3- 氨基 -2- 氯 -6- 三氟甲基吡啶的制造方法 【技术领域】
本发明涉及作为医药、 农药等的中间体有用的 3- 氨基 -2- 氯 -6- 三氟甲基吡啶的 制造方法。背景技术
3- 氨基 -2- 氯 -6- 三氟甲基吡啶是作为医药、 农药的中间体公知的化合物, 作为其 制造方法, 专利文献 1 中公开了通过 2- 氯 -3- 硝基 -6- 三氟甲基吡啶的还原的制法。
专利文献 1 : 特开昭 63-48268 号 发明内容 虽然 3- 氨基 -2- 氯 -6- 三氟甲基吡啶的制造方法已经在专利文献 1 中公开, 但是 收率较低, 作为工业制造方法不充分。
本发明的目的在于提供在工业上收率良好地制造 3- 氨基 -2- 氯 -6- 三氟甲基吡 啶的方法。
本发明者们为了解决上述课题进行了各种研究, 结果发现, 可以通过在溶剂 和 碱 的 存 在 下, 使 2- 氯 -6- 三 氟 甲 基 烟 酰 胺 与 次 氯 酸 盐 反 应 来 高 收 率 地 制 造 3- 氨 基 -2- 氯 -6- 三氟甲基吡啶, 而且发现有效地制造作为其原料的 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰胺 的方法, 从而完成了本发明。
即, 本发明涉及 3- 氨基 -2- 氯 -6- 三氟甲基吡啶的制造方法, 其特征在于, 在 溶剂和碱的存在下, 使 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰胺与次氯酸盐反应。另外, 本发明涉及使 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酸与亚硫酰氯或草酰氯反应以制造 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰氯, 使所得 的 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰氯与氨水反应以制造 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰胺的方法 ; 以及涉 及在碱的存在下, 使 2- 羟基 -6- 三氟甲基烟酰胺与三氯氧化磷 (phosphorus oxychloride) 反应以制造 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰腈, 使所得的 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰腈与浓硫酸反应 以制造 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰胺的方法。
根据本发明的制造方法, 可以在工业上效率良好地制造 3- 氨基 -2- 氯 -6- 三氟甲 基吡啶。
具体实施方式
以下, 对本发明的制造方法进行详细说明。
如反应 [A] 所示, 式 (I) 所表示的 3- 氢基 -2- 氯 -6- 三氟甲基吡啶可以通过在溶 剂和碱的存在下, 使式 (II) 所表示的 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰胺与次氯酸盐反应来制造。
作为可以在本反应中使用的次氯酸盐, 优选为次氯酸钠、 次氯酸钾等次氯酸碱金 属盐, 其中更优选次氯酸钠。次氯酸盐的使用量相对于式 (II) 的化合物为 0.5 ~ 1.5 倍摩 尔, 优选为 0.7 ~ 1 倍摩尔。
作为可以在本反应中使用的碱的实例, 可列举氢氧化钠、 氢氧化钾等碱金属氢氧 化物 ; 氢氧化钡、 氢氧化钙等碱土类金属氢氧化物, 其使用量相对于式 (II) 的化合物为 2 ~ 3 倍摩尔。作为碱, 优选为氢氧化钠。
作为溶剂, 只要是无反应活性的溶剂即可, 可以从以下溶剂中适当选择 1 种或 2 种
以上 : 例如, 四氢呋喃、 二烷等醚类 ; 乙腈、 丙腈、 N, N- 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 六甲基磷酰三胺、 环丁砜、 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮等极性非质子性溶剂 ; 水等。溶剂可 以以相对于式 (II) 的化合物为 5 ~ 10 倍容量使用。溶剂优选为水。
反应通常可以在 60 ~ 100℃下进行, 反应时间通常为 0.5 ~ 1 小时左右。
作为上述反应 [A] 的原料的式 (II) 的化合物可以通过下述的反应 [B] 或 [C] 来 制造。
在反应 [B] 中, 通常可以通过将式 (III) 所表示的 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酸转变成 式 (IV) 所表示的 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰氯 ( 酰氯 ), 然后在溶剂的存在下将所得的酰氯用 氨水进行处理来获得式 (II) 的化合物。
转变成酰氯的反应通常可以通过使式 (III) 的化合物与等摩尔以上的亚硫酰氯 或草酰氯反应来进行。
本反应可以使用溶剂, 作为溶剂, 只要是无反应活性的溶剂即可, 可以从以下溶剂 中适当选择 1 种或 2 种以上 : 例如, 二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 氯苯等卤代烃类 ; 苯、 甲苯、 二甲苯等芳香族烃类等。
反应通常可以在 60 ~ 100℃下进行, 反应时间通常为 0.5 ~ 2 小时左右。
本反应中制造的式 (IV) 的化合物可以精制或无需精制而用于下一反应。
接下来, 可以通过通常在溶剂的存在下优选用 20 ~ 30%的氨水对所得的酰氯进 行处理, 来制造式 (II) 的化合物。
氨水可以相对于式 (IV) 的化合物过量使用, 优选为 3 倍摩尔~ 10 倍摩尔。
作为溶剂, 只要是无反应活性的溶剂即可, 可以从以下溶剂中适当选择 1 种或 2 种
以上 : 例如, 丁基甲基醚、 四氢呋喃、 二烷、 二甲氧基乙烷等醚类 ; 乙腈、 丙腈、 N, N- 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 六甲基磷酰三胺、 环丁砜、 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮等极性非 质子性溶剂等。溶剂可以以相对于式 (III) 的化合物为 1 ~ 3 倍容量使用。
反应通常可以在 0 ~ 40℃下进行, 反应时间通常为 0.5 ~ 2 小时左右。
反应 [C] 通常可以通过用 1 ~ 3 倍容量的优选 94 ~ 98%的浓硫酸对式 (V) 所表 示的 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰腈进行处理来进行。
反应通常可以在 60 ~ 80℃下进行, 反应时间通常为 1 ~ 3 小时左右。
式 (V) 的化合物可以通过反应 [D] 来制造。
反应 [D] 通常可以通过在碱的存在下使式 (VI) 所表示的 2- 羟基 -6- 三氟甲基烟 酰胺与三氯氧化磷反应来进行。
本反应所使用的三氯氧化磷可以以相对于式 (VI) 的化合物为 2 ~ 3 倍摩尔使用。
作为可以在本反应中使用的碱, 可以从以下碱中适当选择 1 种或 2 种以上 : 三 甲胺、 三乙胺、 三异丙胺、 二异丙基乙基胺、 三丁胺、 4- 二甲基氨基吡啶、 4- 吡咯烷基吡啶、 N- 甲基吗啉、 N, N- 二甲基苯胺、 N, N- 二乙基苯胺、 N- 乙基 -N- 甲基苯胺、 1, 8- 二氮杂二环 [5.4.0]-7- 十一碳烯、 1, 4- 二氮杂二环 [2.2.2] 辛烷等叔胺类 ; 喹啉 ; 吡啶 ; 2, 6- 二甲基吡 啶等。碱可以以相对于式 (V) 的化合物为 1 ~ 3 倍摩尔使用。碱优选为叔胺类或喹啉。
本反应通常可以在 100 ~ 160℃, 优选在 130 ~ 140℃下进行, 反应时间通常为 3 ~ 36 小时左右。
本反应根据需要可以在溶剂存在下进行。作为溶剂, 只要是不对反应产生不良影 响的溶剂即可, 可以列举例如甲苯、 二甲苯、 氯苯、 1, 2- 二氯苯、 1, 3- 二氯苯、 1, 4- 二氯苯等 芳香族烃类, 其中优选 1, 2- 二氯苯。
此外, 本发明还包含以下方法。
(1) 通过由上述反应 [B] 来制造式 (II) 的化合物, 在碱的存在下使式 (II) 的化合 物与次氯酸盐反应来制造式 (I) 的 3- 氨基 -2- 氯 -6- 三氟甲基吡啶的方法。
(2) 通过由上述反应 [C] 制造式 (II) 的化合物, 在碱的存在下使式 (II) 的化合物 与次氯酸盐反应来制造式 (I) 的 3- 氨基 -2- 氯 -6- 三氟甲基吡啶的方法。
(3) 通过由上述反应 [D] 和 [C] 制造式 (II) 的化合物, 在碱的存在下使式 (II) 的 化合物与次氯酸盐反应来制造式 (I) 的 3- 氨基 -2- 氯 -6- 三氟甲基吡啶的方法。
实施例
为了更详细地说明本发明, 以下记载实施例, 但是本发明的解释不限于这些实施例。 实施例 1 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰腈的合成 (1)
向 300g 2- 羟基 -6- 三氟甲基烟酰胺中添加 300mL 三乙胺, 一点点地滴加 300mL 三氯氧化磷。在 130℃下反应 4 小时, 然后将放冷后的反应液缓慢加入 1L 水中。在用冰冷 却下, 搅拌 30 分钟, 然后滤取析出的固体, 用 300mL 水洗涤。将滤取的固体通过减压蒸馏 (120℃ /18 毫米汞柱 ) 进行精制, 从而获得了 247g 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰腈 ( 熔点 : 35 ~ 1 36℃ )。 H-NMR(CDCl3)δ = 7.75(1H, d, J = 7.8Hz), 8.21(1H, d, J = 7.8Hz).
实施例 2 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰腈的合成 (2)
向 100g 2- 羟基 -6- 三氟甲基烟酰胺中依次加入 86mL 喹啉、 136mL 三氯氧化磷, 在 140℃下搅拌 24 小时。 使所得的残渣回到室温, 然后慢慢地加入 500mL 水中, 在用冰冷却 下搅拌后, 滤取析出的固体, 通过减压蒸馏 (90℃ /4 毫米汞柱 ) 进行精制, 从而获得了 72g 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰腈。
实施例 3 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰腈的合成 (3)
向 300g 2- 羟基 -6- 三氟甲基烟酰胺的 600ml 1, 2- 二氯苯悬浮液中添加 300mL 三乙胺, 一点点地滴加 300mL 三氯氧化磷。在 140℃下反应 4 小时, 然后将放冷的反应液缓 慢加入 1L 水中。分离出有机层, 通过减压蒸馏 (110 ~ 120℃ /15 毫米汞柱 ) 进行精制, 从 而获得了 220g 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰腈。
实施例 4 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰胺的合成 (1)
向 49g 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酸中滴加 49mL 草酰氯、 1 滴 DMF( 二甲基甲酰胺 ), 回 流 1 小时。反应结束后, 在减压下蒸馏除去过量的草酰氯, 从而获得了粗制的 2- 氯 -6- 三 1 氟甲基烟酰氯 ( 油状物质 )。 H-NMR(CDCl3)δ = 7.78(1H, d, J = 7.6Hz), 8.50(1H, d, J= 7.6Hz).
接下来, 将在所得的 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰氯中加入有 50mL THF( 四氢呋喃 ) 得 到的溶液, 在用冰冷却下一点点地滴加到 250mL 28 重量%氨水中。搅拌 30 分钟, 然后加 水, 滤取, 水洗, 干燥, 从而获得了 40.7g 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰胺 ( 熔点 : 215 ~ 217℃ )。 1 H-NMR(DMSO-d6)δ = 7.97(1H, bs), 8.00(1H, d, J = 7.4Hz), 8.18(1H, bs), 8.18(1H, d, J = 7.4Hz).
实施例 5 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰胺的合成 (2)
向 100g 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰腈中加入 140mL 96 体积%硫酸, 在 75 ℃下搅 拌 2 小时。将反应液投入 500mL 冷水中, 滤取析出的结晶, 水洗, 干燥, 从而获得了 108g 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰胺。
实施例 6 3- 氨基 -2- 氯 -6- 三氟甲基吡啶的合成
在用冰冷却下向 200g 2- 氯 -6- 三氟甲基烟酰胺和 1000ml 水的混合物中滴加 432ml 的 11.6 重量%次氯酸钠水溶液, 然后滴加 190ml 10 当量氢氧化钠水溶液, 在 90℃ 下搅拌 30 分钟。将反应混合物冷却至 10℃, 滤取析出的结晶, 用 100ml 冷水洗涤 3 次, 然 后在室温下干燥 24 小时, 从而获得了 144g 3- 氨基 -2- 氯 -6- 三氟甲基吡啶 ( 熔点 : 96 ~ 1 97℃ )。 H-NMR(CDCl3)δ = 4.47(2H, bs, NH2), 7.09(1H, d, J = 7.8Hz), 7.42(1H, d, J= 7.8Hz).
产业可利用性
通过本发明制造而成的 3- 氨基 -2- 氯 -6- 三氟甲基吡啶等作为医药、 农药等的中 间体广泛有用。
需说明的是, 2008 年 3 月 4 日申请的日本专利申请 2008-053247 号的说明书、 权利 要求书和摘要的全部内容以引用的方式并入本文作为本发明的说明书的内容。7