一类有C2对称轴的双齿手性膦配体及其合成 【技术领域】
本发明涉及一类新型的具有C2对称轴的双齿膦配体及其合成。
背景技术
自从二十世纪六十年代，Knowles和Horner首次应用手性膦配体和金属铑(Rh)的络合物作为均相不对称氢化的催化剂以来，手性膦配体的合成不断推陈出新，其中具有代表性的有DIOP和BINAP系列，具有C2对称轴的双齿膦配体占有重要地位。一些具有代表性的发明专利有：BINAP(2，2’-bis(diphenylphosphino)-1，1’-binaphthyl)和tol-BINAP(JP-A-55-61973，JP-A-60-199898，JP-A-61-6390)；Segphos(EP0850945，EP1041079)等
而均相不对称催化氢化是目前手性合成在工业化生产中应用最多的方法，如L-多巴[Knowles，W.S.Acc.Chem.Res.1983，16，106]和萘普生[Ohta，T.；Takaya，H.；Kitamura，M.；Nagai，N；Noyori，R.，J.Org.Chem.，1987，52，3174]的工业合成。
手性配体的合成设计(如何提高催化的活性和立体选择性)也形成了一些成熟的理念。主要是考虑电性和结构因素(如位阻，骨架刚性等)，以联芳基为骨架的双齿膦配体，除了要考虑以上因素外，二面角对于催化氢化的立体选择性的影响受到极大重视(EP 1002801，US 6333291，Zhang，Z.；Qian，H.；Zhang，X.J.Org.Chem.1999，65，6223)，以下用一些经典配体在同样的条件下催化羟基丙酮的氢化为例，说明配体二面角对于立体选择性地影响
ligand BINAP BIPHEMP MeO-BIPHEP Segphos θ 73.49 72.07 68.56 64.99 ee(％) 89.0 92.5 96.0 98.5
注：θ为Ru络合物的配体的二面角
张兆国和张绪穆合成了Tunaphos系列，应用于β-酮酸酯的不对称的催化氢化反应，研究了手性配体自身二面角与底物匹配与否，而最终影响反应的对映选择性的问题(Zhang，Z.；Qian，H.；Zhang，X.J.Org.Chem.1999，65，6223)。
【发明内容】
本发明要解决的问题是提供一类新型手性膦配体及其合成中间体；
本发明要解决的另一问题是提供该类新型手性膦配体的合成方法。
本发明提供的新型手性膦配体，其结构为：
R1为1～4碳的烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)，苯基，取代苯基(取代基为1～4碳的烷基、烷氧基、卤素等，单取代或多取代)；
R2为1～4碳的烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)，苯基，取代苯基(取代基为1～4碳的烷基、烷氧基、卤素等，单取代或多取代)；
R1-R2＝-(CH2)n-，n＝4，5，6；
R3为环烷基(5～7元环)，苯基，取代苯基(取代基为1～4碳的烷基、烷氧基、卤素等)，其它芳基(如2-呋喃基，3-呋喃基，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基等)，其它取代芳基(取代基为1～4碳的烷基、烷氧基、卤素等，单取代或多取代，所述的芳基是苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)
上述的烷氧基推荐为1～4碳的，上述的多取代推荐单取代或二取代的。
本发明还提供了合成此配体的中间体：
式中R1、R2、R3如前所述。
本发明提供的配体推荐：
配体的合成一般采用如下方案：
推荐先将卤代芳烃与镁屑在四氢呋喃中做成格氏试剂，滴入R32PCl/THF，保持体系微沸，经初步后处理后，得到的粗产物在二氯甲烷溶液中，滴加过量的H2O2水溶液，以Na2SO3饱和水溶液淬灭过量的H2O2，处理得到很高产率的氧化单体1。
从氧化单体1合成2，推荐用LDA攫氢，控制温度推荐在-30～0℃保持4～10h，使锂化完全。采用n-BuLi锂化造成大量的副反应，LDA攫氢能保证区域选择的专一性。加入氧化剂发生氧化偶联反应，温度推荐控制在0～20℃，推荐保持4～10h。氧化偶联的催化剂推荐FeCl3，Cu(II)，O2等。反应中推荐的摩尔用量为氧化单体1∶LDA∶氧化剂为1∶1-2∶1-5。反应后推荐经后处理后再进行下一步反应，例如柱层析分离产物和未反应的单体并回收利用。反应推荐在四氢呋喃、乙二醇二甲醚等醚类有机溶剂中进行。
也可以采用乌尔曼反应偶联，将单体1经低温(推荐-40～0℃)LDA攫氢，加碘得到4，一般推荐以DMF为溶剂，推荐用Cu粉为催化剂，推荐在130-160℃下反应10-20h，得到2，反应中推荐的摩尔用量为氧化单体1∶LDA∶碘为1∶1.0-2.0∶1.0-2.0。反应中Cu粉为催化量的。
偶联产物2为外消旋体，推荐用光学纯的DBTA(O，O’-二苯甲酰基酒石酸)作为拆分试剂，得到光学纯的2，经HSiCl3还原得到光学纯的配体3，反应时推荐加入胺如三乙胺、三叔丁胺，N，N-二甲基苯胺。反应中推荐的摩尔用量为2∶还原剂∶HSiCl3为1∶5-15∶5-15。反应推荐在甲苯、二甲苯等有机溶剂中进行。一般推荐反应温度控制在100～140℃。
基本合成路线例如下面所示：
以下是例举配体3b合成路线：
本发明提供的配体可应用于不对称合成反应中，包括不对称催化氢化、硅氢化、铜氢化、氢转移、异构化等类似的反应。形成络合物的金属有：铑(Rh)、钌(Ru)、铱(Ir)、镍(Ni)、钯(Pd)、钴(Co)等。
本发明提供了一种全新的配体，本发明同时提供了该类配体的合成方法。
具体实施方法
实施例1
5-二苯氧膦基-2，2-二甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(5-(Diphenyl-phosphinoyl)-2，2-dimethyl-benzo[1，3]dioxole)(1a)的合成
在装有滴液漏斗和回流冷凝管，磁力搅拌的三口瓶中，加入镁屑2.64g(0.11mol)，N2保护下，加入痕量的I2，滴加5-溴-2，2-二甲基苯并[1，3]间氧杂环戊烯(5a)22.9g(0.10mol)和100ml无水THF的溶液。保持体系微沸，滴加完毕后，加热回流1h，冷却至室温，滴加Ph2PCl 22.1g(0.10mol)/50ml无水THF的溶液，体系放热，滴加完毕后，加热回流2h。冷却至室温，加水30ml淬灭，减压蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水70ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，缓慢滴加30％H2O2水溶液12ml，滴加完毕后，继续搅拌，冰水浴冷却，滴加饱和Na2SO3(50ml)，冷却后，静置，分液，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用二氯甲烷/石油醚重结晶，得到白色固体33.6g，产率96.3％
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.685(s，6H)，6.791(dd J＝3Hz，9.1Hz，1H)，6.988(dd，J＝1.5Hz，10.4Hz，1H)，7.073-7.147(m，1H)，7.428-7.572(m，6H)，7.641-7.712(m，4H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ：25.810，108.247-150.583；31PNMR(121MHz，CDCl3)δ：30.840；HRMS(MALDI)for C21H20O3P(M+H+)：351.11501，Found：351.11678。
实施例2
(±)5，5′-双-(二苯氧膦基)-2，2，2′，2′-四甲基-[4，4′]双[苯并[1，3]间二氧杂环戊烯]((±)5，5′-Bis-(diphenyl-phosphinoyl)-2，2，2′，2′-tetramethyl-[4，4′]bi[benzo[1，3]dioxolyl])((±)2a)的合成
LDA的制备
在装有滴液漏斗和磁力搅拌，温度计的250ml的三口瓶中加入iPr2NH 14ml(100mmol)，无水THF 100ml，冷却到0℃，滴加正丁基锂53ml(1.6M，84mmol)，恢复至室温，搅拌1h，即用。
((±)2a)的合成
在装有滴液漏斗和磁力搅拌，温度计的500ml三口瓶中，加入1a24.5g(70mmol)，无水THF140ml，冷却到-15℃，滴加LDA，滴加完毕后，保持温度4h。将上述溶液滴加到11.4g FeCl3(70mmol)/120ml无水THF中，保持0℃10h。加水30ml淬灭，减压蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水70ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝3/1)，得到白色固体16.5g，产率67.6％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.151(s，6H)，1.547(s，6H)，6.602-6.692(m，4H)，7.257-7.684(m，20H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：25.284，25.950，106.532-149.271；31PNMR(121MHz，CDCl3)δ31.723；MS(EI)m/z 497(100)，201(29)，183(11)，155(6)，77(8)，41(18)；HRMS(ESI)for C42H36O6NaP(M+Na+)：721.1862110Found：721.1879330。
实施例3
(±)2a的手性拆分
(1)(±)2a 12.5g(18mmol)溶于250ml异丙醇中，磁力搅拌，煮沸。
(2)(-)DBTA6.4g(18mmol)溶于90ml异丙醇中，磁力搅拌，煮沸。
将(2)倾倒入(1)中，出现白色固体，静置，冷却，过滤，将得到的固体加入异丙醇200ml，回流，重复操作3次，得到白色固体，真空抽干，称量8.7g，将固体加入二氯甲烷，50ml NaOH，室温搅拌30min，静置，分液，用蒸馏水50ml洗涤3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，真空抽干，得到白色固体5.7g，为(-)2a，产率45.6％。1HNMR，13CNMR，31PNMR与(±)2a一致。
实施例4
5，5′-双-二苯膦基-2，2，2′，2′-四甲基-[4，4′]-双[苯并[1，3]间二氧杂环戊烷(5，5′-Bis-diphenylphosphanyl-2，2，2′，2′-tetramethyl-[4，4′]bi[benzo[1，3]dioxolyl])(±)，(-)3a的制备
在N2保护下，装有温度计、磁力搅拌的50ml三口瓶中，加入无水甲苯11ml，(±)2a 0.698g(1mmol)，N，N-二甲基苯胺1.4ml(11mmol)，搅拌，加入1.0ml HSiCl3(10mmol)出现大量白色浑浊，室温搅拌30min。加热至110℃，体系逐渐变澄清，保持温度10h，冷却至室温，冰水浴冷却下，缓慢加入脱气15％NaOH 15ml，搅拌30min，加入二氯甲烷30ml，脱气的蒸馏水20ml，分液，用二氯甲烷(20ml×2)提取，蒸馏水，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析(乙酸乙酯/石油醚：1/5)，真空抽干，得到白色固体0.63g(产率94.6％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.168(s，6H)，1.618(s，6H)，6.606-6.730(m，4H)，7.176-7.296(m，20H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ：25.363，26.016，108.541-147.956；31PNMR(121MHz，CDCl3)δ：-14.379；MS(EI)m/z 482(37)，481(100)，401(3)，183(8)，91(9)；HRMS(ESI)for C42H36O4NaP(M+Na+)：689.1966000，Found：689.1981038。(-)3a的制备方法与上述方法相同，1HNMR，13CNMR，31PNMR与(±)3a谱图同。
实施例5
5-(二苯氧膦基-螺[-苯并[1，3]间二氧杂环戊烷-2，1’-环戊烷](5-Diphenyl-phosphinoyl spiro[benzo[1，3]dioxole-2，1’-cyclopentane])(1b)的合成
在装有滴液漏斗和回流冷凝管，磁力搅拌的三口瓶中，加入镁屑2.64g(0.11mol)，N2保护下，加入痕量的I2，滴加5-溴-螺[苯并[1，3]间氧杂环戊烯-2，1’-环戊烷](5b)25.5g(0.10mol)和100ml无水THF的溶液。滴加完毕后，加热回流1h，冷却至室温，滴加Ph2PCl 22.1g(0.10mol)/50ml无水THF的溶液，体系放热，滴加完毕后，继续搅拌2h。冷却至室温，加水30ml淬灭，减压蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水70ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，缓慢滴加30％H2O2水溶液12ml，滴加完毕后，继续搅拌，冰水浴冷却，滴加饱和Na2SO350ml，冷却后，静置，分液，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到白色固体35.4g，产率94.1％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.771-1.820(m，4H)，2.015-2.087(m，4H)，6.747-7.137(m，3H)，7.395-7.683(m，10H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ：23.371，37.359，108.266-150.975；31PNMR(121MHz，CDCl3)δ：30.699；HRMS(MALDI)for C21H20O3P(M+H+)：377.13066，Found：377.13145。
实施例6
(±)5，5’-双-(二苯氧膦基)-[4，4′]-双-螺[苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2，1’-环戊烷]((±)5，5’-Bis-(diphenyl-phosphinoyl)-[4，4′]-bi-spiro[benzo[1，3]dioxole-2，1’-cyclopentane])((±)2b)的合成
LDA的制备如实施例2，60mmol。
在装有滴液漏斗和磁力搅拌，温度计的500ml的三口瓶，加入1b 18.8g(50mmol)，无水THF100ml，冷却到-5℃，滴加完毕后，保持温度3h。将上述溶液滴加到8.14g FeCl3(50mmol)/100ml无水THF中，保持0℃ 10h。加水20ml淬灭，减压蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水100ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝5/1)，得到白色固体16.3g，产率87.2％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.565-1.980(m，16H)，6.585-6.683(m，4H)，7.241-7.685(m，20H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：23.507，23.669，37.117，37.550，106.820-149.490；31PNMR(121MHz，CDCl3)δ31.425；HRMS(MALDI)forC46H41O6P2(M+H+)：751.23784 Found：751.23675。
实施例7
(±)2b的手性拆分
(1)(±)2b 7.5g(10mmol)溶于100ml乙酸乙酯中，磁力搅拌，煮沸。
(2)(-)DBTA 3.6g(10mmol)溶于80ml乙酸乙酯中，磁力搅拌，煮沸。
将(2)倾倒入(1)中，出现白色固体，静置，冷却，过滤，将得到的固体加入100ml乙酸乙酯中搅拌回流2h，静置，冷却，过滤，重复3次，得到白色固体真空抽干，称量4.9g，将固体加入二氯甲烷，15％NaOH各50ml，室温搅拌30min，静置，分液，用蒸馏水50ml洗涤3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，真空抽干，得到白色固体3.3g为(-)2b，产率44％。1HNMR，13CNMR，31PNMR与(±)2b一致。
实施例8
(±)，(-)5，5’-双-(二苯膦基)-[4，4′]-双-螺[苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2，1’-环戊烷](5，5’-Bis-(diphenyl-phosphanyl)-[4，4′]-bi-spiro[benzo[1，3]dioxole-2，1’-cyclopentane])((±)，(-)3b)的合成
在N2保护下，装有温度计、磁力搅拌的50ml三口瓶中，加入无水甲苯11ml，(±)2b 0.75g(1mmol)，N，N-二甲基苯胺1.4ml(11mmol)，搅拌，加入1.0ml HSiCl3(10mmol)出现大量白色浑浊，室温搅拌30min。加热至110℃，体系逐渐变澄清，保持温度10h，冷却至室温，冰水浴冷却下，缓慢加入脱气的15％NaOH 15ml，搅拌30min，加入二氯甲烷30ml，脱气的蒸馏水20ml，分液，用二氯甲烷(20ml×2)提取，水，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析(乙酸乙酯/石油醚：1/5)，真空抽干，得到白色固体0.67g(产率93.3％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.534-2.045(m，16H)，6.552-6.698(m，4H)，7.114-7.256(m，20H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ：23.552，23.674，37.213，37.459，108.423-148.170；31PNMR(121MHz，CDCl3)δ-14.307；HRMS(MALDI)forC46H41O4P2(M+H+)：719.24801，Found：719.24910。
(-)3b的制备方法与上述方法相同，1HNMR，13CNMR，31PNMR与(±)3b谱图同。
实施例9
5-(二-对甲苯氧膦基-2，2-二甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(5-(Di-p-tolyl-phosphinoyl)-2，2-dimethyl-benzo[1，3]dioxole)(1c)的合成
在装有滴液漏斗和回流冷凝管，磁力搅拌的三口瓶中，加入镁屑2.64g(0.11mol)，N2保护下，加入痕量的I2，滴加5-溴-2，2-二甲基苯并[1，3]间氧杂环戊烯(5a)22.9g(0.10mol)和100ml无水THF的溶液。保持体系微沸，滴加完毕后，加热回流1h，冷却至室温，滴加二对甲苯基膦氯((p-tol)2PCl)24.1g(0.10mol)/50ml无水THF的溶液，体系放热，滴加完毕后，加热回流2h。冷却至室温，加水30ml淬灭，减压蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水70ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，缓慢滴加30％H2O2水溶液12ml，滴加完毕后，继续搅拌，冰水浴冷却，滴加饱和Na2SO3(50ml)，冷却后，静置，分液，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，在石油醚中回流，静置，过滤，得到白色固体33.9g，产率89.9％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.540(s，6H)，2.256(s，6H)，6.665(d，J＝2.4Hz，1H)，6.688(d，J＝2.4Hz，1H)，6.955-7.113(m，1H)，7.115-7.148(m，4H)，7.420-7.486(m，4H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：21.750，26.062，108.434-150.728；31PNMR(121MHz，CDCl3)δ 30.781；HRMS(MALDI)for C21H20O3P(M+H+)：379.14631 Found：379.14523。
实施例10
5-(二-对甲苯氧膦基4-碘-2，2-二甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯5-(Di-p-tolyl-phosphinoyl)4-iodo-2，2-dimethyl-benzo[1，3]dioxole(4c)的合成
LDA的制备如实施例2，60mmol。
在装有滴液漏斗和磁力搅拌，温度计的500ml的三口瓶，加入(1c)18.9g(50mmol)，无水THF100ml，冷却到-25℃，滴加LDA，滴加完毕后，保持温度1h，滴加入I2(15.2g，60mmol)/THF(100ml)溶液，保持-25℃30min，去除冷浴。加Na2S2O3水溶液(4g/30ml)淬灭，减压蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水100ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到淡黄色固体19.2g，产率76.3％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.565(s，6H)，2.336(s，6H)，6.675-6.683(m，2H)，7.245-7.572(m，8H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：22.563，28.321，107.674-149.462；31PNMR(121MHz，CDCl3)δ30.561；HRMS(MALDI)for C23H23IO3P(M+H+)：505.04296 Found：505.04254。
实施例11
(±)5，5′-双-(二对甲苯氧膦基)-2，2，2′，2′-四甲基-[4，4′]双[苯并[1，3]间二氧杂环戊烯](5，5′-Bis-(di-p-tolyl-phosphinoyl)-2，2，2′，2′-tetramethyl-[4，4′]bi[benzo[1，3]dioxolyl])((±)2c)的合成
将4c 25.2g(50mmol)，Cu粉9.5g(150mmol)，100mlDMF加入三口瓶，磁力搅拌，油浴加热至140℃，保持1h，冷却到70℃，真空抽除溶剂，加入CH2Cl2100ml，加热回流，冷却，过滤，用100ml CH2Cl2洗涤，将滤液合并，饱和NH4Cl(100×2)洗涤，Mg2SO4干燥，过滤，旋转蒸干溶剂，柱层析(乙酸乙酯/石油醚：3/1)得到白色固体16.8g，产率89.2％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.531(s，6H)，1.624(s，6H)，2.221(s，6H)，2.674(s，6H)，6.683-6.872(m，4H)，7.146-7.692(m，16H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：21.845，22.456，26.328，27.452 107.345-150.673；31PNMR(121MHz，CDCl3)δ：31.389；HRMS(MALDI)for C46H45O6P2(M+H+)：755.26914 Found：755.26845。
实施例12
(±)2c的手性拆分
(1)(±)2c 7.5g(10mmol)溶于70ml异丙醇中，磁力搅拌，煮沸。
(2)(-)DBTA 3.6g(10mmol)溶于80ml异丙醇中，磁力搅拌，煮沸。
将(2)倾倒入(1)中，出现白色固体，静置，冷却，过滤，将得到的固体加入100ml异丙醇中搅拌回流2h，静置，冷却，过滤，重复3次，得到白色固体真空抽干，将固体加入二氯甲烷，15％NaOH各50ml，室温搅拌30min，静置，分液，用蒸馏水50ml洗涤3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，真空抽干，得到白色固体g为(-)2c，3.3g，产率44％。1HNMR，13CNMR，31PNMR与(±)2c一致。
实施例13
(±)，(-)5，5′-双-二对苯膦基-2，2，2′，2′-四甲基-[4，4′]-双[苯并[1，3]间二氧杂环戊烯((±)，(-)5，5′-Bis-(di-p-tolyl-phosphanyl)-2，2，2′，2′-etramethyl-[4，4′]bi[benzo[1，3]dioxolyl])(±)，(-)3c的合成
操作如实施例4，产率97.8％。
(±)，(-)3c的1HNMR，13CNMR，31PNMR相同
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.534(s，6H)，1.721(s，6H)，2.342(s，6H)，2.490(s，6H)，6.608-6.874(m，4H)，7.112-7.717(m，16H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：22.678，23.567，26.561，28.309，106.782-150.237；31PNMR(121MHz，CDCl3)δ：-14.541；HRMS(MALDI)for C46H45O6P2(M+H+)：723.27931 Found：723.27832。