一种红景天药物制剂及其制备方法与用途 技术领域
本发明涉及一种红景天提取物的药物制剂，以及由药物制剂的制备方法与医药用途。
背景技术
红景天为景天科红景天属植物(Rhodiola L.)，为多年生草本或亚灌木植物。我国有73种，分布于东北、华北、西北及西南地区，玫瑰红景天在我国主要分布在华北地区，高山红景天和长白红景天主要分布在长白山区，小丛红景天在华北、东北地区均有分布。红景天经过苏联诸多科学家20～30年的研究，发现某些药效要优于人参、刺五加。人参兴奋作用过强，刺五加能引起便秘，而红景天则无上述副作用。因此，认为红景天是一种很有开发前景的环境适应药物，正在引起世界范围内的注意。中国、日本、台湾也进行了研究，并与苏联的研究结果一致。即具有明显的扩张冠脉血管、降低冠脉阻力、抗缺氧、抗寒冷、抗疲劳等作用，可提高人们的工作效率，延缓机体的衰老，防止疾病的发生。
目前，红景天制剂主要为口服制剂，在提取经景天提取物时多采用水提工艺，没有去除过多的无效成分，有效成分含量低，制备工艺及制剂落后；用该提取方法制备出的固体制剂口服给药见效慢，不适于心血管等急性疾病的治疗，且固体制剂在制备过程中受热时间长，有效成分损失大，制剂的质量差异较大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种有效成分含量高、给药见效快的红景天药物制剂，它能提高免疫力、抗疲劳、扩张冠脉血管、降低冠脉阻力，抗缺氧，对心绞痛、冠心病有确切疗效。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供上述红景天药物制剂的制备方法。
本发明还提供了上述药物制剂的医药用途。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种红景天药物制剂，其特点是，所述制剂的剂型为粉针剂，它是由红景天提取物与冻干粉针支撑剂制成的组合物，组合物中有效成分红景天苷含量不小于25％。所述的冻干粉针支撑剂为制药中常规应用的冻干粉针支撑剂，如葡萄糖、甘露醇等。
本发明所要解决地技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种红景天药物制剂的制备方法，其特点是，取红景天，加50～80％乙醇在70～80℃温浸提取，减压回收乙醇，浓缩，加水稀释，静置，滤过，滤液通过大孔吸附树脂吸附，用蒸馏水冲洗至流出液无色，用稀乙醇洗脱，收集洗脱液，在70-80℃，-0.5--1.0MPa条件下减压回收乙醇至无醇味，得红景天提取物；取红景天提取物，加注射用水溶解，加0.5-2.0％的冻干粉针支撑剂，静置，过滤，滤液以10000-30000道尔顿滤膜超滤，补充注射用水至超滤液，超滤液无菌分装于灭菌西林瓶中，冷冻干燥，压塞，压盖，即得红景天冻干粉针剂。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本发明是一种红景天药物制剂的制备方法，其特点是，取红景天，加水10-12倍量煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，合并滤液，在70-80℃，-0.5--1.0MPa条件下减压回收至含3-5g生药/ml，加乙醇至含醇量60-80％，静止20-30小时，滤过，在70-90℃，-0.5--1.0MPa条件下减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至含4-6g生药/ml，加乙醇至含醇量70-90％，加15-25％NaOH调pH至7-9，静止20-30小时，滤过，回收乙醇，减压浓缩，得红景天提取物；取红景天提取物，加注射用水溶解，加0.5-2.0％的冻干粉针支撑剂，静置，过滤，滤液以10000-30000道尔顿滤膜超滤，补充注射用水至超滤液，超滤液无菌分装于灭菌西林瓶中，冷冻干燥，压塞，压盖，即得红景天冻干粉针剂。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的红景天药物制剂的制备方法，其特点是，所述的冻干粉针剂中红景天苷的含量不小于25％。
本发明所述的一种红景天药物制剂在治疗心血管疾病中的用途。
与现有技术相比，本发明的药物制剂及制备方法具有以下优点：1)制备工艺中红景天提取物浸膏有效成分含量高，红景天苷的保留率达到94％以上；2)浸膏加水溶解后能配成真溶液，不同于一般助溶剂配制的溶液，该提取物回收及浓缩均在减压条件下进行，受热时间短，保持其有效成分不变，增加了制剂的均一性及稳定性；3)药液经超滤去除了原提取物中的大分子、热原、微粒、微生物等严重影响其安全性的杂质，显著地提高了制剂的安全性，同时超滤过种中可使红景天苷的转移率在92％以上；4)冻干粉针剂成型工艺在无菌条件下分装，经冷冻干燥制得，利于静脉给药制剂的安全，同时便于医生和患者使用；5)通过二次醇沉工艺或大孔树脂吸附工艺有效除去大分子物质、色素、树脂、鞣质等有害成分，有效成分保留完全，使制剂安全、稳定、疗效高、见效快。
具体实施方式
下面的实施例是为了让本领域技术人员进一步的了解本发明，而不是对本发明权利的限制。
实施例1。红景天药物制剂。
所述制剂的剂型为粉针剂，它是由红景天提取物与冻干粉针支撑剂葡萄糖制成的组合物，组合物中有效成分红景天苷含量为25％。
实施例2。红景天药物制剂。
所述制剂的剂型为粉针剂，它是由红景天提取物与冻干粉针支撑剂甘露醇制成的组合物，组合物中有效成分红景天苷含量为30％。
实施例3。红景天冻干粉针剂的制备。
取红景天60克，加50％乙醇在70℃温浸提取，减压回收乙醇，浓缩，加水稀释，静置，滤过，滤液通过大孔吸附树脂吸附，用蒸馏水冲洗至流出液无色，用稀乙醇洗脱，收集洗脱液，在75℃，-0.5MPa条件下减压回收乙醇至无醇味，得红景天提取物；取红景天提取物，加注射用水溶解，加0.5％的甘露醇，静置，过滤，滤液以10000道尔顿滤膜超滤，补充注射用水至超滤液，超滤液无菌分装于灭菌西林瓶中，冷冻干燥，压塞，压盖，即得红景天冻干粉针剂，冻干粉针剂中红景天苷的含量为30％。
实施例4。红景天冻干粉针剂的制备。
取红景天600克，加80％乙醇在80℃温浸提取，减压回收乙醇，浓缩，加水稀释，静置，滤过，滤液通过大孔吸附树脂吸附，用蒸馏水冲洗至流出液无色，用稀乙醇洗脱，收集洗脱液，在70℃，-1.0MPa条件下减压回收乙醇至无醇味，得红景天提取物；取红景天提取物，加注射用水溶解，加1.0％的甘露醇，静置，过滤，滤液以30000道尔顿滤膜超滤，补充注射用水至超滤液，超滤液无菌分装于灭菌西林瓶中，冷冻干燥，压塞，压盖，即得红景天冻干粉针剂，冻干粉针剂中红景天苷的含量为25％。
实施例5。红景天冻干粉针剂的制备。
取红景天6000克，加70％乙醇在75℃温浸提取，减压回收乙醇，浓缩，加水稀释，静置，滤过，滤液通过大孔吸附树脂吸附，用蒸馏水冲洗至流出液无色，用稀乙醇洗脱，收集洗脱液，在80℃，-0.8MPa条件下减压回收乙醇至无醇味，得红景天提取物；取红景天提取物，加注射用水溶解，加2.0％的甘露醇，静置，过滤，滤液以20000道尔顿滤膜超滤，补充注射用水至超滤液，超滤液无菌分装于灭菌西林瓶中，冷冻干燥，压塞，压盖，即得红景天冻干粉针剂。
实施例6。红景天冻干粉针剂的制备。
取红景天，加水10倍量煎煮1次，每次3小时，滤过，合并滤液，在70℃、-0.5MPa条件下减压回收至含3生药/ml，加乙醇至含醇量60％，静止20小时，滤过，在70℃，-0.5MPa条件下减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至含4生药/ml，加乙醇至含醇量70％，加15％NaOH调pH至7，静止20小时，滤过，回收乙醇，减压浓缩，得红景天提取物；取红景天提取物，加注射用水溶解，加0.5％的甘露醇，静置，过滤，滤液以10000道尔顿滤膜超滤，补充注射用水至超滤液，超滤液无菌分装于灭菌西林瓶中，冷冻干燥，压塞，压盖，即得红景天冻干粉针剂。
实施例7。红景天冻干粉针剂的制备。
取红景天6000克，加水11倍量煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，在90℃，-1.0MPa条件下减压回收至含4g生药/ml，加乙醇至含醇量80％，静止30小时，滤过，在75℃，-1.0MPa条件下减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至含5g生药/ml，加乙醇至含醇量90％，加20％NaOH调pH至8，静止30小时，滤过，回收乙醇，减压浓缩，得红景天提取物；取红景天提取物，加注射用水溶解，加1.0％的冻干粉针支撑剂葡萄糖，静置，过滤，滤液以20000道尔顿滤膜超滤，补充注射用水至超滤液，超滤液无菌分装于灭菌西林瓶中，冷冻干燥，压塞，压盖，即得红景天冻干粉针剂，冻干粉针剂中红景天苷的含量为30％。
实施例8。红景天冻干粉针剂的制备。
取红景天6000克，加水12倍量煎煮3次，每次1小时，滤过，合并滤液，在80℃，-0.8MPa条件下减压回收至含5g生药/ml，加乙醇至含醇量70％，静止24小时，滤过，在80℃，-0.8MPa条件下减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至含6g生药/ml，加乙醇至含醇量80％，加25％NaOH调pH至9，静止24小时，滤过，回收乙醇，减压浓缩，得红景天提取物；取红景天提取物，加注射用水溶解，加2.0％的冻干粉针支撑剂，静置，过滤，滤液以30000道尔顿滤膜超滤，补充注射用水至超滤液，超滤液无菌分装于灭菌西林瓶中，冷冻干燥，压塞，压盖，即得红景天冻干粉针剂，冻干粉针剂中红景天苷的含量为25％。
实施例9。红景天冻干粉针剂的制备。
取红景天6000g，加8倍量的60％乙醇溶液在60℃温度下，温浸3小时，滤过，加7倍量的60％乙醇溶液，在60℃温度下，温浸2小时，滤过，合并滤液，在80℃，-0.8MPa条件下减压回收乙醇后，浓缩至原体积的三分之一，加水稀释至原体积的二倍，放置24小时，滤过，滤液通过大孔吸附树脂吸附，用蒸馏水冲洗至流出液无色，以80％乙醇溶液为溶剂，洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇至无醇味，得红景天提取物；取红景天提取物，加5000ml注射用水，搅拌，静置，过滤，滤液，加入甘露醇60g使溶解，超滤(膜分子量3万)，补充注射用水至超滤液6000ml，滤液无菌分装于灭菌西林瓶中，每瓶6ml，冷冻干燥，压塞，压盖，即得本发明红景天冻干粉针剂。
上述实施例中的红景天粉针剂都可以用于治疗心血管疾病。
实施例10。红景天提取物回收及浓缩条件的选择。
该方中的主要有效成分是红景天苷等。红景天苷等成分遇热不稳定。为了减少红景天苷等成分的损失，比较了常压及减压(80℃)回收、浓缩的含量成分变化：
表1浓缩条件实验结果分析
浓缩方式 红景天苷保留率(％)
常压浓缩 77.63
减压浓缩 94.16
从表1可知，药液浓缩及回收溶剂时，均在减压(-0.08Mpa)条件下进行，温度不超过80℃。
实施例11。红景天冻干粉辅料的选择。
取红景天，按工艺操作，得红景天提取物(以一个处方量计算)，加入适量的注射用水，以每瓶含10g生药制得红景天冻干粉针。按下表比例加入甘露醇、葡萄糖，按每瓶6ml容积配液药液，超滤后分装，冻干(先-15℃冷冻2小时，待冻结后再-40℃预冻3小时，置小型冷冻干燥器中冻干48小时)，观察成型性，见表2。
表2不同辅料量对成型性影响分析
辅料类型 辅料量
制剂性状
(mg)
30 粉针成型稍差，无明显结块，块状物疏松，孔隙
大、色泽不均匀。
甘露醇 60 粉针成型良好，无明显结块，疏松度疏松，孔隙、
色泽均匀。
90 粉针成型时，有明显结块，部分有萎缩状，有大
隙裂，冻干时间明显延长。
30 粉针成型稍差，无明显结块，块状物疏松但不均
匀，孔隙大，冻干时间长。
葡萄糖 60 粉针成型稍不好，无明显结块，有一定疏松度，
孔隙、色泽不均匀，冻干时间长。
90 粉针成型不好，无明显结块，疏松，但冻干时间
延长。
从表2可知，加入不同量的辅料，对成型性的影响不同，甘露醇用量在60mg/6ml时，粉针成型良好，无明显结块，疏松度疏松，孔隙、色泽均匀，因此甘露醇用量最好为60mg/6ml。
实施例12。红景天冻干粉针超滤条件的选择。
选用卷式超滤(聚砜膜)膜主件，采用不同分子量的膜，以药液中红景天苷的含量为考察指标，对各试验样品进行不同分子量超滤膜优选比较，计算相对转移率。实验结果见表3。
表3 超滤试验结果分析
试验号 膜分子 红景天苷转移率(％)
1 5000 85.70
2 10000 92.36
3 30000 93.22
由表3可知，不同孔径膜对红景天成分有不同程度的截留影响。膜分子量越小，红景天成分的转移率相应地减少，而且5000分子量膜对其红景天苷的转移率影响比膜分子量10000、30000大。超滤时能去除热原、细菌等，提高粉针剂的安全性，特别是粉针剂此后不能再进行消毒，超滤工艺过程尤为重要，因此选用对成分影响较小的分子量为10000或30000的膜进行超滤，效果最佳。
实施例13。红景天粉针剂热原检查试验。
选取健康家兔按中国药典附录XIII A法检验，用MC-3B电脑数字式体温计测量各兔肛门体温，结果如表4。
表4热原检查的试验结果
给药前体 给药后体温(℃) 体温升高
给药组 最高体温℃
温(℃) 1小时 2小时 3小时 总数(℃)
38.3 38.4 38.5 38.6 38.6 0.3
超滤的
38.4 38.4 38.4 38.5 38.5 0.1
粉针剂
39.2 39.4 39.5 39.5 39.5 0.3
38.2 38.6 39.0 39.4 39.4 1.2
未超滤
38.6 38.9 39.7 38.9 39.7 1.1
粉针剂
38.4 39.6 39.3 39.7 39.7 1.3
表5热原检查的试验结果(粉针剂)
给药前体 给药后体温(℃) 体温升高
给药组 最高体温℃
温(℃) 1小时 2小时 3小时 总数(℃)
38.1 38.6 38.5 38.6 38.6 0.3
超滤的
38.0 38.5 38.7 38.5 38.5 0.1
粉针剂
39.2 39.6 39.5 39.4 39.5 0.4
38.5 38.6 39.2 39.4 39.4 0.9
未超滤
38.2 38.9 39.3 38.9 39.3 1.1
粉针剂
38.1 39.2 39.3 39.0 39.7 1.2
由表5可见，家兔注射经超滤的冻干粉针，体温升高不明显；而注射未经超滤的粉针，体温略有升高；结果表明，溶液经过超滤可以除去热原，保证制剂的安全性。