一种制备决奈达隆DRONEDARONE的新方法.pdf

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1、10申请公布号CN101993427A43申请公布日20110330CN101993427ACN101993427A21申请号200910164268822申请日20090826C07D307/8020060171申请人成都伊诺达博医药科技有限公司地址610064四川省成都市高新区高朋大道5号72发明人付清泉杨海波赵茂先54发明名称一种制备决奈达隆DRONEDARONE的新方法57摘要本发明公开了一种制备决奈达隆DRONEDARONE的新方法。其特征在于，以2丁基5保护的氨基苯并呋喃与对烷氧基苯甲酰氯发生付克反应，构建决奈达隆DRONEDARONE的基本骨架，然后脱去氨基和羟基上的保护基团，引。

2、入决奈达隆结构上所需要的侧链得到决奈达隆。本发明路线合理、工艺简单且易放大、溶剂易回收。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书10页CN101993430A1/2页21一种2丁基343二丁氨基丙氧基苯甲酰基5甲磺酰胺基苯并呋喃决奈达隆的合成方法。其中包含如下的反应步骤12丁基5保护的氨基苯并呋喃与对烷氧基苯甲酰氯发生付克反应；R为甲基，乙基，叔丁氧基，苄氧基，甲氧基，乙氧基；R1为C1C4的烷基。2脱氨基和酚羟基上的保护基，然后分别在氨基上引入甲磺酰基和在酚羟基上引入氨基烷基侧链；2根据权利要求1的方法，在1步骤中所用的溶剂一般选择卤代烃或硝基衍生物。

3、，比如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，氯苯，硝基甲烷等；反应温度一般在0到40均可以顺利进行，本发明优选20到25作为反应温度；该反应在路易斯酸催化下完成，包括三氯化铝，三氟化硼，无水四氯化锡，无水三氯化铁以及氯化锌，这些路易斯酸即可以单独使用也可以相互组合使用，优选无水三氯化铁和三氯化铝；在路易斯酸的用量方面，一般选择1当量到5当量的路易斯酸，优选3当量路易斯酸催化该反应。3根据权利要求1的方法，在2步骤中有三种脱保护基团和上决奈达隆侧链的方法。4根据权利要求3的方法，三种脱保护基团和上决奈达隆侧链的方法为A首先脱去酚羟基上的保护基团，引入氨基烷基侧链后再脱去氨基上的保护基团，最后引入甲磺酰基；B。

4、首先脱去氨基上的保护基团，引入甲磺酰基后再脱去酚羟基上的保护基团，最后引入氨基烷基侧链后得到决奈达隆。权利要求书CN101993427ACN101993430A2/2页3C将氨基上的保护基和酚羟基上的保护基脱去后再分别引入决奈达隆侧链。5根据权利要求4的方法，酚羟基上的保护基用三氯化铝，三溴化铝，三溴化硼，三氯化硼等路易斯酸去掉；6根据权利要求4的方法，氨基上的乙酰基，叔丁氧羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基的脱除是通过在不同浓度中的盐酸溶液中加热回流实现的，一般选择10到35的盐酸溶液，优选20的盐酸溶液；叔丁氧羰基也可以通过三氟乙酸脱除，而对于苄氧羰基，则通过氢化反应去除。7根据权利要求4的方法。

5、，氨基上是乙酰基，叔丁氧羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基的情况，可以采用48HBR一次性脱去羟基和氨基上的保护基。8根据权利要求4的方法，氨基上引入甲磺酰基，选择有机碱如三乙胺，吡啶，DMAP，N，N二异丙基乙胺，N甲基吗啉，这些有机碱既可以单独使用，也可以相互混合使用；选择13当量的催化剂用量，本发明特别选择12当量催化剂，特别优选13当量催化剂用量；反应温度选择在0到40间，本发明优选20到25作为反应温度；选择的溶剂有二氯甲烷，氯仿，甲苯，四氢呋喃，丁酮等，本发明优选二氯甲烷作为反应溶剂。9根据权利要求4的方法，在酚羟基上引入二丁胺基丙基的反应中，选择无机碱如碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化。

6、钾都催化该化反应，本发明特别选择碳酸钾作为本反应的催化剂；选择15当量的催化剂，本发明特别选择12当量催化剂，特别优选11当量催化剂用量；可以选择的溶剂有N，N二甲基甲酰胺，二甲亚砜，丙酮，丁酮，四氢呋喃，甲苯等；可以选择的温度为室温到溶剂回流温度，本发明优选溶剂回流温度作为反应温度。权利要求书CN101993427ACN101993430A1/10页4一种制备决奈达隆DRONEDARONE的新方法技术领域0001本发明属于制药合成工艺技术领域，具体是涉及一种合成决奈达隆DRONEDARONE的新方法。0002背景资料0003决奈达隆的化学名为2丁基343二丁氨基丙氧基苯甲酰基5甲磺酰胺基苯并。

7、呋喃式I，由赛诺菲安万特公司开发推出。决奈达隆DRONEDARONE是新一代抗心律失常药物，分子结构与胺碘酮类似，但不含碘元素，可避免发生长期应用胺碘酮的毒性不良反应，被认为较胺碘酮更为安全，因此自研发伊始即备受关注。000400052009年7月2日，FDA美国食品药品监督管理局已批准决奈达隆DRONEDARONE，商品名400MG片剂上市，用于房颤和房扑患者的治疗。是第一个在美国批准上市、能有效降低心房纤颤或心房扑动患者心血管事件住院风险的药物。心房纤颤是一种有着潜在生命威胁的疾病，对患者、医疗卫生机构和支付方机构带来了巨大负担。由于人口老龄化，全球心房纤颤发病率不断走高，并成为新的公共卫。

8、生难题。美国的心房纤颤患者人数达250万人，欧盟的患者人数更是高达450万人。00061992年开始，已经有许多的有关决奈达隆的合成方法报道。但是，这些方法或多或少都存在一些问题。US005223510首先提供一种合成方法，该方法以2丁基5硝基苯并呋喃为关键中间体，通过一种从左往右的合成策略逐步合成决奈达隆。具体讲，本路线是2丁基5硝基苯并呋喃与对甲氧苯甲酰氯在四氯化锡存在下发生付克反应，得到2丁基34甲氧基苯甲酰基5硝基苯并呋喃，而后用三氯化铝脱去酚上的甲基以裸露出酚羟基，酚羟基上烷基化反应后引入决奈达隆的氨基烷基侧链二丁氨基丙基，至此，决奈达隆的整个骨架搭建完成，其后通过氢化还原硝基后在氨。

9、基上引入甲磺酰基，完成决奈达隆的合成。合成路线如下图所示。0007说明书CN101993427ACN101993430A2/10页50008该方法不足的地方在于，苯并呋喃上的硝基需要通过加氢还原，这不利于工业化生产；另一方面，该路线采用从左往右的逐步合成策略，这种合成策略效率不高。更重要的一点还在于，该合成路线中的中间体2丁基34甲氧基苯甲酰基5硝基苯并呋喃具有诱变性，因此在制备中应该尽量避免使用它。0009US6846936提供了另外一种合成策略，其基本思路是将决奈达隆分成两个片段，采用左右向中间靠拢的合成策略。该路线的基本切割点是苯并呋喃与羰基相连接的键，即将决奈达隆分成2丁基5甲磺酰胺基。

10、苯并呋喃片段式II和43二丁氨基丙氧基苯甲酰基片段式III。00100011式II式III0012对于片段II，该专利选择了一个该片段的前体片段作为构建决奈达隆基本骨架的反应片段式IV。00130014式IV0015式III和式IV通过付克反应连接起来，其后通过氢化还原硝基后在氨基上引入甲磺酰0016基，完成决奈达隆的合成。其合成路线如下图所示0017说明书CN101993427ACN101993430A3/10页60018对于43二丁氨基丙氧基苯甲酰基片段，该专利提供了如下的合成方法00190020该合成策略尽管能够提高合成效率，同时也可以避免使用具有诱变性2丁基34甲氧基苯甲酰基5硝基苯并。

11、呋喃中间体，但是该方法在发生付克反应的时候，可引起酚基上的烷基脱除，这也许就是该路线所制备的决奈达隆也必须通过柱层析纯化的原因所在；另外，这条路线也没有避免氢化还原硝基的不足。0021US6828448和US7312345采用了US6846936的合成策略，但是它采用的是在2丁基5硝基苯并呋喃发生付克反应前先氢化还原硝基，而后在氨基上引入甲磺酰基后再发生付克反应，换句话讲，US6828448和US7312345将US6846936专利中发生付克反应的底物2丁基5硝基苯并呋喃换成了2丁基5甲磺酰胺基苯并呋喃，这样在付克反应后就直接可以得到决奈达隆，其合成图所示。00220023US6828448。

12、提供了两个片段的合成方法0024说明书CN101993427ACN101993430A4/10页70025对于苯并呋喃的片段，US7312345则提供了另外一种合成方法00260027这种合成策略在一定基础上可以提高合成效率，但是，这种方法也会在发生付克反应的时候引起酚基上的烷基脱除。0028目前报道的所有有关决奈达隆的合成方法要么需要氢化，要么需要柱层析分离纯化，这些都限制了这些技术的工业化应用和推广。因此，有必要寻找效率更高，更容易工业化的制备决奈达隆方法。本发明提供的合成方法克服了以往的制备决奈达隆方法的不足。发明内容0029本发明的目的是提供一条路线合理、操作性强、收率高、成本低、工业。

13、化程度高的合成决奈达隆的路线。0030具体讲，本发明是提供了一条合成2丁基343二丁氨基丙氧基苯甲酰基5甲磺酰胺基苯并呋喃决奈达隆的路线。0031说明书CN101993427ACN101993430A5/10页80032为了避免硝基还原，在所用的原料中我们需要选择苯并呋喃上有氨基的原料，同时，为了避免US6828448，US7312345，US6846936专利中付克反应中发生的脱氨基烷基侧链的副反应，本发明采用利用付克反应构建好决奈达隆的骨架后再引入氨基烷基侧链的合成策略。根据这种思路，本发明的基本反应点是保护的5氨基2丁基苯并呋喃与对烷氧基苯甲酰氯发生付克反应，如下00330034其中R和。

14、R1分别为氨基和吩上保护基，R一般为烷基或烷氧基，R1一般为烷基。我们选择的R基团有甲基，乙基，叔丁氧基，苄氧基，甲氧基，乙氧基等，R1为C1C4的烷基。0035在付克反应中，通常选择一种或几种溶剂作为反应介质，溶剂一般选择卤代烃或硝基衍生物，比如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，氯苯，硝基甲烷等。反应温度一般在0到40均可，本发明优选20到25作为反应温度。0036付克反应所选择的路易斯酸通常可以是三氯化铝，三氟化硼，无水四氯化锡，无水三氯化铁以及氯化锌，这些路易斯酸既可以单独使用催化付克反应，也可以相互组合使用催化付克反应。优选无水三氯化铁和三氯化铝。0037在路易斯酸的用量方面，一般选择1当量到。

15、5当量的路易斯酸，优选3当量路易斯酸催化该反应。0038通过付克反应构建好决奈达隆的骨架后需要解决的问题就是如何脱氨基和酚羟基上的保护基团，然后分别在氨基上引入甲磺酰基和在酚羟基上引入氨基烷基侧链。对于脱保护基和引入决奈达隆侧链的策略，本发明既可采用先将保护基同时脱除，然后再分别引入决奈达隆侧链，也可以采用将保护基分别脱除和分别引入决奈达隆侧链。0039在本发明中，可以首先脱去酚羟基上的保护基团，引入氨基烷基侧链后再脱去氨基上的保护基团，最后引入甲磺酰基，如下0040说明书CN101993427ACN101993430A6/10页90041脱酚羟基上的烷基可以选择三氯化铝，三溴化铝，三溴化硼，。

16、三氯化硼等路易斯酸，这些路易斯酸既可以单独使用脱酚羟基上的烷基，也可以相互配合使用脱酚羟基上的烷基，本发明优选三氯化铝。在路易斯酸的用量方面，一般选择1当量到10当量的路易斯酸，优选2当量到5当量，特别优选3当量。适合该反应的溶剂有二氯甲烷，氯仿，1，2二氯乙烷，乙腈，甲苯等，本发明优选二氯甲烷做反应介质。该反应一般在20与回流温度间均能很好进行，从反应效率的角度考虑，本发明优选回流温度。0042在酚羟基上引入二丁胺基丙基的反应中，一些常规的无机碱如碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾都催化该烷基化反应，本发明特别优选碳酸钾作为本反应的催化剂。在催化剂的用量方面，15当量的催化剂用量均能够很好的。

17、催化该反应，本发明特别选择12当量催化剂，特别优选11当量催化剂用量。适合本步反应的溶剂有N，N二甲基甲酰胺DMF，二甲亚砜，丙酮，丁酮，四氢呋喃，甲苯等。本步反应可以在室温到溶剂回流温度间顺利进行，从反应效率的角度考虑，本发明优选溶剂回流温度作为反应温度。0043氨基上的乙酰基，叔丁氧羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基的脱除是通过在不同浓度中的盐酸溶液中加热回流实现的，一般选择10到35的盐酸溶液，优选20的盐酸溶液；叔丁氧羰基也可以通过三氟乙酸脱除，而对于苄氧羰基，则通过氢化反应去除。0044在去掉氨基保护基后得到的底物上引入甲磺酰基的方法在专利US005223510和US6846936中均有报。

18、道，本发明采用其方法二氯甲烷做溶剂，三乙胺做碱顺利得到决奈达隆。0045我们也可以首先脱去氨基上的保护基团，引入甲磺酰基后再脱去酚羟基上的保护基团，最后引入氨基烷基侧链后得到决奈达隆0046说明书CN101993427ACN101993430A7/10页100047对于这种合成路线，所有脱氨基上的保护基和酚羟基上的保护基的方法和引入侧链甲磺酰基和二丁胺基丙基的方法均与首先脱去酚羟基上的保护基团再脱去氨基上的保护基团的方法一致，只是它们反应的顺序不同而已。0048本发明还可采用先将氨基上的保护基和酚羟基上的保护基脱去后再分别引入决奈达隆侧链的方法00490050对于同时将氨基上的保护基和酚羟基上。

19、的保护基脱去，我们可以采用三氯化铝，三溴化铝，三溴化硼，三氯化硼等路易斯酸脱酚羟基上的保护基；氨基上的乙酰基，叔丁氧羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基的脱除是通过在不同浓度中的盐酸溶液中加热回流实现的，一般选择10到35的盐酸溶液，优选20的盐酸溶液；叔丁氧羰基也可以通过三氟乙酸脱除，而对于苄氧羰基，则通过氢化反应去除。0051氨基上是乙酰基，叔丁氧羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基的情况，可以采用48HBR一次性脱去羟基和氨基上的保护基0052说明书CN101993427ACN101993430A8/10页110053在氨基上引入甲磺酰基时，一般的有机碱如三乙胺，吡啶，DMAP，N，N二异丙基乙胺，N甲。

20、基吗啉，这些有机碱既可以单独使用，也可以相互混合使用。在催化剂的用量方面，13当量的催化剂用量均能够很好的催化该反应，本发明特别选择12当量催化剂，特别优选13当量催化剂用量。本步骤的反应温度在0到40间均能很好进行，本发明优选20到25作为反应温度。适合的溶剂有二氯甲烷，氯仿，甲苯，四氢呋喃，丁酮等，本发明优选二氯甲烷作为反应溶剂。0054在酚羟基上引入二丁氨基丙基的方法雷同前面对该类反应的叙述。0055根据对本发明的详细描述，本发明包含了如下的合成步骤0056A2丁基5保护的氨基苯并呋喃与对烷氧基苯甲酰氯发生付克反应；0057B脱氨基和酚羟基上的保护基，然后分别在氨基上引入甲磺酰基和在酚羟。

21、基上引入氨基烷基侧链；具体实施例0058下面给出本发明实施例，是对本发明的说明而不是限制。0059实施例10060对甲氧苯甲酰氯0061将87克对甲氧基苯甲酸，343克二氯亚砜和380毫升甲苯加入1000毫升单口瓶中，加热回流6小时后减压浓缩掉甲苯和二氯亚砜后得对甲氧苯甲酰氯。0062实施例200632丁基34甲氧基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃0064将98克2丁基5乙酰氨基苯并呋喃溶解于干燥的50毫升氯仿中，加入氯化铁3392克，加完后滴加72克对甲氧苯甲酰氯的氯仿溶液20毫升。滴完后继续搅拌反应3小时。将反应混合物倾倒如冰水中，搅拌10分钟后加入500毫升的二氯甲烷，分液，有机层用500毫升。

22、水洗涤三次后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得固体产品115克，收率74。0065实施例300662丁基34甲氧基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃0067将98克2丁基5乙酰氨基苯并呋喃溶解于干燥的50毫升氯仿中，加入四氯化锡296毫升，加完后滴加72克对甲氧苯甲酰氯的氯仿溶液20毫升。滴完后继续搅拌反应3小时。将反应混合物倾倒入冰水中，搅拌10分钟后加入500毫升二氯甲烷，分液，有机层用500毫升水洗涤三次后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得固体产品112克，收率72。0068实施例400692丁基34甲氧基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃说明书CN101993427ACN101993430A9/10页120070将9。

23、8克2丁基5乙酰氨基苯并呋喃溶解于干燥的50毫升硝基甲烷中，加入四氯化锡296毫升，加完后滴加72克对甲氧苯甲酰氯的硝基甲烷溶液20毫升。滴完后继续搅拌反应3小时。将反应混合物倾倒入冰水中，搅拌10分钟后加入500毫升二氯甲烷，分液，有机层用500毫升水洗涤三次后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得固体产品116克，收率74。0071实施例500722丁基34甲氧基苯甲酰基5叔丁氧羰基氨基苯并呋喃0073将127克2丁基5叔丁氧羰基氨基苯并呋喃溶解于干燥的50毫升硝基甲烷中，加入四氯化锡296毫升，加完后滴加72克对甲氧苯甲酰氯的硝基甲烷溶液20毫升。滴完后继续搅拌反应3小时。将反应混合物倾倒入冰水中，。

24、搅拌10分钟后加入500毫升二氯甲烷，分液，有机层用500毫升水洗涤三次后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得固体产品127克，收率69。0074实施例600752丁基34甲氧基苯甲酰基5苄氧羰基氨基苯并呋喃0076将137克2丁基5苄氧羰基氨基苯并呋喃溶解于干燥的50毫升硝基甲烷中，加入四氯化锡296毫升，加完后滴加72克对甲氧苯甲酰氯的硝基甲烷溶液20毫升。滴完后继续搅拌反应3小时。将反应混合物倾倒入冰水中，搅拌10分钟后加入500毫升二氯甲烷，分液，有机层用500毫升水洗涤三次后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得固体产品121克，收率62。0077实施例700782丁基34羟基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃0。

25、079将32克2丁基34甲氧基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃加入到32毫升的二氯甲烷中，加入52克三氯化铝，加热回流36小时。反应完全后将反应混合物倾倒入50毫升冰水中，搅拌15分钟。分液，有机层用30毫升水洗涤三次后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得21克，收率68。0080实施例800812丁基34羟基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃0082将32克2丁基34甲氧基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃加入到32毫升甲苯中，加入52克三氯化铝，加热回流36小时。反应完全后将反应混合物倾倒入50毫升冰水中，搅拌15分钟后再加入30毫升甲苯。分液，有机层用30毫升水洗涤三次后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得23克，收率74。00。

26、83实施例900842丁基34甲氧基苯甲酰基5氨基苯并呋喃0085将32克2丁基34甲氧基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃加入到16毫升的30的盐酸水溶液中，加热回流3小时，反应体系用饱和碳酸氢钠溶液调PH到8，加入50毫升二氯甲烷，分液，有机层用30毫升水洗涤两次后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得28克，收率90。0086实施例1000872丁基34羟基苯甲酰基5氨基苯并呋喃说明书CN101993427ACN101993430A10/10页130088将32克2丁基34甲氧基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃加入到16毫升的48的氢溴酸水溶液中，加热回流10小时，反应体系用饱和碳酸氢钠溶液调PH到8，加入50毫。

27、升二氯甲烷，分液，有机层用30毫升水洗涤两次后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得19克，收率65。0089实施例1100902丁基34羟基苯甲酰基5氨基苯并呋喃0091将3克2丁基34羟基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃加入到16毫升的30的盐酸水溶液中，加热回流3小时，反应体系用饱和碳酸氢钠溶液调PH到8，加入50毫升二氯甲烷，分液，有机层用30毫升水洗涤两次后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得24克，收率83。0092实施例1200932丁基343二丁氨基丙氧基苯甲酰基5乙酰胺基苯并呋喃0094将5克2丁基34羟基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃，碳酸钾4克，四氢呋喃25毫升加入到100毫升的单口瓶中，搅拌10分钟后。

28、加入29克3二丁氨基氯丙氧烷。加热回流5小时。冷却到室温后减压浓缩四氢呋喃，残余物中加入150毫升二氯甲烷和100毫升水，分液，有机层用75毫升水洗涤三次后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得66克，收率87。0095实施例1300962丁基34羟基苯甲酰基5甲磺酰胺基苯并呋喃0097将31克2丁基34羟基苯甲酰基5氨基苯并呋喃，三乙胺3克，四氢呋喃25毫升加入到100毫升的单口瓶中，搅拌下滴加入28克甲磺酰氯。加完后继续搅拌过夜。减压浓缩四氢呋喃，残余物中加入100毫升二氯甲烷和100毫升水，分液，有机层用100毫升水洗涤两次后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得323克，收率83。0098实施例1400992丁基343二丁氨基丙氧基苯甲酰基5甲磺酰胺基苯并呋喃决奈达隆0100将387克2丁基34羟基苯甲酰基5甲磺酰胺基苯并呋喃，碳酸钾41克，四氢呋喃25毫升加入到100毫升的单口瓶中，搅拌10分钟后加入25克3二丁氨基氯丙氧烷。加热回流5小时。冷却到室温后减压浓缩四氢呋喃，残余物中加入150毫升二氯甲烷和100毫升水，分液，有机层用75毫升水洗涤三次后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得残余物用50毫升正己烷重结晶，过滤，得白色固体43克，含量994，收率77。说明书CN101993427A。