益心酮滴丸及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及的是天然植物有效成份制备新剂型及其制备方法，尤其是指一种以山楂叶的总黄酮制备的滴丸剂及其制备方法，该滴丸的商品名为益心酮滴丸。
背景技术
心脑血管疾病是一种常见病、多发病，随着人民生活水平的提高，生活方式的不断改变，伴随而来的是心脑血管疾病的发病率也不断上升，我国13亿人口中，心脑血管疾病患者已超过了4000万。并且冠心病已成为我国3大病死原因之一，多年来，传统的中医中药经过临床治疗验证发现：中药如丹参、蒺藜、山楂、灯盏花等心脑血管疾病具有较好的疗效。所以对前述中药的研究也自然成了国内外研究的热点。
山楂(Crataegus pinnatifida Bge)是蔷薇科植物，具有消积化滞、补脾健胃、活血化瘀的功效，其化学成分可分为有机酸类和黄酮类。有机酸类成分起健胃消食的作用，普遍用于消积化滞、补脾健胃。活血化瘀的有效成分是总黄酮类化合物(总黄酮为活血化瘀的有效部位)。现代药理研究发现：
山楂黄酮具有促进心肌收缩和保护心肌的作用。它能降低心肌脂褐质的含量，促进超氧化物歧化酶的活性，抑制B型单胺氧化酶活性，从而保护心肌。
山楂聚合酮对实验性心肌梗死的家兔心肌有保护作用，可以减少异常Q波的出现，使ST段抬高减轻，缩小心肌梗死地范围。同时黄酮能阻抑O2对膜的损伤起到保护细胞膜的作用，还能明显清除和抑制氧化能力最强的·OH。
山楂总黄酮可增加冠脉流量抗实验性心肌缺氧，抗心率失常等作用，山楂提取液无论体内或体外给药均可显著抑制家兔血小板凝集性，对冠心病的防治有益山楂叶也能显著降低结扎冠脉大鼠的血清磷酸肌酸激酶(CPK)活性，显著减小结扎冠脉大鼠的心肌梗死范围。
山楂能抑制β-羟基-β-甲基戊二酸辅酶A还原酶的活性，从而抑制内源性胆固醇的合成，并能升高高密度脂蛋白，降低低密度脂蛋白，有利于清除周围组织中过多的胆固醇，从而改善体内的脂质代谢。山楂与沙棘配伍制成混合液能显著降低高血脂，大鼠血清TG与TC，并升高胆固醇在HDL-C的比例，对于降低血脂和调理血脂蛋白发挥协同作用，对防止动脉粥样硬化疾病有良好的作用。
山楂浸膏对垂体后叶素引起的心率不齐，有一定的抑制作用。日本用山楂属植物的果实作成制剂，能增强家兔心肌收缩力，加大心室心房的运动振幅，防止由于电介质不平衡引起的心率紊乱，适用于心肌收缩功能不全，即使剂量很小，也能较快地恢复山乌头碱引起的心率不齐，无副作用。山楂的各种提取液均对蟾酥心脏有一定的强心作用，较小剂量注射对麻醉兔、小鼠有降压作用。
将新鲜山楂果实进行切块加水煮沸后用酒精沉淀法得100％山楂注射液，实验山楂注射液对家兔体液免疫和细胞免疫功能的影响，结果证实，对家兔血清溶菌酶的含量，血清血凝抗体滴度，心血T淋巴细胞，E玫瑰花环形成率及心血淋巳细胞转化率均有显著增强作用，说明山楂对体液免疫和细胞免疫有促进作用。另外，山楂通过阻断N-亚硝胺的合成起到抗癌作用，山楂的丙酮提取液对黄曲霉素B1诱导TA98移码型，TA100碱基置换突变株具有抑制作用，从而可以防止由此引起的肝癌。
此外，山楂的煎剂和乙醇提取液对福氏痢疾杆菌、宋内氏痢疾杆菌、变形杆菌、大肠杆菌有抗菌作用，还能使血管舒张，有助于解除局部瘀血状态，并有收缩子宫，促进子宫复原的作用。
临床研究表明：
对心脏的作用
翁维良等对33例心律失常患者进行临床疗效观察，给予病人山楂黄酮片每日3次，每次4片(每片含总黄酮25mg)，4wk为一疗程，发现治疗前5min早搏次数平均为55.66±47.15(x±SD)，治疗后平均为21.50±30.23次，减少61.4％，差别十分明显。临床实践证明，从山楂中提取的总黄酮是治疗心绞痛冠心病的有效成分。用山楂黄酮治疗219例患者，给予病人剂量服法同上，经临床观察对冠心病心绞痛的总有效率为92.2％，心电图的总有效率为47.5％，基本上无副作用。
降血脂作用
在临床方面，杨杰英等人用4种山楂食品对80例高血脂症患者进行观察，结果表明对降血清胆固醇和甘油三酯均有一定作用，治疗前后比较有显著性差异(P＜0.05)，显效占34.2％总有效率为55.2％张春宝等对51例高血脂症患者用复方山楂煎剂治疗，显效20例，占39.2％，总有效率为74.5％，总胆固醇平均下降18.6％，甘油三酯下降27.3％，脂蛋白下降13.0％。
降压作用
郭志莹等治疗高血压患者50例，其中以11期居多，日服山楂糖浆(每m l相当于原生药0.659)，每日3次，每次20ml，1mo为1个疗程。结果1个疗程后显效35例，好转12例，总有效率为94％，并能增进食欲，改善睡眠。
抗血小板聚集作用
血小板功能是否正常对心脏血管疾病的发生起着至关重要的作用。石晶等1以ADP为诱导剂，观察了山楂和泽泻水煎剂在体外对大鼠血小板聚集的抑制作用，结果表明：山楂在抑制血小板聚集时IC50为1.388％k生药/100ml)，泽泻为7.585％(g生药/100ml)，在低浓度情况下，泽泻的抗血小板活性明显提高，并且两药在合用时有明显的协同作用，加之两者均有降血脂作用故推测两药合用时可提高抗动脉硬化的疗效。
20年代中期以后，研究专家发现在山楂叶中总黄酮的含量相对较高，同样具有很好的心血管药理活性。自70年代开始，山楂叶制剂就应用于临床治疗心绞痛和降血脂。剂型有片剂、胶囊剂，如益心酮片、心安胶囊、复心片等，由于在这些传统剂型中药物有效成分都是以微颗粒状态分散，对有效物质体内的扩散溶出有较大的影响，所以存在着吸收缓慢而影响疗效发挥的缺陷。而冠心病和心绞痛均属于临床急症，发病快，需要药物急救，因此提高药物的溶出、吸收速度，尽快发挥药物的疗效至关重要。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种崩解时间短，起效快用于治疗心脑血管疾病的益心酮滴丸。
本发明的另一目的是提供一种益心酮滴丸的制备方法。
本发明通过以下方案予以实施。
本发明的益心酮滴丸，其原料的组份和重量配比为：
山楂叶总黄酮5％-45％
水溶性辅料55％-95％。
本发明的益心酮滴丸，其原料的组份和重量配比为：
山楂叶总黄酮10％-35％
水溶性辅料65％-90％。
本发明的益心酮滴丸，其原料的组份和重量配比为：
山楂叶总黄酮15％-20％
水溶性辅料80％-85％。
本发明的益心酮滴丸，其辅料可以是：聚乙二醇类、泊洛沙姆、甘油明胶等。
本发明的益心酮滴丸，其辅料可以是：由聚乙二醇及泊洛沙姆所组合而成，其重量比为65％-90％/35％-10％。
本发明的益心酮滴丸的制备方法，其主要为：将辅料加热成熔融物后与山楂叶总黄酮混合，移送熔融混合药液进入滴丸机滴制，使药液滴至液状石蜡或植物油冷却剂中冷却，除去冷却剂，选丸。
其中：所述的熔融温度可以为：85℃-105℃；优选的熔融温度可以为：93℃-97℃。
所述的滴制温度可以为：85℃-100℃；优选的滴制温度可以为：93℃-97℃。
所述的冷却剂优选为大豆色拉油。
所述的冷却剂温度可以为：5℃-20℃；优选的冷却剂温度可以为：7℃-16℃；优选的冷却剂温度也可以为：9℃-13℃。
本发明的益心酮滴丸，其中步骤(1)为取辅料加热成熔融物后与山楂叶总黄酮混合，再加入助溶剂助溶。
所述的助溶剂可以为：水、无水乙醇、药用酒精、吐温等极性易挥发性溶剂；而优选的可以是无水乙醇。
本发明的益心酮滴丸剂，是一种利用固体分散技术滴制而成的球形丸剂，其有效药物以分子状态均匀分散在基质中，形成均匀的固体分散体，可以保证单剂量给药准确；药物微粒包埋在基质中，无空隙，隔绝空气，增加了药物的稳定性；药物与基质共熔后使药物均匀地分散在基质中，冷凝成极细的结晶，缩短了溶解、吸收所需的时间，大大加快了发挥疗效的速度和提高生物利用度，降低副作用。
本发明的益心酮滴丸的制备方法，在常规滴丸制备方法的基础上对滴丸基质及辅料与主药的配比剂量和制备过程中的各种温度经过多次实验研究优选，具有工艺简单，易于控制，产品质量稳定，无有害残留的特点。
下面的药效学研究及结论进一步说明了本发明滴丸剂型的有益效果。
主要药效学研究及结论
本研究根据《中药新药研究指南》，观察了益心酮滴丸对急性心肌缺血的治疗作用，以及与欣得新片剂(益心酮片)作比较。
实验采用麻醉犬冠状动脉左前降支结扎建立心肌缺血模型，进行心外膜电图标测和定量组织学(N-BT染色法)方法，研究经灌胃给药后对心肌缺血的影响。结果显示，益心酮滴丸25、50、100mg/kg灌胃给药可显著降低大冠脉结扎后心肌缺血的程度，缩小心肌缺血的范围，作用强度与剂量有一定的关系，在同样剂量下(50mg/kg)，益心酮滴丸比欣得新片剂(益心酮片)，起效快，作用强。而且组织学检测结果与心外膜电图测定结果一致，与生理盐水对照组比较，益心酮滴丸可显著减小梗死范围。试验结果表明，益心酮滴丸能够显著减轻犬心肌梗死时的心肌缺血程度和范围，减小梗死范围，作用优于欣得新片剂(益心酮片)。
毒理学研究文献资料
文献(《中国中药杂志》1994年19卷第8期454页)对四种山楂属的植物(山里红、山楂、野山楂和云南山楂)的毒性进行了研究。取昆明小鼠40只，体重18-22g，均分为4组。每组10只，♀♂各半。动物禁食12h后，各组分别以4种山楂的最大浓度和最大体积(126g生药/kg)ig1次，观察药后两周内动物的异常表现及死亡情况。结果云南山楂组和野山楂组在给药后第1～2大，分别有1只死亡。其余动物在给药后均有少动和毛色不光泽，24h后逐渐恢复正常，表明4种山楂的口服LD50均大于126g生药/kg，毒性很小。山楂总黄酮在临床应用多年，未见毒性报道。
结论：益心酮滴丸克服了传统的片剂、胶囊等剂型崩解时间长、吸收缓慢、质量标准简单化的缺点，质量可控性更强，起效更快，服用携带更为方便，对治疗冠心病，心绞痛，高脂血症，脑动脉供血等症具有更加显著的效果。
【具体实施方式】
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，下述各实施例仅用于说明本发明，但对本发明并没有限制。
实施例一
称取4.95Kg的PEG6000和0.55Kg Poloxamer188混合，置于罐中，95℃加热使其熔融，再加4.5Kg的山楂叶总黄酮，加入2.8L药用无水乙醇助溶搅拌均匀，使乙醇充分挥发。滴丸机贮药室恒温至95℃，将上述药液输入贮药室，并将冰箱中预冷的大豆色拉油调节温度约为10℃，倒入冷却柱中。开启贮药室开关，使药液以适当的速度滴入大豆色拉油冷却液中。滴制完毕，于收集口收集滴丸，除去滴丸表面的冷却液，即可。
实施例二
称取6.175Kg的PEG4000和3.325Kg Poloxamer188混合，置于罐中，105℃加热使其熔融，再加入0.5Kg的山楂叶总黄酮，加入0.313L药用无水乙醇助溶搅拌均匀，使乙醇充分挥发。滴丸机贮药室恒温至100℃，将上述药液输入贮药室，并将冰箱中预冷的大豆色拉油调节温度约为5℃，倒入冷却柱中。开启贮药室开关，使药液以适当的速度滴入大豆色拉油冷却液中。滴制完毕，于收集口收集滴丸，除去滴丸表面的冷却液，即可。
实施例三
称取6.64Kg的PEG4000和1.665Kg Poloxamer188混合，置于罐中，105℃加热使其熔融，再加入1.7Kg的山楂叶总黄酮，加入0.85L水助溶搅拌均匀，使水充分挥发。滴丸机贮药室恒温至98℃，将上述药液输入贮药室，并将冰箱中预冷的大豆油调节温度约为6℃，倒入冷却柱中。开启贮药室开关，使药液以适当的速度滴入大豆油冷却液中。滴制完毕，于收集口收集滴丸，除去滴丸表面的冷却液，即可。
实施例四
称取7.2Kg的PEG4000和1.8Kg PEG6000混合，置于罐中，85℃加热使其熔融，再加入1.0Kg的山楂叶总黄酮，加入0.325L药用无水乙醇助溶搅拌均匀，使乙醇充分挥发。滴丸机贮药室恒温至85℃，将上述药液输入贮药室，并将冰箱中预冷的轻质液态石蜡冷却剂调节温度约为9℃，倒入冷却柱中。开启贮药室开关，使药液以适当的速度滴入轻质液态石蜡冷却液中。滴制完毕，于收集口收集滴丸，除去滴丸表面的冷却剂，即可。
实施例五
称取5.687Kg的PEG6000和0.813Kg PEG10000混合，置于罐中，100℃加热使其熔融，再加入3.5Kg的山楂叶总黄酮，加入2.187L药用无水乙醇助溶搅拌均匀，使乙醇充分挥发。滴丸机贮药室恒温至97℃，将上述药液输入贮药室，并将冰箱中预冷液态石蜡的调节温度约为13℃，倒入冷却柱中。开启贮药室开关，使药液以适当的速度滴入液态石蜡冷却剂中。滴制完毕，于收集口收集滴丸，除去滴丸表面的冷却剂，即可。
实施例六
称取6.375Kg的PEG6000和2.125Kg Poloxamer188混合，置于罐中，99℃加热使其熔融，再加入1.5Kg的山楂叶总黄酮，加入0.938L药用无水乙醇助溶搅拌均匀，使乙醇充分挥发。滴丸机贮药室恒温至97℃，将上述药液输入贮药室，并将冰箱中预冷的大豆色拉油调节温度约为16℃，倒入冷却柱中。开启贮药室开关，使药液以适当的速度滴入大豆色拉油冷却剂中。滴制完毕，于收集口收集滴丸，除去滴丸表面的冷却剂，即可。
实施例七
称取6.667Kg的PEG6000和1.333Kg Poloxamer188混合，置于罐中，93℃加热使其熔融，再加入2.0Kg的山楂叶总黄酮，加入1.25L药用无水乙醇助溶搅拌均匀，使乙醇充分挥发。滴丸机贮药室恒温至90℃，将上述药液输入贮药室，并将冰箱中预冷的菜籽色拉油调节温度约为7℃，倒入冷却柱中。开启贮药室开关，使药液以适当的速度滴入菜籽色拉油冷却剂中。滴制完毕，于收集口收集滴丸，除去滴丸表面的冷却剂，即可。
实施例八
称取7.114Kg的PEG6000和1.186Kg Poloxamer188混合，置于罐中，90℃加热使其熔融，再加入1.7Kg的山楂叶总黄酮，加入1.063L药用无水乙醇助溶搅拌均匀，使乙醇充分挥发。滴丸机贮药室恒温至90℃，将上述药液输入贮药室，并将冰箱中预冷的大豆色拉油调节温度约为11℃，倒入冷却柱中。开启贮药室开关，使药液以适当的速度滴入大豆色拉油冷却剂中。滴制完毕，于收集口收集滴丸，除去滴丸表面的冷却剂，即可。
实施例九
称取6.72Kg的PEG6000和1.68Kg Poloxamer188混合，置于罐中，97℃加热使其熔融，再加入1.6Kg的山楂叶总黄酮，加入1.0L无水乙醇助溶搅拌均匀，使无水乙醇充分挥发。滴丸机贮药室恒温至99℃，将上述药液输入贮药室，并将冰箱中预冷的液态石蜡调节温度约为18℃，倒入冷却柱中。开启贮药室开关，使药液以适当的速度滴入液态石蜡冷却剂中。滴制完毕，于收集口收集滴丸，除去滴丸表面的冷却剂，即可。
实施例十
称取4.05Kg的PEG6000和4.05Kg Poloxamer188混合，置于罐中，97℃加热使其熔融，再加入1.9Kg的山楂叶总黄酮，加入1.188L无水乙醇助溶搅拌均匀，使乙醇充分挥发。滴丸机贮药室恒温至90℃，将上述药液输入贮药室，并将冰箱中预冷的大豆色拉油调节温度约为16℃，倒入冷却柱中。开启贮药室开关，使药液以适当的速度滴入大豆色拉油冷却剂中。滴制完毕，于收集口收集滴丸，除去滴丸表面的冷却剂，即可。
实施例十一
称取7.0Kg的PEG6000置于罐中，98℃加热使其熔融，再加入3.0Kg的山楂叶总黄酮，加入1.5L水助溶搅拌均匀，使水充分挥发。滴丸机贮药室恒温至92℃，将上述药液输入贮药室，并将冰箱中预冷的棉花油调节温度约为20℃，倒入冷却柱中。开启贮药室开关，使药液以适当的速度滴入棉子油冷却剂中。滴制完毕，于收集口收集滴丸，除去滴丸表面的冷却剂，即可。
实施例十二
称取9.2Kg的PEG4000置于罐中，98℃加热使其熔融，再加入0.8Kg的山楂叶总黄酮，加入0.4Kg吐温-80助溶搅拌均匀，使吐温充分挥发。滴丸机贮药室恒温至92℃，将上述药液输入贮药室，并将冰箱中预冷的大豆色拉油调节温度约为20℃，倒入冷却柱中。开启贮药室开关，使药液以适当的速度滴入大豆色拉油冷却剂中。滴制完毕，于收集口收集滴丸，除去滴丸表面的冷却剂，即可。
实施例十三
称取8.8Kg的Poloxamer188置于罐中，96℃加热使其熔融，再加入1.2Kg的山楂叶总黄酮，加入0.75L药用无水乙醇助溶搅拌均匀，使乙醇充分挥发。滴丸机贮药室恒温至90℃，将上述药液输入贮药室，并将冰箱中预冷的轻质液态石蜡调节温度约为18℃，倒入冷却柱中。开启贮药室开关，使药液以适当的速度滴入轻质液态石蜡冷却剂中。滴制完毕，于收集口收集滴丸，除去滴丸表面的冷却剂，即可。
实施例十四
取7.5Kg的PEG10000，96℃加热使其熔融，搅拌均匀后，加入2.5Kg山楂叶总黄酮，均混，再加入1.566L药用无水乙醇，继续搅拌，使药用无水乙醇充分挥发，保持熔融状物料温度在95±3℃，移至滴丸中滴制，滴入10±5℃的菜籽色拉油冷却剂中，凝固成丸，在收集口收集后，除去附着于表面的冷却剂，并冷冻和真空干燥，检验包装。
实施例十五
取7.00Kg的甘油明胶，97℃加热使其熔融，搅拌均匀后，加入3.0Kg山楂叶总黄酮，均混，再加入1.5Kg水，继续搅拌，使水充分挥发，保持熔融状物料温度在95±3℃，移至滴丸中滴制，滴入10±3℃的大豆色拉油冷却剂中，凝固成丸，在收集口收集后，除去附着于表面的冷却剂，并冷冻和真空干燥，检验包装。
实施例十六
取5.6Kg的PEG4000、2.4Kg Poloxamer188，94℃加热使其熔融，搅拌均匀后，加入2.0Kg山楂叶总黄酮，均混，保持温度在95±3℃，移至滴丸中滴制，滴入10±2℃的大豆色拉油冷却剂中，凝固成丸，在收集口收集后，除去附着于表面的冷却剂，并冷冻和真空干燥，检验包装。