卢帕他定或其盐的制备方法.pdf

本发明涉及卢帕他定或其盐的制备方法。该方法包括直接加入酰氧基碱金属硼氢化物，或者通过原位反应生成酰氧基碱金属硼氢化物，与式(I)所示的化合物进行还原反应来制备卢帕他定。该方法操作简便，反应时间短，且采用的试剂便宜，生产成本较低。

1.  卢帕他定或其盐的制备方法，其特征在于在非质子性溶剂中，用酰氧基碱金属硼氢化物对式(I)所示的化合物进行还原反应，生成式(II)的化合物

式(I)                       式(II)。

2.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于先用酰氧基碱金属硼氢化物对式(I)所示的化合物进行还原反应，然后加入酸水溶液生成式(II)的化合物。

3.  如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的酰氧基碱金属硼氢化物是被加入到非质子性溶剂中的。

4.  如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的酰氧基碱金属硼氢化物是通过原位反应生成的。

5.  如权利要求1所述的制备方法，其中所述的酰氧基碱金属硼氢化物如通式(RCOO)_nMBH_(4-n)所示，其中M为选自锂、钠、钾、铷的碱金属，n为1～3的整数，R为碳原子数为1～6的卤代烷基。

6.  如权利要求5所述的制备方法，其中所述R为一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基或2，2-二氟乙基、全氟乙基、全氟丙基、全氟丁基或全氟戊基。

7.  如权利要求6所述的制备方法，其中所述R为三氟甲基。

8.  如权利要求1所述的制备方法，其中所述的非质子性溶剂为乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、四氢呋喃、四氢吡喃或其组合。

9.  如权利要求8所述的制备方法，其中所述非质子性溶剂为四氢呋喃。

10.  如权利要求1所述的制备方法，其中式(I)所示的化合物与所述酰氧基碱金属硼氢化物的摩尔比为1:3～1:20。

11.  如权利要求10所述的制备方法，其中式(I)所示的化合物与所述酰氧基碱金属硼氢化物的摩尔比为1:10。

卢帕他定或其盐的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地说，涉及卢帕他定或其盐的制备方法。
背景技术
卢帕他定及其盐具有抗组胺和拮抗血小板活化因子(PAF)的双重作用，该药于2003年在欧洲上市，应用于治疗过敏性鼻炎和枯草热，具有广阔的市场前景。卢帕他定化学结构式如下：

卢帕他定的制备方法主要有两种，其一是以脱羧氯雷他定和3，5-二甲基吡啶为原料，先将3，5-二甲基吡啶经过溴代，生成3-甲基-5-溴甲基吡啶，然后与脱羧氯雷他定反应制备卢帕他定。合成路线如下：

其二是以脱羧氯雷他定为原料，与5-甲基烟酸缩合反应生成酰胺，然后通过还原反应，将酰胺还原为胺，制得卢帕他定。合成路线如下：

在上述两种方法中，方法一的收率较低，反应难以控制，且很难制得较纯的产品。
方法二中关键的合成步骤是酰胺的还原，在已经公开的文献报道中，通过还原酰胺来制备卢帕他定的方法有以下几种：
在专利ES 2087818中公开了先用POCl₃处理，然后用NaBH₄作为还原剂还原酰胺的方法。但是该方法操作条件苛刻，而且POCl₃腐蚀性强，特别是蒸馏过程对设备要求较高。
在美国专利US 5407941中公开了在四氢呋喃溶液中，用氢化铝锂作为还原剂进行还原的方法，但是氢化铝锂作为还原剂进行还原时，对操作条件的要求较高，而且试剂氢化铝锂的价格比较昂贵。
在中国专利申请200510070952.1中公开了用双氢铝酸钠(Red-Al)为原料还原酰胺制备卢帕他定的方法，该方法存在反应时间长、试剂双氢铝酸钠昂贵的缺陷。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简便、成本低廉的卢帕他定或其盐的制备方法。
为了实现本发明的目的，本发明提供了一种卢帕他定或其盐的制备方法，采用酰氧基碱金属硼氢化物为还原剂，将酰胺还原为胺，从而达到经济、高效地制备卢帕他定或其盐的目的。该方法包括加入酰氧基碱金属硼氢化物与式(I)所示的化合物进行还原反应，生成式(II)的化合物。

式(I)                     式(II)
优选地，先用酰氧基碱金属硼氢化物对式(I)所示的化合物进行还原反应，然后加入酸水溶液生成式(II)的化合物。因为酰氧基碱金属硼氢化物和式(I)所示的化合物进行反应先生成中间体络合物，加入酸水溶液可以分解反应完成后剩余的过量的酰氧基碱金属硼氢化物，同时将该中间体络合物转变为最终的式(II)的化合物。所述酸水溶液可以为无机酸水溶液或有机酸水溶液，通常使用盐酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、甲酸水溶液、乙酸水溶液、丙酸水溶液等。优选采用盐酸水溶液。
加入酸水溶液的时间可以根据式(1)化合物的量来判断，即当式(1)化合物完全反应后加入酸水溶液。在本发明中，可以通过式(1)化合物在薄层色谱上不显色来判断式(1)化合物完全反应，具体操作如下：取0.2ml反应液，加入1ml10％的盐酸，加热到80℃，保持1min，然后冷却到室温，加入6摩尔/升的氢氧化钠溶液，直到pH值达到8左右，用0.5ml乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层在GF₂₅₄硅胶板上展开，展开剂为甲醇：乙酸乙酯＝1：3(体积比)，再在254nm处观察，与对照品对比，若观察不到式(1)化合物显色，即认为式(1)化合物完全反应，此处可以加入酸水溶液。
同样地，酸水溶液的加入量也可以根据式(II)化合物的量来判断，即加入酸水溶液直至式(II)化合物的量不再增加为止，式(II)化合物的质量分析方法是本领域技术人员所熟知的，例如可以通过常规的HPLC法来测定。在本发明中，通常加入酸水溶液至pH为1～3即可满足要求。
所述的酰氧基碱金属硼氢化物是本领域技术人员所熟知的，所述酰氧基碱金属硼氢化物优选是加入非质子性溶剂中的，或者优选是通过原位反应生成的。所谓“原位反应”是指加入反应体系中的化合物或配合物在反应条件下就地形成还原剂，同时产生还原作用。这种反应原理及具体的操作步骤是本领域技术人员所熟知的。
本发明酰氧基碱金属硼氢化物如通式(RCOC)_nMBH_(4-n)所示，其中M为碱金属，n为1～3的整数，R为碳原子数为1～6的卤代烷基。优选地，M为锂、钠、钾或铷；R为一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基或2，2-二氟乙基、全氟乙基、全氟丙基、全氟丁基或全氟戊基等。更优选地，R为三氟甲基。
所述酰氧基碱金属硼氢化物可以是市售的，也可以通过反应式I制备：

反应式I
其中，M为碱金属，n为1～3的整数，R为碳原子数为1～6的卤代烷基。优选地，M为锂、钠、钾或铷，R为一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基或2，2-二氟乙基、全氟乙基、全氟丙基、全氟丁基或全氟戊基等。
在本发明所述的制备方法中，常规的非质子性溶剂都是合适的，包括(但不限于)乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、四氢呋喃、四氢吡喃或其组合等。优选地，所述非质子性溶剂为乙醚、乙二醇二乙醚、四氢呋喃或二氧六环。更优选地，所述非质子性溶剂为四氢呋喃。
在本发明所述的制备方法中，式(I)所示的化合物与所述酰氧基碱金属硼氢化物的摩尔比为1:3～1:20。如果比例高于1:3，则还原反应很不完全；如果比例低于1:20，则收率没有显著的提升，试剂消耗增加。式(I)所示的化合物与所述酰氧基碱金属硼氢化物的摩尔比优选为1:6～1:12，更优选为1:10。
在本发明所述的制备方法中，本领域技术人员可以根据本领域所熟知的原理进行控温操作。例如，在进行还原反应时，需要升温以加速还原反应的进行。在加入酸的过程中，由于反应是放热反应，需要降温以控制反应的温度。如果温度过高则容易发生副反应，可能发生沸腾，这时需要进行冲料操作，使整个制备方法变得复杂。通过本发明所述的卢帕他定或其盐的制备方法，可以得到卢帕他定。本领域技术人员可以根据现有技术中常规的后处理方法来精制卢帕他定。卢帕他定成盐的方法也是本领域技术人员所熟知的，例如将卢帕他定溶解在乙酸乙酯中，滴加含有富马酸的无水乙醇溶液，可以制备富马酸卢帕他定；滴加含有饱和氯化氢的无水乙醇溶液，可以制备卢帕他定三盐酸盐。
本发明所述的制备方法采用酰氧基碱金属硼氢化物为还原剂，通过还原反应制备卢帕他定或其盐。该方法相对于ES 2087818来说不需要耐腐蚀的高真空设备，操作更为简便，反应时间短；相对于中国专利申请200510070952.1和US 5407941来说，采用的试剂更为便宜，生产成本较低。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1
在100ml单口圆底烧瓶中加入3.78g(0.1摩尔)硼氢化钠，再加入50ml四氢呋喃，置于冰浴上，电磁搅拌。另取11.40g三氟乙酸，溶于10ml四氢呋喃中配置成溶液，将此溶液在30分钟内滴入到上述烧瓶中，制得三氟乙酰氧硼氢化钠。另取一个250ml单口圆底烧瓶，加入4.30g(0.01摩尔)式I的化合物，再加入10ml四氢呋喃，电磁搅拌，将上述生成的三氟乙酰氧硼氢化钠滴入，然后将物料温度升高到30℃，保持2小时。将物料用冰浴冷却至0℃，缓慢滴入50ml 10％盐酸溶液，测量pH为1，然后在旋转蒸发仪上蒸去大部分四氢呋喃，析出固体，然后加入100ml水，加热到回流，保持10分钟，使析出的固体溶解，冷却到0℃，加入6摩尔/升的氢氧化钠溶液，直到pH值达到8左右，用乙酸乙酯萃取，然后用干燥剂干燥，蒸去溶剂，得到卢帕他定3.21g，收率77.16％。HPLC纯度98.5％。熔点58-61度。卢帕他定的核磁数据如下：
1H-NMR(80MHz，CDCl3)δ(TMS)8.39(m，3H)，7.48(m，1H)，7.37(m，1H)，7.12(m，4H)，3.45(s，2H)，3.36(m，2H)，3.1-2.1(m，13H)。
实施例2
在250ml单口圆底烧瓶中加入4.30g(0.01摩尔)式I的化合物，3.78g(0.1摩尔)硼氢化钠，再加入50ml四氢呋喃，置于冰浴上，电磁搅拌。另取11.40g三氟乙酸，溶于10ml四氢呋喃中配置成溶液，将此溶液在30分钟内滴入到上述烧瓶中，然后将物料温度升高到30℃，保持2小时。将物料用冰浴冷却至0℃，缓慢滴入50ml的10％盐酸溶液，测量pH为1，然后在旋转蒸发仪上蒸去大部分四氢呋喃，析出固体，然后加入100ml水，加热到回流，保持10分钟，使析出的固体溶解，冷却到0℃，加入6摩尔/升的氢氧化钠溶液，直到pH值达到8左右，用乙酸乙酯萃取，然后用干燥剂干燥，蒸去溶剂，得到卢帕他定3.11g，收率74.76％。HPLC纯度98.0％。熔点58-60度。
实施例3
按照与实施例2相同的方式进行，不同之处在于：酰氧基碱金属硼氢化物为三氟乙酰氧基硼氢化钾，非质子性溶剂为乙醚，反应温度为乙醚的加热回流温度，加热回流时间为1.5小时，得到卢帕他定产品3.01g，收率72.36％。HPLC纯度97.9％。熔点58-60度。
实施例4
按照与实施例2相同的方式进行，不同之处在于：酰氧基碱金属硼氢化物为三氟乙酰氧基硼氢化钾，三氟乙酰氧基硼氢化钾与式I的化合物的比例为6：1，得到卢帕他定2.33g，收率56.01％，HPLC纯度97.6％。熔点57-59度。
实施例5
按照与实施例2相同的方式进行，不同之处在于：酰氧基碱金属硼氢化物为三氟乙酰氧基硼氢化钾，三氟乙酰氧基硼氢化钾与式I的化合物的比例为12：1，得到卢帕他定3.25g，收率78.14％，HPLC纯度98.2％。熔点58-60度。
实施例6
将按照实施例2方法制得的卢帕他定8.60g溶于100ml无水乙醇，加入2.32g富马酸，室温搅拌5小时，过滤，滤饼在40℃下减压干燥12小时，得到富马酸卢帕他定7.60g。HPLC纯度98％，熔点195.9-196.9度。富马酸卢帕他定的核磁数据如下：
1H-NMR(DMSO，300MZ)：8.336-8.286(m，3H)，7.579-7.560(m，1H)，7.526(s，1H)，7.293-7.287(d，1H)，7.214-7.170(m，2H)，7.072-7.051(d，1H)，6.623(s，2H)，3.501(s，2H)，3.351-3.249(m，2H)，2.858-2.781(m，2H)，2.645-2.626(m，2H)，2.505(s，1H)，2.381-2.309(m，2H)，2.285(s，3H)，2.248-2.159(m，4H)，2.088(s，1H)。