 因 (Hitzeman 等， J.Biol.Chem.255(1980)， 12073-12080 ； Alber 和 Kawasaki， J.Mol. Appl.Gen.1(1982)， 419-434) 或 醇 脱 氢 酶 基 因 (Young 等， in Genetic Engineering of Microorganisms for Chemicals(Hollaender 等编 )， Plenum Press， New York， 1982)， 或 TP 11(US 4,599,311) 或 ADH2-4c(Russell 等， Nature 304(1983)， 652-654) 启动子。 其他有用的启动子可得自酿酒酵母烯醇化酶 (ENO-1) 基因、 酿酒酵母半乳糖激酶 基因 (GAL1)、 酿酒酵母醇脱氢酶 / 甘油醛 -3- 磷酸脱氢酶 (ADH2/GAP) 和酿酒酵母 3- 磷酸
甘油酸激酶基因。用于酵母宿主细胞的其它有用的启动子如 Romanos 等， 1992， Yeast 8 ： 423-488 所述。在哺乳动物宿主细胞中， 有用的启动子包括得自猿猴病毒 40(SV40)、 劳氏肉 瘤病毒 (RSV)、 腺病毒和牛乳头状瘤病毒 (BPV) 的启动子。
适宜在哺乳动物细胞中使用的启动子实例为 SV40 启动子 (Subramani 等， Mol. Cell Biol.1(1981)， 854-864)， MT-1( 金属硫蛋白基因 ) 启动子 (Palmiter 等， Science 222(1983)， 809-814) 或腺病毒 2 主要晚期启动子。
适 宜 在 昆 虫 细 胞 中 使 用 的 启 动 子 实 例 为 多 角 体 蛋 白 启 动 子 (US4,745,051 ； Vasuvedan 等， FEBS Lett.311， (1992)7-11)、 P10 启动子 (J.M.Vlak 等， J.Gen.Virology 69， 988， 765-776 页 )、 苜蓿银纹夜蛾多角体病毒碱性蛋白启动子 (EP 397485)、 杆状病毒立 即早期基因 1 启动子 (US5,155,037 ； US5,162,222) 或杆状病毒 39K 延迟早期基因启动子 (US5,155,037 ； US5,162,222)。
必要时， 编码本发明枯草杆菌酶变体的 DNA 序列也可以与适当的终止子有效连 接。
本发明重组载体另外还可以含有使载体在目的宿主细胞中复制的 DNA 序列。
载体还可以含有选择标记， 例如， 其产物互补了宿主细胞中缺陷的基因， 或者编码 抗性的基因， 如抗氨卡青霉素、 卡那霉素、 氯霉素、 红霉素、 四环素、 壮观霉素、 新霉素、 潮霉 素、 氨甲蝶呤等抗生素的抗性基因， 或者抗重金属、 病毒或除草剂的抗性基因， 或其产物造 成原养型或营养缺陷型的基因。细菌选择标记的实例是来自枯草杆菌或地衣芽孢杆菌的 dal 抗性基因。常常使用的哺乳动物标记是二氢叶酸还原酶基因 (DHFR)。适用于酵母宿主 细胞的标记是 ADE2、 HIS3、 LEU2、 LYS2、 MET3、 TRP1 和 URA3。用于丝状真菌宿主细胞的选择 性标记可选自 ( 但不限于 ) 以下基因 ： amdS( 乙酰胺酶 )、 argB( 鸟氨酸氨甲酰基转移酶 )、 bar( 膦丝菌素乙酰转移酶 )、 hygB( 潮霉素磷酸转移酶 )、 niaD( 硝酸还原酶 )、 pyrG( 乳清酸 核苷 -5’ - 磷酸脱羧酶 )、 sC( 硫酸腺苷酰转移酶 )、 trpC( 氨基苯甲酸合酶 ) 和 glufosinate 抗性标记， 以及来自其它物种的等价物。 具体而言， 用于曲霉细胞中的是构巢曲霉或米曲霉 的 amdS 和 pyrG 标记以及吸水链霉菌 (Streptomyces hygroscopicus) 的 bar 标记。此外， 可以通过共转化完成选择， 如 WO91/17243 所述， 其中选择性标记在分开的载体上。
为了指导本发明枯草杆菌酶变体进入宿主细胞的分泌途径， 可在重组载体中提供 分泌信号序列 ( 也称为前导序列、 前原序列或前序列 )。 分泌信号序列在正确的阅读框中与 编码所述酶的 DNA 序列连接。分泌信号序列通常置于编码该酶的 DNA 序列的 5’ 端。分泌 信号序列可以是正常与该酶关联的序列， 或者可以来自编码另一分泌蛋白质的基因。
用于分别连接编码本发明酶的 DNA 序列、 启动子以及任选的终止子和 / 或分泌信 号序列， 或者通过适当的 PCR 扩增方案装配这些序列并将它们插入含复制或整合所必需信 息的合适载体的技术都是本领域技术人员所熟知的 ( 例如， 见 Sambrook 等 )。
可以将一个以上拷贝的编码本发明酶的核酸序列插入宿主细胞中以扩大核酸序 列的表达。 用本领域所熟知的方法将至少一个额外拷贝的序列整合入宿主细胞中并对转化 体进行选择可以实现核酸序列的稳定扩增。
本发明的核酸构建体还可包含编码一种或多种有利于多肽表达的因子的一个或 多个核酸序列， 例如， 激活子 ( 如反式作用因子 )、 陪伴分子和加工蛋白酶。 在所选宿主细胞 内起作用的任何因子都可用于本发明中。 编码一个或多个这样因子的核酸不一定与编码本发明多肽的核酸串联。
宿主细胞
编码本发明枯草杆菌酶变体的 DNA 序列对于其所引入的宿主细胞可以是同源或 异源的。如果与宿主细胞同源， 即， 由宿主细胞天然产生， 它通常有效连接于非其天然环境 中的另一启动子序列， 或者， 如果适当的话， 另一分泌信号序列和 / 或终止序列。 术语 “同源 的” 旨在包括所编码酶对于所述宿主生物体是天然酶的 DNA 序列。术语 “异源的” 旨在包括 不是由宿主细胞天然表达的 DNA 序列。从而， DNA 序列可以来自另一生物， 或者可以是合成 的序列。
本发明的 DNA 构建体或重组载体所引入的宿主细胞可以是能生产本发明枯草杆 菌酶变体的任何细胞， 诸如原核生物 ( 如细菌等 ) 或真核生物， 如酵母或丝状真菌等真菌细 胞、 昆虫细胞、 植物细胞或哺乳动物细胞。
培养时能产生本发明枯草杆菌酶变体的细菌宿主细胞的实例为革兰氏阳性 菌， 如 芽 孢 杆 菌， 如 枯 草 杆 菌、 地 衣 芽 孢 杆 菌、 迟 缓 芽 孢 杆 菌 (B.lentus)、 短芽孢杆菌 (B.brevis)、 嗜热脂肪芽胞杆菌、 嗜碱芽孢杆菌 (B.alkalophilus)、 解淀粉芽孢杆菌、 凝结 芽胞杆菌 (B.coagulans)、 环状芽胞杆菌 (B.cirulans)、 灿烂芽孢杆菌 (B.lautus)、 巨大芽 孢杆菌 (B.megaterium) 或苏云金芽孢杆菌 (B.thuringiensis) 等菌株， 或变铅青链霉菌 (S.lividans) 或鼠灰链霉菌 (S.murinus) 等链霉菌 (streptomyces) 菌株， 或者是大肠杆菌 (E.cdi) 或假单胞菌 (Pseudomonas sp.) 等革兰氏阴性细菌。
可通过原生质体转化、 电穿孔、 接合或通过用感受态细胞以本质已知的方式完成 细菌的转化 ( 参见， Sambrook 等， 见上文 )。
当枯草杆菌酶变体在大肠杆菌等细菌内表达时， 所说的酶可以保留在细胞质内， 通常作为不溶性颗粒 ( 称作包涵体 )， 或者可以在细菌分泌序列的引导下进入周质间隙。 在 前一种情况下， 裂解细胞， 回收颗粒并进行变性， 然后通过稀释变性剂使酶重折叠。在后一 种情况下， 可以通过用超声波或渗压休克法等方法破坏细胞， 释放周质间隙内容物并回收 所述酶， 从而从周质间隙中回收到所述酶。
当在芽孢杆菌或链霉菌菌株等革兰氏阳性菌中表达枯草杆菌酶变体时， 所说的酶 可以保留在细胞质中， 或者可以在细菌分泌序列的指引下到达细胞外培养基。在后一种情 况下， 按下文所述从培养基中回所述酶。
宿 主 酵 母 细 胞 的 例 子 包 括 假 丝 酵 母 属 (candida)、克 鲁 维 酵 母 属 (kluyveromyces)、 酵 母 属 (saccharomyces)、 裂 殖 酵 母 属 (schizosaccharomyces)、 假丝 酵 母 (candida)、 毕 赤 氏 酵 母 (Pichia)、 汉 逊 酵 母 (Hansenula) 或 Yarrowia 属 种 的 细 胞。在一个具体的实施方案中， 酵母宿主细胞是卡尔酵母 (S.carlsbergensis)、 酿酒酵 母 (S.cerevisiae)、 糖 化 酵 母 (S.diastaticus)、 saccharomycesdouglasii、 克鲁弗酵 母 (S.kluyveri)、 诺地酵母 (saccharomyces norbensis) 或卵形酵母 (S.oviformis) 细 胞。其它有用的酵母宿主细胞是乳酸克鲁维酵母 (kluyveromyces lactis)、 脆壁克鲁维 酵母 (Kluyveromyces fragilis)、 多形汉逊酵母 (Hansenula polymorpha)、 巴斯德毕赤 酵 母 (Pichia pastoris)、 Yarrowialipolytica、 粟 酒 裂 殖 酵 母 (Schizosaccharomyces pombe)、 玉蜀黍黑粉菌 (Ustilgomaylis)、 Candida maltose、 季尔蒙氏毕赤酵母 (Pichia guillermondii) 和 Pichiamethanolio 细 胞 ( 参 阅， Gleeson 等， J.Gen.Microbiol.132，1986， 3459-3465 页 ； US4882279 和 US4879231)。因为酵母的分类在未来有可能会改变， 就本发明的目的而言， 应按如下文献所述定义酵母 ： 《Biology and Activities ofYeast》 (Skinner， F.A.， Passmore， S.M.， 和 Davenport， R.R. 编， Soc.App.Bacteriol.Symposium Series No.9， 1980)。 酵 母 的 生 物 学 和 酵 母 遗 传 操 作 是 本 领 域 所 熟 知 的 ( 参 阅， 如， 《Biochemistry and Genetics of Yeast， Bacil》 ， M.， Horecker， B.J.， 和 Stopani， A.O.M. 编， 第二版， 1987 ； 《The Yeasts》 ， Rose， A.H.， 和 Harrison， J.S. 编， 第二版， 1987 ； 和 《The Molecular Biology of the YeastSaccharomyces》 ， Strathem 等编， 1981)。可以用 以下文献所述的方法转化酵母 ： Becker 和 Guarente， In Abelson， J.N. 和 Simon， M.I. 编， Guide to YeastGenetics and Molecular Biology， Methods in Enzymology， 第 194 卷， 第 182-187 页， Academic Press Inc.， New York ； Ito 等， 1983， Journal of Bacteriology153 ： 163 ； 和 Hinnen 等， 1978， Proceeding of the National Academy of SciencesUSA 75 ： 1920。
丝 状 真 菌 细 胞 的 实 例 包 括 丝 状 形 式 的 真 菌 亚 门 (Eumycota) 和 卵 菌 亚 门 (Oomycota)( 按 如 下 定 义 ： Hawksworth 等， 1995， 同 上 引 文 )， 尤其是它可以是以下菌 属的细胞： 枝 顶 孢 属 (Acremonium)， 如 A.chrysogenum 等 ； 曲 霉 属 (Aspergillus)， 如 泡 盛 曲 霉 (A.awamori)、 臭 曲 霉 (A.foetidus)、 日 本 曲 霉 (A.japonicus)、 黑曲霉 (A.niger)、 构 巢 曲 霉 (A.nidulans) 或 米 曲 霉 (A.oryzae) ； 镰 孢 霉 (Fusarium)， 如杆孢 状 镰 孢 (F.bactridioides)、 F.cerealis、 F.crookwellense、 大 刀 镰 孢 (F.culmorum)、 禾 本 科 镰 孢 (F.graminerarum)、 禾 赤 镰 孢 (F.graminum)、 异 孢 镰 孢 (F.heterosporum)、 合 欢 木 镰 孢 (F.negundi)、 多 枝 镰 孢 (F.reticulatum)、 粉 红 镰 孢 (F.roseum)、 接骨 木 镰 孢 (F.sambucinum)、肤 色 镰 孢 (F.sarcochroum)、硫 色 镰 孢 (F.sulphureum)、 F.trichothecioides 或尖镰孢 (F.oxysporum) ； 腐质霉属 (Humicola)， 如 H.insolens 或 H.lanuginose ； 毛霉属 (Mucor)， 如米黑毛霉 (M.miehei) ； 毁丝霉属 (Myceliophthora)， 如 M.thermophilum ； 脉 孢 霉 属 (Neurospora)，如 粗 糙 脉 孢 霉 (N.crassa) ； 青霉属 (Penicillium)， 如产紫青霉 (P.purpurogenum) ； 梭孢壳属 (Thielavia)， 如 T.terrestris ； Tolypocladium ； 或 木 霉 属 (Trichoderma)， 如 T.harzianum、 康 宁 木 霉 (T.koningii)、 T.longibrachiatum、 T.reesei 或绿色木霉 (T.viride)， 或者其有性型或同物异名。利用曲 霉属菌种表达蛋白质可参见如文献 EP272277、 EP230023 所述。
昆 虫 细 胞 的 实 例 包 括 鳞 翅 目 (Lepidoptera) 细 胞 系，如 秋 粘 虫 (spodopterafrugiperda) 细胞或粉纹夜蛾 (Trichoplusiani) 细胞 ( 参阅 US5,077,214)。 培养条件可适宜地如 WO89/01029 或 WO89/01028 所述。可按如下文献所述进行昆虫细胞的 转化和异源多肽的生产 ： US 4745051 ； US 4775624 ； US4879236 ； US 5155037 ； US 5162222 ； EP397485。
哺乳动物细胞的实例包括中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞、 HeLa 细胞、 幼仓鼠肾 (BHK) 细 胞、 COS 细胞或可获得自如美国典型培养物保藏中心等机构的其它永生化细胞系。转染哺 乳动物细胞并表达引入该细胞的 DNA 序列的方法参阅以下文献 ： Kaufman 和 Sharp， J.Mol. Biol.159(1982)， 601-621 ； Southern 和 Berg， J.Mol.Appl.Genet.1(1982)， 327-341 ； Loyter 等， Proc.Natl.Acad.Sci.USA 79(1982)， 422-426 ； Wigler 等， Cell 14(1978)， 725 ； Corsaro 和 Pearson， Somatic Cell Genetics 7(1981)， 603 ； Ausubel 等， CurrentProtocolsin Molecular Biology， John Wiley and Sons， Inc.， New York， 1987， Hawley-Nelson 等， Focus 15(1993)， 73 ； Ciccarone 等， Focus 15(1993)， 80 ； Graham 和 van der Eb， Virology 52(1973)， 456 ； 和 Neumann 等， EMBOJ.1(1982)， 841-845。可以用 Graham 和 Van der Eb 的 磷酸钙沉淀法 (1978， Virology 52 ： 546) 通过直接摄取转染哺乳动物细胞。
表达和分离蛋白质的方法
为了表达本发明的酶， 通常在允许所需分子产生的条件下将用含有编码本发明酶 的核酸序列的载体所转化或转染的上述宿主细胞培养于适当的营养培养基中， 然后从细胞 或培养液中回收这些分子。
用于培养宿主细胞的培养基可以是适于宿主细胞生长的任何常规培养基， 如含 适当补充物的基本或复杂培养基。适当的培养基可获自供应商或可以按已公布的配方 制备 ( 如， 参阅美国典型培养物保藏中心的目录 )。培养基也可以用本领域已知的方法 制备 ( 参阅， 如， 有关细菌和酵母的文献 ； Bennett， J.W. 和 LaSure， L. 编辑， 《More Gene Manipulations in Fungi》 ， Academic Press， CA， 1991)。
如果本发明的酶分泌至营养培养基中， 它们可以直接从培养基中回收。如果它们 不被分泌， 则可以从细胞裂解物中回收。 本发明的酶可以用常规方法回收自培养基， 包括通 过离心或过滤从培养基中分离宿主细胞， 用硫酸铵等盐沉淀上清液或滤液中的蛋白质性组 分， 用各种层析方法进行纯化， 如， 离子交换层析法、 凝胶过滤层析法、 亲和层析等等， 具体 方法取决于目的酶。
本发明的酶可以用本领域已知对这些蛋白质特异的方法进行检测。 这些检测方法 包括特异抗体的使用、 产物的形成或底物的消失。例如， 酶测定法可以用于测定分子的活 性。用于测定各种活性的方法为本领域所公知。
本发明的酶可以用本领域已知的多种方法进行纯化， 包括 ( 但不限于 ) 层析法 ( 如离子交换、 亲和、 疏水、 层析聚焦和大小排阻 )、 电泳方法 ( 如制备型等电聚焦 (IEF))、 差 异溶解性 ( 如硫酸铵沉淀 ) 或提取 ( 参阅如， 《ProteinPurification》 ， J-C Janson 和 Lars Ryden 编， VCH Publishers， New York， 1989)。
当含有编码本发明酶的 DNA 序列的表达载体被转化 / 转染入异源宿主细胞后， 可 以实现该酶的异源重组生产。 使用异源宿主细胞的优点是， 可以产生高度纯化的酶组合物， 其特征是不含有同源杂质 ( 当蛋白质或肽表达于同源宿主细胞中时常常存在这些同源杂 质 )。在本文中， 同源杂质指来源于本发明酶最初来自的同源细胞的任何杂质 ( 如， 除了本 发明酶之外的其它多肽 )。
洗涤剂应用
本发明的酶可以添加到洗涤剂组合物中并成为其组分。
例如， 本发明的洗涤剂组合物可以制成用于手洗或机洗的洗涤剂组合物， 包括适 用于预处理污染织物的洗涤添加剂组合物和漂洗添加的纤维软化剂组合物， 或制成用于清 洁普通家具硬表面的洗涤剂组合物， 或被制成用于手洗或机器洗盘操作， 特别是用于自动 洗盘机 (ADW)。
在具体的方面， 本发明提供包含本发明的枯草杆菌酶的洗涤添加剂。所述的洗涤 添加剂和洗涤剂组合物可以包含一种或多种其它的酶如蛋白酶、 脂肪酶、 角质酶、 淀粉酶、 糖酶、 纤维素酶、 果胶酶、 甘露聚糖酶、 阿拉伯糖酶、 半乳糖酶、 木聚糖酶、 氧化酶 ( 例如漆酶和 / 或过氧化物酶 )。
一般来说， 所选择的酶的特性应当与所选择的洗涤剂相容 ( 即最适 pH、 与其它酶 或非酶成分具相容性等 )， 且所述的酶应以有效剂量存在。
蛋白酶 ： 合适的蛋白酶包括动物、 植物、 微生物来源的蛋白酶。优选来源于微生物 的蛋白酶。也包括经化学修饰或蛋白质改造的突变体。所述的蛋白酶可以是丝氨酸蛋白酶 或金属蛋白酶， 优选碱性微生物蛋白酶或胰蛋白酶样蛋白酶。碱性蛋白酶的实例为枯草菌 素， 特别是来自芽孢杆菌的枯草菌素， 例如， 枯草菌素 Novo、 枯草菌素 Carlsberg、 枯草菌素 309、 枯草菌素 147 和枯草菌素 168( 描述于 WO 89/06279)。胰蛋白酶样蛋白酶的实例为胰 蛋白酶 ( 例如来自猪或牛的 ) 和如 WO 89/06270 和 WO 94/25583 中所述的镰孢霉属的蛋白 酶。
有 用 的 蛋 白 酶 的 实 例 是 如 WO 92/19729、 WO 98/20115、 WO 98/20116 和 WO 98/34946 所描述的变体， 特别是在一个或多个以下位置发生替换的变体 ： 27、 36、 57、 76、 87、 97、 101、 104、 120、 123、 167、 170、 194、 206、 218、 222、 224、 235 和 274。 TM
优 选 的 市 售 的 蛋 白 酶 包 括 Alcalase 、 SavinaseTM、 PrimaseTM、 DuralaseTM、 EsperaseTM、 OvozymeTM 和 KannaseTM(Novozymes A/S)、 MaxataseTM、 MaxacalTM、 MaxapemTM、 ProperaseTM、 PurafectTM、 Purafect OxPTM、 FN2TM FN3TM 和 FN4TM(Genencor International Inc.)。 脂肪酶 ： 合适的脂肪酶包括那些来源于细菌或真菌的脂肪酶。也包括经化学修 饰或蛋白质改造的突变体。有用的脂肪酶的实例包括如 EP 258 068 和 EP 305 216 中所 公开的来自腐质霉 (Humicola) 属 ( 与 Thermomyces 同物异名 )， 例如来自如 EP258068 和 EP305216 中所述的 H.lanuginose(T.lanuginosus) 的脂肪酶或如 WO 96/13580 中所公开 的来自 H.Insolens 的脂肪酶， 假单胞菌脂肪酶， 例如来自产碱假单胞菌 (P.Alcaligenes) 或类产碱假单胞菌 (P.Pseudoalcaligenes)(EP 218 272)， 洋葱假单胞菌 (P.Cepacia)(EP 331376)， 施氏假单胞菌 (P.stutzeri)(GB 1,372,034)， 荧光假单胞菌 (P.Fluorescens)， 假单胞菌菌株 SD 705(WO 95/06720 和 WO 96/27002)， P.wisconsinensis(WO 96/12012) 的脂肪酶 ； 芽孢杆菌脂肪酶， 例如来自枯草芽孢杆菌 (Dartois 等 (1993)， Biochemica et Biophysica Acta， 1131， 253-360)， 嗜热脂肪芽孢杆菌 (JP 64/744992) 或短小芽孢杆菌 (WO 91/16422)。
其 它 的 实 例 为 如 WO 92/05249、 WO 94/01541、 EP 407225、 EP 260105、 WO 95/35381、 WO 96/00292、 WO 95/30744、 WO 94/25578、 WO 95/14783、 WO 95/22615、 WO 97/04079 和 WO 97/07202 中所公开的脂肪酶变体。
优选的市售的脂肪酶包括 LipolaseTM 和 Lipolase UltraTM(NovozymesA/S)。
淀粉酶 ： 合适的淀粉酶 (α 和 / 或 β) 包括那些来源于细菌或真菌的淀粉酶。也 包括经化学修饰或蛋白质改造的突变体。淀粉酶包括例如来源于芽孢杆菌的 α- 淀粉酶， 例如来自地衣芽孢杆菌的特定菌株， 详细描述参见 GB1,296,839。
有 用 的 淀 粉 酶 的 实 例 是 如 WO 94/02597、 WO 94/18314、 WO 96/23873 和 WO 97/43424 中所描述的变体， 尤其是那些在一个或多个下列位置发生替换的变体 ： 15、 23、 105、 106、 124、 128、 133、 154、 156、 181、 188、 190、 197、 202、 208、 209、 243、 264、 304、 305、 391、 408 和 444。
市 售 的 淀 粉 酶 是 DuramylTM、 TermamylTM， FungamylTM 和 BANTM(Novozymes A/S)， RapidaseTM 和 PurastarTM( 来自 Genencor International Inc.)。
纤维素酶 ： 合适的纤维素酶包括来源于细菌或真菌的纤维素酶。也包括经化学 修饰或蛋白质改造的突变体。合适的纤维素酶包括来自芽孢杆菌属、 假单胞菌属、 腐质霉 属、 镰孢霉属、 草根霉属 (Thielavia)、 枝顶孢霉属 (Acremonium) 的纤维素酶， 例如在 US 4,435,307、 US 5,648,263、 US5,691,178、 US 5,776,757 和 WO 89/09259 中公开的 Humicola insolens、 嗜热毁丝霉 (Myceliophthora thermophila) 和尖孢镰孢 (Fusarium oxysporum) 产生的真菌纤维素酶。
特别合适的纤维素酶是具有颜色保护优点的碱性或中性纤维素酶。 这样的纤维素 酶的实例为如 EP 0 495 257、 EP 0 531 372、 WO 96/11262、 WO96/29397、 WO 98/08940 中所 公开的纤维素酶。其它的实例为如那些在 WO94/07998、 EP 0 531 315、 US 5,457,046、 US 5,686,593、 US 5,763,254、 WO95/24471、 WO 98/12307 和 PCT/DK98/00299 中所公开的纤维 素酶变体。
市售的纤维素酶包括 CelluzymeTM 和 CarezymeTM(Novozymes A/S)， ClazinaseTM 和 Puradax HATM(Genencor International Inc.) 和 KAC-500(B)TM(Kao Corporation)。
过氧化物酶 / 氧化酶 ： 合适的过氧化物酶 / 氧化酶包括那些来源于植物、 细菌或 真菌的过氧化物酶 / 氧化酶。也包括化学修饰或蛋白质改造的突变体。有用的过氧化物酶 的实例包括如 WO 93/24618、 WO 95/10602 和 WO98/15257 中所述的来自鬼伞属 (Coprinus) ( 例如来自灰盖鬼伞 (C.cinereus)) 的过氧化物酶及其变体。
市售的过氧化物酶包括 GuardzymeTM(Novozymes A/S)。
可以通过添加含一种或多种酶的独立添加剂， 或通过添加含所有这些酶的组合添 加剂而使洗涤剂酶包含于洗涤剂组合物中。本发明的洗涤剂添加剂 ( 即独立添加剂或组合 添加剂 ) 可以制成例如颗粒状、 液体、 浆状等等。优选的洗涤剂添加剂形式为颗粒状 ( 特别 是无粉尘颗粒 )、 液体 ( 特别是稳定的液体 ) 或浆。
无粉尘颗粒可依照例如 US 4,106,991 和 4,661,452 所述进行生产并可任选地用 本领域已知的方法加包衣。蜡状包衣材料的实例是平均分子量为 1000 到 20000 的聚 ( 环 氧乙烷 ) 产物 ( 聚乙二醇， PEG)、 含有 16 到 50 个环氧乙烷单位的乙氧基化的壬基酚、 乙氧 基脂肪醇 ( 其中醇含 12 到 20 个碳原子且其中存在 15 到 80 个环氧乙烷单位 ) 脂肪醇 ； 脂 肪酸 ； 和脂肪酸的单、 二和三甘油酯。GB 1483591 中给出了适合于通过流化床技术应用的 成膜包衣材料的实例。液体酶制剂可以依照现成的方法通过例如添加多元醇如丙二醇、 糖 或糖醇、 乳酸或硼酸得以稳定。受保护的酶可依照 EP 238,216 中所公开的方法进行制备。
本发明的洗涤剂组合物可以是任何便利的形式， 例如棒状、 片状、 粉末、 颗粒、 粘团 或液体。液体洗涤剂可以是含水的， 一般含高达 70％的水和 0-30％的有机溶剂， 或不含水 的。
所述的洗涤剂组合物包含一种或多种表面活性剂， 它们可以是非离子 ( 包括半极 性的 ) 和 / 或阴离子和 / 或阳离子和 / 或两性离子表面活性剂。所述的表面活性剂一般占 到 0.1％到 60％的重量水平。
当包含在所述洗涤剂中时， 通常包含约 1％到约 40％的阴离子表面活性剂， 如直 链烷基苯磺酸盐、 α- 烯属磺酸盐、 硫酸烷基酯 ( 硫酸脂肪醇酯 )、 乙氧基硫酸醇酯、 仲链烷磺酸酯、 α- 磺基脂肪酸甲酯、 烷基 - 或链烯基琥珀酸或肥皂。
当包含在所述洗涤剂中时， 通常含有约 0.2％到约 40％的非离子表面活性剂， 例 如乙氧基化醇、 乙氧基化壬基酚、 烷基多苷、 烷基二甲基胺氧化物、 乙氧基化脂肪酸单乙醇 酰胺、 脂肪酸单乙醇酰胺、 多羟基烷基脂肪酸酰胺或葡糖胺的 N- 酰基 N- 烷基衍生物 (“葡 糖酰胺” )。
所述的洗涤剂可以包含 0-65％的洗涤剂增洁剂或络合剂， 例如沸石、 二磷酸盐、 三 磷酸盐、 磷酸盐、 碳酸盐、 柠檬酸盐、 次氮基三乙酸、 乙二胺四乙酸、 二亚乙基三胺五乙酸、 烷 基 - 或链烯基琥珀酸、 可溶性硅酸盐或层状硅酸盐 ( 例如购自 Hoechst 的 SKS-6)。
所述的洗涤剂还可以包含一种或多种聚合物。实例为羧甲基纤维素、 聚 ( 乙烯吡 咯烷酮 )、 聚 ( 乙二醇 )、 聚 ( 乙烯醇 )、 聚 ( 乙烯基吡啶 -N- 氧化物 )、 聚 ( 乙烯基咪唑 )、 聚 羧酸如聚丙烯酸、 马来酸 / 丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸月桂醇酯 / 丙烯酸共聚物。
所述的洗涤剂还可以含有可以包含 H2O2 来源的漂白体系， 如可以与四乙酰基乙二 胺或壬酰氧基苯磺酸盐之类的形成过酸的漂白活化剂结合的过硼酸盐或过碳酸盐。另外， 所述的漂白体系可以包含例如酰胺、 二酰亚胺或砜类的过氧酸。
本发明的洗涤剂组合物中的酶可以通过诸如以下的常规稳定剂稳定 ： 多元醇 ( 如 丙二醇或丙三醇 )、 糖或糖醇、 乳酸、 硼酸或硼酸衍生物 ( 如芳香硼酸酯或苯基硼酸衍生物， 如 4- 甲酰基苯基硼酸 )， 且所述的组合物也可以按如 WO 92/19709 和 WO 92/19708 中所述 配制。
所述的洗涤剂还可以包含其它的常规洗涤剂成分， 例如织物调理剂， 包括黏土、 增 泡剂、 泡沫抑制剂、 抗腐蚀剂、 尘粒悬浮剂、 抗尘粒再沉淀剂、 染料、 杀菌剂、 荧光增白剂、 助 溶剂、 失泽抑制剂 (tarnish inhibitor) 或香料。
目前认为在所述洗涤剂组合物中任何酶， 特别是本发明的酶可以以相当于每升洗 涤液中具有 0.01-100mg 酶蛋白质， 优选每升洗涤液 0.05-5mg 酶蛋白质， 特别优选每升洗涤 液中具有 0.1-1mg 酶蛋白质的量加入。
此外， 本发明的酶可以添加到 WO 97/07202 所公开的洗涤剂制剂中， 该文献引入 本文作为参考。
材料和方法
织物
标 准 织 物 片 得 自 瑞 士 EMPA St.Gallen， Lerchfeldstrasse 5， CH-9014 St.Gallen。尤其是类型 EMPA116( 具有血液、 乳液和墨水污渍的棉织物 ) 和 EMPA117( 具 有血液、 乳液和墨水污渍的聚酯 / 棉织物 )。其他标准织物片得自德国 wfk-Cleaning Technology Research Institute， Christenfeld 10， D-41379Brüggen-Brancht。 特别是类 型 wfk10N( 具有卵 / 颜料污渍的棉织物 )、 wfk10eggEG( 具有卵黄污渍的棉织物 )。Wfk10N 的变性在高压灭菌器中进行。
产生枯草杆菌酶变体的方法
本发明提供了产生符合本发明的分离酶的方法， 其中在允许酶产生的条件下培养 转化了编码该酶 DNA 序列的合适的宿主细胞， 并从培养物中回收产生的酶。
当将含有编码酶的 DNA 序列的表达载体转化入异源宿主细胞中时， 即可使本发明 的酶异源重组产生。由此可以产生以不含同源杂质为特征的高度纯化的枯草杆菌酶组合物。 用于培养转化的宿主细胞的培养基可以是任何适合于目的宿主细胞生长的常规 培养基。所表达的枯草杆菌酶可便利地分泌到培养基中并可以通过已知的方法回收， 所述 方法包括通过离心或过滤从培养基中分离细胞， 再利用盐 ( 如硫酸铵 ) 沉淀培养基中的蛋 白质组分， 随后进行层析， 如离子交换层析、 亲和层析等。
实施例 1
BPN’ 样枯草杆菌酶中离子结合位点的去除
已经选择将下文提到的 JP170 和 TY145 中的区域从 JP170 和 TY145 转移到 Savinse 中。通过使用本文所述的制备枯草杆菌酶变体的分子方法缺失了 Savinase 区域 (BPN’ 编 号 ) 并插入了 JP170 和 TY145 区域代替。由于 Savinase 区域与离子结合位点接触， 该修饰 的目的在于从 Savinase 中去除离子结合位点。
Savinase 区域 A194-L196
JP170 区域 P209-P217 和
Savinase 区域 L75-L82
TY145 区域 H83-Y92，
或者修饰可以为
Savinase 区域 A194-L196
JP170 区域 P209-P217 和
Savinase 区域 L75-L82
JP170 区域 N79-K83，
酶变体的构建和表达
位点定向诱变 ：
通 过 DNA 片 段 的 传 统 克 隆 (Sambrook 等， 《Molecular Cloning ： ALaboratory Manual》 ， 第二版， Cold Spring Harbor， 1989) 产生含有特定插入 / 缺失 / 替换的本发明 JP170 枯草杆菌酶位点定向变体， 所述 DNA 片段通过使用含有所需要突变的寡核苷酸的 PCR 产生。
模板质粒 DNA 可以是 pSX222， 或含有枯草菌素 JP170 变体的此类似物。通过构建 变体的寡核苷酸定向诱变引入突变。
枯草菌素 JP170 变体转化进大肠杆菌中。从这些转化体的过夜培养物中纯化的 DNA 通过限制性核酸内切酶消化、 纯化 DNA 片段、 连接、 转化枯草芽胞杆菌转化到枯草芽孢 杆菌中。如 Dubnau 等 1971， J.Mol.Biol.56， 209-221 页所述进行枯草芽孢杆菌的转化。
在特定区域中引入突变的位点定向诱变
用于进行位点定向诱变的总体策略是 ：
合成对应于突变位点侧翼 DNA 序列的诱变引物 ( 寡核苷酸 )， 通过限定插入 / 缺失 / 替换的 DNA 碱基对分开。
随后， 使用得到的诱变引物与修饰的质粒 pSX222 用于 PCR 反应。纯化得到的 PCR 片段， 并在第二次 PCR 中延伸， 纯化所得的 PCR 产物并在第三次 PCR 反应中延伸， 然后用内 切酶消化并克隆进大肠杆菌 - 枯草芽孢杆菌穿梭载体 pSX222。 PCR 反应在通常条件下进行。 通过熟知的技术将质粒 DNA 转化入大肠杆菌， 并对一个大肠杆菌菌落测序以证实所设计的
突变。 为纯化本发明的枯草杆菌酶变体， 如前述将包含本发明变体的 pSX222 表达质粒 转化进感受态枯草芽孢杆菌菌株并发酵。
实施例 2
纯化及酶浓度的评估
发酵后使用疏水电荷感应层析 (HCIC) 和接下来使用真空过滤来纯化枯草菌素变 体。为了捕获酶， HCIC 使用的纤维素基质结合有 4- 巯基 - 乙基 - 吡啶 (4-MEP)。
将大小为 80-100μm 的纤维素基质珠与含酵母提取物的培养基和可分泌枯草菌 素变体的经转化的枯草芽孢杆菌混合， 并在 Unifilter 微孔板中于 pH9.5 孵育。
由于 4-MEP 在 pH ＞ 7 时疏水， 且枯草菌素变体在 pH 9.5 时疏水， 所以所分泌的酶 和在珠上的 4-MEP 之间存在疏水相互作用。孵育后， 通过真空过滤除去培养基和细胞碎片， 而珠子和酶位于滤器上。
为了将酶自珠子上洗脱， 通过用洗脱缓冲液 (pH 5) 洗涤滤器而降低 pH。 由此将酶 与珠子分离， 并可从缓冲液中回收。
经纯化的枯草菌素变体的浓度通过活性部位滴定 (AST) 评估。
将经纯化酶与不同浓度的高亲和力抑制剂 CI-2A 孵育， 以抑制不同量的活性位 点。所述蛋白酶与抑制剂以 1 ∶ 1 的比例相互结合， 因此酶浓度可直接与抑制剂浓度相关， 在抑制剂浓度下， 所有的蛋白酶是失活的。 为了测定残余蛋白酶活性， 在与抑制剂孵育后加 入底物 (Tris/HCl 缓冲液中的 0.6mM Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNA)， 接下来的 4 分钟降解产 物 pNA( 对硝基酚 ) 的显色使用酶标仪于 405nm 定时测定。
如上描述构建下列各变体 ： H243K、 S238K、 L233T、 L233S、 L233D、 Y247R、 H200D、 H200A、 H200G、 E185D、 S193Q、 S193Y、 N390D、 G394N、 G394F、 W240H、 G355A、 G355S、 N316D、 N79D、 K246R、 K83R、 H200D+D 196N、 H243E。
实施例 3
自动机械应力测定 (AMSA)
AMSA 测定方法描述 ：
为评估选出的 JP170 枯草杆菌酶变体在洗涤剂组合物中的洗涤性能， 实施洗涤实 验。使用自动机械应力测定 (AMSA) 测试本申请的枯草杆菌酶。使用 AMSA 测定可检查大量 的小体积酶洗涤剂溶液的洗涤性能。所述 AMSA 板具有许多装受试溶液的槽和将织物样本 紧紧挤压以使之在槽穴中洗涤的盖子。 在洗涤期间， 将板、 受试溶液、 织物和盖子剧烈摇动， 以使受试溶液与织物接触并以规律的周期振荡的方式施加机械应力。 进一步的描述参阅 WO 02/42740， 特别是 23-24 页 “特定方法的实施方案” 段落。
实验在以下指定的实验条件下进行 ：
市售洗涤剂 基础 洗涤剂剂量European 3 合 1ADW 型 5-5.5g/L市售洗涤剂 基础 受试溶液European 3 合 1ADW 型160μl 体积 pH 洗涤时间 温度 水硬度 受试溶液中 的酶浓度 受试材料
保持 20 分钟 50℃ 25° dH wfk10N 为 0.25mg/L、 0.5mg/L、 1mg/L 和 2.5mg/L ； 变性的 wfk10N 为 1mg/L、 2.5mg/L、 4mg/L 和 6mg/L。 wfk10N通过向测试系统中添加 CaCl2、 MgCl2 和 NaHCO3(Ca2+ ∶ Mg2+ ＝ 4 ∶ 1) 将水硬度调 节到 9° dH。洗涤后织物片用自来水冲洗并于空气中干燥。
以用特定蛋白酶洗涤的织物样本颜色的亮度来测定酶变体的洗涤性能。 亮度可表 示为当用白色光照射时自织物样本反射的光强度。当织物有污渍时， 反射光的强度较干净 的织物低。因此可用反射光的强度测定酶变体的洗涤性能。
颜色测量用专门的平台扫描仪 (PFU DL2400pro， 从 J.M.Thomsen， Dorfgade 2， Dorf， Dronninglund， DK-9330 获得 ) 进行， 该仪器用于捕捉经洗涤织物样本的图像。 使用分 辨率 200dpi 和 24 位输出色深 (color dept) 进行扫描。为了获得准确的结果， 常用 Kodak reflective IT8 target 校正扫描仪。
为了从扫描图像获得光强度的值， 使用了专门设计的应用软件 (Novozymes Color Vector Analyzer)。该程序自图像获取 24 位象素值， 并将它们转化为红、 绿和兰的值 (RGB)。通过将 RGB 值作为向量相加而得到向量长度来计算强度值 (Int) ：
洗涤剂
可通过在市场中购买完全配方市售洗涤剂并随后进行热处理 (85℃的水溶液中 5 分钟 ) 使酶组分失活而得到用于本发明枯草杆菌酶洗涤性能测试的洗涤剂。此外， 可以直 接从制造商购买不含酶的市售洗涤剂基础。 另外可以购买合适的模式洗涤剂并用于洗涤性 能测试。
也可以在含有如下成分的模式洗涤剂组合物中测试蛋白酶 ：
三磷酸钠 23.0％
二水合柠檬酸钠 22.3％
一水合过硼酸钠 6.0％
四乙酰乙二胺 2.0％
硅酸钠 ( 非结晶的 ) 5.0％
线性脂肪醇乙氧基化物 2.0％
( 非离子表面活性剂， 低泡 )
马来酸 / 丙稀酸共聚物 4.0％
( 钠盐、 碳酸钠 50％活性 )
无水碳酸钠 添加至 100％
使用上文的测试方法结合市售洗涤剂得到下文所示结果。如所呈现的， 本发明的 枯草杆菌酶与 SEQ ID NO ： 1 的野生型 JP170 枯草杆菌酶相比， 对于卵污渍表现出更好的洗 涤性能。
突变 WT JP170 S193Q S193Y N390D G394N G394F W240H G355A K246R H200D+D 196N
AMSA REF ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥“肽结合环”S193Y( 钙位点 1) N390D( 钙位点 2) G394N( 钙位点 3) G394F( 钙位点 3) W240H( 热稳定性 ) G355A( 热稳定性 ) G355S( 热稳定性 ) K83R( 表面电荷分布 ) ( 钙位点 1)附录 1 REMARK JP170 和 CI2A 抑制剂复合物 REMARK 不对称单位枯草菌素的含量 2x(433a.a.x2) REMARK CI2A 抑制剂 2x(a.a.16-83 和 21-83) REMARK 小肽 ( 自身消化产物， a.a.KPSLL， 280-284) REMARK 钙离子 6x， 水 1115xREMARK REMARK 结晶条件 ： (AMB) 悬滴蒸汽扩散 REMARK 15-20mg.ml-1 的 2μl 组成的滴的方法 REMARK 蛋白质浓度， 10nM 二甲砷酸钠—盐酸缓冲液， pH 6.5 REMARK 和 1μl 孔溶液 20％ w/v PEG 4000， 0.1M Hepes REMARK 缓冲液， pH 7.5， 10％ v/v 异丙醇 HEADER ---COMPND ---REMARK 3 优化 REMARK 3 程序 ： REFMAC 5.1.24 REMARK 3 作者 ： MURSHUDOV、 VAGIN、 DODSON REMARK 3 REMARK 3 优化目标 ： 最大相似度 REMARK 3 REMARK 3 优化中使用的数据 REMARK 3 分辨率范围高 ( 埃 ) ： 1.90 REMARK 3 分辨率范围低 ( 埃 ) ： 19.96 REMARK 3 数据截断 (SIGMA(F)) ： 无 REMARK 3 范围完整性 (％ ) ： 76.65 REMARK 3 反射数 ： 59444 REMARK 3 REMARK 3 优化使用数据的 FIT REMARK 3 交叉验证方法 ： 无 REMARK 3 自由 R 值测试集选择 ： 无 REMARK 3 R 值 ( 工作 + 测试集 ) ： 0.12256 REMARK 3 R 值 ( 工作集 ) ： 0.12256 REMARK 3 自由 R 值 ： 无 REMARK 3 自由 R 值测试集尺寸 (％ ) ： 无 REMARK 3 自由 R 值测试集数 ： 无 REMARK 3 REMARK 3 最高分辨率面元中的 FIT REMARK 3 使用的面元总数 ： 20 REMARK 3 面元分辨率范围高 ： 1.901 REMARK 3 面元分辨率范围低 ： 1.950 REMARK 3 面元反射 ( 工作集 ) ： 940 REMARK 3 面元 R 值 ( 工作集 ) ： 0.149 REMARK 3 面元自由 R 值集合数 ： 0 REMARK 3 面元自由 R 值 ： -999.000 REMARK 345101851615 A CN 101851616
说3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3明书43/131 页REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK优化中使用的非氢原子数 . 全部原子 ： 8694 B值. 从 WILSON 曲线 (A**2) ： 无 平均 B 值 ( 总体， A**2) ： 16.479 总体各向异性 B 值 . B11(A**2) ： 0.05 B22(A**2) ： 0.06 B33(A**2) ： -0.11 B12(A**2) ： 0.00 B13(A**2) ： 0.00 B23(A**2) ： 0.00 估计总体坐标误差 . 基于 R 值的 ESU 基于自由 R 值的 ESU 基于最大相似性的 ESU 基于最大相似性的 B 值 ESU 相关系数 . 相关系数 FO-FC ： 0.969 相关系数 FO-FC 释放 ： 无 RMS 与理想值的偏差 优化原子的键长 其他键长 优化原子的键角 其他键角 扭转角， 周期 1 手性中心抑制 优化原子一般平面 其他一般平面 优化原子的非键接触 其他非键接触 其他非键扭转 优化原子的氢键 (X...Y) 优化原子的潜在金属离子 优化原子的对称性 VDW46(A) ： 0.151 (A) ： 无 (A) ： 0.052 (A**2) ： 1.828计数 RMS 权重 (A) ： 7733 ； 0.014 ； 0.021 (A) ： 6857 ； 0.001 ； 0.020 (度)： 10540 ； 1.487 ； 1.936 (度)： 15972 ； 0.815 ； 3.000 (度)： 997 ； 15.784 ； 5.000 (A**3) ： 1197 ； 0.106 ； 0.200 (A) ： 8819 ； 0.007 ； 0.020 (A) ： 1500 ； 0.008 ； 0.020 (A) ： 1552 ； 0.221 ； 0.300 (A) ： 8282 ； 0.265 ； 0.300 (A) ： 4417 ； 0.089 ； 0.500 (A) ： 1391 ； 0.198 ； 0.500 (A) ： 25 ； 0.145 ； 0.500 (A) ： 10 ； 0.129 ； 0.300101851615 A CN 101851616
说3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 其他对称性 VDW 优化原子氢键对称性 各向同性热因子限制 优化原子主链键 优化原子主链角 优化原子侧链键 优化原子侧链角 NCS 限制统计 NCS 组的数目 ： 无明书(A) ： 57 ； 0.268 ； 0.300 (A) ： 87 ； 0.272 ； 0.500 计数 RMS 权重 (A**2) ： 4985 ； 0.697 ； 1.500 (A**2) ： 8031 ； 1.205 ； 2.000 (A**2) ： 2746 ； 1.963 ； 3.000 (A**2) ： 2509 ； 3.180 ； 4.50044/131 页REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK REMARK CISPEP CISPEP CISPEP CISPEP CISPEP CISPEP CISPEP CISPEP CISPEPTLS 细节 TLS 组的数目 ： 无大量溶剂构型 使用方法 ： 有掩码的 BABINET 模型 计算掩码的参数 VDW 探针半径 ： 1.40 离子探针半径 ： 0.80 收缩半径 ： 0.80 其他优化注意事项 ： 氢加入到骑乘位置中 OTHER REFINEMENT REMARKS ： HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS GLY ALA PHE ASN GLY LYS ASP ASP PHE A A A A A A A A A 163 171 191 199 208 216 236 244 299 PRO PRO GLY HIS PRO PRO SER SER PRO A A A A A A A A A47164 172 192 200 209 217 237 245 3000.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.CISPEP CISPEP CISPEP CISPEP LINK LINK LINK LINK LINK CISPEP CISPEP CISPEP CISPEP CISPEP CISPEP CISPEP CISPEP CISPEP CISPEP CISPEP CISPEP CISPEP CRYST1 SCALE1 SCALE2 SCALE3HETATM HETATM HETATM HETATM HETATM HETATM HETATM HETATM HETATM HETATM HETATM ATOM ATOM ATOM10 SER A 327 THR A 328 0.00 11 ALA A 386 PRO A 387 0.00 12 GLU A 414 VAL A 415 0.00 13 GLY A 423 PRO A 424 0.00 ASN B 316 LYS B 318 gap GLU B 330 ALA B 332 gap LEU B 337 LYS B 340 gap GLU D 330 ALA D 332 gap LEU D 337 LYS D 340 gap 14 GLY C 163 PRO C 164 0.00 15 ALA C 171 PRO C 172 0.00 16 PHE C 191 GLY C 192 0.00 17 ASN C 199 HIS C 200 0.00 18 GLY C 208 PRO C 209 0.00 19 LYS C 216 PRO C 217 0.00 20 ASP C 236 SER C 237 0.00 21 ASP C 244 SER C 245 0.00 22 PHE C 299 PRO C 300 0.00 23 SER C 327 THR C 328 0.00 24 ALA C 386 PRO C 387 0.00 25 GLU C 414 VAL C 415 0.00 26 GLY C 423 PRO C 424 0.00 58.387 151.411 64.054 90.00 117.11 0.017127 0.000000 0.008768 0.00000 0.000000 0.006605 0.000000 0.00000 0.000000 0.000000 0.017539 0.000001 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 N C9 O10 O11 CA CB CG ND2 OD1 C O N CA CB ASN ASN ASN ASN ASN ASN ASN ASN ASN ASN ASN ASP ASP ASP A A A A A A A A A A A A A A 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 18.066 18.461 19.168 18.108 18.499 18.164 16.670 16.271 15.768 19.990 20.353 20.881 22.306 23.1784890.00 P 1 21 120.808 22.053 22.251 23.029 19.635 18.329 18.063 17.100 18.701 19.659 19.313 19.935 19.835 20.088-3.996 -3.689 -2.661 -4.423 -3.189 -3.883 -4.031 -5.019 -3.206 -2.890 -1.601 -3.834 -3.520 -4.7631.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.0014.87 14.47 13.33 14.69 14.35 14.69 14.08 12.20 14.76 14.84 14.20 15.84 16.82 17.53A A A A A A A A A A A A A AN C O O C C C N O C O N C C101851615 A CN 101851616
说15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 CG OD1 OD2 C O N CA CB CG1 CG2 C O N CA CB C O N CA CB CG CD NE CZ NH1 NH2 C O N CA C O N CA CB CG1 CD1 CG2 C O N CA CB ASP A ASP A ASP A ASP A ASP A VAL A VAL A VAL A VAL A VAL A VAL A VAL A ALA A ALA A ALA A ALA A ALA A ARG A ARG A ARG A ARG A ARG A ARG A ARG A ARG A ARG A ARG A ARG A GLY A GLY A GLY A GLY A ILE A ILE A ILE A ILE A ILE A ILE A ILE A ILE A VAL A VAL A VAL A 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 3 4 4 4 4 4 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 6 6 6 6 7 7 7 7 7 7 7 7 8 8 8明23.121 22.652 23.544 22.712 23.671 22.018 22.374 21.974 22.327 22.676 21.749 22.431 20.497 19.824 18.388 20.544 20.548 21.093 21.807 22.395 23.452 23.873 24.802 26.128 26.687 26.898 22.918 23.135 23.641 24.677 24.094 24.609 23.018 22.411 21.266 21.813 20.794 20.511 21.970 22.273 21.320 20.795 19.41949书18.947 17.811 19.106 20.816 20.562 21.952 22.945 24.356 25.323 24.770 22.565 22.603 22.119 21.664 21.260 20.512 20.406 19.617 18.445 17.709 16.639 15.945 14.852 14.986 16.173 13.933 18.840 18.195 19.897 20.416 21.124 20.980 21.879 22.613 23.505 24.676 25.294 24.072 21.664 21.906 20.558 19.628 19.047 -5.783 1.00 18.18 -5.493 1.00 20.58 -6.931 1.00 22.02 -2.413 1.00 17.23 -1.703 1.00 18.17 -2.304 1.00 17.05 -1.311 1.00 16.07 -1.701 1.00 16.60 -0.560 1.00 16.25 -3.003 1.00 18.81 0.033 1.00 15.65 1.090 1.00 14.41 -0.012 1.00 13.75 1.196 1.00 14.03 0.881 1.00 13.78 1.876 1.00 14.28 3.110 1.00 14.07 1.064 1.O0 13.74 1.553 1.00 14.95 0.349 1.00 15.61 0.631 1.00 17.28 -0.672 1.00 20.73 -0.459 1.00 21.95 -0.513 1.00 24.69 -0.793 1.00 25.62 -0.290 1.00 22.96 2.515 1.00 14.83 3.546 1.00 14.86 2.166 1.00 15.33 3.044 1.00 15.34 4.257 1.00 15.01 5.362 1.00 14.62 4.062 1.00 14.44 5.168 1.00 13.98 4.698 1.00 13.68 3.864 1.00 13.35 2.972 1.00 14.08 5.873 1.00 12.51 6.305 1.00 15.04 7.469 1.00 13.35 5.952 1.00 15.03 6.969 1.00 14.89 6.545 1.00 14.6346/131 页ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOMA A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A AC O O C O N C C C C C O N C C C O N C C C C N C N N C O N C C O N C C C C C C O N C C101851615 A CN 101851616
说58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 CG1 CG2 C O N CA CB CG CD CE NZ C O N CA CB C O N CA CB CG OD1 OD2 C O N CA CB CG1 CG2 C O N CA CB C O N CA CB CG CD VAL A 8 VAL A 8 VAL A 8 VAL A 8 LYS A 9 LYS A 9 LYS A 9 LYS A 9 LYS A 9 LYS A 9 LYS A 9 LYS A 9 LYS A 9 ALA A 10 ALA A 10 ALA A 10 ALA A 10 ALA A 10 ASP A 11 ASP A 11 ASP A 11 ASP A 11 ASP A 11 ASP A 11 ASP A 11 ASP A 11 VAL A 12 VAL A 12 VAL A 12 VAL A 12 VAL A 12 VAL A 12 VAL A 12 ALA A 13 ALA A 13 ALA A 13 ALA A 13 ALA A 13 GLN A 14 GLN A 14 GLN A 14 GLN A 14 GLN A 14明18.472 19.526 21.770 21.438 22.983 24.061 24.374 24.553 25.757 26.025 27.283 23.798 24.391 22.979 22.816 21.649 24.141 24.409 24.967 26.278 26.899 27.059 27.845 26.434 27.219 27.941 27.153 27.926 27.850 28.577 28.385 27.428 28.233 26.117 25.572 24.070 26.044 26.472 25.934 26.420 25.972 24.485 23.99550书20.135 18.151 18.511 17.645 18.568 17.627 17.560 18.888 19.608 20.904 21.559 16.226 15.256 16.109 14.830 14.866 14.437 13.264 15.423 15.153 16.419 17.547 18.461 17.635 14.489 13.540 14.945 14.338 15.193 14.533 16.633 12.898 11.956 12.696 11.353 11.400 10.394 9.237 10.862 10.107 10.825 10.673 11.535 6.246 5.333 7.356 8.168 6.804 7.118 8.621 9.299 8.810 9.618 9.079 6.616 7.132 5.569 4.886 3.848 4.205 4.015 3.860 3.265 2.667 3.680 3.375 4.773 4.285 3.947 5.528 6.607 7.893 9.081 7.631 6.835 6.925 6.870 7.076 7.101 5.981 6.254 4.740 3.582 2.309 2.031 0.887 1.00 14.63 1.00 15.54 1.00 14.75 1.00 15.23 1.00 14.02 1.00 14.55 1.00 15.28 1.00 18.34 1.00 23.66 1.00 28.33 1.00 31.91 1.00 13.77 1.00 13.96 1.00 13.98 1.00 14.34 1.00 14.47 1.00 14.55 1.00 13.73 1.00 16.04 1.00 17.11 1.00 17.53 1.00 19.89 1.00 23.81 1.00 20.19 1.00 17.57 1.00 17.08 1.00 17.31 1.00 17.86 1.00 18.12 1.00 18.00 1.00 19.36 1.00 18.14 1.00 18.38 1.00 17.13 1.00 17.08 1.00 17.00 1.00 17.57 1.00 16.79 1.00 17.24 1.00 17.55 1.00 17.74 1.00 17.61 1.00 20.0247/131 页ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOMA A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A AC C C O N C C C C C N C O N C C C O N C C C O O C O N C C C C C O N C C C O N C C C C101851615 A CN 101851616
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[1758] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 918 919 920 921 922 923 924 925 926 927 928 929 930 931 932 933 934 935 936 937 CB OG1 CG2 C O N CA CB CG OD1 ND2 C O N CA CB OG C O N THR A 126 THR A 126 THR A 126 THR A 126 THR A 126 ASN A 127 ASN A 127 ASN A 127 ASN A 127 ASN A 127 ASN A 127 ASN A 127 ASN A 127 SER A 128 SER A 128 SER A 128 SER A 128 SER A 128 SER A 128 TRP A 129说明6.984 7.121 7.395 4.498 4.166 4.010 2.778 1.599 1.433 1.916 0.814 2.894 2.798 3.103 3.277 4.308 5.608 1.927 1.763 0.968书12.142 13.560 11.747 12.426 11.931 13.572 14.189 13.811 12.325 11.686 11.740 15.706 16.390 16.211 17.640 17.831 17.510 18.238 18.767 18.129 3.302 3.334 1.864 2.735 1.652 3.200 2.696 3.605 3.720 4.690 2.712 2.637 3.661 1.435 1.162 0.043 0.485 0.748 1.663 1.00 12.63 1.00 12.18 1.00 12.36 1.00 12.60 1.00 12.62 1.00 12.52 1.00 12.84 1.00 13.04 1.00 13.25 1.00 13.15 1.00 9.82 1.00 12.70 1.00 13.27 1.00 12.76 1.00 13.02 1.00 12.57 1.00 12.52 1.00 13.42 1.00 13.8667/131 页A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A C O C C O N C C C O N C O N C C O C O N-0.372 1.00 13.82ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM938 939 940 941 942 943 944 945 946 947 948 949 950 951 952 953 954 955 956 957 958 959 960 961CA CB CG CD1 NE1 CE2 CD2 CE3 CZ3 CH2 CZ2 C O N CA C O N CA CB C O N CATRP TRP TRP TRP TRP TRP TRP TRP TRP TRP TRP TRP TRP GLY GLY GLY GLY ALA ALA ALA ALA ALA PRO PROA A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A129 129 129 129 129 129 129 129 129 129 129 129 129 130 130 130 130 131 131 131 131 131 132 132-0.392 -1.215 -1.130 -0.305 -0.531 -1.518 -1.924 -2.948 -3.504 -3.082 -2.101 -1.089 -0.612 -2.224 -3.004 -4.173 -4.203 -5.139 -6.222 -7.515 -5.843 -5.562 -5.869 -5.513 7018.616 17.648 16.180 15.232 13.997 14.122 15.480 15.857 14.910 13.566 13.158 18.859 18.460 19.538 19.834 20.744 21.394 20.754 21.733 21.097 22.852 22.590 24.090 25.2531.465 0.602 0.964 0.391 0.956 1.900 1.921 2.806 3.614 3.559 2.711 2.782 3.876 2.694 3.866 3.563 2.518 4.478 4.484 4.983 5.423 6.592 4.942 5.7631.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.0013.67 13.88 13.08 14.80 12.40 13.40 12.64 14.15 13.25 13.78 12.56 14.44 14.19 14.75 15.45 16.66 16.04 16.87 18.19 17.33 19.54 20.18 20.97 21.46A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A AC C C C N C C C C C C C O N C C O N C C C O N C101851615 A CN 101851616
[1802] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 962 963 964 965 966 967 968 969 970 971 972 973 974 975 976 977 978 979 980 981 982 983 984 985 986 987 988 989 990 991 992 993 994 995 996 997 998 999 1000 1001 1002 1003 1004 1005 1006 CB CG CD C O N CA CB PRO A 132 PRO A 132 PRO A 132 PRO A 132 PRO A 132 VAL A 133 VAL A 133 VAL A 133说明书4.724 3.546 3.564 6.753 6.555 7.833 8.850 9.223 8.045 9.687 10.150 11.185 10.098 11.201 11.310 10.082 9.650 9.482 12.535 13.510 12.574 13.846 14.308 15.327 13.557 14.006 13.199 13.893 12.952 14.841 14.907 16.367 16.588 16.885 17.099 17.045 17.265 16.754 16.522 14.337 14.994 13.091 12.329 10.897 10.321 1.00 21.95 1.00 22.18 1.00 21.43 1.00 22.74 1.00 24.13 1.00 22.71 1.00 23.39 1.00 23.48 1.00 25.68 1.00 24.53 1.00 23.23 1.00 22.57 1.00 23.10 1.00 23.36 1.00 24.40 1.00 26.68 1.00 34.40 1.00 28.87 1.00 22.43 1.00 21.30 1.00 21.06 1.00 20.36 1.00 19.66 1.00 18.95 1.00 19.08 1.00 19.00 1.00 19.34 1.00 19.31 1.OO 18.44 1.00 18.56 1.00 18.99 1.00 18.67 1.00 19.68 1.00 19.55 1.00 21.07 1.00 20.92 1.00 20.20 1.00 20.35 1.00 19.75 1.00 18.91 1.00 18.41 1.00 18.62 1.00 17.86 1.00 18.02 1.00 16.63 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A68/131 页C C C C O N C C C C C O N C C C O N C O N C C O N C C C O N C C C C C C O C C C O N C C O-5.260 -6.060 -6.220 -6.595 -7.272 -6.708 -7.723 -8.349 -9.115 -7.269 -7.223 -7.855 -6.094 -5.660 -6.583 -6.491 -7.489 -5.315 -5.588 -6.210 -4.844 -4.548 -5.541 -5.320 -6.613 -7.609 -8.925 -7.098 -6.354 -7.568 -7.341 -7.112 -6.637 -7.537 -7.112 -5.765 -5.371 -4.837 -5.278 -8.600 -9.648 -8.481 -9.608 -9.480 -8.27126.346 25.967 24.462 25.676 26.703 24.912 25.086 23.712 23.133 22.750 25.742 25.599 26.437 27.279 28.512 29.413 30.000 29.478 26.561 26.971 25.458 24.840 23.818 23.200 23.595 22.643 22.778 21.206 20.851 20.407 18.979 18.588 17.175 16.173 14.855 14.548 13.250 15.538 16.848 18.314 18.229 17.872 17.401 17.836 17.308CG1 VAL A 133 CG2 VAL A 133 C O N CA CB CG VAL A 133 VAL A 133 ASN A 134 ASN A 134 ASN A 134 ASN A 134OD1 ASN A 134 ND2 ASN A 134 C O N CA C O N CA CB C O N CA CB CG ASN A 134 ASN A 134 GLY A 135 GLY A 135 GLY A 135 GLY A 135 ALA A 136 ALA A 136 ALA A 136 ALA A 136 ALA A 136 TYR A 137 TYR A 137 TYR A 137 TYR A 137CD1 TYR A 137 CE1 TYR A 137 CZ OH TYR A 137 TYR A 137CE2 TYR A 137 CD2 TYR A 137 C O N CA CB TYR A 137 TYR A 137 THR A 138 THR A 138 THR A 138OG1 THR A 13871101851615 A CN 101851616
[1847] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 1007 1008 1009 1010 1011 1012 1013 1014 1015 1016 1017 1018 1019 1020 1021 1022 1023 1024 1025 1026 1027 1028 1029 1030 1031 1032 1033 1034 1035 1036 1037 1038 1039 1040 1041 1042 1043 1044 1045 1046 1047 1048 1049 1050 1051 CG2 THR A 138 C O N CA CB THR A 138 THR A 138 THR A 139 THR A 139 THR A 139说明书19.330 15.888 15.296 15.278 13.843 13.472 13.907 11.933 13.285 12.183 14.002 13.544 14.429 14.209 15.189 13.102 13.504 12.532 14.555 14.548 15.823 16.936 13.375 12.754 13.100 11.998 12.004 11.091 11.103 10.384 9.057 8.249 8.524 10.643 9.778 10.437 9.187 9.062 8.709 9.204 7.828 8.986 7.854 10.060 9.987 10.788 12.407 12.954 11.843 11.705 10.947 11.705 10.828 10.989 11.307 10.002 9.351 8.177 6.984 6.263 6.702 10.352 10.395 11.133 12.187 13.006 12.173 13.157 13.558 13.546 14.462 14.843 16.022 16.436 17.704 17.839 16.786 19.048 13.860 14.534 12.593 11.926 10.593 10.803 10.096 11.746 11.754 11.879 11.450 11.467 1.00 17.63 1.00 18.43 1.00 17.82 1.00 18.06 1.00 17.69 1.00 18.57 1.00 20.05 1.00 19.16 1.00 16.78 1.00 17.05 1.00 15.81 1.00 15.65 1.00 15.45 1.00 16.65 1.00 18.76 1.00 16.74 1.00 15.55 1.00 15.72 1.00 15.34 1.00 15.53 1.00 14.57 1.00 16.14 1.00 15.46 1.00 15.37 1.00 15.27 1.00 15.97 1.00 16.78 1.00 18.90 1.00 22.40 1.00 25.70 1.00 29.38 1.00 30.26 1.00 30.56 1.00 15.43 1.00 14.36 1.00 14.96 1.00 14.70 1.00 15.54 1.00 16.85 1.00 20.66 1.00 15.73 1.00 15.26 1.00 15.15 1.00 14.90 1.00 13.93 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A69/131 页C C O N C C O C C O N C C C O O C O N C C O C O N C C C C N C N N C O N C C C O N C O N C-9.308 -9.593 -8.662 -10.624 -10.713 -12.020 -13.162 -12.173 -9.496 -9.037 -8.976 -7.758 -7.391 -8.279 -8.495 -8.781 -6.567 -5.823 -6.395 -5.375 -5.428 -5.275 -5.514 -4.511 -6.754 -7.053 -8.539 -8.882 -10.365 -10.533 -10.549 -10.423 -10.685 -6.703 -6.107 -7.068 -6.699 -7.451 -8.952 -9.842 -9.206 -5.183 -4.691 -4.438 -2.976OG1 THR A 139 CG2 THR A 139 C O N CA CB CG THR A 139 THR A 139 ASP A 140 ASP A 140 ASP A 140 ASP A 140OD1 ASP A 140 OD2 ASP A 140 C O N CA CB OG C O N CA CB CG CD NE CZ ASP A 140 ASP A 140 SER A 141 SER A 141 SER A 141 SER A 141 SER A 141 SER A 141 ARG A 142 ARG A 142 ARG A 142 ARG A 142 ARG A 142 ARG A 142 ARG A 142NH1 ARG A 142 NH2 ARG A 142 C O N CA CB CG ARG A 142 ARG A 142 ASN A 143 ASN A 143 ASN A 143 ASN A 143OD1 ASN A 143 ND2 ASN A 143 C O N CA ASN A 143 ASN A 143 VAL A 144 VAL A 14472101851615 A CN 101851616
[1892] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 1052 1053 1054 1055 1056 1057 1058 1059 1060 1061 1062 1063 1064 1065 1066 1067 1068 1069 1070 1071 1072 1073 1074 1075 1076 1077 1078 1079 1080 1081 1082 1083 1084 1085 1086 1087 1088 1089 1090 1091 1092 1093 1094 1095 1096 CB VAL A 144说CG1 VAL A 144 CG2 VAL A 144 C O N CA CB CG VAL A 144 VAL A 144 ASP A 145 ASP A 145 ASP A 145 ASP A 145明书11.347 11.272 11.818 9.507 8.653 10.077 9.745 11.177 11.422 9.748 12.843 12.938 13.916 15.256 1.00 14.08 1.00 12.32 1.00 13.08 1.00 14.23 1.00 13.96 1.00 14.48 1.00 14.49 1.00 14.81 1.00 15.70 1.00 14.69 1.00 14.46 1.00 15.08 1.00 14.89 1.00 15.66 1.00 15.98 1.00 16.37 1.00 17.81 1.00 18.17 1.00 21.66 1.00 16.07 1.00 16.60 1.00 15.73 1.00 15.49 1.00 15.22 1.00 16.31 1.00 17.35 1.00 17.49 1.00 16.46 1.00 20.80 1.00 16.19 1.00 16.98 1.00 15.68 1.00 14.79 1.00 16.33 1.00 16.18 1.00 16.37 1.00 17.53 1.00 16.39 1.00 16.59 1.00 16.63 1.00 16.70 1.00 18.28 1.00 18.33 1.00 19.51 1.00 20.84 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A70/131 页C C C C O N C C C O O C O N C C C O O C O N C C C C C C O C C C O N C C C C C O N C C C C-2.319 -0.803 -2.625 -2.478 -1.608 -3.021 -2.548 -3.123 -2.406 -1.332 -2.845 -2.849 -1.999 -4.065 -4.470 -5.931 -6.565 -6.337 -7.277 -3.562 -3.047 -3.324 -2.463 -2.387 -1.759 -0.400 0.180 -0.599 -0.022 -1.944 -2.523 -1.025 -0.491 -0.399 0.975 1.534 2.953 1.600 1.063 2.022 0.061 0.109 -0.920 -0.585 -1.56610.711 16.249 12.033 16.218 12.107 15.545 13.048 16.803 8.331 7.622 7.906 6.545 6.400 5.107 4.735 4.401 5.571 4.607 5.842 4.988 5.486 4.421 4.394 3.380 2.364 1.354 2.346 3.364 4.833 3.719 5.953 5.950 7.390 7.397 8.044 5.206 4.481 5.356 4.628 5.133 4.657 5.035 15.654 16.183 15.361 15.608 15.184 15.705 16.879 14.981 14.849 15.408 13.576 12.772 11.314 10.459 10.249 9.506 9.004 8.281 9.227 9.947 13.309 13.385 13.652 14.144 14.262 14.909 12.899 15.488 15.765 16.331 17.589 18.600 20.002 21.071OD1 ASP A 145 OD2 ASP A 145 C O N CA CB CG ASP A 145 ASP A 145 ASP A 146 ASP A 146 ASP A 146 ASP A 146OD1 ASP A 146 OD2 ASP A 146 C O N CA CB CG ASP A 146 ASP A 146 TYR A 147 TYR A 147 TYR A 147 TYR A 147CD1 TYR A 147 CE1 TYR A 147 CZ OH TYR A 147 TYR A 147CE2 TYR A 147 CD2 TYR A 147 C O N CA CB TYR A 147 TYR A 147 VAL A 148 VAL A 148 VAL A 148CG1 VAL A 148 CG2 VAL A 148 C O N CA CB CG CD VAL A 148 VAL A 148 ARG A 149 ARG A 149 ARG A 149 ARG A 149 ARG A 14973101851615 A CN 101851616
[1937] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 1097 1098 1099 1100 1101 1102 1103 1104 1105 1106 1107 1108 1109 1110 1111 1112 1113 1114 1115 1116 1117 1118 1119 1120 1121 1122 1123 1124 1125 1126 1127 1128 1129 1130 1131 1132 1133 1134 1135 1136 1137 1138 1139 1140 1141 NE CZ ARG A 149 ARG A 149说明书4.731 4.491 4.521 4.221 3.126 2.346 2.720 1.294 1.092 1.358 0.972 1.437 1.614 0.622 1.407 0.850 0.950 0.299 1.090 1.599 2.807 0.911 1.595 0.640 0.666 0.067 -0.117 0.654 -0.719 -0.977 -0.170 2.270 1.916 3.250 4.050 4.007 4.921 4.182 3.549 5.482 6.058 6.059 7.482 22.383 23.504 23.538 24.616 17.382 18.156 16.326 16.087 15.438 16.389 15.736 16.531 15.668 15.250 14.526 13.538 12.130 12.025 12.167 13.557 13.793 13.299 13.319 13.830 13.762 15.205 12.631 15.901 11.924 15.653 12.353 11.959 11.253 11.628 10.437 9.619 8.432 7.030 6.297 10.871 11.646 10.368 10.638 1.00 22.92 1.00 24.06 1.00 25.69 1.00 23.61 1.00 18.63 1.00 18.97 1.00 18.98 1.00 19.24 1.00 19.89 1.00 21.34 1.00 24.20 1.00 27.20 1.00 30.36 1.00 18.99 1.00 17.16 1.00 19.09 1.00 19.75 1.00 20.10 1.00 19.86 1.00 19.33 1.00 19.31 1.00 20.21 1.00 22.14 1.00 20.04 1.00 20.51 0.35 20.16 0.65 21.56 0.35 19.09 0.65 23.76 0.35 15.06 0.65 27.77 0.35 16.81 0.65 27.40 1.00 19.32 1.00 20.60 1.00 16.58 1.00 16.03 1.00 16.23 1.00 18.33 1.00 21.72 1.00 21.74 1.00 14.80 1.00 13.50 1.00 13.34 1.00 13.08 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A71/131 页N C N N C O N C C C C C N C O N C C C O N C O N C C C C C O O O O C O N C C C S C C O N C-0.987 -1.661 -2.985 -0.987 -0.035 0.517 -0.739 -0.991 -2.373 -3.576 -4.902 -6.136 -7.373 0.123 0.296 0.916 1.834 1.225 -0.141 -0.239 -1.198 3.150 3.193 4.239 5.508 6.571 6.645 6.199 7.225 5.318 6.404 6.703 8.471 5.822 6.748 4.988 5.154 3.876 3.885 4.694 3.290 5.443 4.684 6.525 6.813NH1 ARG A 149 NH2 ARG A 149 C O N CA CB CG CD CE NZ C O N CA CB CG ARG A 149 ARG A 149 LYS A 150 LYS A 150 LYS A 150 LYS A 150 LYS A 150 LYS A 150 LYS A 150 LYS A 150 LYS A 150 ASN A 151 ASN A 151 ASN A 151 ASN A 151-0.577 15.305OD1 ASN A 151 ND2 ASN A 151 C O N CA ASN A 151 ASN A 151 ASP A 152 ASP A 152-0.905 11.855CB BASP A 152 CB AASP A 152 CG BASP A 152 CG AASP A 152 OD1BASP A 152 OD1AASP A 152 OD2BASP A 152 OD2AASP A 152 C O N CA CB CG SD CE C O N CA ASP A 152 ASP A 152 MET A 153 MET A 153 MET A 153 MET A 153 MET A 153 MET A 153 MET A 153 MET A 153 THR A 154 THR A 15474101851615 A CN 101851616
[1982] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 1142 1143 1144 1145 1146 1147 1148 1149 1150 1151 1152 1153 1154 1155 1156 1157 1158 1159 1160 1161 1162 1163 1164 1165 1166 1167 1168 1169 1170 1171 1172 1173 1174 1175 1176 1177 1178 1179 1180 1181 1182 1183 1184 1185 1186 CB THR A 154说OG1 THR A 154 CG2 THR A 154 C O N CA CB THR A 154 THR A 154 ILE A 155 ILE A 155 ILE A 155明书7.699 6.949 9.145 8.310 8.108 9.227 9.799 8.307 8.017 10.652 11.724 10.963 9.573 8.371 9.987 9.346 9.279 9.274 1.00 13.02 1.00 11.51 1.00 14.36 1.00 12.50 1.00 12.64 1.00 12.34 1.00 13.00 1.00 13.05 1.00 13.73 1.00 12.93 1.00 13.58 1.00 13.01 1.00 12.79 1.00 12.16 1.00 12.88 1.00 12.18 1.00 13.25 1.00 11.24 1.00 13.01 1.00 13.49 1.00 14.76 1.00 12.79 1.00 13.07 1.00 13.62 1.00 13.90 1.00 11.22 1.00 14.22 1.00 14.61 1.00 15.64 1.00 14.56 1.00 13.18 1.00 12.04 1.00 13.46 1.00 13.31 1.00 14.02 1.00 13.75 1.00 13.75 1.00 13.45 1.00 13.81 1.00 13.64 1.00 14.14 1.00 14.00 1.00 15.19 1.00 15.34 1.00 14.93 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A72/131 页C O C C O N C C C C C C O N C C C C C C O N C C C C C C C C C O N C C C O N C C C O N C C8.324 8.886 8.693 6.153 6.396 5.290 4.492 2.983 2.637 1.121 2.121 4.861 4.894 5.125 5.509 6.903 8.089 8.365 9.339 4.485 3.982 4.197 3.282 1.938 0.957 0.191 -0.678 -0.743 0.013 0.891 3.899 4.527 3.700 3.958 3.509 3.181 2.031 3.787 3.122 4.151 2.043 1.175 2.131 1.230 1.95710.002 9.037CG1 ILE A 155 CD1 ILE A 155 CG2 ILE A 155 C O N CA CB CG ILE A 155 ILE A 155 LEU A 156 LEU A 156 LEU A 156 LEU A 15610.578 8.371 11.480 9.137 12.038 10.233 12.117 8.001 13.528 7.982 13.692 7.354 12.960 8.007 11.607 7.326 13.796 7.910 14.328 7.192 13.850 6.160 15.540 7.659 16.451 7.003 16.564 7.772 15.504 7.401 15.636 6.272 14.632 5.896 13.441 6.630 13.296 7.743 14.312 8.122 17.852 6.928 18.318 7.867 18.500 5.793 19.921 5.623 20.334 4.235 20.703 6.672 20.380 6.965 21.752 7.215 22.582 8.210 23.495 8.944 23.473 7.628 23.924 8.364 23.753 6.330 24.680 5.652 25.941 5.236CD1 LEU A 156 CD2 LEU A 156 C O N CA CB CG LEU A 156 LEU A 156 PHE A 157 PHE A 157 PHE A 157 PHE A 157CD1 PHE A 157 CE1 PHE A 157 CZ PHE A 157 CE2 PHE A 157 CD2 PHE A 157 C O N CA CB C O N CA CB C O N CA C PHE A 157 PHE A 157 ALA A 158 ALA A 158 ALA A 158 ALA A 158 ALA A 158 ALA A 159 ALA A 159 ALA A 159 ALA A 159 ALA A 159 GLY A 160 GLY A 160 GLY A 16075101851615 A CN 101851616
[2027] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 1187 1188 1189 1190 1191 1192 1193 1194 1195 1196 1197 1198 1199 1200 1201 1202 1203 1204 1205 1206 1207 1208 1209 1210 1211 1212 1213 1214 1215 1216 1217 1218 1219 1220 1221 1222 1223 1224 1225 1226 1227 1228 1229 1230 1231 O N CA CB CG GLY A 160 ASN A 161 ASN A 161 ASN A 161 ASN A 161说明书26.238 26.686 27.902 27.872 26.851 26.550 26.267 29.114 29.965 29.179 30.213 29.537 28.723 27.381 26.545 27.149 31.262 32.031 31.338 32.322 33.699 33.866 34.671 34.491 35.577 36.720 36.047 34.621 34.603 34.702 34.844 33.581 32.440 33.762 32.645 33.167 33.579 31.807 32.311 30.515 29.639 29.248 29.051 29.140 28.857 5.736 4.307 3.789 2.261 1.712 0.490 2.569 4.123 3.286 5.324 5.668 6.211 5.150 4.788 5.702 3.590 6.657 7.225 6.820 7.705 7.048 5.877 7.737 9.053 9.050 8.171 7.209 10.329 11.414 10.239 11.414 12.243 11.713 13.543 14.470 15.917 16.367 14.241 13.716 14.574 14.548 13.140 12.911 12.200 10.810 1.00 14.62 1.00 15.04 1.00 15.84 1.00 15.91 1.00 17.40 1.00 21.70 1.00 11.15 1.00 16.84 1.00 17.07 1.00 18.36 1.00 18.85 1.00 19.64 1.00 22.12 1.00 26.12 1.00 28.48 1.00 26.75 1.00 19.39 1.00 18.80 1.00 19.39 1.00 20.03 1.00 21.41 1.00 20.72 1.00 21.93 1.00 22.22 1.00 22.99 1.00 23.13 1.00 22.03 1.00 22.18 1.00 21.36 1.00 21.66 1.00 21.84 1.00 22.27 1.00 22.20 1.00 22.06 1.00 21.96 1.00 23.25 1.00 25.13 1.00 21.45 1.00 21.15 1.00 20.07 1.00 19.63 1.00 19.18 1.00 18.57 1.00 18.31 1.OO 17.13 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A73/131 页O N C C C O N C O N C C C C O O C O N C C O N C C C C C O N C C O N C C O C O N C C O N C3.041 1.371 1.983 2.072 3.048 3.001 3.888 1.131 0.956 0.575 -0.392 -1.672 -2.431 -1.756 -1.585 -1.405 0.147 -0.633 1.472 2.082 2.224 1.822 2.835 3.496 4.575 3.945 2.976 2.681 3.289 1.363 0.537 0.522 0.680 0.305 0.290 0.344 -0.948 -0.954 -1.949 -0.879 -2.032 -2.478 -3.652 -1.541 -1.893OD1 ASN A 161 ND2 ASN A 161 C O N CA CB CG CD ASN A 161 ASN A 161 GLU A 162 GLU A 162 GLU A 162 GLU A 162 GLU A 162OE1 GLU A 162 OE2 GLU A 162 C O N CA C O N CA CB CG CD C O N CA C O N CA CB OG C O N CA C O N CA GLU A 162 GLU A 162 GLY A 163 GLY A 163 GLY A 163 GLY A 163 PRO A 164 PRO A 164 PRO A 164 PRO A 164 PRO A 164 PRO A 164 PRO A 164 GLY A 165 GLY A 165 GLY A 165 GLY A 165 SER A 166 SER A 166 SER A 166 SER A 166 SER A 166 SER A 166 GLY A 167 GLY A 167 GLY A 167 GLY A 167 THR A 168 THR A 16876101851615 A CN 101851616
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[2162] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 1322 1323 1324 1325 1326 1327 1328 1329 1330 1331 1332 1333 1334 1335 1336 1337 1338 1339 1340 1341 1342 1343 1344 1345 1346 1347 1348 1349 1350 1351 1352 1353 1354 1355 1356 1357 1358 1359 1360 1361 1362 1363 1364 1365 1366 O N CA C O N CA CB C O N CA CB VAL A 181 GLY A 182 GLY A 182 GLY A 182 GLY A 182 ALA A 183 ALA A 183 ALA A 183 ALA A 183 ALA A 183 THR A 184 THR A 184 THR A 184说明书7.399 8.812 8.273 7.391 7.344 6.700 5.776 4.401 6.238 6.498 6.293 6.294 7.159 6.925 8.636 4.841 3.934 4.618 3.290 3.230 3.495 3.329 2.985 3.528 2.863 3.675 1.587 0.959 -0.353 -0.717 0.099 -1.970 0.681 0.711 0.470 0.213 1.018 0.975 1.469 1.816 1.00 12.16 1.00 11.59 1.00 12.80 1.00 13.72 1.00 14.13 1.00 13.43 1.00 14.22 1.00 14.53 1.00 14.32 1.00 14.13 1.00 14.17 1.00 14.33 1.00 14.19 1.00 13.83 1.00 13.70 1.00 15.47 1.00 15.87 1.00 15.13 1.00 14.03 1.00 13.82 1.00 15.09 1.00 14.09 1.00 15.60 1.00 14.21 1.00 13.70 1.00 14.17 1.00 12.64 1.00 13.44 1.00 13.84 1.00 14.82 1.00 14.62 1.00 15.51 1.00 13.83 1.00 14.50 1.00 14.83 1.00 14.62 1.00 15.48 1.00 17.25 1.00 18.56 1.00 20.46 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A O N C C O N C C C O N C C O C C O N C C C C O O C O N C C C O N C O N C C C C C C O N C C76/131 页6.667 8.187 8.095 9.296 9.264 9.70921.800 22.704 24.042 24.352 25.492 26.16610.243 23.574 10.312 25.837 11.205 27.001 10.717 28.110 12.512 26.737 13.513 27.799 14.743 27.451 15.180 26.103 14.383 27.474 13.905 28.018 13.380 27.354 14.861 28.919 15.328 29.246 15.696 30.766 14.492 31.673 14.785 33.172 15.911 33.541 13.871 33.984 16.511 28.376 17.387 28.011 16.521 28.008 17.707 27.452 17.345 26.758 18.293 25.630 19.084 25.169 18.189 25.156 18.652 28.603 18.244 29.769 19.920 28.298 20.892 29.352 22.144 23.144 22.504 24.394 21.205 22.106 20.398 20.631 19.658 29.144 30.319 31.587 29.973 29.360 28.692 30.083 30.308 29.484OG1 THR A 184 CG2 THR A 184 C O N CA CB CG CD THR A 184 THR A 184 GLU A 185 GLU A 185 GLU A 185 GLU A 185 GLU A 185OE1 GLU A 185 OE2 GLU A 185 C O N CA CB CG GLU A 185 GLU A 185 ASN A 186 ASN A 186 ASN A 186 ASN A 186OD1 ASN A 186 ND2 ASN A 186 C O N CA CB CG ASN A 186 ASN A 186 LEU A 187 LEU A 187 LEU A 187 LEU A 187CD1 LEU A 187 CD2 LEU A 187 C O N CA CB LEU A 187 LEU A 187 ARG A 188 ARG A 188 ARG A 188-1.279 1.00 14.80 -1.734 1.00 14.07 -2.023 1.00 15.63 -3.454 1.00 17.55 -4.273 1.00 17.0279101851615 A CN 101851616
[2207] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 1367 1368 1369 1370 1371 1372 1373 1374 1375 1376 1377 1378 1379 1380 1381 1382 1383 1384 1385 1386 1387 1388 1389 1390 1391 1392 1393 1394 1395 1396 1397 1398 1399 1400 1401 1402 1403 1404 1405 1406 1407 1408 1409 1410 1411 CG CD NE CZ ARG A 188 ARG A 188 ARG A 188 ARG A 188说明书27.989 27.213 25.782 25.172 25.846 23.867 31.804 32.189 32.646 34.082 34.613 33.608 32.288 34.863 35.975 34.307 34.940 34.135 32.831 35.098 35.918 34.365 34.446 33.046 32.089 30.932 30.052 30.341 31.484 32.361 35.561 35.500 36.552 36.484 36.445 35.528 37.355 37.444 38.689 38.407 36.176 35.973 35.331 34.046 33.559 -4.168 -5.267 -5.224 -5.814 -6.530 -5.693 -3.694 -4.251 -3.181 -3.061 -2.239 -2.417 -2.657 -4.373 -4.347 -5.492 -6.796 -7.932 -8.046 -7.028 -7.850 -6.258 -6.389 -6.156 -7.310 -7.159 -8.218 -9.470 -9.631 -8.562 -5.720 -5.877 -4.944 -3.783 -2.478 -1.733 -2.179 -0.778 -0.554 -0.623 -0.133 1.085 -0.949 -0.477 -1.439 1.00 17.82 1.00 19.96 1.00 18.26 1.00 19.52 1.00 17.91 1.00 19.41 1.00 17.89 1.00 18.33 1.00 19.58 1.00 20.68 1.00 21.07 1.00 21.15 1.00 20.12 1.00 21.39 1.00 20.51 1.00 22.89 1.00 24.65 1.00 24.76 1.00 25.85 1.00 25.23 1.00 26.47 1.00 25.36 1.00 25.28 1.00 25.00 1.00 23.34 1.00 21.81 1.00 22.63 1.00 21.46 1.00 22.61 1.00 25.47 1.00 25.71 1.00 27.33 1.00 26.98 1.00 26.29 1.00 25.37 1.00 25.24 1.00 24.49 1.00 24.39 1.00 24.51 1.00 25.19 1.00 23.94 1.00 22.27 1.00 23.39 1.00 23.08 1.00 23.87 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A77/131 页C C N C N N C O N C C C C C O N C C O C O N C C C C C C C C C O N C C O N C C O C O N C C19.842 19.063 19.315 20.339 21.235 20.475 20.387 19.379 21.273 20.990 22.179 23.271 22.599 20.833 20.276 21.285 21.033 21.685 21.082 19.525 19.080 18.723 17.264 16.643 16.841 17.565 17.735 17.180 16.449 16.288 16.388 15.184 16.823 17.639 16.795 17.008 15.858 15.332 14.452 13.058 14.664 14.740 14.037 13.497 12.407NH1 ARG A 188 NH2 ARG A 188 C O N CA CB CG CD C O N CA CB OG C O N CA CB CG ARG A 188 ARG A 188 PRO A 189 PRO A 189 PRO A 189 PRO A 189 PRO A 189 PRO A 189 PRO A 189 SER A 190 SER A 190 SER A 190 SER A 190 SER A 190 SER A 190 PHE A 191 PHE A 191 PHE A 191 PHE A 191CD1 PHE A 191 CE1 PHE A 191 CZ PHE A 191 CE2 PHE A 191 CD2 PHE A 191 C O N CA C O N CA CB OG C O N CA CB PHE A 191 PHE A 191 GLY A 192 GLY A 192 GLY A 192 GLY A 192 SER A 193 SER A 193 SER A 193 SER A 193 SER A 193 SER A 193 TYR A 194 TYR A 194 TYR A 19480101851615 A CN 101851616
[2252] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 1412 1413 1414 1415 1416 1417 1418 1419 1420 1421 1422 1423 1424 1425 1426 1427 1428 1429 1430 1431 1432 1433 1434 1435 1436 1437 1438 1439 1440 1441 1442 1443 1444 1445 1446 1447 1448 1449 1450 1451 1452 1453 1454 1455 1456 CG TYR A 194说CD1 TYR A 194 CE1 TYR A 194 CZ OH CD2 C O N CA CB C O N CA CB CG OD1 OD2 C O N CA CB CG OD1 ND2 C O N CA CB CG1 CD1 CG2 C O N CA CB CG OD1 ND2 C TYR A 194 TYR A 194 TYR A 194 TYR A 194 TYR A 194 ALA A 195 ALA A 195 ALA A 195 ALA A 195 ALA A 195 ASP A 196 ASP A 196 ASP A 196 ASP A 196 ASP A 196 ASP A 196 ASP A 196 ASP A 196 ASN A 197 ASN A 197 ASN A 197 ASN A 197 ASN A 197 ASN A 197 ASN A 197 ASN A 197 ILE A 198 ILE A 198 ILE A 198 ILE A 198 ILE A 198 ILE A 198 ILE A 198 ILE A 198 ASN A 199 ASN A 199 ASN A 199 ASN A 199 ASN A 199 ASN A 199 ASN A 199明书34.129 35.240 35.775 35.182 35.696 34.076 33.556 32.930 31.848 33.185 32.181 31.365 32.757 32.354 33.615 34.355 35.861 36.453 37.693 35.822 34.163 34.705 33.410 33.177 34.369 34.360 33.319 35.541 31.861 31.734 30.901 29.557 28.571 28.885 27.781 28.530 29.560 28.605 30.642 30.794 31.609 30.948 29.757 31.768 31.597 -1.144 -1.832 -1.554 -0.591 -0.311 0.108 -0.169 -0.289 0.236 -0.695 -0.610 -1.892 -0.270 -0.877 0.750 1.126 0.919 1.814 1.696 2.649 2.549 2.869 3.394 4.757 5.644 7.001 7.630 7.455 5.304 5.463 5.608 5.993 6.020 7.179 7.490 4.679 7.352 7.723 8.102 9.344 10.332 10.708 10.907 10.903 9.311 1.00 27.80 1.00 31.12 1.00 32.91 1.00 34.12 1.00 38.22 1.00 33.28 1.00 31.26 1.00 21.59 1.00 20.33 1.00 20.44 1.00 20.47 1.00 20.41 1.00 19.93 1.00 19.21 1.00 19.15 1.00 19.86 1.00 20.04 1.00 22.11 1.00 23.87 1.00 19.55 1.00 19.90 1.00 19.61 1.00 18.85 1.00 18.29 1.00 18.68 1.00 19.48 1.00 16.60 1.00 14.55 1.00 17.30 1.00 16.96 1.00 16.67 1.00 16.04 1.00 15.64 1.00 16.27 1.00 18.08 1.00 16.50 1.00 15.03 1.00 15.12 1.00 14.78 1.00 14.68 1.00 14.98 1.00 15.69 1.00 14.98 1.00 20.04 1.00 14.49 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A78/131 页C C C C O C C C O N C C C O N C C C O O C O N C C C O N C O N C C C C C C O N C C C O N C11.044 10.563 9.317 8.525 7.282 8.974 10.229 14.545 14.225 15.785 16.838 16.915 18.222 19.230 18.264 19.472 19.264 18.198 18.040 17.461 20.025 21.092 19.326 19.790 19.410 20.123 20.221 20.603 19.198 17.986 20.066 19.606 20.771 21.724 22.734 21.459 18.897 18.222 19.054 18.316 19.180 20.487 20.560 21.526 17.036CE2 TYR A 19481101851615 A CN 101851616
[2297] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 1457 1458 1459 1460 1461 1462 1463 1464 1465 1466 1467 1468 1469 1470 1471 1472 1473 1474 1475 1476 1477 1478 1479 1480 1481 1482 1483 1484 1485 1486 1487 1488 1489 1490 1491 1492 1493 1494 1495 1496 1497 1498 1499 1500 1501 O N CA CB CG ND1 CE1 NE2 CD2 C O N CA CB CG1 CG2 C O N CA CB C O N CA ASN A 199 HIS A 200 HIS A 200 HIS A 200 HIS A 200 HIS A 200 HIS A 200 HIS A 200 HIS A 200 HIS A 200 HIS A 200 VAL A 201 VAL A 201 VAL A 201 VAL A 201 VAL A 201 VAL A 201 VAL A 201 ALA A 202 ALA A 202 ALA A 202 ALA A 202 ALA A 202 GLN A 203 GLN A 203说明书31.490 32.328 32.648 33.612 34.942 35.840 36.916 36.751 35.538 31.581 30.673 31.772 31.059 31.185 30.428 30.668 31.683 32.900 30.865 31.396 30.265 32.169 31.734 33.332 34.135 35.347 35.467 36.681 36.514 37.556 37.090 37.122 37.816 38.772 36.751 33.391 33.580 32.533 31.833 31.335 30.475 29.158 28.378 28.909 30.231 10.227 8.241 7.854 6.641 6.871 5.842 6.327 7.628 7.999 7.730 6.965 8.496 8.294 9.523 9.297 10.783 7.089 6.973 6.143 4.949 4.018 5.383 6.263 4.783 5.192 4.260 4.445 4.943 5.261 4.452 6.439 3.624 6.236 4.972 7.655 5.152 6.028 4.163 4.027 2.589 2.093 2.526 2.083 1.234 0.816 1.00 14.69 1.00 15.73 1.00 14.99 1.00 15.17 1.00 17.24 1.00 16.94 1.00 19.73 1.00 17.79 1.00 18.37 1.00 15.01 1.00 14.41 1.00 15.72 1.00 16.37 1.00 16.41 1.00 16.12 1.00 18.01 1.00 16.94 1.00 17.09 1.00 17.70 1.00 17.52 1.00 18.76 1.00 17.84 1.00 16.60 1.00 18.20 1.00 19.45 0.40 19.94 0.60 20.39 0.40 22.36 0.60 24.58 0.40 25.52 0.60 28.39 0.40 27.97 0.60 33.69 0.40 24.61 0.60 31.16 1.00 18.58 1.00 18.67 1.00 17.22 1.00 16.75 1.00 16.25 1.00 16.52 1.00 16.66 1.00 17.13 1.00 14.67 1.00 16.10 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A79/131 页O N C C C N C N C C O N C C C C C O N C C C O N C C C C C C C O O N N C O N C C C C C C C16.239 16.736 15.375 15.338 16.005 16.242 16.842 17.009 16.469 14.327 14.472 13.251 12.004 11.103 9.780 11.841 11.313 11.250 10.872 10.233 9.859 9.000 8.263 8.770 7.629 7.542 7.529 7.527 6.748 6.379 7.553 5.568 8.525 6.299 7.155 6.291 5.458 6.090 4.805 4.603 5.720 5.857 6.893 7.854 7.747CB BGLN A 203 CB AGLN A 203 CG BGLN A 203 CG AGLN A 203 CD BGLN A 203 CD AGLN A 203 OE1BGLN A 203 OE1AGLN A 203 NE2BGLN A 203 NE2AGLN A 203 C O N CA CB CG GLN A 203 GLN A 203 PHE A 204 PHE A 204 PHE A 204 PHE A 204CD1 PHE A 204 CE1 PHE A 204 CZ PHE A 204 CE2 PHE A 20482101851615 A CN 101851616
[2342] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 1502 1503 1504 1505 1506 1507 1508 1509 1510 1511 1512 1513 1514 1515 1516 1517 1518 1519 1520 1521 1522 1523 1524 1525 1526 1527 1528 1529 1530 1531 1532 1533 1534 1535 1536 1537 1538 1539 1540 1541 1542 1543 1544 1545 1546 CD2 PHE A 204 C O N CA CB OG C O N CA CB OG C O N CA CB CG CD NE CZ PHE A 204 PHE A 204 SER A 205 SER A 205 SER A 205 SER A 205 SER A 205 SER A 205 SER A 206 SER A 206 SER A 206 SER A 206 SER A 206 SER A 206 ARG A 207 ARG A 207 ARG A 207 ARG A 207 ARG A 207 ARG A 207 ARG A 207说明书1.267 5.018 5.198 5.688 6.508 7.063 7.585 7.615 8.319 7.753 8.818 8.735 7.655 10.186 10.362 11.113 12.455 12.715 11.542 11.227 10.012 9.981 11.080 8.838 13.471 13.301 14.521 15.655 16.476 16.059 17.617 18.089 19.579 19.701 18.545 17.368 16.558 17.652 17.186 17.356 18.734 16.574 17.987 18.930 17.623 1.00 15.39 1.00 16.21 1.00 15.42 1.00 15.36 1.00 15.18 1.00 15.27 1.00 15.10 1.00 14.84 1.00 16.26 1.00 15.82 1.00 15.73 1.00 16.10 1.00 14.83 1.00 15.92 1.00 15.30 1.00 15.72 1.00 16.34 1.00 16.50 1.00 18.52 1.00 20.29 1.00 22.13 1.00 22.20 1.00 25.41 1.00 24.08 1.00 15.97 1.00 15.01 1.00 15.16 1.00 16.14 1.00 16.50 1.00 17.36 1.00 17.42 1.00 17.56 1.00 17.58 1.00 18.85 1.00 17.85 1.00 17.50 1.00 18.18 1.00 16.70 1.00 17.34 1.00 16.73 1.00 18.34 1.00 16.90 1.00 17.55 1.00 16.40 1.00 18.89 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A80/131 页C C O N C C O C O N C C O C O N C C C C N C N N C O N C C O N C C C C C O N C C O C C O N6.693 4.670 3.570 5.754 5.692 7.068 7.042 4.657 4.618 3.764 2.751 1.714 0.811 3.421 4.486 2.786 3.289 3.511 4.189 5.604 6.146 6.821 7.056 7.256 2.330 1.096 2.903 2.139 1.622 1.753 0.999 0.727 0.407 0.088 0.477 -1.094 -0.816 -2.050 -2.042 -1.848 -0.833 -3.206 -2.990 -4.42131.009 30.647 30.150 30.223 28.983 28.579 27.254 29.103 30.092 28.141 28.237 27.117 27.350 28.221 27.589 28.928 29.140 30.636 31.375 30.916 31.519 32.643 33.294 33.124 28.556 28.605 27.974 27.523 28.688 29.830 28.423 27.067 27.269 28.644 29.457 27.157 25.240 24.690 23.181 22.859 22.540 25.327 26.095 24.979NH1 ARG A 207 NH2 ARG A 207 C O N CA C O N CA CB CG CD C O N CA CB ARG A 207 ARG A 207 GLY A 208 GLY A 208 GLY A 208 GLY A 208 PRO A 209 PRO A 209 PRO A 209 PRO A 209 PRO A 209 PRO A 209 PRO A 209 THR A 210 THR A 210 THR A 210-0.483 26.483OG1 THR A 210 CG2 THR A 210 C O N THR A 210 THR A 210 ARG A 21183101851615 A CN 101851616
[2387] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 1547 1548 1549 1550 1551 1552 1553 1554 1555 1556 1557 1558 1559 1560 1561 1562 1563 1564 1565 1566 1567 1568 1569 1570 1571 1572 1573 1574 1575 1576 1577 1578 1579 1580 1581 1582 1583 1584 1585 1586 1587 1588 1589 1590 1591 CA CB CG CD NE CZ ARG A 211 ARG A 211 ARG A 211 ARG A 211 ARG A 211 ARG A 211说明书25.577 25.056 25.719 25.804 26.457 26.296 26.911 25.308 26.180 24.121 23.791 22.306 21.356 20.180 21.688 24.160 23.707 24.966 25.572 24.713 24.998 23.665 22.826 21.461 20.553 19.301 19.613 19.297 18.628 19.664 23.493 24.306 23.168 23.640 23.498 24.351 25.842 23.898 22.834 21.616 23.536 23.062 22.616 21.271 18.264 17.638 18.255 17.301 16.042 14.905 14.876 13.795 19.768 20.539 20.185 21.616 21.877 21.254 21.679 20.339 22.255 23.370 21.556 22.111 22.065 22.785 21.242 21.110 20.536 21.473 20.814 19.826 18.531 17.981 17.776 20.203 19.344 20.396 19.516 20.175 21.454 21.181 19.191 18.214 18.227 17.117 15.745 15.067 15.526 1.00 20.56 1.00 21.16 1.00 25.92 1.00 31.08 1.00 35.63 1.00 38.91 1.00 40.64 1.00 37.74 1.00 20.16 1.00 19.93 1.00 19.40 1.00 18.64 1.00 18.58 1.00 16.59 1.00 16.40 1.00 17.56 1.00 18.83 1.00 19.22 1.00 18.29 1.00 18.10 1.00 17.75 1.00 18.06 1.00 16.43 1.00 16.72 1.00 16.17 1.00 16.40 1.00 16.61 1.00 16.67 1.00 16.71 1.00 16.55 1.00 14.42 1.00 16.16 1.00 16.86 1.00 15.82 1.00 15.40 1.00 16.18 1.00 17.35 1.00 20.01 1.00 15.87 1.00 15.40 1.00 14.96 1.00 14.61 1.00 14.64 1.00 13.98 1.00 13.46 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A81/131 页C C C C N C N N C O N C C C O O C O N C C O N C C C C N C N N C O N C C C C C C O N C C C-5.595 -6.884 -8.149 -9.325 -8.956 -9.626 -9.225 -5.591 -5.983 -5.120 -5.031 -5.346 -4.318 -4.255 -3.545 -3.693 -3.387 -2.902 -1.698 -0.439 0.517 -0.431 0.757 0.403 -0.276 -0.753 -1.771 -1.740 -0.720 -2.762 1.772 1.403 3.046 4.107 5.503 5.600 5.526 6.606 4.100 4.316 3.841 4.072 2.765 2.190NH1 ARG A 211 NH2 ARG A 211 C O N CA CB CG ARG A 211 ARG A 211 ASP A 212 ASP A 212 ASP A 212 ASP A 212-10.707 25.516OD1 ASP A 212 OD2 ASP A 212 C O N CA C O N CA CB CG CD NE CZ ASP A 212 ASPA 212 GLY A 213 GLY A 213 GLY A 213 GLY A 213 ARG A 214 ARG A 214 ARG A 214 ARG A 214 ARG A 214 ARG A 214 ARG A 214NH1 ARG A 214 NH2 ARG A 214 C O N CA CB ARG A 214 ARG A 214 ILE A 215 ILE A 215 ILE A 215CG1 ILE A 215 CD1 ILE A 215 CG2 ILE A 215 C O N CA CB CG ILE A 215 ILE A 215 LYS A 216 LYS A 216 LYS A 216 LYS A 21684101851615 A CN 101851616
[2432] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 1592 1593 1594 1595 1596 1597 1598 1599 1600 1601 1602 1603 1604 1605 1606 1607 1608 1609 1610 1611 1612 1613 1614 1615 1616 1617 1618 1619 1620 1621 1622 1623 1624 1625 1626 1627 1628 1629 1630 1631 1632 1633 1634 1635 1636 CD CE NZ C O N CA CB CG CD C O N CA CB CG LYS A 216 LYS A 216 LYS A 216 LYS A 216 LYS A 216 PRO A 217 PRO A 217 PRO A 217 PRO A 217 PRO A 217 PRO A 217 PRO A 217 ASP A 218 ASP A 218 ASP A 218 ASP A 218说明书20.102 18.754 17.577 24.269 25.428 24.032 22.691 22.944 24.356 25.077 22.089 22.738 20.847 20.214 18.694 18.241 18.370 17.726 20.566 20.772 20.516 20.829 19.589 18.867 18.660 21.568 21.624 22.139 22.930 24.371 25.058 25.322 26.727 22.343 21.731 22.556 22.324 20.912 23.341 24.027 23.487 24.393 24.159 23.676 22.855 15.117 15.453 14.739 14.984 15.358 13.921 13.468 12.115 12.178 13.086 14.401 15.379 14.126 14.974 14.962 15.451 16.680 14.671 14.610 15.501 13.314 12.815 12.602 13.933 11.587 11.471 10.851 11.057 9.852 10.167 11.255 10.860 9.791 8.902 9.321 7.613 6.605 6.081 5.464 5.312 4.687 3.543 2.845 3.892 4.830 1.00 14.36 1.00 13.24 1.00 8.08 1.00 14.70 1.00 13.92 1.00 14.59 1.00 13.65 1.00 14.58 1.00 15.23 1.00 14.44 1.00 12.99 1.00 12.11 1.00 11.74 1.00 11.35 1.00 11.47 1.00 11.82 1.00 10.57 1.00 11.50 1.00 11.30 1.00 10.85 1.00 11.61 1.00 12.37 1.00 12.19 1.00 14.24 1.00 13.54 1.00 12.33 1.00 12.34 1.00 11.78 1.00 11.89 1.00 11.30 1.00 11.64 1.00 12.02 1.00 11.35 1.00 12.21 1.00 12.24 1.00 12.60 1.00 12.90 1.00 12.23 1.00 13.77 1.00 14.46 1.00 13.99 1.00 14.73 1.00 13.69 1.00 15.06 1.00 14.39 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A82/131 页C C N C O N C C C C C O N C C C O O C O N C C C C C O N C C C S C C O N C C C O N C C C C3.073 2.427 3.042 4.632 4.336 5.410 5.788 6.452 6.934 6.012 6.818 7.262 7.201 8.188 8.033 6.672 6.440 5.810 9.619 10.441 9.928 11.254 12.118 12.401 11.485 11.148 10.083 12.266 12.365 12.798 12.025 10.310 10.416 13.398 14.368 13.175 14.198 14.098 14.064 13.029 15.116 15.059 16.387 17.290 16.433OD1 ASP A 218 OD2 ASP A 218 C O N CA CB ASP A 218 ASP A 218 VAL A 219 VAL A 219 VAL A 219CG1 VAL A 219 CG2 VAL A 219 C O N CA CB CG SD CE C O N CA CB C O N CA CB CG CD VAL A 219 VAL A 219 MET A 220 MET A 220 MET A 220 MET A 220 MET A 220 MET A 220 MET A 220 MET A 220 ALA A 221 ALA A 221 ALA A 221 ALA A 221 ALA A 221 PRO A 222 PRO A 222 PRO A 222 PRO A 222 PRO A 22285101851615 A CN 101851616
[2477] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 1637 1638 1639 1640 1641 1642 1643 1644 1645 1646 1647 1648 1649 1650 1651 1652 1653 1654 1655 1656 1657 1658 1659 1660 1661 1662 1663 1664 1665 1666 1667 1668 1669 1670 1671 1672 1673 1674 1675 1676 1677 1678 1679 1680 1681 C O N CA C O N CA CB PRO A 222 PRO A 222 GLY A 223 GLY A 223 GLY A 223 GLY A 223 THR A 224 THR A 224 THR A 224说明书24.044 22.847 25.069 24.910 26.046 26.268 26.799 27.772 29.229 29.350 29.585 27.449 26.932 27.786 27.528 28.726 29.848 30.940 31.960 31.918 32.974 30.844 29.788 26.196 26.119 25.130 23.759 22.866 23.341 23.250 21.400 23.205 23.188 22.753 22.230 22.653 22.137 22.508 22.669 20.708 20.038 20.179 18.752 18.448 17.038 2.622 2.284 2.193 1.373 0.383 -0.039 0.049 -1.007 -0.517 0.047 0.597 -2.072 -1.791 -3.308 -4.441 -4.686 -5.398 -4.692 -5.301 -6.659 -7.207 -7.404 -6.771 -4.331 -4.395 -4.186 -4.155 -3.254 -1.789 -1.085 -3.377 -5.580 -6.245 -6.022 -7.359 -7.827 -9.196 -10.231 -9.559 -7.284 -6.602 -7.924 -7.871 -6.701 -6.453 1.00 14.82 1.00 15.21 1.00 14.57 1.00 15.06 1.00 14.81 1.00 15.67 1.00 13.98 1.00 14.01 1.00 13.98 1.00 13.39 1.00 14.59 1.00 14.02 1.00 14.13 1.00 14.73 1.00 14.78 1.00 15.26 1.00 15.90 1.00 18.12 1.00 18.57 1.00 19.46 1.00 20.70 1.00 18.30 1.00 19.15 1.00 14.79 1.00 15.52 1.00 15.07 1.00 14.45 1.00 14.35 1.00 15.47 1.00 16.51 1.00 14.04 1.00 14.24 1.00 13.78 1.00 14.94 1.00 14.97 1.00 15.61 1.00 16.60 1.00 16.90 1.00 18.98 1.00 14.76 1.00 15.34 1.00 14.03 1.00 14.07 1.00 13.81 1.00 12.38 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A83/131 页C O N C C O N C C O C C O N C C C C C C O C C C O N C C C C C C O N C C C C C C O N C C O13.896 13.719 13.178 11.996 11.779 10.661 12.822 12.706 12.912 14.220 11.952 13.729 14.813 13.389 14.270 15.197 14.502 14.027 13.349 13.100 12.391 13.510 14.225 15.022 16.252 14.248 14.773 13.904 13.906 15.239 14.312 14.780 13.778 15.937 16.141 17.541 17.950 16.899 19.340 16.010 16.803 14.970 14.665 13.701 13.631OG1 THR A 224 CG2 THR A 224 C O N CA CB CG THR A 224 THR A 224 TYR A 225 TYR A 225 TYR A 225 TYR A 225CD1 TYR A 225 CE1 TYR A 225 CZ OH TYR A 225 TYR A 225CE2 TYR A 225 CD2 TYR A 225 C O N CA CB TYR A 225 TYR A 225 ILE A 226 ILE A 226 ILE A 226CG1 ILE A 226 CD1 ILE A 226 CG2 ILE A 226 C O N CA CB CG ILE A 226 ILE A 226 LEU A 227 LEU A 227 LEU A 227 LEU A 227CD1 LEU A 227 CD2 LEU A 227 C O N CA CB OG LEU A 227 LEU A 227 SER A 228 SER A 228 SER A 228 SER A 22886101851615 A CN 101851616
[2522] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 1682 1683 1684 1685 1686 1687 1688 1689 1690 1691 1692 1693 1694 1695 1696 1697 1698 1699 1700 1701 1702 1703 1704 1705 1706 1707 1708 1709 1710 1711 1712 1713 1714 1715 1716 1717 1718 1719 1720 1721 1722 1723 1724 1725 1726 C O N CA CB C O N CA CB CG CD NE CZ SER A 228 SER A 228 ALA A 229 ALA A 229 ALA A 229 ALA A 229 ALA A 229 ARG A 230 ARG A 230 ARG A 230 ARG A 230 ARG A 230 ARG A 230 ARG A 230说明书18.319 19.115 17.067 16.454 14.945 17.135 17.411 17.381 18.013 19.008 19.626 20.792 21.308 22.581 23.547 22.898 16.947 16.237 16.837 15.937 16.034 15.317 16.325 17.494 15.321 15.494 14.156 13.191 16.050 16.540 16.005 16.550 15.655 14.202 13.472 14.146 17.956 18.546 18.485 19.731 19.781 20.991 21.037 21.989 23.288 -9.208 -10.133 -9.278 -10.516 -10.268 -11.086 -10.376 -12.394 -13.155 -14.137 -15.065 -15.934 -16.751 -16.995 -16.545 -17.730 -13.948 -14.762 -13.703 -14.463 -14.030 -14.947 -15.956 -16.306 -16.802 -18.255 -18.906 -18.730 -18.820 -19.945 -18.040 -18.466 -17.989 -18.428 -17.943 -19.948 -17.940 -18.345 -17.016 -16.365 -14.958 -17.153 -17.701 -17.197 -17.802 1.00 14.98 1.00 15.43 1.00 14.57 1.00 14.87 1.00 14.78 1.00 14.83 1.00 14.22 1.00 14.42 1.00 14.49 1.00 14.60 1.00 16.55 1.00 19.98 1.00 19.63 1.00 21.34 1.00 21.55 1.00 20.71 1.00 14.81 1.00 14.40 1.00 14.68 1.00 15.32 1.00 15.75 1.00 16.08 1.00 15.44 1.00 13.31 1.00 15.69 1.00 16.52 1.00 16.29 1.00 16.72 1.00 18.10 1.00 18.08 1.00 18.99 1.00 19.87 1.00 20.52 1.00 22.45 1.00 25.84 1.00 26.24 1.00 20.22 1.00 20.30 1.00 18.84 1.00 19.34 1.00 18.58 1.00 19.93 1.00 20.41 1.00 20.75 1.00 21.88 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A84/131 页C O N C C C O N C C C C N C N N C O N C C O C O N C C O C O N C C C C C C O N C C C O N C14.061 13.971 13.626 13.155 12.824 11.939 10.939 12.027 10.974 11.553 10.516 11.044 9.940 9.692 10.502 8.617 10.232 10.838 8.931 8.106 6.660 5.836 8.176 8.087 8.295 8.323 8.682 7.610 7.004 6.970 5.924 4.647 3.503 3.579 2.344 3.683 4.357 3.365 5.164 4.768 5.297 5.197 6.300 4.325 4.642NH1 ARG A 230 NH2 ARG A 230 C O N CA CB OG C O N CA CB OG C O N CA CB CG ARG A 230 ARG A 230 SER A 231 SER A 231 SER A 231 SER A 231 SER A 231 SER A 231 SER A 232 SER A 232 SER A 232 SER A 232 SER A 232 SER A 232 LEU A 233 LEU A 233 LEU A 233 LEU A 233CD1 LEU A 233 CD2 LEU A 233 C O N CA CB C O N CA LEU A 233 LEU A 233 ALA A 234 ALA A 234 ALA A 234 ALA A 234 ALA A 234 PRO A 235 PRO A 23587101851615 A CN 101851616
[2567] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 1727 1728 1729 1730 1731 1732 1733 1734 1735 1736 1737 1738 1739 1740 1741 1742 1743 1744 1745 1746 1747 1748 1749 1750 1751 1752 1753 1754 1755 1756 1757 1758 1759 1760 1761 1762 1763 1764 1765 1766 1767 1768 1769 1770 1771 CB CG CD C O N CA CB CG OD1 OD2 C 0 N CA CB OG C O N CA CB OG C O N CA CB CG CD1 CE1 CZ CE2 CD2 C O N CA CB CG CD1 NE1 CE2 CD2 CE3 PRO A 235 PRO A 235 PRO A 235 PRO A 235 PRO A 235 ASP A 236 ASP A 236 ASP A 236 ASP A 236 ASP A 236 ASP A 236 ASP A 236 ASP A 236 SER A 237 SER A 237 SER A 237 SER A 237 SER A 237 SER A 237 SER A 238 SER A 238 SER A 238 SER A 238 SER A 238 SER A 238 PHE A 239 PHE A 239 PHE A 239 PHE A 239 PHE A 239 PHE A 239 PHE A 239 PHE A 239 PHE A 239 PHE A 239 PHE A 239 TRP A 240 TRP A 240 TRP A 240 TRP A 240 TRP A 240 TRP A 240 TRP A 240 TRP A 240 TRP A 240说明书23.921 23.326 21.944 24.199 23.970 25.204 26.228 27.332 26.838 27.656 25.634 26.644 27.035 26.677 27.723 27.926 26.723 26.960 27.516 25.660 24.861 23.344 22.968 25.045 24.542 25.744 25.899 25.299 23.854 22.881 21.573 21.184 22.128 23.466 27.370 28.283 27.575 28.913 28.850 28.446 28.624 29.148 29.302 -17.981 -16.902 -16.677 -16.885 -15.671 -17.489 -16.795 -17.750 -18.636 -19.365 -18.674 -15.520 -14.558 -15.491 -14.873 -15.490 -15.436 -13.487 -12.495 -13.448 -12.201 -12.501 -13.146 -11.295 -10.184 -11.789 -11.108 -11.966 -12.294 -11.344 -11.600 -12.814 -13.775 -13.520 -10.775 -11.404 -9.743 -9.382 -8.055 -6.857 -6.782 -5.509 -4.726 -5.537 -4.966 1.00 21.83 1.00 21.93 1.00 21.22 1.00 22.70 1.00 21.06 1.00 24.00 1.00 24.41 1.00 24.21 1.00 25.42 1.00 25.18 1.00 23.87 1.00 24.33 1.00 24.16 1.00 25.32 1.00 24.89 1.00 25.98 1.00 27.95 1.00 24.14 1.00 23.01 1.00 22.59 1.00 22.41 1.00 22.11 1.00 22.38 1.00 21.86 1.00 22.29 1.00 21.32 1.00 20.67 1.00 20.17 1.00 20.18 1.00 18.34 1.00 15.67 1.00 16.81 1.00 16.81 1.00 18.63 1.00 20.81 1.00 19.94 1.00 20.46 1.00 21.13 1.00 21.05 1.00 22.76 1.00 23.97 1.00 24.62 1.00 24.31 1.00 23.24 1.00 24.95 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A85/131 页C C C C O N C C C O O C O N C C O C O N C C O C O N C C C C C C C C C O N C C C C N C C C3.271 2.429 2.947 5.495 5.513 6.150 6.960 7.455 8.603 9.214 8.990 6.263 6.919 4.933 4.179 2.801 2.035 4.027 3.588 4.363 4.313 4.238 3.046 5.543 5.550 6.568 7.847 8.966 8.736 8.964 8.686 8.194 7.924 8.194 8.124 7.589 8.927 9.420 9.324 8.027 7.548 8.547 9.67710.192 28.84210.839 29.81188101851615 A CN 101851616
[2612] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 1772 1773 1774 1775 1776 1777 1778 1779 1780 1781 1782 1783 1784 1785 1786 1787 1788 1789 1790 1791 1792 1793 1794 1795 1796 1797 1798 1799 1800 1801 1802 1803 1804 1805 1806 1807 1808 1809 1810 1811 1812 1813 1814 1815 1816 CZ3 CH2 CZ2 C O N CA CB C O N CA CB CG OD1 ND2 C O N CA CB CG ND1 CE1 NE2 CD2 C O N CA CB CG OD1 OD2 C O N CA CB OG C O N CA CB TRP A 240 TRP A 240 TRP A 240 TRP A 240 TRP A 240 ALA A 241 ALA A 241 ALA A 241 ALA A 241 ALA A 241 ASN A 242 ASN A 242 ASN A 242 ASN A 242 ASN A 242 ASN A 242 ASN A 242 ASN A 242 HIS A 243 HIS A 243 HIS A 243 HIS A 243 HIS A 243 HIS A 243 HIS A 243 HIS A 243 HIS A 243 HIS A 243 ASP A 244 ASP A 244 ASP A 244 ASP A 244 ASP A 244 ASP A 244 ASP A 244 ASP A 244 SER A 245 SER A 245 SER A 245 SER A 245 SER A 245 SER A 245 LYS A 246 LYS A 246 LYS A 246说明书-3.637 -2.857 -3.378 -10.461 -10.703 -11.080 -12.149 -11.606 -12.801 -12.169 -14.040 -14.800 -16.322 -16.828 -16.198 -17.969 -14.458 -13.902 -14.820 -14.862 -13.653 -13.595 -13.086 -13.152 -13.713 -14.008 -16.162 -17.003 -16.299 -17.584 -17.646 -16.546 -16.099 -16.056 -17.760 -16.721 -18.836 -19.209 -20.483 -20.481 -18.102 -18.152 -17.176 -16.177 -16.332 1.00 24.14 1.00 23.89 1.00 25.05 1.00 20.95 1.00 20.42 1.00 21.11 1.00 21.52 1.00 21.93 1.00 21.79 1.00 22.05 1.00 22.09 1.00 22.74 1.00 22.69 1.00 22.96 1.00 21.33 1.00 21.31 1.00 23.18 1.00 23.35 1.00 24.21 1.00 25.06 1.00 25.31 1.00 27.16 1.00 30.11 1.00 30.29 1.00 29.63 1.00 28.73 1.00 26.02 1.00 25.77 1.00 26.20 1.00 27.35 1.00 28.02 1.00 29.28 1.00 34.73 1.00 28.43 1.00 27.57 1.00 27.11 1.00 27.83 1.00 26.73 1.00 26.99 1.00 27.12 1.00 25.28 1.00 24.66 1.00 23.51 1.00 22.90 1.00 23.64 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A 29.991 29.48386/131 页C C C C O N C C C O N C C C O N C O N C C C N C N C C O N C C C O O C O N C C O C O N C C10.833 30.146 9.682 8.54210.355 29.466 10.419 30.673 11.097 28.566 12.022 13.243 12.466 12.440 12.929 13.481 13.397 11.960 11.024 11.782 14.927 15.634 15.375 16.802 17.234 18.703 19.599 20.820 20.752 19.442 17.158 17.851 16.711 16.757 17.972 18.211 19.393 17.310 15.427 14.751 15.290 14.559 15.083 15.792 14.234 13.146 15.122 14.918 15.977 28.907 29.629 27.641 26.569 27.769 26.656 26.962 27.071 26.578 27.727 26.359 27.194 25.169 24.875 24.062 23.809 24.733 24.231 23.036 22.754 24.144 24.726 22.880 22.137 21.252 20.272 20.188 19.568 21.429 21.208 20.734 19.557 18.972 17.785 18.594 17.973 18.339 17.304 16.20589101851615 A CN 101851616
[2657] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 1817 1818 1819 1820 1821 1822 1823 1824 1825 1826 1827 1828 1829 1830 1831 1832 1833 1834 1835 1836 1837 1838 1839 1840 1841 1842 1843 1844 1845 1846 1847 1848 1849 1850 1851 1852 1853 1854 1855 1856 1857 1858 1859 1860 1861 CG CD CE NZ C O N CA CB CG CD1 CE1 CZ OH CE2 CD2 C O N CA CB C O N CA CB CG CD1 CE1 CZ OH CE2 CD2 C O N CA CB CG SD CE C O N CA LYS A 246 LYS A 246 LYS A 246 LYS A 246 LYS A 246 LYS A 246 TYR A 247 TYR A 247 TYR A 247 TYR A 247 TYR A 247 TYR A 247 TYR A 247 TYR A 247 TYR A 247 TYR A 247 TYR A 247 TYR A 247 ALA A 248 ALA A 248 ALA A 248 ALA A 248 ALA A 248 TYR A 249 TYR A 249 TYR A 249 TYR A 249 TYR A 249 TYR A 249 TYR A 249 TYR A 249 TYR A 249 TYR A 249 TYR A 249 TYR A 249 MET A 250 MET A 250 MET A 250 MET A 250 MET A 250 MET A 250 MET A 250 MET A 250 GLY A 251 GLY A 251说明书15.384 14.548 13.584 13.501 17.762 17.059 19.026 19.544 19.398 17.966 17.442 16.121 15.292 13.964 15.781 17.109 21.003 21.761 21.385 22.769 23.035 23.110 22.236 24.384 24.949 26.336 26.398 26.675 26.754 26.557 26.649 26.287 26.207 25.078 25.480 24.749 24.967 23.703 23.947 22.370 21.709 25.318 25.081 25.888 26.203 -17.600 -17.859 -19.018 -19.908 -14.740 -13.828 -14.452 -13.079 -12.456 -12.434 -13.482 -13.489 -12.458 -12.465 -11.417 -11.408 -13.069 -13.994 -12.046 -11.893 -12.733 -10.425 -9.549 -10.174 -8.832 -8.802 -9.087 -10.370 -10.640 -9.608 -9.839 -8.330 -8.070 -8.358 -9.122 -7.082 -6.430 -6.542 -6.729 -6.869 -8.163 -4.966 -4.440 -4.314 -2.902 1.00 26.42 1.00 29.39 1.00 32.94 1.00 37.30 1.00 21.77 1.00 19.24 1.00 20.43 1.00 19.83 1.00 19.35 1.00 19.14 1.00 21.08 1.00 17.97 1.00 19.97 1.00 18.06 1.00 18.19 1.00 19.09 1.00 18.89 1.00 18.71 1.00 17.07 1.00 16.28 1.00 15.85 1.00 15.75 1.00 15.81 1.00 15.33 1.00 15.08 1.00 15.54 1.00 15.33 1.00 17.29 1.00 16.19 1.00 18.72 1.00 21.92 1.00 18.20 1.00 17.03 1.00 15.50 1.00 16.06 1.00 15.10 1.00 15.40 1.00 15.90 1.00 19.64 1.00 23.44 1.00 22.96 1.00 15.09 1.00 15.78 1.00 14.69 1.00 13.76 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A87/131 页C C C N C O N C C C C C C O C C C O N C C C O N C C C C C C O C C C O N C C C S C C O N C15.852 17.094 16.880 18.070 14.812 14.396 15.126 15.144 16.541 17.007 17.784 18.170 17.780 18.159 16.999 16.630 14.697 15.017 13.936 13.512 12.294 13.253 13.358 12.956 12.910 13.520 14.999 15.470 16.829 17.741 19.088 17.306 15.930 11.497 10.599 11.291 10.015 9.153 7.677 6.677 7.321 10.274 11.366 9.279 9.37390101851615 A CN 101851616
[2702] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 1862 1863 1864 1865 1866 1867 1868 1869 1870 1871 1872 1873 1874 1875 1876 1877 1878 1879 1880 1881 1882 1883 1884 1885 1886 1887 1888 1889 1890 1891 1892 1893 1894 1895 1896 1897 1898 1899 1900 1901 1902 1903 1904 1905 1906 C O N CA C O N CA CB OG1 CG2 C O N CA CB OG C O N CA CB CG SD CE C O N CA CB C O N CA CB OG1 CG2 C O N CA CB CG CD C GLY A 251 GLY A 251 GLY A 252 GLY A 252 GLY A 252 GLY A 252 THR A 253 THR A 253 THR A 253 THR A 253 THR A 253 THR A 253 THR A 253 SER A 254 SER A 254 SER A 254 SER A 254 SER A 254 SER A 254 MET A 255 MET A 255 MET A 255 MET A 255 MET A 255 MET A 255 MET A 255 MET A 255 ALA A 256 ALA A 256 ALA A 256 ALA A 256 ALA A 256 THR A 257 THR A 257 THR A 257 THR A 257 THR A 257 THR A 257 THR A 257 PRO A 258 PRO A 258 PRO A 258 PRO A 258 PRO A 258 PRO A 258说明书26.058 26.057 25.926 25.694 24.765 24.185 24.598 23.583 23.697 23.788 24.964 22.211 21.239 22.158 20.957 21.233 21.002 20.445 19.253 21.361 21.062 22.231 22.255 22.693 21.071 20.759 19.934 21.415 21.161 22.175 19.737 19.018 19.341 18.065 17.938 19.013 16.661 16.849 16.018 16.686 15.521 15.644 17.057 17.504 15.503 -2.248 -2.933 -0.920 -0.101 1.058 1.073 2.008 3.043 4.256 3.858 5.042 2.396 2.966 1.187 0.357 -0.994 -0.960 0.050 -0.150 -0.054 -0.385 -1.164 -2.667 -3.027 -3.591 0.873 0.847 1.981 3.213 4.265 3.717 4.179 3.629 4.146 3.908 4.569 4.540 3.587 4.382 2.259 1.687 0.182 -0.029 1.207 1.976 1.00 14.49 1.00 13.60 1.00 12.84 1.00 13.22 1.00 12.42 1.00 11.46 1.00 12.37 1.00 12.51 1.00 13.05 1.00 11.78 1.00 13.23 1.00 12.60 1.00 12.54 1.00 12.69 1.00 12.54 1.00 12.41 1.00 11.90 1.00 12.52 1.00 12.45 1.00 12.52 1.00 13.23 1.00 13.16 1.00 13.61 1.00 16.25 1.00 13.35 1.00 13.32 1.00 13.21 1.00 12.98 1.00 12.47 1.00 11.99 1.00 11.89 1.00 11.48 1.00 11.55 1.00 11.50 1.00 12.07 1.00 13.08 1.00 12.46 1.00 11.20 1.00 11.03 1.00 11.22 1.00 10.92 1.00 10.45 1.00 11.62 1.00 10.92 1.00 10.83 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A88/131 页C O N C C O N C C O C C O N C C O C O N C C C S C C O N C C C O N C C O C C O N C C C C C8.026 6.984 8.056 6.879 7.242 8.354 6.328 6.518 5.543 4.138 5.837 6.463 6.945 5.902 5.905 5.228 3.822 7.298 7.459 8.255 9.640 10.260 9.955 8.220 7.683 10.478 11.396 10.162 10.904 10.516 10.645 11.553 9.390 8.944 7.423 6.754 6.838 9.705 10.172 9.781 10.466 10.200 9.884 9.164 11.96991101851615 A CN 101851616
[2747] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 1907 1908 1909 1910 1911 1912 1913 1914 1915 1916 1917 1918 1919 1920 1921 1922 1923 1924 1925 1926 1927 1928 1929 1930 1931 1932 1933 1934 1935 1936 1937 1938 1939 1940 1941 1942 1943 1944 1945 1946 1947 1948 1949 1950 1951 O N CA CB CG1 CD1 CG2 C O N CA CB CG1 CG2 C O N CA CB C O N CA C O N CA CB CG OD1 ND2 C O N CA CB CG1 CG2 C O N CA CB C O PRO A 258 ILE A 259 ILE A 259 ILE A 259 ILE A 259 ILE A 259 ILE A 259 ILE A 259 ILE A 259 VAL A 260 VAL A 260 VAL A 260 VAL A 260 VAL A 260 VAL A 260 VAL A 260 ALA A 261 ALA A 261 ALA A 261 ALA A 261 ALA A 261 GLY A 262 GLY A 262 GLY A 262 GLY A 262 ASN A 263 ASN A 263 ASN A 263 ASN A 263 ASN A 263 ASN A 263 ASN A 263 ASN A 263 VAL A 264 VAL A 264 VAL A 264 VAL A 264 VAL A 264 VAL A 264 VAL A 264 ALA A 265 ALA A 265 ALA A 265 ALA A 265 ALA A 265说明书14.417 16.665 16.711 18.183 18.843 18.403 18.313 15.975 15.133 16.295 15.668 16.412 15.743 17.855 14.185 13.339 13.864 12.480 12.376 11.661 10.560 12.186 11.533 11.431 10.386 12.490 12.433 13.773 14.887 14.681 16.073 11.348 10.672 11.181 10.138 10.268 9.045 11.471 8.754 7.896 8.553 7.292 7.237 7.046 5.932 2.020 2.160 2.597 2.712 1.314 0.504 3.375 3.950 4.124 4.886 6.199 7.150 8.557 7.268 6.106 6.786 5.217 4.997 3.920 4.585 5.055 3.665 3.291 4.447 4.660 5.243 6.435 7.170 6.351 5.525 6.600 7.396 8.020 7.517 8.367 8.506 9.178 9.323 7.843 8.625 6.527 5.966 4.460 6.293 6.592 1.00 9.95 1.00 11.19 1.00 11.51 1.00 11.81 1.00 14.15 1.00 17.31 1.00 11.02 1.00 11.56 1.00 11.81 1.00 11.02 1.00 12.26 1.00 12.30 1.00 12.78 1.00 13.51 1.00 12.24 1.00 12.79 1.00 12.41 1.00 11.93 1.00 12.16 1.00 11.91 1.00 11.34 1.00 12.22 1.00 12.29 1.00 12.34 1.00 11.90 1.00 12.20 1.00 11.84 1.00 12.31 1.00 13.12 1.00 15.95 1.00 9.15 1.00 11.83 1.00 11.88 1.00 11.77 1.00 12.33 1.00 12.44 1.00 12.44 1.00 13.22 1.00 11.95 1.00 12.24 1.00 12.03 1.00 11.47 1.00 11.96 1.00 11.77 1.00 11.77 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A89/131 页O N C C C C C C O N C C C C C O N C C C O N C C O N C C C O N C O N C C C C C O N C C C O12.524 12.605 14.004 14.439 14.492 15.690 15.790 14.147 15.038 13.259 13.244 12.301 12.286 12.721 12.847 13.412 11.922 11.530 10.426 12.750 12.943 13.550 14.794 15.786 16.414 15.901 16.744 16.772 17.389 18.326 16.924 16.289 17.112 14.983 14.425 12.893 12.280 12.543 14.817 15.164 14.813 15.279 15.018 16.746 17.13992101851615 A CN 101851616
[2792] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 1952 1953 1954 1955 1956 1957 1958 1959 1960 1961 1962 1963 1964 1965 1966 1967 1968 1969 1970 1971 1972 1973 1974 1975 1976 1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 N CA CB CG CD OE1 C O N CA CB CG GLN A 266 GLN A 266 GLN A 266 GLN A 266 GLN A 266 GLN A 266 GLN A 266 GLN A 266 LEU A 267 LEU A 267 LEU A 267 LEU A 267说明书8.091 7.940 9.230 9.691 11.011 11.028 12.088 7.571 6.688 8.305 8.049 9.107 9.097 9.293 10.187 6.649 5.972 6.219 4.886 4.722 3.635 3.605 2.591 1.306 0.829 0.483 3.763 2.837 3.870 3.026 3.537 2.715 3.260 4.447 2.479 2.954 1.875 4.104 4.119 5.531 5.583 5.601 6.137 5.459 6.019 6.262 6.586 6.311 4.865 4.671 4.352 4.853 8.046 8.398 8.898 10.317 11.014 12.540 13.116 13.009 10.654 11.497 10.044 10.321 9.577 10.155 9.510 10.105 9.829 8.942 10.432 9.929 10.689 8.729 8.306 6.993 6.542 5.335 5.007 4.711 9.354 9.645 9.894 10.859 11.289 12.120 12.063 13.385 13.432 13.885 1.00 12.48 1.00 11.99 1.00 10.90 1.00 12.48 1.00 12.24 1.00 16.02 1.00 8.53 1.00 12.14 1.00 12.13 1.00 12.44 1.00 12.06 1.00 12.45 1.00 12.15 1.00 12.99 1.00 12.84 1.00 12.72 1.00 12.91 1.00 12.54 1.00 12.31 1.00 12.21 1.00 12.56 1.00 14.20 1.00 14.70 1.00 14.81 1.00 14.11 1.00 15.99 1.00 12.37 1.00 11.86 1.00 11.97 1.00 12.12 1.00 11.36 1.00 12.78 1.00 15.24 1.00 16.05 1.00 16.25 1.00 12.56 1.00 12.26 1.00 12.79 1.00 12.79 1.00 12.76 0.50 10.01 0.50 15.58 0.50 7.23 0.50 20.08 0.50 6.26 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A90/131 页N C C C C O N C O N C C C C C C O N C C C C N C N N C O N C C C C O O C O N C C C C N N C17.571 18.999 19.782 19.786 20.548 21.762 19.857 19.159 19.927 18.463 18.473 17.624 17.550 18.918 16.616 17.984 18.581 16.872 16.295 14.961 14.016 12.652 11.781 11.837 12.697 10.993 17.284 17.533 17.846 18.965 19.561 20.764 21.477 21.277 22.246 20.082 20.596 20.482 21.556 21.918 23.160 23.195 23.186 23.243 24.404NE2 GLN A 266CD1 LEU A 267 CD2 LEU A 267 C O N CA CB CG CD NE CZ LEU A 267 LEU A 267 ARG A 268 ARG A 268 ARG A 268 ARG A 268 ARG A 268 ARG A 268 ARG A 268NH1 ARG A 268 NH2 ARG A 268 C O N CA CB CG CD ARG A 268 ARG A 268 GLU A 269 GLU A 269 GLU A 269 GLU A 269 GLU A 269OE1 GLU A 269 OE2 GLU A 269 C O N CA CB GLU A 269 GLU A 269 HIS A 270 HIS A 270 HIS A 270CG BHIS A 270 CG AHIS A 270 ND1BHIS A 270 ND1AHIS A 270 CE1BHIS A 27093101851615 A CN 101851616
[2837] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 2031 2032 2033 2034 2035 2036 2037 2038 2039 2040 2041 CE1AHIS A 270 NE2BHIS A 270 NE2AHIS A 270 CD2BHIS A 270 CD2AHIS A 270 C O N CA CB CG HIS A 270 HIS A 270 PHE A 271 PHE A 271 PHE A 271 PHE A 271说明书5.548 5.387 5.744 5.102 5.782 3.294 2.541 3.468 2.680 3.114 4.292 4.127 5.229 6.479 6.655 5.567 1.178 0.341 0.850 -0.526 -0.539 -1.840 -0.264 -1.276 -2.415 -0.619 -1.217 -0.664 -1.085 -0.488 -1.010 -0.162 -1.133 -2.075 -0.033 0.298 1.649 1.662 2.647 0.561 0.365 0.449 0.348 0.517 1.883 13.839 13.000 12.783 11.888 11.659 12.099 12.562 12.666 13.834 14.370 15.293 16.643 17.500 17.016 15.663 14.820 13.492 14.240 12.371 11.961 10.706 9.953 11.112 11.689 12.162 10.990 10.606 9.267 8.052 6.729 5.482 4.300 11.645 11.740 12.403 13.225 12.786 11.290 10.543 10.839 14.694 15.465 15.092 16.505 16.723 0.50 20.34 0.50 8.61 0.50 20.61 0.50 6.18 0.50 18.53 1.00 12.75 1.00 12.88 1.00 12.25 1.00 12.36 1.00 12.01 1.00 11.54 1.00 12.44 1.00 13.55 1.00 11.92 1.00 15.14 1.00 13.90 1.00 13.05 1.00 15.06 1.00 12.88 1.00 13.79 1.00 13.45 1.00 15.25 1.00 13.55 1.00 14.17 1.00 14.67 1.00 14.25 1.00 14.60 1.00 14.93 1.00 15.97 1.00 14.97 1.00 16.43 1.00 13.02 1.00 14.97 1.00 12.32 1.00 14.72 1.00 15.62 1.00 16.07 1.00 17.59 1.00 18.70 1.00 13.05 1.00 15.60 1.00 15.70 1.00 14.80 1.00 15.19 1.00 14.89 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A91/131 页C N N C C C O N C C C C C C C C C O N C C C C C O N C C C C C N C O N C C C O N C O N C C24.498 25.163 25.265 24.405 24.475 21.210 22.031 20.009 19.642 18.274 18.328 18.557 18.601 18.400 18.145 18.096 19.620 20.147 19.007 18.765 17.856 17.977 16.429 20.068 20.242 20.992 22.255 22.759 21.893 22.432 21.735 22.131 23.366 24.172 23.402 24.556 25.197 25.555 25.285 26.124 24.253 25.165 22.979 22.670 22.046CD1 PHE A 271 CE1 PHE A 271 CZ PHE A 271 CE2 PHE A 271 CD2 PHE A 271 C O N CA CB PHE A 271 PHE A 271 VAL A 272 VAL A 272 VAL A 272CG1 VAL A 272 CG2 VAL A 272 C O N CA CB CG CD CE NZ C O N CA CB CG VAL A 272 VAL A 272 LYS A 273 LYS A 273 LYS A 273 LYS A 273 LYS A 273 LYS A 273 LYS A 273 LYS A 273 LYS A 273 ASN A 274 ASN A 274 ASN A 274 ASN A 274OD1 ASN A 274 ND2 ASN A 274 C O N CA CB ASN A 274 ASN A 274 ARG A 275 ARG A 275 ARG A 27594101851615 A CN 101851616
[2882] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2042 2043 2044 2045 2046 2047 2048 2049 2050 2051 2052 2053 2054 2055 2056 2057 2058 2059 2060 2061 2062 2063 2064 2065 2066 2067 2068 2069 2070 2071 2072 2073 2074 2075 2076 2077 2078 2079 2080 2081 2082 2083 2084 2085 2086 CG CD NE CZ ARG A 275 ARG A 275 ARG A 275 ARG A 275说明书3.001 4.354 4.391 5.383 6.422 5.356 -0.573 -0.456 -1.577 -2.825 -2.811 -3.751 -1.745 -1.618 -0.657 -1.058 0.771 -1.097 -0.372 -1.472 -0.778 -1.700 -2.825 -O.986 0.394 0.210 1.612 2.803 3.920 3.493 1.975 3.055 3.053 3.212 3.518 3.389 1.993 1.192 -0.146 -0.858 4.951 5.782 5.233 6.608 6.540 16.141 16.748 18.146 18.977 18.540 20.239 17.088 18.212 16.283 16.771 17.060 17.664 16.638 16.894 18.097 19.354 17.733 15.689 14.853 15.607 14.749 14.301 13.607 13.245 15.526 16.485 15.134 15.896 15.277 13.842 13.895 15.672 14.516 16.743 16.639 18.024 18.573 17.861 18.555 17.808 16.120 16.200 15.512 15.073 14.763 1.00 17.88 1.00 17.97 1.00 15.44 1.00 18.17 1.00 17.27 1.00 17.72 1.00 14.64 1.00 15.75 1.00 14.66 1.00 14.63 1.00 14.40 1.00 13.52 1.00 14.10 1.00 14.10 1.00 14.71 1.00 14.49 1.00 15.67 1.00 13.79 1.00 14.29 1.00 14.21 1.00 14.50 1.00 15.23 1.00 19.10 1.00 17.53 1.00 13.49 1.00 13.51 1.00 12.55 1.00 11.32 1.00 11.71 1.00 11.40 1.00 12.28 1.00 11.90 1.00 12.19 1.00 11.50 1.00 12.77 1.00 13.46 1.00 15.21 1.00 20.42 1.00 23.45 1.00 26.12 1.00 11.96 1.00 13.23 1.00 12.23 1.00 11.69 1.00 12.25 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A92/131 页C C N C N N C O N C C O N C C C C C O N C C O C C O N C C C C C O N C C C C C N C O N C C22.925 22.682 23.098 22.783 22.080 23.191 21.796 21.382 21.459 20.880 19.403 18.863 18.729 17.318 17.021 17.768 17.268 16.547 17.082 15.273 14.325 13.187 13.744 12.304 13.760 13.028 14.104 13.679 14.520 14.682 14.817 12.211 11.786 11.438 10.020 9.354 9.324 8.273 8.012 6.935 9.811 10.710 8.666 8.370 6.897NH1 ARG A 275 NH2 ARG A 275 C O N CA C O N CA CB ARG A 275 ARG A 275 GLY A 276 GLY A 276 GLY A 276 GLY A 276 VAL A 277 VAL A 277 VAL A 277CG1 VAL A 277 CG2 VAL A 277 C O N CA CB VAL A 277 VAL A 277 THR A 278 THR A 278 THR A 278OG1 THR A 278 CG2 THR A 278 C O N CA CB CG CD C O N CA CB CG CD CE NZ C O N CA CB THR A 278 THR A 278 PRO A 279 PRO A 279 PRO A 279 PRO A 279 PRO A 279 PRO A 279 PRO A 279 LYS A 280 LYS A 280 LYS A 280 LYS A 280 LYS A 280 LYS A 280 LYS A 280 LYS A 280 LYS A 280 PRO A 281 PRO A 281 PRO A 28195101851615 A CN 101851616
[2927] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2087 2088 2089 2090 2091 2092 2093 2094 2095 2096 2097 2098 2099 2100 2101 2102 2103 2104 2105 2106 2107 2108 2109 2110 2111 2112 2113 2114 2115 2116 2117 2118 2119 2120 2121 2122 2123 2124 2125 2126 2127 2128 2129 2130 2131 CG CD C O N CA CB OG C O N CA CB CG CD1 CD2 C O N CA CB CG CD1 CD2 C O N CA CB CG CD CE NZ C O N CA CB C O N CA CB C O PRO A 281 PRO A 281 PRO A 281 PRO A 281 SER A 282 SER A 282 SER A 282 SER A 282 SER A 282 SER A 282 LEU A 283 LEU A 283 LEU A 283 LEU A 283 LEU A 283 LEU A 283 LEU A 283 LEU A 283 LEU A 284 LEU A 284 LEU A 284 LEU A 284 LEU A 284 LEU A 284 LEU A 284 LEU A 284 LYS A 285 LYS A 285 LYS A 285 LYS A 285 LYS A 285 LYS A 285 LYS A 285 LYS A 285 LYS A 285 ALA A 286 ALA A 286 ALA A 286 ALA A 286 ALA A 286 ALA A 287 ALA A 287 ALA A 287 ALA A 287 ALA A 287说明书5.162 4.300 7.678 8.708 7.447 8.404 7.930 6.639 8.704 9.835 7.696 7.889 6.532 6.628 7.501 5.233 8.650 9.515 8.305 9.058 8.470 7.059 6.419 7.107 10.568 11.414 10.868 12.217 12.188 13.531 13.380 14.630 14.525 12.886 13.995 12.194 12.722 11.813 12.952 13.947 12.048 12.206 10.922 13.411 14.165 14.210 15.126 16.105 15.734 17.374 18.442 19.789 20.117 18.654 19.014 18.498 18.642 18.856 18.893 20.001 19.066 17.465 17.644 16.244 15.088 13.802 13.442 12.399 12.953 15.245 15.013 15.682 15.890 16.152 16.527 16.583 17.085 16.941 17.037 16.888 18.156 19.280 20.437 18.897 19.275 18.115 17.679 17.034 16.742 16.873 1.00 12.66 1.00 11.87 1.00 11.94 1.00 11.60 1.00 11.91 1.00 11.78 1.00 11.85 1.00 12.30 1.00 11.36 1.00 11.10 1.00 11.81 1.00 11.66 1.00 11.73 1.00 11.60 1.00 10.08 1.00 15.86 1.00 11.15 1.00 11.72 1.00 11.65 1.00 10.89 1.00 10.71 1.00 10.82 1.00 10.74 1.00 10.79 1.00 10.24 1.00 9.64 1.00 10.77 1.00 10.81 1.00 10.59 1.00 10.18 1.00 12.54 1.00 11.16 1.00 9.27 1.00 10.86 1.00 11.16 1.00 10.94 1.00 11.16 1.00 11.37 1.00 10.98 1.00 10.07 1.00 11.61 1.00 12.13 1.00 11.58 1.00 12.42 1.00 11.82 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A93/131 页C C C O N C C O C O N C C C C C C O N C C C C C C O N C C C C C N C O N C C C O N C C C O6.755 7.592 8.682 9.287 8.303 8.579 8.017 8.503 10.049 10.402 10.896 12.332 13.042 14.575 15.029 15.180 12.953 13.812 12.575 13.056 12.493 13.010 12.102 14.425 12.741 13.591 11.527 11.054 9.544 8.909 7.372 6.660 5.159 11.816 12.287 11.964 12.744 12.657 14.206 14.794 14.778 16.175 16.692 16.349 17.31096101851615 A CN 101851616
[2972] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2132 2133 2134 2135 2136 2137 2138 2139 2140 2141 2142 2143 2144 2145 2146 2147 2148 2149 2150 2151 2152 2153 2154 2155 2156 2157 2158 2159 2160 2161 2162 2163 2164 2165 2166 2167 2168 2169 2170 2171 2172 2173 2174 2175 2176 N CA CB CG CD1 CD2 C O N CA CB CG1 CD1 CG2 C O N CA CB C O N CA C O N CA CB C O N CA CB C O N CA CB CG OD1 OD2 C O N CA LEU A 288 LEU A 288 LEU A 288 LEU A 288 LEU A 288 LEU A 288 LEU A 288 LEU A 288 ILE A 289 ILE A 289 ILE A 289 ILE A 289 ILE A 289 ILE A 289 ILE A 289 ILE A 289 ALA A 290 ALA A 290 ALA A 290 ALA A 290 ALA A 290 GLY A 291 GLY A 291 GLY A 291 GLY A 291 ALA A 292 ALA A 292 ALA A 292 ALA A 292 ALA A 292 ALA A 293 ALA A 293 ALA A 293 ALA A 293 ALA A 293 ASP A 294 ASP A 294 ASP A 294 ASP A 294 ASP A 294 ASP A 294 ASP A 294 ASP A 294 VAL A 295 VAL A 295说明书13.623 14.808 14.775 13.833 14.033 14.113 16.105 17.107 16.096 17.261 17.084 17.178 16.725 18.098 17.596 18.746 16.612 16.854 15.593 17.370 18.198 16.866 17.207 18.506 19.018 19.056 20.238 20.468 21.499 21.612 22.456 23.694 24.012 24.866 25.107 25.626 26.895 27.428 28.728 29.160 29.360 27.814 28.075 28.304 29.217 15.826 14.956 13.917 12.736 11.840 11.974 15.747 15.481 16.704 17.546 18.397 17.488 18.104 19.506 18.426 18.442 19.132 19.976 20.698 19.191 19.689 17.979 17.171 16.400 15.847 16.378 15.562 15.434 16.075 17.252 15.173 15.450 14.284 15.637 14.812 16.691 16.899 18.270 18.634 19.799 17.861 15.774 15.636 14.956 13.853 1.00 12.37 1.00 13.09 1.00 13.67 1.00 15.39 1.00 19.44 1.00 15.17 1.00 12.69 1.00 12.69 1.00 12.33 1.00 12.69 1.00 12.55 1.00 11.46 1.00 10.00 1.00 13.54 1.00 12.74 1.00 13.36 1.00 11.71 1.00 11.73 1.00 12.08 1.00 11.95 1.00 10.65 1.00 11.84 1.00 12.60 1.00 12.44 1.00 11.56 1.00 12.96 1.00 13.11 1.00 12.99 1.00 13.45 1.00 13.95 1.00 13.18 1.00 13.43 1.00 13.22 1.00 13.54 1.00 13.39 1.00 13.60 1.00 14.04 1.00 14.33 1.00 14.83 1.00 11.77 1.00 10.92 1.00 13.72 1.00 14.66 1.00 14.43 1.00 14.05 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A94/131 页N C C C C C C O N C C C C C C O N C C C O N C C O N C C C O N C C C O N C C C O O C O N C15.407 15.473 14.357 14.552 13.379 15.842 15.329 16.014 14.412 14.195 12.920 11.688 10.404 12.869 15.412 15.844 15.975 17.132 17.529 18.326 19.114 18.472 19.633 19.466 20.437 18.249 17.960 16.454 18.655 18.954 18.848 19.567 20.508 18.611 17.739 18.838 18.167 18.590 17.918 18.142 17.144 18.620 19.801 17.696 18.05797101851615 A CN 101851616
[3017] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2177 2178 2179 2180 2181 2182 2183 2184 2185 2186 2187 2188 2189 2190 2191 2192 2193 2194 2195 2196 2197 2198 2199 2200 2201 2202 2203 2204 2205 2206 2207 2208 2209 2210 2211 2212 2213 2214 2215 2216 2217 2218 2219 2220 2221 CB CG1 CG2 C O N CA C O N CA CB CG CD1 CD2 C O N CA C O N CA CB CG CD1 CE1 CZ CE2 CD2 C O N CA CB CG CD C O N CA CB CG OD1 ND2 VAL A 295 VAL A 295 VAL A 295 VAL A 295 VAL A 295 GLY A 296 GLY A 296 GLY A 296 GLY A 296 LEU A 297 LEU A 297 LEU A 297 LEU A 297 LEU A 297 LEU A 297 LEU A 297 LEU A 297 GLY A 298 GLY A 298 GLY A 298 GLY A 298 PHE A 299 PHE A 299 PHE A 299 PHE A 299 PHE A 299 PHE A 299 PHE A 299 PHE A 299 PHE A 299 PHE A 299 PHE A 299 PRO A 300 PRO A 300 PRO A 300 PRO A 300 PRO A 300 PRO A 300 PRO A 300 ASN A 301 ASN A 301 ASN A 301 ASN A 301 ASN A 301 ASN A 301说明书29.283 27.907 29.956 30.622 31.497 30.857 32.159 32.821 33.886 32.180 32.728 32.420 32.962 32.507 34.500 32.187 32.682 31.152 30.546 29.691 29.572 29.090 28.269 26.818 26.237 26.047 25.544 25.233 25.432 25.929 28.872 29.548 28.683 27.945 27.671 28.898 29.311 28.834 30.043 28.282 29.078 29.173 30.458 30.553 31.454 12.730 12.184 13.255 14.346 13.558 15.646 16.208 16.906 17.489 16.887 17.501 16.605 15.179 14.330 15.204 18.903 19.636 19.266 20.570 20.721 19.817 21.894 22.266 22.539 21.435 20.167 19.132 19.357 20.610 21.642 23.504 24.280 23.680 22.747 23.583 24.513 24.758 21.581 21.655 20.524 19.319 18.567 17.764 16.607 18.371 1.00 13.77 1.00 13.93 1.00 12.53 1.00 14.82 1.00 15.77 1.00 14.99 1.00 15.10 1.00 15.03 1.00 15.00 1.00 16.05 1.00 15.21 1.00 14.95 1.00 17.47 1.00 19.73 1.00 18.75 1.00 15.26 1.00 14.95 1.00 15.28 1.00 15.27 1.00 15.55 1.00 15.07 1.00 15.47 1.00 16.76 1.00 16.33 1.00 16.07 1.00 15.70 1.00 15.95 1.00 15.27 1.00 15.20 1.00 17.28 1.00 17.91 1.00 19.79 1.00 19.34 1.00 20.29 1.00 20.94 1.00 19.43 1.00 20.25 1.00 20.84 1.00 21.44 1.00 21.28 1.00 21.53 1.00 21.34 1.00 20.14 1.00 17.42 1.00 22.84 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A95/131 页C C C C O N C C O N C C C C C C O N C C O N C C C C C C C C C O N C C C C C O N C C C O N16.957 16.670 15.680 18.352 18.707 18.190 18.450 17.282 17.458 16.114 14.903 13.704 13.881 12.718 13.939 14.645 13.782 15.380 15.251 14.024 13.173 13.941 12.820 13.279 14.108 13.572 14.349 15.660 16.217 15.436 12.200 12.886 10.904 10.054 8.819 8.712 10.120 9.672 9.921 9.076 8.874 10.198 10.320 9.875 10.92098101851615 A CN 101851616
[3062] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2222 2223 2224 2225 2226 2227 2228 2229 2230 2231 2232 2233 2234 2235 2236 2237 2238 2239 2240 2241 2242 2243 2244 2245 2246 2247 2248 2249 2250 2251 2252 2253 2254 2255 2256 2257 2258 2259 2260 2261 2262 2263 2264 2265 2266 C O N CA C O N CA CB CG OD1 ND2 C O N CA CB CG CD OE1 NE2 C O N CA C O N CA CB CG CD1 NE1 CE2 CD2 CE3 CZ3 CH2 CZ2 C O N CA C O ASN A 301 ASN A 301 GLY A 302 GLY A 302 GLY A 302 GLY A 302 ASN A 303 ASN A 303 ASN A 303 ASN A 303 ASN A 303 ASN A 303 ASN A 303 ASN A 303 GLN A 304 GLN A 304 GLN A 304 GLN A 304 GLN A 304 GLN A 304 GLN A 304 GLN A 304 GLN A 304 GLY A 305 GLY A 305 GLY A 305 GLY A 305 TRP A 306 TRP A 306 TRP A 306 TRP A 306 TRP A 306 TRP A 306 TRP A 306 TRP A 306 TRP A 306 TRP A 306 TRP A 306 TRP A 306 TRP A 306 TRP A 306 GLY A 307 GLY A 307 GLY A 307 GLY A 307说明书28.534 27.379 29.416 29.031 29.165 28.669 29.787 30.005 31.349 32.473 32.779 33.033 28.922 28.481 28.506 27.513 28.005 27.976 28.087 27.582 28.794 26.128 25.208 25.972 24.745 24.498 25.409 23.272 22.898 21.473 21.349 20.611 20.766 21.592 21.963 22.822 23.247 22.854 22.035 23.046 22.620 23.716 24.111 23.392 22.628 18.355 17.978 17.854 16.932 15.475 14.603 15.225 13.886 13.816 14.381 13.847 15.530 13.414 12.239 14.298 13.946 14.316 15.811 16.123 15.386 17.223 14.582 14.381 15.343 16.101 16.970 17.633 16.926 17.701 18.254 19.092 18.805 19.794 20.761 20.359 21.183 22.365 22.735 21.945 16.890 17.318 15.741 15.015 13.685 13.238 1.00 22.14 1.00 23.49 1.00 22.24 1.00 21.65 1.00 20.83 1.00 21.22 1.00 19.62 1.00 17.66 1.00 17.45 1.00 20.84 1.00 21.34 1.00 22.58 1.00 15.61 1.00 13.70 1.00 14.18 1.00 13.13 1.00 13.28 1.00 12.80 1.00 11.63 1.00 13.19 1.00 9.76 1.00 13.52 1.00 13.66 1.00 12.81 1.00 12.54 1.00 12.99 1.00 11.36 1.00 12.12 1.00 12.07 1.00 12.05 1.00 11.34 1.00 12.28 1.00 13.42 1.00 12.23 1.00 13.78 1.00 13.41 1.00 12.96 1.00 13.70 1.00 14.65 1.00 12.73 1.00 14.46 1.00 13.10 1.00 12.18 1.00 11.91 1.00 11.20 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A96/131 页C O N C C O N C C C O N C O N C C C C O N C O N C C O N C C C C N C C C C C C C O N C C O7.823 7.868 6.970 5.912 6.292 5.574 7.446 7.981 8.705 7.872 6.802 8.305 8.926 8.831 9.841 10.855 12.235 12.556 14.020 14.842 14.352 10.601 11.372 9.537 9.351 10.578 11.062 11.107 12.286 12.130 10.866 9.755 8.812 9.316 10.616 11.344 10.780 9.488 8.744 13.562 14.632 13.479 14.679 14.871 14.00899101851615 A CN 101851616
[3107] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2267 2268 2269 2270 2271 2272 2273 2274 2275 2276 2277 2278 2279 2280 2281 2282 2283 2284 2285 2286 2287 2288 2289 2290 2291 2292 2293 2294 2295 2296 2297 2298 2299 2300 2301 2302 2303 2304 2305 2306 2307 2308 2309 2310 2311 N CA CB CG CD NE CZ NH1 NH2 C O N CA CB CG1 CG2 C O N CA CB OG1 CG2 C O N CA CB CG CD1 CD2 C O N CA CB CG OD1 OD2 C O N CA CB CG ARG A 308 ARG A 308 ARG A 308 ARG A 308 ARG A 308 ARG A 308 ARG A 308 ARG A 308 ARG A 308 ARG A 308 ARG A 308 VAL A 309 VAL A 309 VAL A 309 VAL A 309 VAL A 309 VAL A 309 VAL A 309 THR A 310 THR A 310 THR A 310 THR A 310 THR A 310 THR A 310 THR A 310 LEU A 311 LEU A 311 LEU A 311 LEU A 311 LEU A 311 LEU A 311 LEU A 311 LEU A 311 ASP A 312 ASP A 312 ASP A 312 ASP A 312 ASP A 312 ASP A 312 ASP A 312 ASP A 312 LYS A 313 LYS A 313 LYS A 313 LYS A 313说明书23.658 23.167 24.223 23.970 25.025 25.031 26.086 25.902 27.319 21.837 21.742 20.817 19.498 18.573 17.272 18.335 19.545 20.157 18.904 18.814 19.719 21.090 19.747 17.347 16.896 16.601 15.149 14.589 13.078 12.522 12.688 14.455 13.521 14.959 14.307 14.797 16.245 16.614 17.090 14.330 13.381 15.364 15.366 16.773 17.848 13.046 11.701 10.961 9.462 8.807 9.510 10.086 10.762 9.902 11.770 12.434 11.080 11.096 10.051 9.961 10.377 10.868 9.930 11.760 11.675 12.723 12.516 12.610 11.911 13.064 10.818 10.879 9.463 9.311 10.109 7.849 11.605 12.345 11.462 12.111 11.582 11.822 11.755 12.090 13.615 14.241 14.202 15.641 16.130 15.938 1.00 11.60 1.00 12.01 1.00 12.63 1.00 13.43 1.00 13.61 1.00 16.45 1.00 16.43 1.00 14.45 1.00 13.23 1.00 12.38 1.00 12.82 1.00 11.99 1.00 12.04 1.00 11.35 1.00 11.45 1.00 11.38 1.00 12.28 1.00 11.94 1.00 13.11 1.00 12.86 1.00 13.26 1.00 12.98 1.00 13.68 1.00 13.94 1.00 14.93 1.00 13.28 1.00 14.11 1.00 13.67 1.00 13.50 1.00 15.11 1.00 14.22 1.00 14.58 1.00 14.74 1.00 15.58 1.00 16.68 1.00 16.93 1.00 19.05 1.00 25.94 1.00 18.31 1.00 16.48 1.00 17.40 1.00 16.32 1.00 16.35 1.00 17.66 1.00 20.65 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A97/131 页N C C C C N C N N C O N C C C C C O N C C O C C O N C C C C C C O N C C C O O C O N C C C16.007 16.299 17.153 17.388 18.284 19.563 20.127 21.257 19.660 17.055 18.094 16.549 17.170 16.553 17.354 15.047 18.667 19.148 19.393 20.854 21.471 21.044 22.962 21.197 21.411 21.269 21.110 20.956 20.879 19.749 20.749 22.252 22.012 23.483 24.624 25.984 26.222 27.394 25.348 24.560 24.965 23.976 23.755 23.363 24.430100101851615 A CN 101851616
[3152] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2312 2313 2314 2315 2316 2317 2318 2319 2320 2321 2322 2323 2324 2325 2326 2327 2328 2329 2330 2331 2332 2333 2334 2335 2336 2337 2338 2339 2340 2341 2342 2343 2344 2345 2346 2347 2348 2349 2350 2351 2352 2353 2354 2355 2356 CD CE NZ C O N CA CB OG C O N CA CB CG CD1 CD2 C O N CA CB CG OD1 ND2 C O N CA CB CG1 CG2 C O N CA CB C O N CA CB CG CD1 CE1 LYS A 313 LYS A 313 LYS A 313 LYS A 313 LYS A 313 SER A 314 SER A 314 SER A 314 SER A 314 SER A 314 SER A 314 LEU A 315 LEU A 315 LEU A 315 LEU A 315 LEU A 315 LEU A 315 LEU A 315 LEU A 315 ASN A 316 ASN A 316 ASN A 316 ASN A 316 ASN A 316 ASN A 316 ASN A 316 ASN A 316 VAL A 317 VAL A 317 VAL A 317 VAL A 317 VAL A 317 VAL A 317 VAL A 317 ALA A 318 ALA A 318 ALA A 318 ALA A 318 ALA A 318 PHE A 319 PHE A 319 PHE A 319 PHE A 319 PHE A 319 PHE A 319说明书18.590 17.746 18.529 14.379 13.968 14.007 17.250 18.162 19.131 16.100 17.258 15.212 1.00 28.29 1.00 31.10 1.00 32.31 1.00 15.36 1.00 15.49 1.00 14.12 1.00 13.37 1.00 13.56 1.00 11.16 1.00 14.53 1.00 14.30 1.00 14.58 1.00 15.64 1.00 15.15 1.00 14.88 1.00 16.67 1.00 16.28 1.00 16.16 1.00 16.79 1.00 17.60 1.00 17.99 1.00 19.59 1.00 22.56 1.00 21.64 1.00 23.13 1.00 17.61 1.00 15.93 1.00 15.75 1.00 15.40 1.00 15.21 1.00 16.28 1.00 16.07 1.00 14.67 1.00 14.77 1.00 13.95 1.00 13.64 1.00 13.50 1.00 13.19 1.00 13.46 1.00 12.88 1.00 12.66 1.00 12.79 1.00 14.03 1.00 12.44 1.00 15.58 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A98/131 页C C N C O N C C O C O N C C C C C C O N C C C O N C O N C C C C C O N C C C O N C C C C C24.735 25.619 26.458 22.666 22.662 21.755 20.700 19.497 18.889 21.148 20.507 22.209 22.563 23.750 23.506 24.834 22.401 22.905 22.442 23.692 24.235 25.757 26.264 25.736 27.321 23.732 24.390 22.505 21.820 20.360 20.335 19.547 21.803 21.675 21.932 21.623 22.196 20.087 19.416 19.512 18.076 17.815 18.267 19.504 19.93013.047 15.537 13.217 14.590 14.489 14.723 11.581 15.505 10.717 16.112 11.285 14.771 9.896 9.824 14.484 13.50510.436 12.143 10.445 11.360 9.683 9.095 7.956 9.686 8.915 8.837 7.879 6.732 8.320 9.396 9.212 9.912 11.411 15.733 15.894 16.631 17.749 17.694 16.601 16.397 15.910 19.116 20.152 19.12310.220 20.389 10.675 20.150 11.940 19.350 9.600 8.995 7.864 9.225 8.186 8.523 8.130 9.168 6.952 6.824 6.531 5.158 4.980 3.725 19.458 21.323 20.868 22.627 23.603 24.940 23.652 23.498 23.853 23.633 22.137 21.700 21.107 20.718101101851615 A CN 101851616
[3197] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2357 2358 2359 2360 2361 2362 2363 2364 2365 2366 2367 2368 2369 2370 2371 2372 2373 2374 2375 2376 2377 2378 2379 2380 2381 2382 2383 2384 2385 2386 2387 2388 2389 2390 2391 2392 2393 2394 2395 2396 2397 2398 2399 2400 2401 CZ CE2 CD2 C O N CA CB CG1 CG2 C O N CA CB CG OD1 ND2 C O N CA CB CG CD OE1 OE2 C O N CA CB OG1 CG2 C O N CA CB OG C O N CA CB PHE A 319 PHE A 319 PHE A 319 PHE A 319 PHE A 319 VAL A 320 VAL A 320 VAL A 320 VAL A 320 VAL A 320 VAL A 320 VAL A 320 ASN A 321 ASN A 321 ASN A 321 ASN A 321 ASN A 321 ASN A 321 ASN A 321 ASN A 321 GLU A 322 GLU A 322 GLU A 322 GLU A 322 GLU A 322 GLU A 322 GLU A 322 GLU A 322 GLU A 322 THR A 323 THR A 323 THR A 323 THR A 323 THR A 323 THR A 323 THR A 323 SER A 324 SER A 324 SER A 324 SER A 324 SER A 324 SER A 324 PRO A 325 PRO A 325 PRO A 325说明书2.619 2.777 4.047 5.799 4.918 5.947 4.909 5.323 4.331 5.395 4.758 5.749 3.520 3.205 2.323 2.117 3.005 0.919 2.463 1.311 3.130 2.552 2.415 3.794 3.781 4.884 2.690 1.239 0.385 1.122 20.921 21.524 21.905 24.461 25.055 24.488 24.949 26.252 26.589 27.416 23.802 23.271 23.441 22.261 21.313 19.944 19.437 19.328 22.637 22.260 23.380 23.760 22.528 22.013 20.933 20.429 20.588 24.556 24.468 25.387 1.00 15.26 1.00 14.77 1.00 15.05 1.00 12.38 1.00 12.11 1.00 12.04 1.00 12.42 1.00 13.15 1.00 13.46 1.00 13.91 1.00 11.88 1.00 10.13 1.00 11.82 1.00 11.75 1.00 11.75 1.00 12.10 1.00 12.86 1.00 10.43 1.00 12.63 1.00 12.41 1.00 12.99 1.00 13.23 1.00 13.10 1.00 12.18 1.00 14.48 1.00 15.20 1.00 14.00 1.00 14.04 1.00 12.70 1.00 13.33 1.00 14.72 1.00 14.45 1.00 16.74 1.00 15.39 1.00 15.63 1.00 14.71 1.00 15.41 1.00 15.78 1.00 15.94 1.00 17.86 1.00 15.74 1.00 15.93 1.00 16.08 1.00 17.17 1.00 17.76 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A99/131 页C C C C O N C C C C C O N C C C O N C O N C C C C O O C O N C C O C C O N C C O C O N C C19.115 17.887 17.461 17.349 17.947 16.032 15.125 14.391 13.237 15.401 14.137 13.668 13.824 13.018 13.858 13.214 12.506 13.451 11.711 11.509 10.835 9.542 8.601 8.146 7.072 6.747 6.564 9.654 8.778 10.688 10.907 12.375 13.168 12.813 10.397 10.572 9.796 9.176 10.008 11.281 7.739 7.558 6.729 5.326 4.525-0.101 26.145 -0.466 26.173 0.721 26.401 -0.980 24.810 -0.045 27.589 -1.011 28.319 1.073 1.159 2.045 1.460 1.723 2.937 0.864 1.306 0.035 28.002 29.341 30.272 30.594 29.257 29.315 29.118 29.170 28.823102101851615 A CN 101851616
[3242] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2402 2403 2404 2405 2406 2407 2408 2409 2410 2411 2412 2413 2414 2415 2416 2417 2418 2419 2420 2421 2422 2423 2424 2425 2426 2427 2428 2429 2430 2431 2432 2433 2434 2435 2436 2437 2438 2439 2440 2441 2442 2443 2444 2445 2446 CG CD C O N CA CB CG CD1 CD2 C O N CA CB OG C O N CA CB OG1 CG2 C O N CA CB CB OG OG C O N CA CB CG CD OE1 NE2 C O N CA CB PRO A 325 PRO A 325 PRO A 325 PRO A 325 LEU A 326 LEU A 326 LEU A 326 LEU A 326 LEU A 326 LEU A 326 LEU A 326 LEU A 326 SER A 327 SER A 327 SER A 327 SER A 327 SER A 327 SER A 327 THR A 328 THR A 328 THR A 328 THR A 328 THR A 328 THR A 328 THR A 328 SER A 329 SER A 329 BSER A 329 ASER A 329 BSER A 329 ASER A 329 SER A 329 SER A 329 GLN A 330 GLN A 330 GLN A 330 GLN A 330 GLN A 330 GLN A 330 GLN A 330 GLN A 330 GLN A 330 LYS A 331 LYS A 331 LYS A 331说明书-1.106 29.084 -0.585 28.885 1.815 1.211 2.916 3.491 4.890 5.027 6.502 4.338 3.605 3.926 3.326 3.607 2.391 1.357 4.902 5.154 5.696 6.454 6.678 7.047 7.922 6.262 5.222 7.268 7.464 7.017 7.141 5.599 7.722 6.686 6.753 5.936 5.250 4.001 2.970 1.700 1.763 0.550 6.195 7.308 5.750 6.524 7.550 30.548 31.553 30.596 31.871 32.059 32.161 32.200 33.387 31.982 30.989 33.201 33.672 34.397 33.434 34.476 35.075 34.595 35.789 35.951 34.681 36.842 37.084 37.739 37.356 38.588 39.818 39.833 39.887 39.718 38.588 39.550 37.524 37.420 36.566 37.168 36.319 35.119 36.952 36.837 36.423 36.842 36.276 37.289 1.00 17.45 1.00 16.38 1.00 17.68 1.00 18.68 1.00 18.30 1.00 18.53 1.00 18.37 1.00 19.30 1.00 20.03 1.00 17.55 1.00 19.08 1.00 18.42 1.00 19.13 1.00 19.58 1.00 19.04 1.00 19.38 1.00 19.58 1.00 18.88 1.00 20.38 1.00 19.96 1.00 20.43 1.00 20.32 1.00 21.84 1.00 19.51 1.00 19.59 1.00 18.40 1.00 19.19 0.50 19.34 0.50 19.52 0.50 18.73 0.50 20.52 1.00 18.71 1.00 18.11 1.00 17.70 1.00 17.71 1.00 17.37 1.00 17.60 1.00 18.11 1.00 16.08 1.00 15.56 1.00 18.14 1.00 18.07 1.00 18.66 1.00 19.23 1.00 20.19 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A100/131 页C C C O N C C C C C C O N C C O C O N C C O C C O N C C C O O C O N C C C C O N C O N C C5.454 6.845 4.926 5.277 4.204 3.796 4.410 5.938 6.350 6.471 2.287 1.589 1.810 0.438 -0.123 -0.176 0.558 1.609 -0.505 -0.861 -2.343 -2.870 -2.602 -0.102 -0.223 0.732 1.489 0.679 0.629 0.653 -0.672 2.792 3.533 3.066 4.339 4.193 3.233 3.116 3.305 2.762 5.401 5.103 6.643 7.710 8.229103101851615 A CN 101851616
[3287] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2447 2448 2449 2450 2451 2452 2453 2454 2455 2456 2457 2458 2459 2460 2461 2462 2463 2464 2465 2466 2467 2468 2469 2470 2471 2472 2473 2474 2475 2476 2477 2478 2479 2480 2481 2482 2483 2484 2485 2486 2487 2488 2489 2490 2491 CG CD CE NZ C O N CA CB C O N CA CB OG1 CG2 C O N CA CB CG CD1 CE1 CZ OH CE2 CD2 C O N CA CB CB OG OG C O N CA CB CG CD1 CE1 CZ LYS A 331 LYS A 331 LYS A 331 LYS A 331 LYS A 331 LYS A 331 ALA A 332 ALA A 332 ALA A 332 ALA A 332 ALA A 332 THR A 333 THR A 333 THR A 333 THR A 333 THR A 333 THR A 333 THR A 333 TYR A 334 TYR A 334 TYR A 334 TYR A 334 TYR A 334 TYR A 334 TYR A 334 TYR A 334 TYR A 334 TYR A 334 TYR A 334 TYR A 334 SER A 335 SER A 335 BSER A 335 ASER A 335 BSER A 335 ASER A 335 SER A 335 SER A 335 PHE A 336 PHE A 336 PHE A 336 PHE A 336 PHE A 336 PHE A 336 PHE A 336说明书6.934 7.912 7.332 8.388 5.589 4.410 6.091 5.406 5.068 6.324 7.480 5.805 6.643 6.544 6.966 7.490 6.186 4.987 7.135 6.840 6.975 6.230 4.891 4.205 4.846 4.188 6.147 6.835 7.767 8.840 7.375 8.218 7.537 7.518 6.585 7.174 8.538 7.720 9.715 10.092 10.949 11.401 12.667 13.067 12.198 38.450 39.625 40.754 41.729 35.820 36.261 34.873 34.412 32.941 34.650 34.213 35.325 35.784 37.304 37.902 37.851 35.159 35.162 34.628 33.986 32.464 31.860 31.458 30.912 30.772 30.216 31.153 31.718 34.455 34.991 34.169 34.442 35.433 35.393 34.783 36.629 33.128 32.221 33.049 31.911 30.900 29.753 29.739 28.654 27.591 1.00 23.65 1.00 28.70 1.00 31.64 1.00 34.93 1.00 18.87 1.00 18.18 1.00 17.37 1.00 17.82 1.00 17.06 1.00 17.33 1.00 16.52 1.00 17.85 1.00 17.61 1.00 18.03 1.00 19.93 1.00 18.18 1.00 17.36 1.00 17.40 1.00 17.05 1.00 17.42 1.00 16.94 1.00 16.41 1.00 14.43 1.00 14.63 1.00 15.02 1.00 16.23 1.00 15.62 1.00 16.76 1.00 17.66 1.00 16.79 1.00 17.44 1.00 18.62 0.50 18.54 0.50 18.59 0.50 18.97 0.50 19.43 1.00 18.52 1.00 18.14 1.00 17.92 1.00 18.36 1.00 18.52 1.00 17.47 1.00 18.88 1.00 18.14 1.00 18.35 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A101/131 页C C C N C O N C C C O N C C O C C O N C C C C C C O C C C O N C C C O O C O N C C C C C C8.972 9.071 9.954 10.409 8.804 8.887 9.587 10.797 10.689 11.991 11.999 13.005 14.108 14.194 12.956 15.234 15.410 15.727 16.176 17.437 17.308 16.144 16.273 15.205 13.977 12.929 13.819 14.907 18.542 18.279 19.783 20.939 21.879 21.916 22.697 21.316 21.680 21.698 22.298 23.115 22.324 23.150 23.733 24.529 24.749104101851615 A CN 101851616
[3332] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2492 2493 2494 2495 2496 2497 2498 2499 2500 2501 2502 2503 2504 2505 2506 2507 2508 2509 2510 2511 2512 2513 2514 2515 2516 2517 2518 2519 2520 2521 2522 2523 2524 2525 2526 2527 2528 2529 2530 2531 2532 2533 2534 2535 2536 CE2 CD2 C O N CA CB OG1 CG2 C O N CA CB C O N CA CB CG CD OE1 NE2 C O N CA CB C O N CA C O N CA CB CG CD CE NZ C O N CA PHE A 336 PHE A 336 PHE A 336 PHE A 336 THR A 337 THR A 337 THR A 337 THR A 337 THR A 337 THR A 337 THR A 337 ALA A 338 ALA A 338 ALA A 338 ALA A 338 ALA A 338 GLN A 339 GLN A 339 GLN A 339 GLN A 339 GLN A 339 GLN A 339 GLN A 339 GLN A 339 GLN A 339 ALA A 340 ALA A 340 ALA A 340 ALA A 340 ALA A 340 GLY A 341 GLY A 341 GLY A 341 GLY A 341 LYS A 342 LYS A 342 LYS A 342 LYS A 342 LYS A 342 LYS A 342 LYS A 342 LYS A 342 LYS A 342 PRO A 343 PRO A 343说明书10.936 10.543 10.898 11.810 10.547 11.219 10.201 9.175 10.857 12.369 12.163 13.571 14.793 15.858 15.292 14.991 16.042 16.711 16.162 14.904 14.923 13.991 15.995 18.167 18.485 19.061 20.492 21.296 20.916 20.270 21.996 22.554 22.425 22.902 21.774 21.637 20.545 19.148 18.173 16.725 16.515 21.373 20.861 21.755 21.683 27.601 28.681 32.403 33.195 31.938 32.364 32.343 33.321 32.796 31.440 30.253 32.000 31.259 31.588 31.633 32.710 30.741 31.070 30.230 30.726 30.437 30.825 29.778 30.722 29.641 31.619 31.347 32.535 30.076 29.650 29.455 28.283 26.956 25.917 26.970 25.743 24.861 25.496 24.723 25.182 26.576 26.058 27.144 25.151 25.450 1.00 18.49 1.00 19.03 1.00 18.74 1.00 18.98 1.00 19.28 1.00 19.77 1.00 20.11 1.00 19.75 1.00 21.58 1.00 20.14 1.00 20.10 1.00 19.74 1.00 20.23 1.00 19.43 1.00 20.94 1.00 19.43 1.00 22.51 1.00 23.12 1.00 24.34 1.00 29.11 1.00 36.99 1.00 41.39 1.00 36.90 1.00 23.27 1.00 23.02 1.00 22.60 1.00 22.71 1.00 22.84 1.00 22.30 1.00 22.44 1.00 23.38 1.00 23.73 1.00 24.15 1.00 24.10 1.00 24.05 1.00 24.39 1.00 25.08 1.00 27.13 1.00 29.40 1.00 29.96 1.00 32.09 1.00 23.40 1.00 23.54 1.00 22.09 1.00 21.01 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A102/131 页C C C O N C C O C C O N C C C O N C C C C O N C O N C C C O N C C O N C C C C C N C O N C24.174 23.386 24.314 24.159 25.504 26.733 27.879 27.609 29.159 27.096 27.266 27.181 27.487 26.468 28.881 29.389 29.503 30.750 31.893 32.591 34.116 34.841 34.597 30.543 30.034 30.922 30.793 31.311 31.524 32.474 31.063 31.738 30.989 31.457 29.829 29.038 29.643 29.610 30.471 30.254 30.738 27.552 27.220 26.652 25.219105101851615 A CN 101851616
[3377] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2537 2538 2539 2540 2541 2542 2543 2544 2545 2546 2547 2548 2549 2550 2551 2552 2553 2554 2555 2556 2557 2558 2559 2560 2561 2562 2563 2564 2565 2566 2567 2568 2569 2570 2571 2572 2573 2574 2575 2576 2577 2578 2579 2580 2581 CB CG CD C O N CA CB CG CD1 CD2 C O N CA CB CG CD CE NZ C O N CA CB CG1 CD1 CG2 C O N CA CB CB OG OG C O N CA CB CG CD1 CD2 C PRO A 343 PRO A 343 PRO A 343 PRO A 343 PRO A 343 LEU A 344 LEU A 344 LEU A 344 LEU A 344 LEU A 344 LEU A 344 LEU A 344 LEU A 344 LYS A 345 LYS A 345 LYS A 345 LYS A 345 LYS A 345 LYS A 345 LYS A 345 LYS A 345 LYS A 345 ILE A 346 ILE A 346 ILE A 346 ILE A 346 ILE A 346 ILE A 346 ILE A 346 ILE A 346 SER A 347 SER A 347 BSER A 347 ASER A 347 BSER A 347 ASER A 347 SER A 347 SER A 347 LEU A 348 LEU A 348 LEU A 348 LEU A 348 LEU A 348 LEU A 348 LEU A 348说明书22.206 23.026 22.348 20.279 19.298 20.223 18.988 18.680 17.476 16.188 17.414 19.168 20.029 18.336 18.405 18.807 20.235 20.664 21.126 21.491 17.066 16.033 17.084 15.888 15.589 15.444 15.807 14.329 16.084 17.010 15.197 15.262 15.473 15.524 15.297 16.634 13.983 12.881 14.165 13.121 13.274 12.502 11.029 12.969 13.231 24.163 23.492 23.820 25.756 25.317 26.521 26.790 28.278 28.788 28.128 30.336 26.360 26.870 25.440 24.943 23.474 23.248 21.795 21.423 19.992 25.135 24.658 25.870 26.116 27.619 28.197 29.637 27.874 25.601 26.020 24.714 24.172 22.654 22.662 22.042 22.329 24.491 24.219 25.026 25.289 26.706 27.097 27.180 28.443 24.287 1.00 21.58 1.00 22.06 1.00 22.30 1.00 19.35 1.00 17.82 1.00 18.12 1.00 17.07 1.00 17.12 1.00 16.96 1.00 16.29 1.00 17.28 1.00 16.41 1.00 17.49 1.00 15.23 1.00 14.51 1.00 14.84 1.00 13.82 1.00 16.32 1.00 13.96 1.00 17.70 1.00 14.25 1.00 14.33 1.00 13.41 1.00 13.30 1.00 13.25 1.00 13.74 1.00 15.75 1.00 13.54 1.00 13.26 1.00 13.15 1.00 12.65 1.00 12.47 0.35 12.36 0.65 12.73 0.35 10.59 0.65 13.18 1.00 11.72 1.00 11.81 1.00 11.03 1.00 10.93 1.00 10.96 1.00 10.80 1.00 13.05 1.00 12.50 1.00 11.09 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A103/131 页C C C C O N C C C C C C O N C C C C C N C O N C C C C C C O N C C C O O C O N C C C C C C24.557 25.613 26.902 24.729 25.311 23.645 22.945 23.019 22.250 22.743 22.399 21.484 20.814 21.013 19.638 19.644 20.104 19.987 18.599 18.513 18.929 19.399 17.821 17.031 16.983 18.376 18.459 16.180 15.598 14.900 15.159 13.795 13.838 13.813 12.569 14.655 13.032 13.511 11.830 10.864 10.302 9.054 9.396 8.542 9.735106101851615 A CN 101851616
[3422] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2582 2583 2584 2585 2586 2587 2588 2589 2590 2591 2592 2593 2594 2595 2596 2597 2598 2599 2600 2601 2602 2603 2604 2605 2606 2607 2608 2609 2610 2611 2612 2613 2614 2615 2616 2617 2618 2619 2620 2621 2622 2623 2624 2625 2626 O N CA CB CG1 CG2 C O N CA CB CG CD1 NE1 CE2 CD2 CE3 CZ3 CH2 CZ2 C O N CA CB OG C O N CA CB CG OD1 OD2 C O N CA CB C O N CA CB CG LEU A 348 VAL A 349 VAL A 349 VAL A 349 VAL A 349 VAL A 349 VAL A 349 VAL A 349 TRP A 350 TRP A 350 TRP A 350 TRP A 350 TRP A 350 TRP A 350 TRP A 350 TRP A 350 TRP A 350 TRP A 350 TRP A 350 TRP A 350 TRP A 350 TRP A 350 SER A 351 SER A 351 SER A 351 SER A 351 SER A 351 SER A 351 ASP A 352 ASP A 352 ASP A 352 ASP A 352 ASP A 352 ASP A 352 ASP A 352 ASP A 352 ALA A 353 ALA A 353 ALA A 353 ALA A 353 ALA A 353 PRO A 354 PRO A 354 PRO A 354 PRO A 354说明书14.302 12.127 12.142 12.223 12.102 13.511 10.873 9.802 10.993 9.813 9.442 10.448 10.378 11.469 12.262 11.640 12.249 13.449 14.022 13.427 9.883 10.953 8.707 8.607 7.496 7.772 8.378 7.285 9.477 9.532 11.003 11.251 10.366 12.329 8.842 8.678 8.434 8.074 7.801 9.197 10.374 8.840 9.841 9.003 7.646 24.140 23.631 22.638 21.185 20.169 20.961 22.768 22.870 22.768 22.662 24.002 24.628 24.720 25.386 25.774 25.311 25.593 26.311 26.767 26.507 21.536 21.077 21.071 20.070 19.070 18.310 20.884 21.375 21.115 21.982 22.225 23.385 24.260 23.458 21.389 20.155 22.273 21.853 23.051 21.018 21.264 20.041 19.235 18.287 18.897 1.00 12.01 1.00 10.58 1.00 11.32 1.00 11.27 1.00 12.19 1.00 11.93 1.00 11.68 1.00 12.43 1.00 11.69 1.00 11.48 1.00 11.79 1.00 11.11 1.00 12.11 1.00 12.24 1.00 13.16 1.00 13.33 1.00 12.51 1.00 13.31 1.00 13.75 1.00 13.59 1.00 11.50 1.00 11.90 1.00 11.83 1.00 12.20 1.00 12.11 1.00 11.85 1.00 12.65 1.00 12.72 1.00 13.75 1.00 14.48 1.00 14.84 1.00 16.70 1.00 15.50 1.00 15.19 1.00 15.19 1.00 15.52 1.00 15.26 1.00 15.65 1.00 15.59 1.00 15.42 1.00 15.11 1.00 16.50 1.00 16.92 1.00 17.36 1.00 17.45 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A104/131 页O N C C C C C O N C C C C N C C C C C C C O N C C O C O N C C C O O C O N C C C O N C C C9.152 9.389 8.327 8.876 7.745 9.653 7.522 8.099 6.200 5.354 4.719 3.822 2.457 1.961 3.015 4.208 5.440 5.444 4.248 3.022 4.314 3.905 3.921 2.889 3.182 4.356 1.636 1.360 0.947 -0.205 -0.508 -1.480 -1.655 -2.115 -1.427 -1.569 -2.331 -3.689 -4.526 -4.325 -4.076 -5.157 -5.858 -6.724 -6.790107101851615 A CN 101851616
[3467] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2627 2628 2629 263O 2631 2632 2633 2634 2635 2636 2637 2638 2639 2640 2641 2642 2643 2644 2645 2646 2647 2648 2649 2650 2651 2652 2653 2654 2655 2656 2657 2658 2659 2660 2661 2662 2663 2664 2665 2666 2667 2668 2669 2670 2671 CD C O N CA C O N CA CB OG C O N CA CB PRO A 354 PRO A 354 PRO A 354 GLY A 355 GLY A 355 GLY A 355 GLY A 355 SER A 356 SER A 356 SER A 356 SER A 356 SER A 356 SER A 356 THR A 357 THR A 357 THR A 357说明书7.456 10.771 10.293 12.074 13.071 13.285 12.758 14.050 14.377 14.555 15.696 15.654 16.583 15.684 16.846 16.436 15.748 15.392 17.982 19.035 17.771 18.816 18.335 17.065 18.066 19.321 20.424 18.548 18.925 17.739 20.100 20.393 20.785 21.916 22.564 22.840 21.485 22.230 20.307 19.812 19.583 20.802 20.335 21.827 18.493 19.640 20.073 20.957 19.819 20.527 19.936 18.880 20.628 20.145 21.319 21.117 19.320 19.635 18.261 17.396 16.032 16.218 15.334 18.000 17.398 19.175 19.779 19.938 20.606 18.587 21.118 21.524 21.795 23.133 23.814 23.099 22.060 24.241 24.344 25.737 26.125 24.060 23.446 24.553 24.453 25.840 26.702 27.980 25.975 23.701 1.00 16.81 1.00 18.05 1.00 17.51 1.00 18.60 1.00 20.06 1.00 21.21 1.00 22.41 1.00 22.87 1.00 23.97 1.00 24.97 1.00 26.85 1.00 24.04 1.00 23.54 1.00 24.61 1.00 25.58 1.00 25.86 1.00 25.91 1.00 25.30 1.00 26.58 1.00 26.22 1.00 27.59 1.00 28.37 1.00 28.27 1.00 28.60 1.00 27.97 1.00 28.71 1.00 29.22 1.00 28.63 1.00 27.94 1.00 28.64 1.00 27.98 1.00 27.61 1.00 27.18 1.00 27.00 1.00 27.57 1.00 31.54 1.00 25.14 1.00 24.27 1.00 23.74 1.00 23.54 1.00 23.87 1.00 27.30 1.00 28.61 1.00 28.84 1.00 21.78 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A105/131 页C C O N C C O N C C O C O N C C O C C O N C C O C C O N C C C O N C C O C O N C C C C C C-5.499 -6.723 -7.420 -6.629 -7.392 -8.773 -9.095 -9.598 -10.939 -11.924 -12.771 -10.901 -10.151 -11.714 -11.826 -12.423 -13.673 -11.534 -12.687 -12.812 -13.276 -14.113 -15.575 -15.606 -16.192 -13.605 -13.954 -12.758 -12.311 -11.668 -11.349 -10.738 -11.213 -10.301 -10.351 -11.688 -8.858 -8.115 -8.478 -7.100 -6.480 -6.119 -5.434 -5.217 -7.097OG1 THR A 357 CG2 THR A 357 C O N CA CB THR A 357 THR A 357 THR A 358 THR A 358 THR A 358OG1 THR A 358 CG2 THR A 358 C O N CA CB C O N CA CB OG C O N CA CB CG THR A 358 THR A 358 ALA A 359 ALA A 359 ALA A 359 ALA A 359 ALA A 359 SER A 360 SER A 360 SER A 360 SER A 360 SER A 360 SER A 360 LEU A 361 LEU A 361 LEU A 361 LEU A 361CD1 LEU A 361 CD2 LEU A 361 C LEU A 361108101851615 A CN 101851616
[3512] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2672 2673 2674 2675 2676 2677 2678 2679 2680 2681 2682 2683 2684 2685 2686 2687 2688 2689 2690 2691 2692 2693 2694 2695 2696 2697 2698 2699 2700 2701 2702 2703 2704 2705 2706 2707 2708 2709 2710 2711 2712 2713 2714 2715 2716 O N CA CB LEU A 361 THR A 362 THR A 362 THR A 362说明书17.611 18.325 17.058 17.230 17.707 18.305 16.023 14.858 16.448 15.505 16.213 15.318 14.960 15.936 14.536 14.936 13.253 12.263 11.121 9.933 11.651 11.744 11.942 11.085 10.614 9.286 8.161 8.081 7.283 11.690 12.190 12.015 13.115 14.068 15.346 15.467 16.284 12.568 12.132 12.562 12.248 11.333 10.005 9.220 9.123 23.961 22.790 22.066 20.657 20.786 19.862 22.819 22.530 23.761 24.484 25.411 25.990 24.939 27.236 25.280 25.911 25.249 25.975 25.030 25.826 24.020 27.139 28.309 26.809 27.804 27.354 27.214 28.004 26.206 28.088 27.172 29.360 29.783 30.672 30.990 30.710 31.609 30.548 31.708 29.865 30.462 29.520 29.077 28.244 30.239 1.00 21.73 1.00 19.81 1.00 18.76 1.00 19.42 1.00 17.51 1.00 20.58 1.00 17.21 1.00 13.79 1.00 16.68 1.00 16.39 1.00 16.30 1.00 16.62 1.00 16.31 1.00 15.84 1.00 17.11 1.00 17.15 1.00 16.50 1.00 16.09 1.00 15.79 1.00 17.24 1.00 16.26 1.00 15.68 1.00 15.17 1.00 14.41 1.00 14.31 1.00 14.31 1.00 16.21 1.00 13.31 1.00 14.49 1.00 14.80 1.00 14.01 1.00 14.06 1.00 15.00 1.00 14.40 1.00 15.13 1.00 13.15 1.00 17.79 1.00 14.89 1.00 15.57 1.00 14.16 1.00 14.65 1.00 14.37 1.00 13.06 1.00 12.20 1.00 15.25 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A106/131 页O N C C O C C O N C C C C C C O N C C C C C O N C C C O N C O N C C C O O C O N C C C C C-7.942 -6.141 -6.053 -5.433 -4.100 -6.174 -5.261 -5.411 -4.398 -3.560 -2.547 -1.460 -0.380 -0.838 -4.424 -5.404 -4.068 -4.829 -5.285 -5.871 -6.288 -3.983 -4.329 -2.875 -1.931 -1.302 -2.342 -3.298 -2.158 -0.858 -0.174 -0.696 0.158 -0.632 0.105 1.344 -0.491 1.367 1.257 2.501 3.772 4.581 3.990 5.063 3.485OG1 THR A 362 CG2 THR A 362 C O N CA CB CG CD1 CD2 C O N CA CB CG1 CG2 C O N CA CB CG OD1 ND2 C O N CA CB CG OD1 OD2 C O N CA CB CG CD1 CD2 THR A 362 THR A 362 LEU A 363 LEU A 363 LEU A 363 LEU A 363 LEU A 363 LEU A 363 LEU A 363 LEU A 363 VAL A 364 VAL A 364 VAL A 364 VAL A 364 VAL A 364 VAL A 364 VAL A 364 ASN A 365 ASN A 365 ASN A 365 ASN A 365 ASN A 365 ASN A 365 ASN A 365 ASN A 365 ASP A 366 ASP A 366 ASP A 366 ASP A 366 ASP A 366 ASP A 366 ASP A 366 ASP A 366 LEU A 367 LEU A 367 LEU A 367 LEU A 367 LEU A 367 LEU A 367109101851615 A CN 101851616
[3557] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2717 2718 2719 2720 2721 2722 2723 2724 2725 2726 2727 2728 2729 2730 2731 2732 2733 2734 2735 2736 2737 2738 2739 2740 2741 2742 2743 2744 2745 2746 2747 2748 2749 2750 2751 2752 2753 2754 2755 2756 2757 2758 2759 2760 2761 C O N CA CB CG OD1 OD2 C O N CA CB CG CD1 CD2 C O N CA CB CG1 CG2 C O N CA CB CG1 CD1 CG2 C O N CA CB OG1 CG2 C O N CA CB C O LEU A 367 LEU A 367 ASP A 368 ASP A 368 ASP A 368 ASP A 368 ASP A 368 ASP A 368 ASP A 368 ASP A 368 LEU A 369 LEU A 369 LEU A 369 LEU A 369 LEU A 369 LEU A 369 LEU A 369 LEU A 369 VAL A 370 VAL A 370 VAL A 370 VAL A 370 VAL A 370 VAL A 370 VAL A 370 ILE A 371 ILE A 371 ILE A 371 ILE A 371 ILE A 371 ILE A 371 ILE A 371 ILE A 371 THR A 372 THR A 372 THR A 372 THR A 372 THR A 372 THR A 372 THR A 372 ALA A 373 ALA A 373 ALA A 373 ALA A 373 ALA A 373说明书13.555 14.546 13.556 14.705 15.284 15.726 16.253 15.624 14.275 13.203 15.108 14.937 15.448 15.284 13.850 15.953 15.733 16.922 15.085 15.729 15.278 16.020 15.487 15.388 14.219 16.422 16.261 17.036 16.589 15.075 16.922 16.835 17.853 16.174 16.671 15.748 15.514 16.409 16.729 15.725 17.891 18.118 19.607 17.545 17.188 30.710 30.045 31.677 31.980 33.354 33.515 32.540 34.642 32.057 32.587 31.520 31.645 30.380 30.298 30.345 28.980 32.854 33.012 33.698 34.905 36.180 37.425 36.024 34.975 35.042 34.908 34.858 33.669 32.336 32.072 33.614 36.155 36.618 36.727 37.897 39.089 39.265 40.372 37.634 37.262 37.870 37.606 37.475 38.767 39.780 1.00 14.15 1.00 14.17 1.00 14.04 1.00 14.28 1.00 15.52 1.00 17.54 1.00 14.48 1.00 17.39 1.00 14.49 1.00 13.94 1.00 14.32 1.00 14.31 1.00 13.72 1.00 12.96 1.00 12.52 1.00 14.11 1.00 15.02 1.00 15.50 1.00 15.26 1.00 15.63 1.00 15.95 1.00 17.73 1.00 15.57 1.00 15.46 1.00 15.96 1.00 15.15 1.00 14.98 1.00 14.71 1.00 14.63 1.00 14.66 1.00 12.85 1.00 15.95 1.00 16.74 1.00 16.86 1.00 17.19 1.00 17.36 1.00 18.17 1.00 17.84 1.00 17.65 1.00 18.44 1.00 17.80 1.00 18.13 1.00 18.43 1.00 19.16 1.00 18.57 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A107/131 页C O N C C C O O C O N C C C C C C O N C C C C C O N C C C C C C O N C C O C C O N C C C O4.523 4.271 5.441 6.271 5.959 4.529 3.909 4.006 7.724 8.034 8.603 10.044 10.735 12.238 12.572 12.749 10.539 10.218 11.315 11.875 11.144 11.679 9.687 13.359 13.767 14.174 15.608 16.171 15.509 15.600 17.674 16.145 15.648 17.150 17.858 17.618 16.212 18.044 19.364 19.962 19.971 21.376 21.643 22.175 21.601110101851615 A CN 101851616
[3602] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2762 2763 2764 2765 2766 2767 2768 2769 2770 2771 2772 2773 2774 2775 2776 2777 2778 2779 2780 2781 2782 2783 2784 2785 2786 2787 2788 2789 2790 2791 2792 2793 2794 2795 2796 2797 2798 2799 2800 2801 2802 2803 2804 2805 2806 N CA CB CG CD C O N CA CB CG OD1 ND2 C O N CA C O N CA CB OG1 CG2 C O N CA CB CG CD CE NZ C O N CA CB CG CD1 CE1 CZ OH CE2 CD2 PRO A 374 PRO A 374 PRO A 374 PRO A 374 PRO A 374 PRO A 374 PRO A 374 ASN A 375 ASN A 375 ASN A 375 ASN A 375 ASN A 375 ASN A 375 ASN A 375 ASN A 375 GLY A 376 GLY A 376 GLY A 376 GLY A 376 THR A 377 THR A 377 THR A 377 THR A 377 THR A 377 THR A 377 THR A 377 LYS A 378 LYS A 378 LYS A 378 LYS A 378 LYS A 378 LYS A 378 LYS A 378 LYS A 378 LYS A 378 TYR A 379 TYR A 379 TYR A 379 TYR A 379 TYR A 379 TYR A 379 TYR A 379 TYR A 379 TYR A 379 TYR A 379说明书17.368 16.857 16.884 16.700 17.460 17.647 17.039 18.954 19.770 21.165 22.096 21.689 23.362 19.898 20.711 19.120 19.165 20.077 20.006 20.909 21.785 22.738 23.532 23.724 20.971 20.058 21.345 20.630 20.503 19.168 18.449 17.001 16.111 21.344 22.553 20.568 21.088 21.111 21.654 20.864 21.352 22.655 23.104 23.459 22.953 38.581 39.642 39.001 37.530 37.286 40.948 42.011 40.873 42.058 41.790 40.993 40.492 40.878 42.563 43.430 42.010 42.469 41.724 41.937 40.828 40.090 39.220 40.054 38.538 39.239 38.541 39.315 38.644 39.594 39.611 40.913 40.854 41.699 37.397 37.388 36.378 35.155 34.011 34.386 35.052 35.417 35.097 35.465 34.399 34.060 1.00 19.84 1.00 20.99 1.00 20.60 1.00 20.96 1.00 20.29 1.00 22.06 1.00 23.95 1.00 23.03 1.00 23.32 1.00 24.03 1.00 26.93 1.00 28.51 1.00 27.28 1.00 23.07 1.00 22.92 1.00 21.76 1.00 21.43 1.00 20.91 1.00 19.94 1.00 21.29 1.00 21.36 1.00 21.19 1.00 22.26 1.00 20.97 1.00 20.56 1.00 19.93 1.00 20.68 1.00 21.64 1.00 22.42 1.00 28.13 1.00 33.32 1.00 34.92 1.00 38.61 1.00 20.06 1.00 19.59 1.00 18.59 1.00 17.87 1.00 17.25 1.00 17.53 1.00 18.58 1.00 19.05 1.00 21.25 1.00 20.46 1.00 19.58 1.00 18.07 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A108/131 页N C C C C C O N C C C O N C O N C C O N C C O C C O N C C C C C N C O N C C C C C C O C C23.479 24.348 25.727 25.434 24.174 24.266 24.303 24.024 23.910 24.515 23.581 22.515 23.987 22.471 22.208 21.541 20.166 19.197 17.990 19.696 18.793 19.571 20.423 18.635 17.818 18.206 16.558 15.488 14.321 13.709 14.144 13.743 14.605 14.990 14.902 14.623 14.009 15.030 16.382 17.297 18.537 18.895 20.160 18.004 16.751111101851615 A CN 101851616
[3647] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2807 2808 2809 2810 2811 2812 2813 2814 2815 2816 2817 2818 2819 2820 2821 2822 2823 2824 2825 2826 2827 2828 2829 2830 2831 2832 2833 2834 2835 2836 2837 2838 2839 2840 2841 2842 2843 2844 2845 2846 2847 2848 2849 2850 2851 C O N CA CB CG1 CG2 C O N CA C O N CA CB CG OD1 ND2 C O N CA CB CG OD1 OD2 C O N CA CB CG CD1 CE1 CZ CE2 CD2 C O N CA CB OG1 CG2 TYR A 379 TYR A 379 VAL A 380 VAL A 380 VAL A 380 VAL A 380 VAL A 380 VAL A 380 VAL A 380 GLY A 381 GLY A 381 GLY A 381 GLY A 381 ASN A 382 ASN A 382 ASN A 382 ASN A 382 ASN A 382 ASN A 382 ASN A 382 ASN A 382 ASP A 383 ASP A 383 ASP A 383 ASP A 383 ASP A 383 ASP A 383 ASP A 383 ASP A 383 PHE A 384 PHE A 384 PHE A 384 PHE A 384 PHE A 384 PHE A 384 PHE A 384 PHE A 384 PHE A 384 PHE A 384 PHE A 384 THR A 385 THR A 385 THR A 385 THR A 385 THR A 385说明书20.198 18.973 20.787 19.989 20.114 19.742 21.505 20.353 21.425 19.436 19.541 20.847 21.259 21.509 22.719 22.451 21.436 21.181 20.850 23.942 24.981 23.869 25.057 24.709 25.952 27.082 25.897 25.813 25.490 26.859 27.559 27.818 26.560 25.910 24.782 24.303 24.943 26.070 28.857 29.558 29.151 30.294 31.097 30.295 31.491 34.732 34.766 34.340 33.750 34.514 36.000 34.369 32.283 31.826 31.547 30.101 29.647 30.153 28.729 28.064 27.344 26.209 25.757 25.770 28.966 28.556 30.178 31.017 32.499 33.388 32.845 34.636 30.810 31.398 30.000 29.589 28.086 27.240 27.059 26.273 25.685 25.845 26.602 30.389 30.152 31.350 32.264 32.400 33.030 31.028 1.00 17.42 1.00 18.13 1.00 16.44 1.00 16.11 1.00 16.66 1.00 17.64 1.00 16.52 1.00 14.93 1.00 15.17 1.00 14.19 1.00 13.85 1.00 13.74 1.00 13.57 1.00 13.87 1.00 14.08 1.00 13.91 1.00 14.03 1.00 13.23 1.00 10.67 1.00 14.58 1.00 14.15 1.00 14.75 1.00 14.97 1.00 15.34 1.00 15.81 1.00 16.83 1.00 15.84 1.00 15.13 1.00 15.46 1.00 15.11 1.00 15.10 1.00 16.52 1.00 14.23 1.00 19.41 1.00 19.08 1.00 18.05 1.00 14.73 1.00 16.74 1.00 15.96 1.00 15.13 1.00 16.18 1.00 17.37 1.00 17.19 1.00 17.98 1.00 18.21 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A109/131 页C O N C C C C C O N C C O N C C C O N C O N C C C O O C O N C C C C C C C C C O N C C O C12.852 12.967 11.732 10.653 9.320 9.521 8.716 10.466 10.876 9.868 9.761 9.132 8.096 9.813 9.332 8.002 8.148 9.250 7.041 9.232 8.682 9.796 9.813 9.593 9.580 9.786 9.394 11.127 12.160 11.074 12.284 12.178 12.247 13.440 13.516 12.395 11.208 11.140 12.546 13.547 11.666 11.820 10.519 9.520 9.922112101851615 A CN 101851616
[3692] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2852 2853 2854 2855 2856 2857 2858 2859 2860 2861 2862 2863 2864 2865 2866 2867 2868 2869 2870 2871 2872 2873 2874 2875 2876 2877 2878 2879 2880 2881 2882 2883 2884 2885 2886 2887 2888 2889 2890 2891 2892 2893 2894 2895 2896 C O N CA CB C O N CA CB CG CD C O N CA CB CG CD1 CE1 CZ OH CE2 CD2 C O N CA CB CG OD1 OD2 C O N CA CB CG OD1 ND2 C O N CA CB THR A 385 THR A 385 ALA A 386 ALA A 386 ALA A 386 ALA A 386 ALA A 386 PRO A 387 PRO A 387 PRO A 387 PRO A 387 PRO A 387 PRO A 387 PRO A 387 TYR A 388 TYR A 388 TYR A 388 TYR A 388 TYR A 388 TYR A 388 TYR A 388 TYR A 388 TYR A 388 TYR A 388 TYR A 388 TYR A 388 ASP A 389 ASP A 389 ASP A 389 ASP A 389 ASP A 389 ASP A 389 ASP A 389 ASP A 389 ASN A 390 ASN A 390 ASN A 390 ASN A 390 ASN A 390 ASN A 390 ASN A 390 ASN A 390 ASN A 391 ASN A 391 ASN A 391说明书29.868 28.890 30.599 30.266 30.971 30.697 31.735 29.897 28.582 28.269 28.910 30.223 27.549 27.688 26.521 25.672 25.211 26.363 26.625 27.701 28.511 29.565 28.276 27.229 24.467 23.598 24.442 23.327 22.547 23.343 22.706 24.595 23.724 22.947 24.908 25.326 26.664 27.825 27.620 29.050 25.402 25.500 25.340 25.411 26.567 33.689 34.252 34.250 35.565 35.792 36.594 36.409 37.635 37.766 39.250 39.587 38.796 36.890 36.612 36.491 35.365 34.661 34.177 34.761 34.350 33.312 32.918 32.723 33.154 35.745 34.913 36.972 37.430 38.507 39.796 40.869 39.822 37.968 38.709 37.618 38.130 38.892 37.989 36.847 38.491 37.060 37.405 35.772 34.713 33.728 1.00 17.95 1.00 17.41 1.00 18.54 1.00 19.43 1.00 19.87 1.00 20.06 1.00 21.03 1.00 19.71 1.00 20.17 1.00 20.90 1.00 20.16 1.00 21.11 1.00 19.33 1.00 18.07 1.00 19.24 1.00 19.24 1.00 18.91 1.00 18.51 1.00 16.61 1.00 17.76 1.00 15.12 1.00 17.69 1.00 14.50 1.00 14.33 1.00 19.73 1.00 19.79 1.00 20.38 1.00 21.41 1.00 22.04 1.00 24.83 1.00 27.95 1.00 24.63 1.00 21.64 1.00 22.12 1.00 21.45 1.00 22.14 1.00 22.91 1.00 23.08 1.00 22.98 1.00 23.21 1.00 22.16 1.00 21.88 1.00 21.51 1.00 20.98 1.00 21.22 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A110/131 页C O N C C C O N C C C C C O N C C C C C C O C C C O N C C C O O C O N C C C O N C O N C C12.238 11.703 13.197 13.743 15.056 12.728 12.078 12.525 13.134 12.951 11.609 11.670 12.413 11.237 13.144 12.781 14.059 14.912 16.128 16.912 16.462 17.242 15.241 14.462 11.934 11.688 11.422 10.605 11.346 11.504 11.618 11.523 9.246 8.629 8.759 7.455 7.555 7.965 8.404 7.816 6.356 5.181 6.717 5.705 5.986113101851615 A CN 101851616
[3737] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2897 2898 2899 2900 2901 2902 2903 2904 2905 2906 2907 2908 2909 2910 2911 2912 2913 2914 2915 2916 2917 2918 2919 2920 2921 2922 2923 2924 2925 2926 2927 2928 2929 2930 2931 2932 2933 2934 2935 2936 2937 2938 2939 2940 2941 CG OD1 ND2 C O N CA CB CG CD1 NE1 CE2 CD2 CE3 CZ3 CH2 CZ2 C O N CA CB CG OD1 OD2 C O N CA C O N CA CB CG CD NE CZ NH1 NH2 C O N CA CB ASN A 391 ASN A 391 ASN A 391 ASN A 391 ASN A 391 TRP A 392 TRP A 392 TRP A 392 TRP A 392 TRP A 392 TRP A 392 TRP A 392 TRP A 392 TRP A 392 TRP A 392 TRP A 392 TRP A 392 TRP A 392 TRP A 392 ASP A 393 ASP A 393 ASP A 393 ASP A 393 ASP A 393 ASP A 393 ASP A 393 ASP A 393 GLY A 394 GLY A 394 GLY A 394 GLY A 394 ARG A 395 ARG A 395 ARG A 395 ARG A 395 ARG A 395 ARG A 395 ARG A 395 ARG A 395 ARG A 395 ARG A 395 ARG A 395 ASN A 396 ASN A 396 ASN A 396说明书27.924 28.481 28.490 24.072 23.818 23.211 21.862 20.979 20.757 21.605 21.038 19.804 19.594 18.400 17.447 17.683 18.857 21.890 22.678 21.020 20.958 20.669 20.660 21.364 19.975 19.888 18.716 20.302 19.384 19.498 19.255 19.864 19.978 21.437 22.408 23.839 24.813 25.331 26.216 24.983 19.240 18.827 19.212 18.645 19.483 34.426 34.388 35.029 33.978 32.978 34.467 33.928 34.926 36.231 37.309 38.317 37.902 36.598 35.937 36.608 37.904 38.566 32.661 32.552 31.709 30.424 29.332 27.930 27.045 27.629 30.425 30.648 30.178 30.014 28.675 28.601 27.617 26.264 25.783 26.518 26.066 26.969 26.821 27.717 25.805 25.165 24.176 25.282 24.251 24.133 1.00 22.34 1.00 22.21 1.00 23.08 1.00 20.79 1.00 21.08 1.00 20.10 1.00 20.04 1.00 20.74 1.00 24.30 1.00 28.54 1.00 30.71 1.00 28.29 1.00 27.17 1.00 29.38 1.00 28.54 1.00 30.49 1.00 30.31 1.00 19.03 1.00 19.40 1.00 17.66 1.00 16.59 1.00 16.47 1.00 15.80 1.00 14.98 1.00 15.12 1.00 16.46 1.00 15.65 1.00 15.96 1.00 16.13 1.00 16.27 1.00 16.15 1.00 17.31 1.00 17.68 1.00 19.08 1.00 26.02 1.00 31.34 1.00 37.30 1.00 40.58 1.00 44.12 1.00 40.20 1.00 15.80 1.00 16.01 1.00 14.41 1.00 13.89 1.00 13.10 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A111/131 页C O N C O N C C C C N C C C C C C C O N C C C O O C O N C C O N C C C C N C N N C O N C C6.221 7.345 5.151 5.611 6.295 4.741 4.601 3.893 4.629 4.687 5.435 5.870 5.367 5.695 6.456 6.922 6.643 3.767 2.828 4.107 3.416 4.431 3.813 4.350 2.817 2.324 2.606 1.080 -0.029 -0.747 -1.936 -0.030 -0.607 -0.588 -1.434 -1.172 -1.802 -3.026 -3.478 -3.805 0.176 -0.418 1.502 2.389 3.662114101851615 A CN 101851616
[3782] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2942 2943 2944 2945 2946 2947 2948 2949 2950 2951 2952 2953 2954 2955 2956 2957 2958 2959 2960 2961 2962 2963 2964 2965 2966 2967 2968 2969 2970 2971 2972 2973 2974 2975 2976 2977 2978 2979 2980 2981 2982 2983 2984 2985 2986 CG OD1 ND2 C O N CA CB CG OD1 ND2 C O N CA CB CG1 CG2 C O N CA CB CG CD OE1 OE2 C O N CA CB CG OD1 ND2 C O N CA CB CG1 CG2 C O N ASN A 396 ASN A 396 ASN A 396 ASN A 396 ASN A 396 ASN A 397 ASN A 397 ASN A 397 ASN A 397 ASN A 397 ASN A 397 ASN A 397 ASN A 397 VAL A 398 VAL A 398 VAL A 398 VAL A 398 VAL A 398 VAL A 398 VAL A 398 GLU A 399 GLU A 399 GLU A 399 GLU A 399 GLU A 399 GLU A 399 GLU A 399 GLU A 399 GLU A 399 ASN A 400 ASN A 400 ASN A 400 ASN A 400 ASN A 400 ASN A 400 ASN A 400 ASN A 400 VAL A 401 VAL A 401 VAL A 401 VAL A 401 VAL A 401 VAL A 401 VAL A 401 PHE A 402说明书20.889 21.075 21.897 17.197 16.743 16.452 15.085 14.080 14.450 15.594 13.466 15.077 14.010 16.291 16.524 17.261 17.523 16.476 17.412 18.501 16.913 17.666 17.054 17.340 17.357 17.324 17.421 17.680 16.624 18.883 19.098 19.953 19.302 18.213 19.964 19.820 20.716 19.448 20.183 19.394 20.017 19.359 20.372 19.394 21.634 23.585 22.374 24.463 24.475 25.634 23.376 23.451 22.672 21.192 20.849 20.324 23.010 22.663 23.028 22.914 21.626 21.533 20.408 24.105 24.272 24.945 26.107 27.452 27.793 29.284 29.635 30.112 26.052 25.929 26.174 26.073 24.822 23.559 23.247 22.817 27.254 27.867 27.543 28.494 29.804 30.668 30.558 27.792 27.471 27.528 1.00 14.63 1.00 11.53 1.00 11.89 1.00 13.64 1.00 14.92 1.00 13.56 1.00 12.37 1.00 12.41 1.00 13.07 1.00 12.07 1.00 13.08 1.00 13.13 1.00 11.34 1.00 12.66 1.00 12.58 1.00 13.06 1.00 11.41 1.00 12.98 1.00 12.92 1.00 13.08 1.00 12.47 1.00 12.81 1.00 12.40 1.00 11.56 1.00 13.58 1.00 14.48 1.00 14.20 1.00 12.44 1.00 13.16 1.00 12.69 1.00 12.36 1.00 12.37 1.00 14.26 1.00 16.94 1.00 14.56 1.00 11.55 1.00 11.03 1.00 11.83 1.00 11.67 1.00 11.24 1.00 13.18 1.00 11.36 1.00 12.10 1.00 12.05 1.00 12.69 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A112/131 页C O N C O N C C C O N C O N C C C C C O N C C C C O O C O N C C C O N C O N C C C C C O N3.408 3.129 3.550 2.806 2.995 2.973 3.539 2.705 2.539 2.243 2.683 5.011 5.607 5.577 6.992 7.329 8.835 6.846 7.381 6.819 8.288 8.797 8.339 6.870 6.538 5.312 7.471 10.307 10.920 10.890 12.326 12.636 12.185 12.621 11.302 12.959 12.363 14.200 15.042 15.230 16.317 13.962 16.351 17.022 16.693115101851615 A CN 101851616
[3827] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 2987 2988 2989 2990 2991 2992 2993 2994 2995 2996 2997 2998 2999 3000 3001 3002 3003 3004 3005 3006 3007 3008 3009 3010 3011 3012 3013 3014 3015 3016 3017 3018 3019 3020 3021 3022 3023 3024 3025 3026 3027 3028 3029 3030 3031 CA CB CG CD1 CE1 CZ CE2 CD2 C O N CA CB CG1 CD1 CG2 C O N CA CB CG OD1 ND2 C O N CA CB C O N CA CB CG CD C O N CA CB CG CD OE1 NE2 PHE A 402 PHE A 402 PHE A 402 PHE A 402 PHE A 402 PHE A 402 PHE A 402 PHE A 402 PHE A 402 PHE A 402 ILE A 403 ILE A 403 ILE A 403 ILE A 403 ILE A 403 ILE A 403 ILE A 403 ILE A 403 ASN A 404 ASN A 404 ASN A 404 ASN A 404 ASN A 404 ASN A 404 ASN A 404 ASN A 404 ALA A 405 ALA A 405 ALA A 405 ALA A 405 ALA A 405 PRO A 406 PRO A 406 PRO A 406 PRO A 406 PRO A 406 PRO A 406 PRO A 406 GLN A 407 GLN A 407 GLN A 407 GLN A 407 GLN A 407 GLN A 407 GLN A 407说明书22.019 22.853 22.079 22.764 22.069 20.700 20.022 20.698 22.896 24.021 22.379 23.062 22.167 21.886 20.733 22.809 23.395 22.520 24.678 25.112 26.599 27.071 26.618 27.980 24.892 24.575 25.020 24.902 26.317 23.934 24.364 22.632 21.629 20.351 20.546 22.010 21.437 21.833 20.819 20.446 20.387 21.620 21.323 20.443 22.040 26.744 25.517 24.464 23.455 22.468 22.489 23.493 24.465 27.641 27.952 28.028 28.963 30.160 30.944 31.931 31.095 28.240 27.854 28.026 27.231 26.874 25.913 24.752 26.381 27.940 27.296 29.262 30.044 30.582 31.217 32.360 30.936 31.977 31.156 29.977 29.631 32.923 32.607 34.072 35.016 36.413 36.805 37.849 38.713 37.789 1.00 14.06 1.00 14.70 1.00 12.42 1.00 15.18 1.00 12.37 1.00 11.68 1.00 14.06 1.00 10.95 1.00 15.85 1.00 16.80 1.00 16.60 1.00 17.41 1.00 16.74 1.00 17.16 1.00 15.43 1.00 17.20 1.00 17.62 1.00 17.97 1.00 18.39 1.00 19.61 1.00 20.94 1.00 26.59 1.00 32.24 1.00 32.91 1.00 18.94 1.00 18.69 1.00 18.60 1.00 19.42 1.00 19.40 1.00 19.12 1.00 18.74 1.00 19.16 1.00 19.37 1.00 19.25 1.00 19.80 1.00 18.90 1.00 19.45 1.0O 19.95 1.00 19.97 1.00 20.20 1.00 21.02 1.00 22.32 1.00 23.76 1.00 21.20 1.00 22.99 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A113/131 页C C C C C C C C C O N C C C C C C O N C C C O N C O N C C C O N C C C C C O N C C C C O N17.841 17.401 16.602 15.936 15.222 15.195 15.841 16.534 18.725 18.356 19.886 20.787 21.088 19.802 19.946 22.143 22.064 22.812 22.299 23.429 23.255 24.297 24.339 25.177 24.773 25.769 24.779 26.011 26.450 25.787 25.582 25.782 25.508 25.266 26.120 26.033 26.689 27.815 26.437 27.490 26.908 26.155 25.122 25.320 24.016116101851615 A CN 101851616
[3872] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 3032 3033 3034 3035 3036 3037 3038 3039 3040 3041 3042 3043 3044 3045 3046 3047 3048 3049 3050 3051 3052 3053 3054 3055 3056 3057 3058 3059 3060 3061 3062 3063 3064 3065 3066 3067 3068 3069 3070 3071 3072 3073 3074 3075 3076 C O N CA CB OG C O N CA C O N CA CB OG1 CG2 C O N CA CB CG CD1 CE1 CZ OH CE2 CD2 C O N CA CB OG1 CG2 C O N CA CB CG1 CG2 C O GLN A 407 GLN A 407 SER A 408 SER A 408 SER A 408 SER A 408 SER A 408 SER A 408 GLY A 409 GLY A 409 GLY A 409 GLY A 409 THR A 410 THR A 410 THR A 410 THR A 410 THR A 410 THR A 410 THR A 410 TYR A 411 TYR A 411 TYR A 411 TYR A 411 TYR A 411 TYR A 411 TYR A 411 TYR A 411 TYR A 411 TYR A 411 TYR A 411 TYR A 411 THR A 412 THR A 412 THR A 412 THR A 412 THR A 412 THR A 412 THR A 412 VAL A 413 VAL A 413 VAL A 413 VAL A 413 VAL A 413 VAL A 413 VAL A 413说明书19.075 18.232 18.830 17.491 17.538 18.067 16.615 17.043 15.362 14.392 13.697 13.646 13.224 12.396 11.220 10.466 10.227 13.183 13.735 13.241 13.783 14.459 15.869 16.953 18.231 18.438 19.744 17.380 16.099 12.627 11.557 12.841 11.959 12.037 11.544 11.115 12.397 13.568 11.444 11.672 11.246 11.476 11.946 10.811 9.574 34.675 34.057 35.099 35.033 35.212 34.072 36.120 37.268 35.775 36.715 36.160 34.940 37.058 36.678 37.631 37.637 37.136 36.687 37.718 35.524 35.430 34.067 34.025 34.156 34.131 33.994 34.031 33.880 33.889 35.606 35.041 36.399 36.418 37.808 38.783 37.946 35.344 35.286 34.516 33.452 32.066 30.914 31.773 33.791 33.667 1.00 20.27 1.00 19.75 1.00 20.30 1.00 20.08 1.00 20.55 1.00 19.34 1.00 19.97 1.00 20.96 1.00 19.80 1.00 18.94 1.00 19.28 1.00 18.32 1.00 18.72 1.00 18.26 1.00 17.98 1.00 16.34 1.00 18.99 1.00 18.19 1.00 18.85 1.00 17.34 1.00 16.46 1.00 16.84 1.00 16.33 1.00 16.27 1.00 16.41 1.00 17.03 1.00 17.03 1.00 16.15 1.00 17.36 1.00 16.14 1.00 15.95 1.00 15.50 1.00 16.39 1.00 16.73 1.00 16.43 1.00 18.16 1.00 16.26 1.00 15.84 1.00 16.67 1.00 15.75 1.00 16.41 1.00 15.53 1.00 15.42 1.00 16.95 1.00 18.21 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A114/131 页C O N C C O C O N C C O N C C O C C O N C C C C C C O C C C O N C C O C C O N C C C C C O28.062 27.392 29.294 29.869 31.393 32.042 29.269 29.130 28.980 28.447 27.216 27.026 26.350 25.226 25.105 26.334 24.038 23.923 23.510 23.274 21.942 21.731 22.286 21.458 21.956 23.319 23.789 24.172 23.660 20.956 21.157 19.920 18.760 18.107 19.041 16.877 17.764 17.404 17.313 16.342 16.924 15.914 18.240 15.134 15.232117101851615 A CN 101851616
[3917] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 3077 3078 3079 3080 3081 3082 3083 3084 3085 3086 3087 3088 3089 3090 3091 3092 3093 3094 3095 3096 3097 3098 3099 3100 3101 3102 3103 3104 3105 3106 3107 3108 3109 3110 3111 3112 3113 3114 3115 3116 3117 3118 3119 3120 3121 N CA CB CG CD OE1 OE2 C O N CA CB CG1 CG2 C O N CA CB CG CD OE1 NE2 C O N CA CB C O N CA CB CG CD1 CE1 CZ OH CE2 CD2 C O N CA CB GLU A 414 GLU A 414 GLU A 414 GLU A 414 GLU A 414 GLU A 414 GLU A 414 GLU A 414 GLU A 414 VAL A 415 VAL A 415 VAL A 415 VAL A 415 VAL A 415 VAL A 415 VAL A 415 GLN A 416 GLN A 416 GLN A 416 GLN A 416 GLN A 416 GLN A 416 GLN A 416 GLN A 416 GLN A 416 ALA A 417 ALA A 417 ALA A 417 ALA A 417 ALA A 417 TYR A 418 TYR A 418 TYR A 418 TYR A 418 TYR A 418 TYR A 418 TYR A 418 TYR A 418 TYR A 418 TYR A 418 TYR A 418 TYR A 418 ASN A 419 ASN A 419 ASN A 419说明书11.439 10.774 11.202 10.244 10.318 11.334 9.404 11.142 12.301 10.172 10.184 9.367 9.660 9.660 9.769 8.634 10.736 10.579 11.747 11.832 12.929 13.762 12.972 10.504 11.388 9.462 9.307 7.857 10.083 9.565 11.338 12.153 13.618 14.496 14.818 15.610 16.099 16.888 15.804 15.002 11.623 11.445 11.332 10.855 12.051 34.256 34.736 36.134 36.767 38.265 38.830 38.810 33.729 33.528 33.145 32.847 31.526 30.813 30.622 33.787 34.185 34.077 34.989 35.981 36.802 37.827 37.905 38.601 34.235 33.440 34.522 33.953 33.891 34.790 35.775 34.437 35.234 34.803 35.570 36.908 37.625 36.990 37.685 35.652 34.957 35.158 36.190 33.945 33.708 33.629 1.00 16.21 1.00 17.01 1.00 16.06 1.00 18.61 1.00 17.99 1.00 20.38 1.00 18.55 1.00 16.05 1.00 15.27 1.00 16.93 1.00 16.73 1.00 17.17 1.00 16.00 1.00 16.72 1.00 16.71 1.00 16.19 1.00 16.05 1.00 16.43 1.00 16.01 1.00 16.27 1.00 17.22 1.00 16.47 1.00 16.72 1.00 17.01 1.00 16.94 1.00 17.66 1.00 18.17 1.00 18.16 1.00 19.19 1.00 18.61 1.00 19.27 1.00 20.10 1.00 20.65 1.00 23.36 1.00 26.20 1.00 29.96 1.00 31.45 1.00 34.45 1.00 29.32 1.00 26.35 1.00 19.95 1.00 19.83 1.00 19.39 1.00 19.40 1.00 20.03 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A115/131 页N C C C C O O C O N C C C C C O N C C C C O N C O N C C C O N C C C C C C O C C C O N C C14.040 12.803 12.467 11.518 11.626 11.212 12.198 11.715 11.428 11.037 9.622 9.472 8.168 10.652 8.540 8.463 7.684 6.553 6.519 7.786 7.821 6.912 8.933 5.232 4.899 4.461 3.122 2.770 2.092 1.542 1.859 0.944 0.985 0.021 0.255 -0.645 -1.772 -2.659 -2.018 -1.123 -0.477 -1.142 -0.928 -2.284 -3.243118101851615 A CN 101851616
[3962] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 3122 3123 3124 3125 3126 3127 3128 3129 3130 3131 3132 3133 3134 3135 3136 3137 3138 3139 3140 3141 3142 3143 3144 3145 3146 3147 3148 3149 3150 3151 3152 3153 3154 3155 3156 3157 3158 3159 3160 3161 3162 3163 3164 3165 3166 CG OD1 ND2 C O N CA CB CG1 CG2 C O N CA CB CG CD C O N CA CB CG1 CG2 C O N CA C O N CA CB CG CD C O N CA CB CG CD OE1 NE2 C ASN A 419 ASN A 419 ASN A 419 ASN A 419 ASN A 419 VAL A 420 VAL A 420 VAL A 420 VAL A 420 VAL A 420 VAL A 420 VAL A 420 PRO A 421 PRO A 421 PRO A 421 PRO A 421 PRO A 421 PRO A 421 PRO A 421 VAL A 422 VAL A 422 VAL A 422 VAL A 422 VAL A 422 VAL A 422 VAL A 422 GLY A 423 GLY A 423 GLY A 423 GLY A 423 PRO A 424 PRO A 424 PRO A 424 PRO A 424 PRO A 424 PRO A 424 PRO A 424 GLN A 425 GLN A 425 GLN A 425 GLN A 425 GLN A 425 GLN A 425 GLN A 425 GLN A 425说明书11.625 10.758 12.212 10.079 10.646 8.795 7.948 6.986 6.086 7.799 7.165 5.996 7.816 7.169 8.324 9.394 9.239 6.141 5.318 6.178 5.180 5.781 4.653 6.616 4.509 4.713 3.707 3.150 1.665 0.954 1.174 1.999 0.969 -0.258 -0.267 2.842 2.660 3.798 4.678 6.140 7.202 7.043 7.321 6.580 4.470 33.611 34.354 32.727 32.402 31.317 32.486 31.295 31.288 30.040 31.402 31.234 31.606 30.776 30.635 30.288 29.746 30.396 29.530 29.565 28.566 27.505 26.146 25.091 26.285 27.448 26.505 28.480 28.702 28.496 28.162 28.695 29.040 29.467 28.696 28.649 27.899 26.733 28.239 27.240 27.559 26.576 25.180 24.956 24.235 27.252 1.00 21.53 1.00 23.42 1.00 22.67 1.00 19.75 1.00 19.24 1.00 19.24 1.00 18.57 1.00 18.55 1.00 17.15 1.00 20.43 1.00 18.55 1.00 18.55 1.00 18.79 1.00 19.54 1.00 19.65 1.00 19.70 1.00 18.68 1.00 19.68 1.00 20.15 1.00 19.04 1.00 18.85 1.00 18.35 1.00 18.91 1.00 18.28 1.00 19.38 1.00 18.38 1.00 19.46 1.00 19.62 1.00 19.72 1.00 21.71 1.00 19.10 1.00 17.55 1.00 18.01 1.00 19.87 1.00 19.26 1.00 16.87 1.00 17.20 1.00 15.38 1.00 14.36 1.00 14.88 1.00 14.70 1.00 16.71 1.00 15.27 1.00 11.93 1.00 13.10 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A116/131 页C O N C O N C C C C C O N C C C C C O N C C C C C O N C C O N C C C C C O N C C C C O N C-4.705 -5.094 -5.493 -2.374 -2.186 -2.703 -2.744 -1.533 -1.504 -0.196 -4.067 -4.109 -5.132 -6.444 -7.397 -6.540 -5.175 -6.507 -7.411 -5.592 -5.594 -5.990 -6.200 -7.264 -4.226 -3.435 -3.957 -2.642 -2.510 -3.464 -1.307 -0.142 0.876 0.510 -0.988 0.396 0.038 1.248 1.848 1.507 2.070 1.512 0.321 2.349 3.341119101851615 A CN 101851616
[4007] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 3167 3168 3169 3170 3171 3172 3173 3174 3175 3176 3177 3178 3179 3180 3181 3182 3183 3184 3185 3186 3187 3188 3189 3190 3191 3192 3193 3194 3195 3196 3197 3198 3199 3200 3201 3202 3203 3204 3205 3206 3207 3208 3209 3210 3211 O N CA CB OG1 CG2 C O N CA CB CG CD1 CE1 CZ CE2 CD2 C O N CA CB OG C O N CA CB CG CD1 CD2 C O N CA CB C O N CA CB CG1 CD1 CG2 C GLN A 425 THR A 426 THR A 426 THR A 426 THR A 426 THR A 426 THR A 426 THR A 426 PHE A 427 PHE A 427 PHE A 427 PHE A 427 PHE A 427 PHE A 427 PHE A 427 PHE A 427 PHE A 427 PHE A 427 PHE A 427 SER A 428 SER A 428 SER A 428 SER A 428 SER A 428 SER A 428 LEU A 429 LEU A 429 LEU A 429 LEU A 429 LEU A 429 LEU A 429 LEU A 429 LEU A 429 ALA A 430 ALA A 430 ALA A 430 ALA A 430 ALA A 430 ILE A 431 ILE A 431 ILE A 431 ILE A 431 ILE A 431 ILE A 431 ILE A 431说明书4.662 4.036 4.008 2.949 3.254 1.573 5.370 6.223 5.551 6.823 7.778 7.235 7.361 6.801 6.102 5.987 6.538 6.532 5.444 7.523 7.528 7.463 6.219 8.776 9.829 8.620 9.712 9.476 9.648 8.907 11.110 9.756 8.707 10.957 11.139 11.528 12.215 13.256 11.943 12.835 12.179 11.882 11.061 13.123 13.176 28.283 26.112 25.913 24.890 23.626 25.283 25.413 25.037 25.401 25.036 26.240 27.366 27.365 28.381 29.408 29.427 28.407 24.549 24.807 23.867 23.480 21.965 21.442 24.031 24.263 24.278 24.714 26.135 27.296 28.520 27.609 23.768 23.372 23.405 22.699 21.235 23.404 23.776 23.584 24.287 25.593 26.542 27.776 26.288 23.392 1.00 12.18 1.00 12.88 1.00 12.90 1.00 12.37 1.00 12.70 1.00 13.56 1.00 13.16 1.00 14.38 1.00 12.86 1.00 12.44 1.00 12.42 1.00 12.82 1.00 15.21 1.00 15.74 1.00 14.88 1.00 16.39 1.00 14.33 1.00 12.14 1.00 11.55 1.00 11.59 1.00 11.99 1.00 12.17 1.00 12.32 1.00 12.57 1.00 11.91 1.00 12.35 1.00 12.57 1.00 12.84 1.00 13.77 1.00 15.69 1.00 15.64 1.00 11.82 1.00 11.44 1.00 11.55 1.00 11.87 1.00 12.63 1.00 12.76 1.00 12.14 1.00 12.52 1.00 13.32 1.00 13.00 1.00 14.30 1.00 16.21 1.00 14.86 1.00 12.92 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A117/131 页O N C C O C C O N C C C C C C C C C O N C C O C O N C C C C C C O N C C C O N C C C C C C3.987 3.887 5.320 5.737 5.134 5.232 5.796 4.986 7.115 7.741 7.802 8.612 9.988 10.768 10.161 8.766 8.000 9.149 9.694 9.721 11.116 11.292 10.837 11.804 11.174 13.103 13.950 14.508 13.542 14.046 13.348 15.098 15.593 15.532 16.805 16.581 17.613 17.072 18.907 19.813 20.325 19.175 19.575 21.292 21.005120101851615 A CN 101851616
[4052] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM TER HETATM HETATM HETATM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 3212 3213 3214 3215 3216 3217 3218 3219 3220 3221 3222 3223 3224 3225 3226 3227 3228 3229 3230 3230 3231 CA 3232 CA 3233 CA 3234 3235 3236 3237 3238 3239 3240 3241 3242 3243 3244 3245 3246 3247 3248 3249 3250 3251 3252 3253 3254 3255 N CA CB CG O N CA CB CG1 CG2 C O N CA CB CG ILE A 431 VAL A 432 VAL A 432 VAL A 432 VAL A 432 VAL A 432 VAL A 432 VAL A 432 HIS A 433 HIS A 433 HIS A 433 HIS A 433说明书12.288 14.464 14.966 15.996 16.591 15.361 15.634 16.472 15.257 15.872 15.240 15.885 17.233 17.497 16.380 15.353 15.627 16.546 14.480 35.876 16.597 28.353 53.303 51.870 51.425 52.438 52.549 53.181 51.690 50.996 52.301 52.592 54.064 55.055 56.528 56.891 57.334 57.459 57.650 51.699 52.120 50.486 49.573 48.266 22.937 23.134 22.483 21.387 20.809 20.293 23.498 24.298 23.458 24.306 25.711 26.707 27.015 27.969 28.289 27.513 23.684 23.133 23.735 3.369 30.346 34.891 -9.771 1.00 11.26 1.00 13.80 1.00 15.20 1.00 15.89 1.00 15.25 1.00 15.39 1.00 16.38 1.00 16.49 1.00 17.45 1.00 18.55 1.00 19.21 1.00 19.32 1.00 18.22 1.00 18.90 1.00 16.51 1.00 17.65 1.00 19.74 1.00 21.68 1.00 19.29 1.00 16.92 1.00 13.45 1.00 17.30 1.00 49.32 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B118/131 页O N C C C C C O N C C C N C N C C O O CA CA CA N C C C O O C O N C C C C N C N N C O N C C21.728 21.192 22.387 22.028 23.293 21.167 23.346 22.923 24.633 25.669 25.637 26.553 26.497 27.378 27.999 27.502 27.031 27.664 27.463 15.429 3.346 9.615 3.955 4.171 5.553 6.176 5.667 7.151 4.009 4.793 2.959 2.863 2.430 3.107 2.860 3.266 4.483 5.440 4.752 1.917 1.463 1.616 0.770 0.515ND1 HIS A 433 CE1 HIS A 433 NE2 HIS A 433 CD2 HIS A 433 C O HIS A 433 HIS A 433 HIS A 433 CA CA CA A 601 A 602 A 603 16 16 16 16 16 16 16 16 17 17 17 17 17 17 17 17 17 17 17 18 18 18OXT HIS A 433ASP B ASP B ASP B ASP B-10.201 1.00 49.01 -10.270 1.00 49.78 -11.248 1.00 52.12 -12.399 1.00 54.86 -10.957 1.00 52.51 -8.232 -7.567 -7.687 -6.247 -6.059 -7.028 -6.691 -5.335 -5.001 -5.915 -3.740 -5.415 -4.342 -5.885 -5.108 -5.875 1.00 48.45 1.00 47.87 1.00 47.87 1.00 47.30 1.00 46.77 1.00 44.50 1.00 39.98 1.00 33.05 1.00 29.36 1.00 28.07 1.00 24.57 1.00 48.01 1.00 47.42 1.00 48.51 1.00 48.98 1.00 49.29OD1 ASP B OD2 ASP B C O N CA CB CG CD NE CZ ASP B ASP B ARG B ARG B ARG B ARG B ARG B ARG B ARG BNH1 ARG B NH2 ARG B C O N CA CB ARG B ARG B HIS B HIS B HIS B121101851615 A CN 101851616
[4097] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 3256 3257 3258 3259 3260 3261 3262 3263 3264 3265 3266 3267 3268 3269 3270 3271 3272 3273 3274 3275 3276 3277 3278 3279 3280 3281 3282 3283 3284 3285 3286 3287 3288 3289 3290 3291 3292 3293 3294 3295 3296 3297 3298 3299 3300 CG HIS B 18 18 18 18 18 18 18 19 19 19 19 19 19 19 19 20 20 20 20 20 20 20 20 21 21 21 21 21 21 21 21 21 22 22 22 22 22 22 22 23 23 23 23 23 23说ND1 HIS B CE1 HIS B NE2 HIS B CD2 HIS B C O N CA CB CG HIS B HIS B ASN B ASN B ASN B ASN B明书48.388 48.803 48.814 48.419 48.147 49.229 48.822 49.386 48.868 49.313 49.099 48.415 49.705 47.332 46.685 46.772 45.333 45.000 45.800 45.666 45.391 44.792 45.092 44.073 43.395 44.025 43.550 44.620 44.131 44.004 41.917 41.588 41.045 39.592 39.046 39.436 39.681 38.843 37.617 39.576 39.011 38.728 38.646 37.304 39.822 -6.961 -8.238 -8.979 -8.228 -6.962 -3.770 -3.738 -2.667 -1.384 -0.205 1.176 2.058 1.363 -1.459 -2.138 -0.762 -0.689 -0.055 -0.684 0.117 -2.158 0.141 1.342 -0.523 0.170 -0.183 0.700 0.878 1.718 3.147 -0.214 -1.395 0.796 0.593 1.030 2.387 0.211 1.342 1.246 2.107 2.828 4.282 4.277 4.512 5.223 1.00 50.05 1.00 51.24 1.00 51.27 1.00 50.69 1.00 50.64 1.00 49.16 1.00 49.03 1.00 49.15 1.00 49.11 1.00 49.60 1.00 51.24 1.00 53.59 1.00 54.56 1.00 48.22 1.00 47.43 1.00 47.20 1.00 46.38 1.00 46.97 1.00 48.40 1.00 49.54 1.00 48.69 1.00 44.75 1.00 45.26 1.00 41.97 1.00 39.98 1.00 40.54 1.00 41.63 1.00 43.44 1.00 44.82 1.00 47.17 1.00 37.09 1.00 35.80 1.00 33.91 1.00 31.44 1.00 31.70 1.00 31.47 1.00 31.30 1.00 29.57 1.00 28.17 1.00 27.46 1.00 27.22 0.50 27.51 0.50 27.17 0.50 29.10 0.50 27.55 B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B119/131 页C N C N C C O N C C C O N C O N C C C C C C O N C C C C C N C O N C C O C C O N C C C C C-0.510 -0.195 -1.291 -2.305 -1.844 1.429 2.598 0.690 1.167 0.276 0.951 0.415 2.123 1.241 0.443 2.221 2.393 3.743 4.896 6.201 5.076 1.235 1.113 0.338 -0.740 -2.088 -3.225 -4.257 -5.391 -4.992 -0.710 -0.679 -0.685 -0.642 0.734 1.002 1.857 -1.739 -1.830 -2.542 -3.672 -3.280 -3.287 -2.826 -3.050OD1 ASN B ND2 ASN B C O N CA CB CG ASN B ASN B LEU B LEU B LEU B LEU BCD1 LEU B CD2 LEU B C O N CA CB CG CD CE NZ C O N CA CB LEU B LEU B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B THR B THR B THR BOG1 THR B CG2 THR B C O N CA THR B THR B GLU B GLU BCB BGLU B CB AGLU B CG BGLU B CG AGLU B122101851615 A CN 101851616
[4142] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 3301 3302 3303 3304 3305 3306 3307 3308 3309 3310 3311 3312 3313 3314 3315 3316 3317 3318 3319 3320 3321 3322 3323 3324 3325 3326 3327 3328 3329 3330 3331 3332 3333 3334 3335 3336 3337 3338 3339 3340 3341 3342 3343 3344 3345 CD BGLU B CD AGLU B OE1BGLU B OE1AGLU B OE2BGLU B OE2AGLU B C O N CA CB CG GLU B GLU B TRP B TRP B TRP B TRP B 23 23 23 23 23 23 23 23 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24 25 25 25 25 25 25 25 26 26 26 26 26 26 26 26 26 27 27 27 27 27 27 27说明书37.062 39.396 38.040 38.186 35.879 40.264 39.988 41.199 39.462 40.300 40.174 40.786 42.050 42.276 41.148 40.190 38.941 38.694 39.662 40.911 39.948 39.456 40.196 39.850 40.312 41.163 40.807 40.520 39.978 41.668 42.416 43.829 43.922 43.775 43.174 44.252 41.705 42.060 40.672 40.024 39.593 40.722 40.165 41.624 38.829 5.891 6.689 6.614 6.954 6.241 7.579 2.799 2.805 2.765 2.708 1.304 0.245 -0.239 -1.211 -1.396 -0.480 -0.454 -1.313 -2.207 -2.257 3.789 3.467 5.070 6.161 7.448 7.002 5.562 6.029 6.469 5.364 5.141 4.627 3.189 3.077 3.985 2.057 4.193 4.139 3.483 2.483 1.287 0.430 -0.732 -0.097 3.042 0.50 30.84 0.50 28.07 0.50 32.02 0.50 28.41 0.50 31.16 0.50 28.60 1.00 25.94 1.00 25.17 1.00 24.57 1.00 23.89 1.00 23.59 1.00 21.71 1.00 21.02 1.00 18.62 1.00 19.02 1.00 20.72 1.00 19.49 1.00 20.25 1.00 21.63 1.00 22.09 1.00 23.91 1.00 22.74 1.00 24.64 1.00 25.12 1.00 25.87 1.00 26.08 1.00 25.49 1.00 25.18 1.00 24.94 1.00 25.43 1.00 25.93 1.00 26.70 1.00 28.62 1.00 29.61 1.00 28.68 1.00 31.71 1.00 25.60 1.00 24.75 1.00 24.52 1.00 23.54 1.00 23.84 1.00 23.08 1.00 22.31 1.00 23.37 1.00 23.75 B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B120/131 页C C O O O O C O N C C C C N C C C C C C C O N C C C C C O N C C C C O O C O N C C C C C C-2.236 -3.020 -1.959 -2.853 -2.054 -3.182 -4.842 -4.631 -6.065 -7.264 -7.910 -7.105 -7.232 -6.293 -5.544 -6.006 -5.387 -4.326 -3.883 -4.477 -8.294 -9.369 -7.986 -8.918 -8.176 -7.011 -6.737 -10.307 -11.310 -10.350 -11.581 -11.243 -10.690 -9.169 -8.535 -8.608 -12.571 -13.746 -12.119 -12.957 -12.104 -11.506 -10.702 -12.603 -13.716CD1 TRP B NE1 TRP B CE2 TRP B CD2 TRP B CE3 TRP B CZ3 TRP B CH2 TRP B CZ2 TRP B C O N CA CB CG CD C O N CA CB CG CD TRP B TRP B PRO B PRO B PRO B PRO B PRO B PRO B PRO B GLU B GLU B GLU B GLU B GLU BOE1 GLU B OE2 GLU B C O N CA CB CG GLU B GLU B LEU B LEU B LEU B LEU BCD1 LEU B CD2 LEU B C LEU B123101851615 A CN 101851616
[4187] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 3346 3347 3348 3349 3350 3351 3352 3353 3354 3355 3356 3357 3358 3359 3360 3361 3362 3363 3364 3365 3366 3367 3368 3369 3370 3371 3372 3373 3374 3375 3376 3377 3378 3379 3380 3381 3382 3383 3384 3385 3386 3387 3388 3389 3390 O N CA CB LEU B VAL B VAL B VAL B 27 28 28 28 28 28 28 28 29 29 29 29 30 30 30 30 30 30 30 30 30 31 31 31 31 31 31 32 32 32 32 32 32 32 32 32 32 33 33 33 33 33 33 33 33说明书38.205 38.504 37.357 37.050 35.963 36.634 37.694 38.791 36.797 37.000 37.638 37.598 38.203 38.782 39.780 40.964 42.245 43.527 43.273 37.728 36.623 38.089 37.204 37.776 38.912 37.017 37.843 35.920 35.617 34.256 34.234 34.221 34.180 33.087 33.903 36.732 37.105 37.263 38.264 38.478 37.271 36.219 35.123 36.437 39.571 2.334 4.312 4.918 6.359 7.027 6.272 4.992 5.424 4.516 4.539 3.274 3.061 2.429 1.146 0.679 1.606 0.785 1.631 3.011 0.065 0.166 -1.001 -2.145 -3.143 -3.815 -2.865 -2.800 -3.588 -4.393 -5.141 -5.043 -6.524 -6.069 -4.281 -5.657 -5.431 -5.681 -6.011 -7.072 -7.767 -8.543 -7.708 -8.275 -6.517 -6.497 1.00 23.33 1.00 23.89 1.00 24.64 1.00 24.78 1.00 25.39 1.00 25.78 1.00 24.75 1.00 25.68 1.00 24.86 1.00 24.80 1.00 25.07 1.00 25.27 1.00 25.21 1.00 24.62 1.00 25.65 1.00 28.42 1.00 34.26 1.00 35.92 1.00 37.72 1.00 23.30 1.00 22.29 1.00 21.94 1.00 20.89 1.00 21.21 1.00 20.40 1.00 19.88 1.00 18.67 1.00 20.34 1.00 20.89 0.50 20.94 0.50 21.07 0.50 20.85 0.50 20.79 0.50 20.73 0.50 21.36 1.00 20.83 1.00 20.37 1.00 21.19 1.00 21.20 1.00 21.59 1.00 24.67 1.00 29.01 1.00 36.54 1.00 27.78 1.00 20.62 B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B121/131 页O N C C C C C O N C C O N C C C C C N C O N C C O C O N C C C C C C C C O N C C C C O O C-14.504 -13.490 -14.143 -13.571 -14.359 -12.099 -15.612 -15.952 -16.468 -17.916 -18.493 -19.692 -17.630 -18.025 -16.952 -16.716 -16.577 -16.462 -15.996 -18.188 -17.670 -18.884 -19.036 -20.046 -19.519 -17.726 -16.828 -17.649 -16.487 -16.717 -16.555 -16.023 -17.648 -16.276 -15.193 -16.238 -15.100 -17.316 -17.205 -18.553 -19.045 -19.799 -20.001 -20.187 -16.688CG1 VAL B CG2 VAL B C O N CA C O N CA CB CG CD CE NZ C O N CA CB OG C O N CA VAL B VAL B GLY B GLY B GLY B GLY B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B SER B SER B SER B SER B SER B SER B VAL B VAL BCB BVAL B CB AVAL B CG1BVAL B CG1AVAL B CG2BVAL B CG2AVAL B C O N CA CB CG CD VAL B VAL B GLU B GLU B GLU B GLU B GLU BOE1 GLU B OE2 GLU B C GLU B124101851615 A CN 101851616
[4232] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 3391 3392 3393 3394 3395 3396 3397 3398 3399 3400 3401 3402 3403 3404 3405 3406 3407 3408 3409 3410 3411 3412 3413 3414 3415 3416 3417 3418 3419 3420 3421 3422 3423 3424 3425 3426 3427 3428 3429 3430 3431 3432 3433 3434 3435 O N CA CB CG CD GLU B GLU B GLU B GLU B GLU B GLU B 33 34 34 34 34 34 34 34 34 34 35 35 35 35 35 36 36 36 36 36 36 36 36 36 37 37 37 37 37 37 37 37 37 38 38 38 38 38 38 38 39 39 39 39 39说明书40.255 39.910 41.131 41.533 42.224 43.546 44.484 43.645 40.951 41.858 39.775 39.485 38.127 39.581 40.183 38.993 38.978 38.220 36.693 36.026 34.496 33.865 40.406 40.694 41.316 42.667 43.519 43.165 44.074 43.812 44.685 43.372 44.126 43.174 43.824 43.636 44.055 44.445 43.270 44.013 41.947 41.304 39.764 39.324 37.995 -7.130 -5.283 -4.634 -3.407 -3.722 -4.481 -3.932 -5.626 -4.257 -4.438 -3.765 -3.401 -2.749 -4.582 -4.470 -5.716 -6.894 -8.063 -7.928 -9.159 -9.136 -10.274 -7.316 -7.681 -7.254 -7.746 -7.870 -9.036 -9.064 -7.921 -7.989 -6.852 -7.354 -5.535 -4.595 -3.136 -2.128 -2.919 -4.742 -4.797 -4.830 -5.009 -4.973 -3.573 -3.564 1.00 20.20 1.00 20.61 1.00 20.97 1.00 21.10 1.00 25.82 1.00 31.16 1.00 32.84 1.00 33.71 1.00 19.67 1.00 18.91 1.00 19.75 1.00 19.10 1.00 19.66 1.00 18.90 1.00 18.82 1.00 18.68 1.00 18.17 1.00 18.44 1.00 19.56 1.00 20.72 1.00 22.32 1.00 20.54 1.00 17.67 1.00 17.81 1.00 17.52 1.00 17.89 1.00 17.35 1.00 17.43 1.00 15.06 1.00 16.48 1.00 15.66 1.00 18.04 1.00 18.33 1.00 17.93 1.00 18.53 1.00 19.32 1.00 21.52 1.00 20.73 1.00 18.91 1.00 17.79 1.00 19.11 1.00 19.64 1.00 19.43 1.00 20.37 1.00 21.36 B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B122/131 页O N C C C C O O C O N C C C O N C C C C C N C O N C C C C C N C O N C C C C C O N C C C C-15.885 -17.124 -16.627 -17.456 -18.778 -18.615 -17.968 -19.135 -15.156 -14.340 -14.809 -13.414 -13.311 -12.457 -11.387 -12.839 -11.991 -12.659 -12.714 -13.304 -13.194 -13.963 -11.648 -10.500 -12.614 -12.345 -13.621 -14.544 -15.847 -16.801 -18.031 -11.333 -10.499 -11.436 -10.525 -11.024 -9.975 -12.310 -9.122 -8.135 -9.033 -7.747 -7.919 -8.288 -8.994OE1 GLU B OE2 GLU B C O N CA CB C O N CA CB CG CD CE NZ C O N CA CB CG CD CE NZ C O N CA CB GLU B GLU B ALA B ALA B ALA B ALA B ALA B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B VAL B VAL B VAL BCG1 VAL B CG2 VAL B C O N CA CB VAL B VAL B ILE B ILE B ILE BCG1 ILE B CD1 ILE B125101851615 A CN 101851616
[4277] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 3436 3437 3438 3439 3440 3441 3442 3443 3444 3445 3446 3447 3448 3449 3450 3451 3452 3453 3454 3455 3456 3457 3458 3459 3460 3461 3462 3463 3464 3465 3466 3467 3468 3469 3470 3471 3472 3473 3474 3475 3476 3477 3478 3479 3480 CG2 ILE B C O N CA CB CG ILE B ILE B LEU B LEU B LEU B LEU B 39 39 39 40 40 40 40 40 40 40 40 41 41 41 41 41 41 41 41 41 42 42 42 42 42 42 42 42 43 43 43 43 43 43 43 43 43 44 44 44 44 44 44 44 45说明书39.024 41.759 42.087 41.785 42.231 41.927 40.416 40.047 39.947 43.716 44.144 44.494 45.914 46.641 48.173 48.842 48.529 49.762 46.050 46.941 45.149 45.178 44.531 45.369 46.599 44.899 44.438 44.761 43.444 42.541 41.291 40.306 39.100 37.996 38.403 42.157 41.107 43.010 42.826 43.985 44.997 44.238 41.486 40.967 40.935 -5.470 -6.287 -6.266 -7.404 -8.664 -9.888 1.00 19.76 1.00 19.71 1.00 19.70 1.00 19.22 1.00 19.62 1.00 19.18 B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B123/131 页C C O N C C C C C C O N C C C C O N C O N C C C O O C O N C C C C C N C O N C C C C C O N-6.657 -7.077 -5.877 -7.816 -7.205 -8.100 -8.145 -9.235 -6.799 -6.840 -5.939 -7.553 -7.216 -8.286 -8.068 -8.159 -9.070 -7.224 -5.880 -5.105 -5.625 -4.396 -4.654 -5.531 -5.619 -6.206 -3.273 -2.103 -3.629 -2.634 -2.508 -1.376 -1.348 -0.391 1.031 -3.067 -3.672 -2.772 -3.282 -2.632 -2.197 -1.960 -2.929 -3.680 -1.778-10.190 1.00 20.23 -11.123 1.00 19.43 -10.72 -8.608 -9.300 -7.803 -7.622 -6.813 -6.731 -8.083 -8.858 -8.384 -6.906 -7.213 -5.955 -5.161 -3.800 -2.928 -3.174 -1.991 -5.859 -5.700 -6.655 -7.203 -6.299 -6.701 -5.750 -6.217 -6.170 -8.593 -8.782 -9.571 -10.948 -11.735 -10.702 -9.415 -11.583 -12.409 -11.206 1.00 21.26 1.00 19.20 1.00 19.48 1.00 19.70 1.00 20.69 1.00 20.30 1.00 20.90 1.00 21.54 1.00 23.88 1.00 20.95 1.00 22.10 1.00 22.64 1.00 22.70 1.00 23.28 1.00 22.77 1.00 24.12 1.00 27.20 1.00 25.78 1.00 23.19 1.00 24.27 1.00 22.96 1.00 23.10 1.00 23.07 1.00 23.16 1.00 24.15 1.00 25.40 1.00 25.72 1.00 23.00 1.00 22.17 1.00 24.07 1.00 24.35 1.00 24.65 1.00 25.50 1.00 24.73 1.00 24.65 1.00 25.49 1.00 25.20CD1 LEU B CD2 LEU B C O N CA CB CG CD LEU B LEU B GLN B GLN B GLN B GLN B GLN BOE1 GLN B NE2 GLN B C O N CA CB CG GLN B GLN B ASP B ASP B ASP B ASP BOD1 ASP B OD2 ASP B C O N CA CB CG CD CE NZ C O N CA CB CG CD C O N ASP B ASP B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B PRO B PRO B PRO B PRO B PRO B PRO B PRO B GLU B126101851615 A CN 101851616
[4322] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 3481 3482 3483 3484 3485 3486 3487 3488 3489 3490 3491 3492 3493 3494 3495 3496 3497 3498 3499 3500 3501 3502 3503 3504 3505 3506 3507 3508 3509 3510 3511 3512 3513 3514 3515 3516 3517 3518 3519 3520 3521 3522 3523 3524 3525 CA CB CG CD GLU B GLU B GLU B GLU B 45 45 45 45 45 45 45 45 46 46 46 46 46 47 47 47 47 47 47 47 47 47 48 48 48 48 48 48 48 48 49 49 49 49 49 49 49 49 50 50 50 50 50 50 50说明书39.651 -11.725 -11.602 -10.206 -9.262 -8.253 -9.488 -11.048 -11.452 -10.034 -9.309 -8.229 -10.216 -11.103 -9.982 -10.568 -11.105 -12.080 -13.393 -14.144 -13.686 -9.460 -8.517 -9.559 -8.463 -8.235 -7.988 -7.917 -7.036 -8.746 -9.877 -7.716 -7.746 -7.480 -8.575 -9.982 -7.364 -6.610 -5.511 -6.847 -5.838 -6.364 -5.388 -6.581 -5.439 -6.291 1.00 25.70 1.00 26.83 1.00 28.74 1.00 32.92 1.00 34.10 1.00 33.16 1.00 25.32 1.00 25.52 1.00 24.59 1.00 23.90 1.00 23.95 1.00 23.75 1.00 22.67 1.00 23.77 1.00 24.59 1.00 25.29 1.00 28.88 1.00 35.56 1.00 40.01 1.00 38.46 1.00 23.84 1.00 24.12 1.00 22.91 1.00 23.01 1.00 22.88 1.00 22.10 1.00 22.38 1.00 21.57 1.00 23.69 1.00 23.31 1.00 23.55 1.00 24.95 1.00 26.22 1.00 29.02 1.00 29.18 1.00 28.74 1.00 23.74 1.00 24.09 1.00 22.75 1.00 22.00 1.00 21.55 1.00 22.01 1.00 21.04 1.00 21.99 1.00 21.98 B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B124/131 页C C C C O O C O N C C C O N C C C C O N C O N C C C C C C O N C C C C C C O N C C C C C O-1.310 0.226 0.764 0.925 1.667 0.316 -1.945 -1.679 -2.788 -3.327 -4.271 -4.015 -4.777 -3.717 -4.438 -3.479 -2.425 -3.025 -3.624 -2.869 -5.298 -4.786 -6.597 -7.502 -8.486 -7.708 -8.568 -9.391 -8.230 -8.685 -8.277 -8.894 -7.803 -6.723 -7.264 -8.409 -9.903 -9.620 -11.045 -12.088 -13.441 -14.583 -13.338 -12.273 -12.37539.599 39.243 40.423 40.252 41.511 38.404 37.270 38.593 37.441 37.895 36.426 36.788 35.150 34.035 32.976 33.498 33.975 33.176 35.278 33.425 32.790 33.644 33.329 34.462 35.747 36.992 34.161 32.047 31.820 31.206 29.894 28.812 28.868 28.733 27.422 29.851 30.348 29.224 29.110 29.682 29.378 31.190 27.639 26.780OE1 GLU B OE2 GLU B C O N CA CB C O N CA CB CG CD GLU B GLU B ALA B ALA B ALA B ALA B ALA B GLN B GLN B GLN B GLN B GLN BOE1 GLN B NE2 GLN B C O N CA CB GLN B GLN B ILE B ILE B ILE BCG1 ILE B CD1 ILE B CG2 ILE B C O N CA CB ILE B ILE B ILE B ILE B ILE BCG1 ILE B CD1 ILE B CG2 ILE B C O N CA CB ILE B ILE B VAL B VAL B VAL BCG1 VAL B CG2 VAL B C O VAL B VAL B127101851615 A CN 101851616
[4367] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 3526 3527 3528 3529 3530 3531 3532 3533 3534 3535 3536 3537 3538 3539 3540 3541 3542 3543 3544 3545 3546 3547 3548 3549 3550 3551 3552 3553 3554 3555 3556 3557 3558 3559 3560 3561 3562 3563 3564 3565 3566 3567 3568 3569 3570 N CA CB CG LEU B LEU B LEU B LEU B 51 51 51 51 51 51 51 51 52 52 52 52 52 52 52 53 53 53 53 53 53 53 54 54 54 54 55 55 55 55 55 55 55 56 56 56 56 56 56 56 56 57 57 57 57说明书27.363 26.003 25.407 25.113 24.764 23.968 25.997 26.962 24.886 24.709 23.290 23.059 23.724 24.809 24.367 25.400 25.504 26.368 25.692 26.671 24.083 23.193 23.867 22.548 21.662 20.606 22.091 21.324 22.006 22.158 21.139 21.125 22.042 19.911 19.571 18.076 17.782 16.319 17.684 19.981 19.691 20.678 21.200 22.726 23.092 -4.141 -3.643 -3.219 -4.267 -3.495 -5.183 -2.406 -1.646 -2.163 -0.921 -1.071 -2.525 -3.058 0.290 0.252 1.365 2.581 3.643 4.134 4.805 3.068 2.859 3.657 4.117 3.092 3.453 1.837 0.809 -0.573 -0.875 -1.701 1.077 1.417 0.849 0.943 1.232 2.600 3.098 1.247 -0.336 -1.434 -0.203 -1.361 -1.488 -1.672 1.00 21.70 1.00 22.26 1.00 22.70 1.00 25.11 1.00 25.85 1.00 27.79 1.00 21.80 1.00 21.46 1.00 21.76 1.00 22.13 1.00 23.06 1.00 22.20 1.00 22.25 1.00 22.83 1.00 22.05 1.00 23.43 1.00 23.96 1.00 24.41 1.00 25.13 1.00 25.93 1.00 24.12 1.00 24.69 1.00 22.87 1.00 22.48 1.00 21.22 1.00 21.63 1.00 20.24 1.00 19.46 1.00 19.86 1.00 22.41 1.00 19.94 1.00 17.93 1.00 16.91 1.00 17.04 1.00 16.44 1.00 15.71 1.00 17.41 1.00 17.17 1.00 16.77 1.00 16.51 1.00 17.03 1.00 15.94 1.00 16.45 1.00 16.21 1.00 16.73 B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B125/131 页N C C C C C C O N C C C C C O N C C C C C O N C C O N C C O C C O N C C C C C C O N C C C-12.318 -12.460 -11.110 -10.067 -8.762 -10.513 -13.312 -13.289 -14.006 -14.750 -15.340 -15.389 -14.145 -13.836 -12.682 -14.340 -13.579 -14.297 -15.583 -13.360 -13.324 -14.153 -12.158 -11.765 -11.067 -10.597 -10.977 -10.295 -10.469 -11.866 -9.957 -8.788 -8.057 -8.336 -6.929 -6.800 -7.439 -7.353 -5.347 -6.217 -6.701 -5.088 -4.342 -4.511 -6.012CD1 LEU B CD2 LEU B C O N CA CB CG CD C O N CA CB LEU B LEU B PRO B PRO B PRO B PRO B PRO B PRO B PRO B VAL B VAL B VAL BCG1 VAL B CG2 VAL B C O N CA C O N CA CB VAL B VAL B GLY B GLY B GLY B GLY B THR B THR B THR BOG1 THR B CG2 THR B C O N CA CB THR B THR B ILE B ILE B ILE BCG1 ILE B CD1 ILE B CG2 ILE B C O N CA CB ILE B ILE B VAL B VAL B VAL BCG1 VAL B128101851615 A CN 101851616
[4412] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 3571 3572 3573 3574 3575 3576 3577 3578 3579 3580 3581 3582 3583 3584 3585 3586 3587 3588 3589 3590 3591 3592 3593 3594 3595 3596 3597 3598 3599 3600 3601 3602 3603 3604 3605 3606 3607 3608 3609 3610 3611 3612 3613 3614 3615 CG2 VAL B C O N CA CB VAL B VAL B THR B THR B THR B 57 57 57 58 58 58 58 58 58 58 59 59 59 59 59 59 59 59 60 60 60 60 60 60 60 60 60 61 61 61 61 61 61 61 61 61 61 61 61 62 62 62 62 62 62说明书23.435 20.910 20.624 20.982 20.801 20.712 -0.236 -1.205 -0.099 -2.299 -2.247 -3.654 -4.494 -4.292 -1.536 -1.492 -0.960 -0.180 1.254 2.012 2.251 3.218 -0.816 -0.134 -2.127 -2.795 -4.187 -5.334 -5.270 -4.308 -6.195 -2.771 -2.798 -2.721 -2.654 -1.699 -1.493 -2.103 -1.943 -1.134 -0.972 -0.507 -0.697 -4.048 -4.654 -4.564 -5.861 -6.814 -7.196 -8.421 -8.639 1.00 18.16 1.00 16.63 1.00 16.42 1.00 17.06 1.00 16.63 1.00 17.18 1.00 15.16 1.00 19.58 1.00 16.72 1.00 16.30 1.00 16.38 1.00 16.07 1.00 15.92 1.00 16.14 1.00 17.09 1.00 17.23 1.00 15.83 1.00 15.99 1.00 15.11 1.00 15.22 1.00 15.39 1.00 15.29 1.00 19.22 1.00 18.05 1.00 18.12 1.00 15.50 1.00 15.17 1.00 16.00 1.00 17.37 1.00 17.67 1.00 18.81 1.00 21.63 1.00 21.96 1.00 22.89 1.00 29.91 1.00 20.81 1.00 19.36 1.00 18.22 1.00 18.04 1.00 19.75 1.00 21.16 1.00 21.92 1.00 25.65 1.00 29.39 1.00 32.04 B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B126/131 页C C O N C C O C C O N C C C S C C O N C C C C O O C O N C C C C C C O C C C O N C C C C N-3.991 -2.853 -2.393 -2.106 -0.658 -0.069OG1 THR B CG2 THR B C O N CA CB CG SD CE C O N CA CB CG CD THR B THR B MET B MET B MET B MET B MET B MET B MET B MET B GLU B GLU B GLU B GLU B GLU B-0.660 21.718 -0.423 19.426 -0.093 22.017 -0.756 23.071 1.103 1.692 1.960 0.668 21.885 22.982 22.552 22.365-0.197 23.961 -1.612 23.424 2.911 3.884 2.837 3.838 4.155 3.299 1.845 1.435 1.087 3.344 2.133 4.292 3.982 4.938 4.671 5.474 5.233 4.207 4.007 3.407 3.637 4.067 5.126 2.943 2.938 1.909 2.189 1.385 1.516 23.607 23.983 23.794 24.609 24.079 24.609 24.166 23.486 24.526 26.081 26.356 27.011 28.431 29.138 30.623 31.572 32.895 33.299 34.644 32.394 31.059 29.037 29.041 29.531 30.226 29.625 28.185 27.694 26.235OE1 GLU B OE2 GLU B C O N CA CB CG GLU B GLU B TYR B TYR B TYR B TYR BCD1 TYR B CE1 TYR B CZ OH TYR B TYR BCE2 TYR B CD2 TYR B C O N CA CB CG CD NE TYR B TYR B ARG B ARG B ARG B ARG B ARG B ARG B129101851615 A CN 101851616
[4457] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 3616 3617 3618 3619 3620 3621 3622 3623 3624 3625 3626 3627 3628 3629 3630 3631 3632 3633 3634 3635 3636 3637 3638 3639 3640 3641 3642 3643 3644 3645 3646 3647 3648 3649 3650 3651 3652 3653 3654 3655 3656 3657 3658 3659 3660 CZ ARG B 62 62 62 62 62 63 63 63 63 63 63 63 63 64 64 64 64 64 64 64 64 64 64 64 64 65 65 65 65 65 65 65 65 65 65 65 66 66 66 66 66 66 66 67 67说NH1 ARG B NH2 ARG B C O N CA CB ARG B ARG B ILE B ILE B ILE B明书-9.675 -9.798 -10.586 -5.652 -5.296 -5.894 -5.502 -5.709 -4.919 -4.546 -7.207 -6.216 -5.672 -7.398 -8.153 -9.664 -9.650 -10.307 -10.026 -11.536 -10.950 -9.686 -9.439 -7.896 -8.392 -7.136 -6.893 -6.737 -6.463 -6.572 -5.554 -5.534 -6.470 -4.522 -5.662 -4.682 -5.727 -4.560 -4.510 -3.204 -4.607 -4.551 -5.444 -3.557 -3.394 1.00 33.94 1.00 37.42 1.00 34.66 1.00 21.86 1.00 21.34 1.00 23.01 1.00 24.71 1.00 25.05 1.00 28.83 1.00 31.61 1.00 26.58 1.00 24.34 1.00 25.45 1.00 24.15 1.00 24.63 0.40 24.94 0.60 24.96 0.40 25.65 0.60 25.91 0.40 27.17 0.60 27.52 0.40 28.49 0.60 26.67 1.00 24.47 1.00 24.83 1.00 21.92 1.00 21.12 1.00 19.95 1.00 18.99 1.00 19.09 1.00 18.66 1.00 19.41 1.00 19.74 1.00 21.82 1.00 20.36 1.00 21.06 1.00 20.04 1.00 19.79 1.00 19.88 1.00 21.06 1.00 20.96 1.00 20.19 1.00 20.12 1.00 20.01 1.00 20.45 B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B127/131 页C N N C O N C C C C C C O N C C C C C O O O O C O N C C C C N C N N C O N C C C C C O N C0.982 1.129 0.292 2.619 1.491 3.609 3.503 4.824 4.790 6.158 5.047 2.367 1.860 1.961 0.901 1.214 1.201 0.987 2.403 0.745 3.136 1.054 2.704 -0.514 -1.515 -0.601 -1.876 -1.677 -2.946 -2.730 -1.784 -1.130 -1.279 -0.311 -2.556 -1.896 -3.875 -4.692 -5.266 -6.036 -4.194 -5.846 -6.733 -5.832 -6.91625.593 24.287 26.255 31.687 32.033 32.547 33.950 34.707 36.033 36.609 34.966 34.699 35.675 34.240 34.919 34.889 34.873 33.514 35.712 33.465 35.290 32.426 36.782 34.361 34.928 33.269 32.615 31.101 30.305 28.808 28.369 27.214 26.300 26.963 33.168 33.515 33.284 33.540 34.962 35.160 36.004 32.525 32.512 31.654 30.713CG1 ILE B CD1 ILE B CG2 ILE B C O N CA ILE B ILE B ASP B ASP BCB BASP B CB AASP B CG BASP B CG AASP B OD1BASP B OD1AASP B OD2BASP B OD2AASP B C O N CA CB CG CD NE CZ ASP B ASP B ARG B ARG B ARG B ARG B ARG B ARG B ARG BNH1 ARG B NH2 ARG B C O N CA CB ARG B ARG B VAL B VAL B VAL BCG1 VAL B CG2 VAL B C O N CA VAL B VAL B ARG B ARG B130101851615 A CN 101851616
[4502] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 3661 3662 3663 3664 3665 3666 3667 3668 3669 3670 3671 3672 3673 3674 3675 3676 3677 3678 3679 3680 3681 3682 3683 3684 3685 3686 3687 3688 3689 3690 3691 3692 3693 3694 3695 3696 3697 3698 3699 3700 3701 3702 3703 3704 3705 CB CG CD NE CZ ARG B ARG B ARG B ARG B ARG B 67 67 67 67 67 67 67 67 67 68 68 68 68 68 68 68 68 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 70 70 70 70 70 70 70 71 71 71 71 71 71 71 71 72 72说明书29.437 28.538 27.144 26.204 25.921 24.992 26.571 31.368 31.990 31.253 31.705 32.604 33.830 34.523 34.785 30.493 29.709 30.345 29.226 28.647 27.905 26.557 25.862 26.525 27.879 28.557 29.725 30.651 29.105 29.578 29.958 31.063 28.756 28.602 27.380 29.155 -2.740 -3.626 -3.016 -3.632 -3.160 -3.759 -2.106 -2.543 -1.529 -2.970 -2.148 -2.957 -3.627 -4.508 -2.595 -1.648 -2.432 -0.345 0.233 1.422 1.028 0.737 0.370 0.290 0.575 0.950 0.664 1.506 0.111 0.289 -1.054 -1.756 -1.958 0.996 0.899 1.714 1.00 20.71 1.00 21.28 1.00 23.63 1.00 22.50 1.00 24.19 1.00 22.65 1.00 22.06 1.00 20.49 1.00 20.17 1.00 20.39 1.00 21.05 1.00 21.11 1.00 21.59 1.00 22.82 1.00 22.44 1.00 21.12 1.00 21.87 1.00 21.61 1.00 21.97 1.00 22.17 1.00 19.89 1.00 21.41 1.00 20.29 1.00 21.78 1.00 21.52 1.00 19.33 1.00 23.11 1.00 22.87 1.00 24.00 1.00 25.82 1.00 25.72 1.00 26.70 1.00 26.63 1.00 26.63 1.00 27.14 1.00 27.52 1.00 29.00 1.00 28.91 1.00 28.74 1.00 29.94 1.00 27.69 1.00 30.37 1.00 29.90 1.00 33.42 1.00 34.98 B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B128/131 页C C C N C N N C O N C C C C C C O N C C C C C C C C C O N C C C C C O N C C C O O C O N C-6.416 -5.572 -5.471 -4.539 -3.326 -2.589 -2.837 -8.001 -7.704 -9.255 -10.373 -11.323 -10.701 -11.745 -10.187 -11.132 -11.663 -11.209 -11.937 -11.151 -9.896 -9.938 -8.788 -7.598 -7.542 -8.691 -13.321 -13.414 -14.371 -15.755 -16.442 -15.686 -16.599 -16.691 -16.532 -17.664 -18.686 -19.247 -20.019 -20.161 -20.509 -19.796 -19.646 -20.898 -21.949NH1 ARG B NH2 ARG B C O N CA CB CG ARG B ARG B LEU B LEU B LEU B LEU BCD1 LEU B CD2 LEU B C O N CA CB CG LEU B LEU B PHE B PHE B PHE B PHE BCD1 PHE B CE1 PHE B CZ PHE B CE2 PHE B CD2 PHE B C O N CA CB PHE B PHE B VAL B VAL B VAL BCG1 VAL B CG2 VAL B C O N CA CB CG OD1 OD2 C O N CA VAL B VAL B ASP B ASP B ASP B ASP B ASP B ASP B ASP B ASP B LYS B LYS B28.352 2.399 29.132 3.591 30.392 3.171 31.290 4.018 30.572 2.032 27.931 1.413 28.098 0.217 27.376 1.906 26.822 1.022131101851615 A CN 101851616
[4547] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 3706 3707 3708 3709 3710 3711 3712 3713 3714 3715 3716 3717 3718 3719 3720 3721 3722 3723 3724 3725 3726 3727 3728 3729 3730 3731 3732 3733 3734 3735 3736 3737 3738 3739 3740 3741 3742 3743 3744 3745 3746 3747 3748 3749 3750 CB CG CD CE NZ C O N CA CB CG CD1 CD2 C O N CA CB CG OD1 OD2 C O N CA CB CG OD1 ND2 C O N CA CB CG1 CD1 CG2 C O N CA CB C O N LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LYS B LEU B LEU B LEU B LEU B LEU B LEU B LEU B LEU B ASP B ASP B ASP B ASP B ASP B ASP B ASP B ASP B ASN B ASN B ASN B ASN B ASN B ASN B ASN B ASN B ILE B ILE B ILE B ILE B ILE B ILE B ILE B ILE B ALA B ALA B ALA B ALA B ALA B GLU B 72 72 72 72 72 72 72 73 73 73 73 73 73 73 73 74 74 74 74 74 74 74 74 75 75 75 75 75 75 75 75 76 76 76 76 76 76 76 76 77 77 77 77 77 78说明书26.004 24.925 23.435 22.528 21.662 27.904 27.627 29.138 30.286 31.265 30.678 31.796 29.775 31.008 32.029 30.468 31.084 31.252 30.283 30.756 29.032 32.399 33.249 32.546 33.634 34.185 34.793 35.401 34.615 33.213 32.073 34.143 33.893 35.182 35.737 34.728 34.927 33.382 34.017 32.237 31.582 30.088 31.815 31.751 32.072 1.834 2.916 2.595 2.667 1.456 0.261 -0.766 0.753 0.114 1.201 2.254 3.053 1.612 -0.890 -1.482 -1.076 -1.923 -3.342 -4.286 -5.259 -4.101 -1.381 -2.136 -0.066 0.597 1.714 1.176 0.102 1.907 1.127 1.553 1.086 1.540 1.455 0.020 -1.039 1.993 2.993 3.838 3.263 4.576 4.386 5.467 6.677 4.871 1.00 35.44 0.00 40.00 0.00 40.00 0.00 40.00 0.00 40.00 1.00 36.38 1.00 37.77 1.00 37.07 1.00 37.22 1.00 37.50 1.00 40.20 1.00 41.53 1.00 41.89 1.00 36.59 1.00 36.18 1.00 36.33 1.00 35.65 1.00 36.81 1.00 40.36 1.00 45.75 1.00 45.61 1.00 33.94 1.00 34.59 1.00 31.85 1.00 30.66 1.00 30.45 1.00 30.77 1.00 30.57 1.00 30.32 1.00 29.26 1.00 29.07 1.00 27.83 1.00 26.88 1.00 26.51 1.00 26.61 1.00 26.87 1.00 25.62 1.00 26.59 1.00 26.12 1.00 26.58 1.00 26.79 1.00 26.56 1.00 26.89 1.00 27.73 1.00 26.32129/131 页B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B C C C C N C O N C C C C C C O N C C C O O C O N C C C O N C O N C C C C C C O N C C C O N-22.951 -22.190 -22.489 -21.240 -21.120 -22.709 -23.332 -22.640 -23.306 -23.759 -24.711 -25.387 -25.782 -22.406 -22.781 -21.203 -20.192 -20.709 -20.063 -19.429 -20.108 -19.646 -19.147 -19.696 -19.000 -19.877 -21.170 -21.169 -22.275 -17.628 -17.433 -16.685 -15.337 -14.511 -14.474 -14.130 -13.137 -15.401 -15.994 -14.795 -14.899 -15.129 -13.670 -13.764 -12.518132101851615 A CN 101851616
[4592] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 3751 3752 3753 3754 3755 3756 3757 3758 3759 3760 3761 3762 3763 3764 3765 3766 3767 3768 3769 3770 3771 3772 3773 3774 3775 3776 3777 3778 3779 3780 3781 3782 3783 3784 3785 3786 3787 3788 3789 3790 3791 3792 3793 3794 3795 CA CB CG CD OE1 OE2 C O N CA CB GLU B GLU B GLU B GLU B GLU B GLU B GLU B GLU B VAL B VAL B VAL B 78 78 78 78 78 78 78 78 79 79 79 79 79 79 79 80 80 80 80 80 80 80 81 81 81 81 81 81 81 81 81 81 81 81 81 81 81 81 81 81 82 82 82 82 82说明书32.446 31.216 30.290 28.827 28.493 27.977 5.647 6.041 4.921 5.352 6.559 4.472 4.895 3.712 5.594 5.102 6.167 5.583 7.456 3.835 3.883 2.699 1.466 0.426 1.005 2.480 1.601 2.136 1.190 1.074 2.298 2.275 3.645 3.175 4.744 4.575 5.664 5.581 5.508 6.642 4.471 6.867 6.408 7.486 -0.178 -0.761 -0.559 -1.679 -1.952 -2.906 -2.483 1.00 26.33 1.00 26.80 1.00 27.82 1.00 28.92 1.00 36.40 1.00 28.50 1.00 25.94 1.00 25.71 1.00 24.85 1.00 24.88 1.00 25.77 1.00 25.38 1.00 26.10 1.00 24.07 1.00 23.32 1.00 23.27 1.00 22.93 1.00 23.15 1.00 23.83 1.00 23.67 1.00 22.05 1.00 20.76 1.00 21.54 1.00 22.93 0.40 22.99 0.60 23.27 0.40 24.27 0.60 25.79 0.40 26.79 0.60 27.67 0.40 28.96 0.60 29.38 0.40 29.28 0.60 30.17 0.40 31.06 0.60 31.08 0.40 30.62 0.60 31.16 1.00 21.97 1.00 21.68 1.00 20.91 1.00 21.03 1.00 21.89 1.00 22.93 1.00 21.44 B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B130/131 页C C C C O O C O N C C C C C O N C C C C C O N C C C C C C C N N C C N N N N C O N C C C C-11.355 -10.508 -10.106 -9.956 -9.785 -10.001-10.530 33.478 -10.807 33.805 -9.527 -8.712 -7.692 -6.814 -8.396 -7.957 -7.137 -8.275 -7.533 -8.296 -9.645 -9.404 -6.101 -5.891 -5.147 -3.765 -2.937 -2.865 -3.684 -3.278 -2.996 -2.615 -3.975 -3.283 -4.567 -3.934 -4.284 -4.020 -5.448 -4.510 -3.115 -3.560 -2.029 -1.224 -0.126 0.869 -0.734 33.996 35.088 35.578 36.672 36.073 34.652 33.742 35.271 35.029 35.856 36.042 36.194 35.512 36.588 34.691 35.135 34.683 34.764 34.672 33.619 33.818 33.723 33.234 32.907 32.053 33.381 31.274 34.680 31.645 32.545 34.616 33.632 35.286 34.884 35.943 35.435 37.243CG1 VAL B CG2 VAL B C O N CA CB CG CD C O N CA VAL B VAL B PRO B PRO B PRO B PRO B PRO B PRO B PRO B ARG B ARG BCB BARG B CB AARG B CG BARG B CG AARG B CD BARG B CD AARG B NE BARG B NE AARG B CZ BARG B CZ AARG B NH1BARG B NH1AARG B NH2BARG B NH2AARG B C O N CA CB ARG B ARG B VAL B VAL B VAL BCG1 VAL B CG2 VAL B133101851615 A CN 101851616
[4637] ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM ATOM 3796 3797 3798 3799 3800 3801 3802 C O N CA C O VAL B VAL B GLY B GLY B GLY B GLY B 82 82 83 83 83 83 83说明书33.532 33.255 32.694 31.525 30.295 30.328 29.294 -1.371 -0.221 -2.389 -2.331 -2.955 -3.319 -3.104 1.00 20.69 1.00 19.36 1.00 19.91 1.00 20.16 1.00 20.11 1.00 20.36 1.00 18.79 B B B B B B B131/131 页C O N C C O O-0.583 -0.235 -0.469 0.382 -0.236 -1.416 0.468OXT GLY B134101851615 A CN 101851616序列 序列表表1/9 页<110> 诺维信公司 (Novozymes A/S) <120> 新的枯草杆菌酶 <130>10321.204-WO <160>7 <170>PatentIn 版本 3.2 <210>1 <211>433 <212>PRT <213> 芽孢杆菌 JP170 <220> <221> 肽 <222>(1)..(433) <223>JP170 枯草杆菌酶 <400>1 Asn Asp Val Ala 1 Phe Gly Leu Tyr 20 Leu Asp Thr Gly 35 Lys Ile Thr Ala 50 Pro Asn Gly His 65 Thr Asn Lys Gly Met Asp Ser Gly 100 Leu Phe Ser Gln 115 Trp Gly Ala Pro 130 Asp Asp Tyr Val 145Arg Gly Ile Val Lys 5 Gly Gln Gly Gln Ile 25 Arg Asn Asp Ser Ser 40 Leu Tyr Ala Leu Gly 55 Gly Thr His Val Ala 70 Met Ala Pro Gln Ala 85 Gly Gly Leu Gly Gly 105 Ala Tyr Ser Ala Gly 120 Val Asn Gly Ala Tyr 135 Arg Lys Asn Asp Met 150Ala Asp Val Ala Gln 10 Val Ala Val Ala Asp 30 Met His Glu Ala Phe 45 Arg Thr Asn Asn Ala 60 Gly Ser Val Leu Gly 75 Asn Leu Val Phe Gln 90 Leu Pro Ala Asn Leu 110 Ala Arg Ile His Thr 125 Thr Thr Asp Ser Arg 140 Thr Ile Leu Phe Ala 155Asn Asn 15 Thr Gly Arg Gly Asn Asp Asn Ala 80 Ser Ile 95 Gln Thr Asn Ser Asn Val Ala Gly 160135101851615 A CN 101851616序列表Ala Pro Gly Thr Ala 175 Leu Arg Pro Ser Phe 190 Gln Phe Ser Ser Arg 205 Val Met Ala Pro Gly 220 Pro Asp Ser Ser Phe 235 Gly Gly Thr Ser Met 255 Leu Arg Glu His Phe 270 Leu Leu Lys Ala Ala 285 Phe Pro Asn Gly Asn 300 Leu Asn Val Ala Phe 315 Lys Ala Thr Tyr Ser 335 Ser Leu Val Trp Ser 350 Leu Val Asn Asp Leu 365 Tyr Val Gly Asn Asp 380 Arg Asn Asn Val Glu 395 Tyr Thr Val Glu Val 415 Phe Ser Leu Ala Ile 430 Lys Gly Gly Thr Trp 240 Ala Val Leu Gln Val 320 Phe Asp Asp Phe Asn 400 Gln Val2/9 页Asn Glu Gly Pro Gly 165 Asn Ala Ile Thr Val 180 Ser Tyr Ala Asp Asn 195 Pro Thr Arg Asp Gly 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Phe Gly Arg Gly Gly Thr Phe Trp 240 Met Ala137101851615 A CN 101851616序列表255 His Phe Ile 270 Ala Ala Leu Gly Asp Gln Ala Tyr Val 320 Tyr Ser Phe 335 Trp Thr Asp 350 Asp Leu Asp Asn Asp Phe Val Glu Asn 400 Glu Val Gln 415 Ala Ile Val 4304/9 页Thr Lys Ile Gly 305 Asn Gln Ala Leu Ser 385 Val Ala His245 Pro Ile Val Ala Gly Asn Val 260 Asn Arg Gly Ile Thr Pro Lys 275 280 Ala Gly Ala Thr Asp Val Gly 290 295 Trp Gly Arg Val Thr Leu Asp 310 Glu Ala Thr Ala Leu Ala Thr 325 Ala Gln Ala Gly Lys Pro Leu 340 Pro Gly Ser Thr Thr Ala Ser 355 360 Val Ile Thr Ala Pro Asn Gly 370 375 Tyr Pro Tyr Asp Asn Asn Trp 390 Phe Ile Asn Ala Pro Gln Ser 405 Tyr Asn Val Pro Ser Gly Pro 420250 Ala Gln Leu Arg Glu 265 Pro Ser Leu Ile Lys 285 Leu Gly Tyr Pro Ser 300 Lys Ser Leu Asn Val 315 Gly Gln Lys Ala Thr 330 Lys Ile Ser Leu Val 345 Tyr Thr Leu Val Asn 365 Gln Lys Tyr Val Gly 380 Asp Gly Arg Asn Asn 395 Gly Thr Tyr Ile Ile 410 Gln Arg Phe Ser Leu 425<210>3 <211>433 <212>PRT <213> 芽孢杆菌 SD-521 <220> <221> 肽 <222>(1)..(433) <223> 枯草杆菌酶 SD-521 <400>3 Asn Asp Val Ala Arg Gly Ile Val Lys Ala Asp Val Ala Gln Asn Asn 1 5 10 15 Tyr Gly Leu Tyr Gly Gln Gly Gln Val Val Ala Val Ala Asp Thr Gly138101851615 A CN 101851616序列表30 Ala Phe Arg Gly 45 Asn Ala Asn Asp Leu Gly Asn Ala 80 Phe Gln Ser Ile 95 Asn Leu Asn Thr 110 His Thr Asn Ser 125 Ser Arg Gln Val Phe Ala Ala Gly 160 Gly Thr Ala Lys 175 Pro Ser Phe Gly 190 Ser Ser Arg Gly 205 Ala Pro Gly Thr Ser Ser Phe Trp 240 Thr Ser Met Ala 255 Glu His Phe Ile 270 Lys Ala Ala Leu 285 Ser Gly Asp Gln Val Ala Tyr Val 320 Thr Tyr Ser Phe 3355/9 页20 Leu Asp Thr Gly Arg Asn Asp 35 Lys Ile Thr Ala Leu Tyr Ala 50 55 Pro Asn Gly His Gly Thr His 65 70 Leu Asn Lys Gly Met Ala Pro 85 Met Asp Ser Ser Gly Gly Leu 100 Leu Phe Ser Gln Ala Trp Asn 115 Trp Gly Ala Pro Val Asn Gly 130 135 Asp Glu Tyr Val Arg Asn Asn 145 150 Asn Glu Gly Pro Asn Ser Gly 165 Asn Ala Ile Thr Val Gly Ala 180 Ser Leu Ala Asp Asn Pro Asn 195 Ala Thr Arg Asp Gly Arg Ile 210 215 Phe Ile Leu Ser Ala 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