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酰胺衍生物以及含有该酰胺衍生物的药物组合物
    技术领域 本发明涉及新型的酰胺衍生物以及含有该酰胺衍生物的药物组合物，所述酰胺 衍生物作为消化道蠕动促进剂等有用，且具有对血清素 4 受体 ( 以下有时也称为 5-HT4 受 体 ) 的激动作用。
     背景技术
     在临床广泛使用的消化道蠕动促进剂或消化道功能改善剂即甲氧氯普胺 [4- 氨 基 -5- 氯 -N-(2- 二 乙 基 氨 基 乙 基 )-2- 甲 氧 基 苯 甲 酰 胺 ] 的 作 用 机 制 研 究 中 发 现 了 血清素受体的亚型即 5-HT4 受体。 之后明确了，甲氧氯普胺或西沙必利 { 顺 -4- 氨 基 -5- 氯 -N-[1-[3-(4- 氟苯氧基 ) 丙基 ]-3- 甲氧基 -4- 哌啶基 (piperidinyl)]-2- 甲氧基 苯甲酰胺 } 等的苯甲酰胺衍生物的消化道蠕动促进作用是由刺激 5-HT4 受体所引起的 ( 参 照非专利文献 1 和 2)。 另外，作为 5-HT4 受体激动剂的替加色罗 (tegaserod)[2-(5- 甲氧 基 -1H- 吲哚 -3- 基亚甲基 )-N- 戊基肼羧基亚氨酰胺 (imidamide)] 在欧美被承认用于慢 性便秘和便秘型肠易激综合征的适应症，而且还确认了由于 5-HT4 受体的刺激引起的排 便促进作用。
     然而，甲氧氯普胺除了具有 5-HT4 受体激动作用之外，还具有成为副作用的原 因之一的多巴胺 D2 受体拮抗作用，基于该作用出现中枢抑制，在临床上成为问题。 另 外，西沙必利由于除了基于多巴胺 D2 受体拮抗作用的中枢抑制作用之外，还对心脏具有 副作用 ( 严重室性心律失常、QT 延长等 )，所以被终止销售。 另外，替加色罗由于严重 缺血性心血管类副作用的风险增加，所以在美国暂时从市场撤离。
     近年来，苦于消化系统未确定主诉的患者趋于增加，因此在临床实践上强烈需 要副作用更少的优异的消化道蠕动促进剂或消化道功能改善剂的开发。
     已知在具有吗啉环或 1，4- 六羟氮杂(hexahydroxazepine) 环的化合物中，在4 位氮原子上键合了苄基等的吗啉衍生物等，具有对 5-HT4 受体的选择性激动作用，作为 消化道蠕动促进剂或消化道功能改善剂有用 ( 参照专利文献 1)。
     另外已知， N- 羧基烷基吗啉衍生物等具有消化道功能亢进作用和止吐作用，作 为消化系统疾病治疗剂有用。 ( 参照专利文献 2)。
     进一步已知， N- 取代吗啉衍生物等具有消化道蠕动刺激性，促进胃排空 ( 参照 专利文献 3)。
     但是，尚未报道在吗啉环或 1，4- 六羟氮杂环的 4 位氮原子上通过亚甲基键合了饱和含氮杂环的化合物。
     非专利文献 1 ：J.Pharmacol.Exp.Ther.、 (1990)252、 p 1378
     非专利文献 2 ：J.Pharmacol.Exp.Ther.、 (1991)257、 p 781
     专利文献 1 ：欧洲专利申请公开 No. ：243959
     专利文献 2 ：WO92/14705
     专利文献 3 ：WO96/37486发明内容
     本发明要解决的问题是提供作为消化道蠕动促进剂等有用的血清素 4 受体激动 本发明人等进行了深入的研究，结果发现胺部分为吗啉环或 1，4- 六羟氮杂剂。
     环，在各环的 4 位通过亚甲基链而具有饱和含氮杂环的苯甲酰胺衍生物组显示出对 5-HT4 受体的优良的激动活性，而且排便促进作用强，作为消化道蠕动促进剂或消化道功能改 善剂有用。 从而完成了本发明。
     具体地，本发明如下。
     [1] 式 (1) 表示的化合物或其药学上可接受的盐，
     [ 其中 Ar 为下式 (Ar-1) 或 (Ar-2) ：( 其中 R1 为氢或卤素， R2 为氢或烷基， R3 为氢、烷基或烷酰基， R4 为氢、烷 基、烯基或炔基， X 为氮或 CH， R5 和 R6 相同或不同且分别为氢或烷基， h 为 1、2 或 3)，
     l 为 1、2 或 3，
     m 为 1 或 2，
     n 为 0、1 或 2，
     o 为 0 ～ 3 的整数，条件是 n 和 o 不同时为 0，
     A 是选自以下 (1) ～ (6) 的基团 ：
     (1) 氢、氰基或甲酰基 ；
     (2) 任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基 ；
     (3)-COR7、 -CSR7、 -COOR7、 -SO2R7 或 -CO-COR7
     ( 其中 R7 为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的 环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的单环或 双环的非芳族不饱和杂环基 ( 该杂环基通过杂环上的任意碳原子键合 )、或任选取代的单 环或双环的饱和杂环基 (monocyclic or bicyclic saturated heterocyclyl)( 该杂环基通过杂环上 的任意碳原子键合 )) ；
     (4)-CO-COOR8
     ( 其中 R8 为烷基 ) ；
     (5)-CONR9-OR10
     ( 其中 R9 和 R10 相同或不同且分别为氢、烷基、烯基或炔基 ) ；以及
     (6)-CONR12R13、 -CSNR12R13 或 -SO2NR12R13
     ( 其中 R12 为氢或上述 R7 中的任意基团，R13 为氢、烷基、烯基或炔基 ；或者 R12 和 R13 可以键合而与相邻的氮原子一起形成含有选自 1 ～ 3 个氮、1 个氧或 1 个硫的 1 ～ 3 个杂原子的任选取代的饱和或不饱和的单环含氮杂环基 ) ；
     条件是 A 或 R7 中的烷基、烯基或炔基被取代时，该烷基、烯基和炔基任选被选 自以下的 (a) ～ (d) 基团的相同或不同的 1 ～ 5 个取代基所取代 ：
     (a) 卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基或三氟甲基 ；
     (b)-OR14、 -SR14、 -COR14、 -COOR14、 -O-COR14、 -NR15-COR14、 -NR15-COO R14、 -NR15-SO2R14、 -NR15R16 或 -CONR15R16
     ( 其中 R14 分别为任选被选自以下基团的相同或不同的 1 ～ 5 个取代基所取代的 烷基、烯基或炔基 ：
     (b’ ) 卤素、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、 -OR17、 -COOR17、 -NR18-COR 、 -NR18-COOR17、 -NR18-SO2R17、 -NR18R19 或 -CONR18R19( 其中 R17 为烷基、烯基或炔 基， R18 为氢或烷基， R19 为烷基、烯基或炔基，或者 R18 和 R19 可以键合而与相邻的氮原 子一起形成含有选自 1 ～ 3 个氮、1 个氧或 1 个硫的 1 ～ 3 个杂原子的任选取代的饱和或 不饱和的单环含氮杂环基 )，
     R15 分别为氢，或者任选被选自上述 (b’ ) 的相同或不同的 1 ～ 5 个取代基所取 代的烷基、烯基或炔基，
     R16 分别为任选被选自上述 (b’) 的相同或不同的 1 ～ 5 个取代基所取代的烷基、 烯基或炔基，或者 R15 和 R16 可以键合而与相邻的氮原子一起形成含有选自 1 ～ 3 个氮、1 个氧或 1 个硫的 1 ～ 3 个杂原子的任选取代的饱和或不饱和的单环含氮杂环基 ) ；
     (c)-R20、 -OR20 或 -NR15-COR20
     ( 其中 R15 与前述含义相同，R20 为任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选 取代的单环或双环的非芳族不饱和杂环基、任选取代的单环或双环的饱和杂环基 ) ；以 及
     (d)-R21、 -OR21、 -COR21、 -SR21、 -SO2R21 或 -NR15-COR21
     ( 其中 R15 与前述含义相同， R21 为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基 ) ；
     条件是环烷基或环烯基被取代时，该环烷基和环烯基任选被选自以下 (e) 的相同 或不同的 1 ～ 5 个取代基所取代 ：
     (e) 卤素、羟基、烷基、烷氧基或氧代 ；
     条件是单环或双环的非芳族不饱和杂环基、单环或双环的饱和杂环基，或者饱 和或不饱和的单环含氮杂环基中，环上的碳原子被取代时，该碳原子任选被选自上述 (e) 的相同或不同的 1 ～ 5 个取代基所取代，
     条件是环上的氮原子被取代时，该氮原子任选被选自以下 (f) 的基团所取代 ：
     (f) 烷基、烷酰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基 ；
     条件是芳基或杂芳基被取代时，该芳基和杂芳基任选被选自以下 (g) ～ (i) 的相15同或不同的 1 ～ 5 个取代基所取代 ：
     (g) 卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰 基、 -(CH2)2-O- 或 -O-CH2-O- ；
     (h)-R14、 -OR14、 -SR14、 -COR14、 -COOR14、 -O-COR14、 -NR15-COR14、 -NR15 -COOR14、 -NR15-SO2R14、 -NR15R16 或 -CONR15R16
     ( 其中 R14、 R15 和 R16 与前述含义相同 ) ；以及
     (i) 苯基或苯氧基 ( 该苯基或苯氧基任选被选自卤素、羟基、烷基和烷氧基的 1 ～ 5 个取代基所取代 )]。
     [2][1] 所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， R1 为氯、溴或碘， R4 为烷 基， R5 和 R6 相同或不同且分别为氢或甲基。
     [3][2] 所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4 为甲基、乙基、丙基或异 丙基。
     [4][1] ～ [3] 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， R2 为氢， R3 为氢或甲基。
     [5][4] 所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， R2 和 R3 为氢。 [6][1] ～ [5] 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， l 为 1 或 2， m 为 1 或 2， n 为 1 或 2， o 为 1 或 2。
     [7][1] 所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， R1 为氯或溴， R2 和 R3 为 氢， R4 为甲基或乙基， R5 和 R6 为氢， h 为 1， l 为 1， m 为 1， n 为 2， o 为 1。
     [8][1] ～ [7] 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， A 为
     (1-1) 氢、氰基或甲酰基 ；或
     (2-1) 烷基、或被苯基取代的烷基 ( 其中苯基任选被选自卤素、羟基、烷基、烷 氧基、烷酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基和羧基的相同或不同的 1 ～ 5 个取代基所取 代 )。
     [9][1] ～ [7] 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， A 为
     (3-1)-COR7a、 -COOR7a、 -SO2R7a 或 -CO-COR7a
     [ 其中 R7a 为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的 环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的单环或 双环的非芳族不饱和杂环基、或任选取代的单环或双环的饱和杂环基 ；
     条件是 R7a 中的烷基、烯基或炔基被取代时，该烷基、烯基和炔基任选被选自以 下的 (a-1) ～ (d-1) 的基团的 1 ～ 5 个取代基所取代 ：
     (a-1) 卤素、氰基、羟基、羧基、氨基或氨基甲酰基 ；
     (b-1)-OR14a、 -COR14a、 -COOR14a、 -O-COR14a、 -NR15a-COR14a、 -NR15a-COOR 14a 、 -NR15aR16a 或 -CONR15aR16a
     ( 其中 R14a 为烷基， R15a 为氢或烷基， R16a 为烷基，或者 R15a 和 R16a 可以键合而 与相邻的氮原子一起形成含有选自 1 ～ 3 个氮、1 个氧或 1 个硫的 1 ～ 3 个杂原子的饱和 的单环含氮杂环基，该单环含氮杂环基上的氮原子任选被烷基、烷酰基或烷氧基羰基所 取代 ) ；
     (c-1) 环烷基 ( 该环烷基任选被选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的相同或不同的
     1 ～ 5 个取代基所取代 )、单环或双环的饱和杂环基 ( 该饱和杂环基上的碳原子任选被选 自卤素、羟基、烷基或烷氧基的相同或不同的 1 ～ 5 个取代基所取代，该饱和杂环基上的 氮原子任选被烷基、烷酰基或烷氧基羰基所取代 ) ；以及
     (d-1)-R21a 或 -NR15a-COR21a
     ( 其中 R15a 与前述含义相同， R21a 为芳基或杂芳基，该芳基和杂芳基任选被选自 卤素、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰基、氰基、-R14a、-OR14a、 -COR14a、-NR15a-COR14a 或 -NR15aR16a(R14a、R15a 和 R16a 与前述含义相同 ) 的相同或不同的 1 ～ 5 个取代基所取代 ) ；
     条件是 R7a 中的环烷基或环烯基被取代时，该环烷基和环烯基任选被选自以下 (e-1) 的相同或不同的 1 ～ 5 个取代基所取代 ：
     (e-1) 卤素、羟基、烷基或烷氧基 ；
     条件是 R7a 中的任选取代的单环或双环的非芳族不饱和杂环基、及任选取代的单 环或双环的饱和杂环基中，环上的碳原子被取代时，该碳原子任选被选自上述 (e-1) 的相 同或不同的 1 ～ 5 个取代基所取代，环上的氮原子被取代时，该氮原子任选被选自以下 (f-1) 的相同或不同的 1 ～ 5 个取代基所取代 ：
     (f-1) 烷基、烷酰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基 ；
     条件是 R7a 中的芳基或杂芳基被取代时，该芳基和杂芳基任选被选自以下基团的 相同或不同的 1 ～ 5 个取代基所取代 ：
     (g-1) 卤素、硝基、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、卤代烷基、卤代烷氧基或 氰基 ；
     (h-1)-R14a、-OR14a、-COR14a、-COOR14a、-O-COR14a、-NR15a-COR14a、-NR15aCOOR14a 或 -NR15aR16a
     ( 其中 R14a、 R15a 和 R16a 与前述含义相同 ) ；以及
     (i-1) 苯基或苯氧基 ( 该苯基或苯氧基任选被选自卤素、羟基、烷基和烷氧基的 1 ～ 5 个取代基所取代 )]。
     [10][9] 所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， A 为
     (3-2)-SO2R7b
     [ 其中 R7b 为烷基、被任选取代的苯基所取代的烷基、或任选取代的苯基，条 件是苯基被取代时，该苯基任选被选自卤素、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨 基、氨基甲酰基、 -R14b、 -OR14b、 -COR14b、 -COOR14b 和 -O-COR14b( 其中 R14b 为烷基 ) 的相同或不同的 1 ～ 5 个取代基所取代 ]。
     [11][10] 所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， R7b 为 C1-3 烷基。
     [12][9] 所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， A 为
     (3-3)-COR7c 或 -CO-COR7c
     [ 其中 R7c 为任选取代的烷基或任选取代的烯基 ；
     条件是 R7c 中的烷基或烯基被取代时，该烷基和烯基任选被选自以下 (a-2) ～ (d-2) 的 1 ～ 5 个取代基所取代 ：
     (a-2) 羟基、卤素、氨基甲酰基或氰基 ；
     (b-2)-OR14c、 -COR14c、 -COOR14c、 -O-COR14c、 -NR15c-COR14c、 -NR15cR16c或 -CONR15cR16c( 其中 R14c 和 R16c 相同或不同且为烷基， R15c 为氢或烷基 ) ；
     (c-2) 环烷基、或单环或双环的饱和杂环基 ( 其中该单环或双环的饱和杂环基上 的氮原子任选被烷基、烷酰基或烷氧基羰基所取代 ) ；以及
     (d-2)-R21c 或 -NR15c-COR21c( 其中 R15c 与前述含义相同， R21c 为芳基或杂芳基， 该芳基和杂芳基任选被选自卤素、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基甲 酰基、氰基、 -R14c、 -OR14c 和 -COR14c( 其中 R14c 与前述含义相同 ) 的相同或不同的 1 ～ 5 个取代基所取代 )]。
     [13][12] 所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， R7c 为任选被选自以下 (a-3) 和 (b-3) 的基团所取代的 C1-3 烷基 ：
     (a-3) 羟基、氨基甲酰基或氰基 ；以及
     (b-3)-OR14d、 -COR14d、 -COOR14d、 -O-COR14d、 -NR15d-COR14d、 -NR15dR16d 或 -CONR15dR16d( 其中 R14d 和 R16d 相同或不同且为 C1-3 烷基， R15d 为氢或 C1-3 烷基 ) ；或 者
     R7c 为任选被选自上述 (a-3) 和 (b-3) 的基团所取代的 C2-3 烯基。
     [14][9] 所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， A 为
     (3-4)-COR7d
     [ 其中 R7d 为任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的单环或双环的 非芳族不饱和杂环基、或任选取代的单环饱和杂环基 ；
     条件是这些基团的环上的碳原子被取代时，该碳原子任选被选自卤素、羟基、 烷基或烷氧基的相同或不同的 1 ～ 5 个取代基所取代，这些基团的环上的氮原子被取代 时，该氮原子任选被烷基、烷酰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基所取代 ]。
     [15][9] 所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， A 为
     (3-5)-COR7e
     [ 其中 R7e 为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基 ；
     条件是芳基或杂芳基被取代时，该芳基和杂芳基任选被选自以下 (g-2) 至 (i-2) 的相同或不同的 1 ～ 5 个取代基所取代 ：
     (g-2) 卤素、氨基、氨基甲酰基或氰基 ；
     ( h - 2 ) - R 14e、 - O R 14e、 - O - C O R 14e、 - N R 15e- C O R 14e、 - N R 15e- C O O R 14e 或 -NR15eR16e( 其中 R14e 和 R16e 相同或不同且分别为烷基， R15e 为氢或烷基 ) ；以及
     (i-2) 苯基或苯氧基 ]。
     [16][9] 所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， A 为
     (3-6)-COOR7f
     [ 其中 R7f 为烷基、烯基或任选取代的苯基 ；
     条件是苯基被取代时，该苯基任选被选自卤素、硝基、羟基、卤代烷基、卤代 烷氧基、 -R14f、 -OR14f 和 -COR14f( 其中 R14f 为烷基 ) 的相同或不同的 1 ～ 5 个取代基所 取代 ]。
     [17][16] 所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， R7f 为 C1-3 烷基或 C2-3 烯 基。
     [18][1] ～ [7] 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， A 为(6-1)-CONR12aR13a、 -CSNR12aR13a 或 -SO2NR12aR13a
     [ 其 中 R12a 为 氢、 C1-3 烷 基、 C2-3 烯 基、 被 C2-3 烷 氧 基 羰 基 所 取 代 的 C1-3 烷 基、被任选取代的苯基所取代的 C1-3 烷基、或任选取代的苯基，其中苯基被取代时， 该苯基任选被选自卤素、硝基、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰 基、 -R14a、 -OR14a、 -COR14a、 -COOR14a 和 -O-COR14a( 其中 R14a 为烷基 ) 的相同或不同 的 1 ～ 5 个取代基所取代 ；
     R13a 为氢或烷基，或者 R12a 和 R13a 可以键合而与相邻的氮原子一起形成含有选自 1 ～ 3 个氮、1 个氧和 1 个硫的 1 ～ 3 个杂原子的任选取代的饱和或不饱和的 4 ～ 6 元的 单环含氮杂环基，该单环含氮杂环基上的氮原子任选被烷基、烷酰基或烷氧基羰基所取 代 ]。
     [19][18] 所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， R12a 和 R13a 相同或不同且 分别为 C1-3 烷基 ；
     R12a 为任选取代的苯基 ( 其中苯基任选被 1 ～ 2 个卤素、羟基、羧基、卤代烷 基、氨基、氨基甲酰基、 -R14a、 -OR14a、 -COR14a、 -COOR14a 或 -O-COR14a( 其中 R14a 为 烷基 ) 所取代 )， R13a 为氢 ；或者
     R12a 和 R13a 键合而与相邻的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或咪唑 基。
     [20][1] ～ [7] 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， A 为
     (5-1)-CONR9a-OR10a
     [ 其中 R9a 和 R10a 相同或不同且分别为烷基 ]。
     [21][1] 所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下化合物 ：
     4- 氨基 -N-[{4-[(1-(1- 氮杂环丁烷羰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 )]-2- 吗啉基 } 甲 基 ]-5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-[{4-[(1- 吡咯烷羰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉 基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-[(1-(1- 吡咯烷羰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗 啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 二甲基氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 二甲基氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2- 乙氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 二甲基硫代氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉 基 } 甲基 ]-2- 乙氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 二甲基氨磺酰 -4- 哌啶基 ) 甲基 )-2- 吗啉基 } 甲 基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 二甲基氨磺酰 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲 基 ]-2- 乙氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 二甲基氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2- 异丙氧基苯甲酰胺 ；4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 二乙基氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2- 乙氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 二异丙基氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     6- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 二甲基氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2- 甲氧基吡啶 -3- 甲酰胺 (carboxamide) ；
     N-[{4-[(1- 烯丙基甲基氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-4- 氨 基 -5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1-(1- 吡咯烷羰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲 基 ]-2，3- 二氢苯并 [b] 呋喃 -7- 甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 二甲基氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2，3- 二氢苯并 [b] 呋喃 -7- 甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-[(1- 甲基氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗 啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-[(1- 乙基氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗 啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-[{4-[(1- 苯基氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗 啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-[{4-[(1-(2- 甲氧基苯基 ) 氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-[{4-[(1-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基 -4- 哌啶 基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     N-[{4-[(1-(3- 乙 酰 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 -4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -5- 氯 -N-[{4-[(1-(3，5- 二 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 -4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -5- 氯 -N-[{4-[(1-(3，4- 二 氯 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 -4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -N-[{4-[(1- 苄 基 氨 基 甲 酰 基 -4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-5- 氯 -2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-[{4-[(1-(2- 甲基苄基 ) 氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-[{4-[(1-(4- 甲氧基苄基 ) 氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -5- 氯 -N-[{4-[(1-(2，4- 二 氯 苄 基 ) 氨 基 甲 酰 基 -4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-[{4-[(1-(2- 苯乙基 ) 氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲 基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-[(1- 甲氧基羰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 甲磺酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2- 甲 氧基苯甲酰胺 ；
     氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-[(1- 甲磺酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲 基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-[{4-[(1-(1- 丙氧基羰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗 啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     N-[{4-[(1- 烯 丙 基 氧 基 羰 基 -4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-4- 氨 基 -5- 氯 -2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 异丁氧基羰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲 基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-[{4-[(1- 苯氧基羰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉 基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-[{4-[(1-(2- 甲氧基苯氧基羰基 )-4- 哌啶基 ) 甲 基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     N-[{4-[(1- 乙 酸 基 乙 酰 基 -4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-4- 氨 基 -5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1-(1- 环戊烯羰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲 基 ]-2- 乙氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1-(2- 环丙基乙烯基羰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉 基 } 甲基 ]-2- 乙氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-[(1-[2-( 呋喃 -2- 基 ) 乙烯基羰基 ]-4- 哌啶 基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-[(1-[2-( 噻吩 -2- 基 ) 乙烯基羰基 ]-4- 哌啶 基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -N-[{4-[(1-(3- 丁 烯 羰 基 )-4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-[(1-(5- 己烯羰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗 啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -N-[{4-[(1-(1，3- 丁 二 烯 羰 基 )-4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -5- 氯 -2- 乙 氧 基 -N-[{4-[(1-(1，5- 己 二 烯 羰 基 )-4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -N-[{4-[(1-[1-(1- 丙 炔 ) 羰 基 ]-4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 甲氧基羰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2， 3- 二氢苯并 [b] 呋喃 -7- 甲酰胺 ；
     N-[{4-[(1- 乙酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-4- 氨基 -5- 氯 -2， 3- 二氢苯并 [b] 呋喃 -7- 甲酰胺 ；4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 甲磺酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2， 3- 二氢苯并 [b] 呋喃 -7- 甲酰胺 ；
     4- 氨基 -N-[{4-[(1- 苯甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-5- 氯 -2- 乙 氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1-(3- 氟苯甲酰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲 基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-[(1-(3- 氟苯甲酰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗 啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1-(4- 氯苯甲酰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲 基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1-(4- 氯苯甲酰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲 基 ]-2- 乙氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -N-[{4-[(1-(3- 溴 苯 甲 酰 基 )-4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-5- 氯 -2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -5- 氯 -2- 甲 氧 基 -N-[{4-[(1-(2- 甲 基 苯 甲 酰 基 )-4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ； 4- 氨 基 -5- 氯 -2- 甲 氧 基 -N-[{4-[(1-(3- 甲 基 苯 甲 酰 基 )-4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -5- 氯 -2- 甲 氧 基 -N-[{4-[(1-(4- 甲 基 苯 甲 酰 基 )-4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -5- 氯 -2- 乙 氧 基 -N-[{4-[(1-(4- 甲 基 苯 甲 酰 基 )-4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1-(4- 乙基苯甲酰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -N-[{4-[(1-( 叔 丁 基 苯 甲 酰 基 )-4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-5- 氯 -2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1-(3- 羟基苯甲酰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1-(4- 羟基苯甲酰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     N-[{4-[(1-(2- 乙酸基苯甲酰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-4- 氨 基 -5- 氯 -2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     N-[{4-[(1-(2- 乙酸基苯甲酰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-4- 氨 基 -5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酰胺 ；
     N-[{4-[(1-(3- 乙酸基苯甲酰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-4- 氨 基 -5- 氯 -2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     N-[{4-[(1-(4- 乙酸基苯甲酰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-4- 氨 基 -5- 氯 -2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -5- 氯 -2- 甲 氧 基 -N-[{4-[(1-(3- 甲 氧 基 苯 甲 酰 基 )-4- 哌 啶 基 ) 甲
     基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -5- 氯 -2- 甲 氧 基 -N-[{4-[(1-(4- 甲 氧 基 苯 甲 酰 基 )-4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -5- 氯 -2- 乙 氧 基 -N-[{4-[(1-(4- 甲 氧 基 苯 甲 酰 基 )-4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -5- 氯 -2- 甲 氧 基 -N-[{4-[(1-(2- 苯 氧 基 苯 甲 酰 基 )-4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1-(3- 二甲基氨基苯甲酰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗 啉基 } 甲基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1-(4- 二甲基氨基苯甲酰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗 啉基 } 甲基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-[{4-[(1-(4- 甲氧基羰基苯甲酰基 )-4- 哌啶基 ) 甲 基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -5- 氯 -2- 甲 氧 基 -N-[{4-[(1-(4- 苯 基 苯 甲 酰 基 )-4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -N-[{4-[1(-(4- 氨基 -3- 氯苯基苯甲酰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉 基 } 甲基 ]-5- 氯 -2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -5- 氯 -N-[{4-[(1-(2- 呋 喃 羰 基 )-4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -5- 氯 -N-[{4-[(1-(1- 咪 唑 羰 基 )-4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1-[(1，2- 二氢苯并呋喃 -7- 基 ) 羰基 ]-4- 哌啶基 ) 甲 基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-[{4-[(1-[(5- 甲基噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-[{4-[(1-[(S)-2- 四氢呋喃基羰基 ]-4- 哌啶基 ) 甲 基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-[{4-[(1- 甲氧基乙酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗 啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-[(1- 甲氧基乙酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 )-2- 吗 啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 羟 基 乙 酰 基 -4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-[(1- 羟基乙酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉 基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 羟基乙酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2， 3- 二氢苯并 [b] 呋喃 -7- 甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -5- 氯 -2- 甲 氧 基 -N-[{4-[(1-(4- 哌 啶 基 甲 基 羰 基 )-4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ；N-[{4-[(1- 乙酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲 氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -N-[{4-[(1- 苯甲酰基氨基乙酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲 基 ]-5- 氯 -2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 氰 基 乙 酰 基 -4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-{[4-{[1-(3- 甲氧基丙酰基 )-4- 哌啶基 ] 甲基 }-2- 吗啉基 ] 甲 基 }-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-{[4-{[1-((S)-2- 甲氧基丙酰基 )-4- 哌啶基 ] 甲基 }-2- 吗啉 基 ] 甲基 }-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨 基 -5- 氯 -2- 甲 氧 基 -N-{[4-{[1-(3- 四 氢 呋 喃 基 羰 基 )-4- 哌 啶 基 ] 甲 基 }-2- 吗啉基 ] 甲基 } 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-{[4-{[-(1，2- 二氧代丙基 )-4- 哌啶基 ] 甲基 }-2- 吗啉基 ] 甲 基 }-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-{[4-{[1-(4-唑基羰基 )-4- 哌啶基 ] 甲基 }-2- 吗啉基 ] 甲基 } 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-{[4-{[1-(3- 三唑基羰基 )-4- 哌啶基 ] 甲基 }-2- 吗 啉基 ] 甲基 } 苯甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-{[4-{[1-(4- 氰基苯甲酰基 )-4- 哌啶基 ] 甲基 }-2- 吗啉基 ] 甲 基 }-2- 甲氧基苯甲酰胺 ；
     N-[{4-[(1- 乙酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-4- 氨基 -5- 氯 -2， 3- 二氢苯并 [b] 呋喃 -7- 甲酰胺 ；
     4- 氨基 -5- 氯 -N-{[4-{[1-(3- 四氢呋喃基羰基 )-4- 哌啶基 ] 甲基 }-2- 吗啉基 ] 甲基 }-2，3- 二氢苯并 [b] 呋喃 -7- 甲酰胺 ；以及
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 羟基乙酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2， 3- 二氢苯并 [b] 呋喃 -7- 甲酰胺。
     [22][21] 所述的化合物，其中，吗啉基的 2 位碳原子的立体构型为 S。
     [23] 药物组合物，其含有 [1] ～ [22] 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐。 [24] 血清素 4 受体激动剂，其含有 [1] ～ [22] 中任一项所述的化合物或其药学上 可接受的盐作为有效成分。
     [25] 消化道蠕动促进剂或消化道功能改善剂，其含有 [1] ～ [22] 中任一项所述的 化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
     根据本发明，可以提供作为具有排便促进作用的消化道蠕动促进剂或消化道功 能改善剂有用的、具有对血清素 4 受体的激动作用的新型酰胺衍生物，以及含有该酰胺 衍生物的药物组合物。
     具体实施方式
     以下说明本说明书中的术语。“卤素” 包括氟、氯、溴或碘。
     “烷基” 包括直链或支链状的 C1-10 烷基，具体为甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基等。
     “烯基” 包括直链或支链状的 C2-10 烯基，对双键的数目没有特别的限制，但优 选包括含有 1 至 2 个双键的烯基，具体为乙烯基、1- 丙烯基、1- 甲基乙烯基、2- 丙烯 基、1- 丁烯基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、2- 甲基 -1- 丙烯基、2- 甲基 -2- 丙烯基、1- 戊烯 基、2- 戊烯基、3- 戊烯基、4- 戊烯基、2- 甲基 -1- 丁烯基、2- 甲基 -2- 丁烯基、2- 甲 基 -3- 丁烯基、1- 己烯基、2- 己烯基、3- 己烯基、4- 己烯基、5- 己烯基、2- 甲基 -1- 戊 烯基、2- 丙基 -2- 丙烯基、1- 乙基 -2- 甲基 -2- 丙烯基、1- 甲基 -3- 甲基 -3- 丁烯基、 4- 甲基 -4- 戊烯基、1，3- 丁二烯基、1，5- 己二烯基等。
     “炔基” 包括直链或支链状的 C2-10 炔基，对三键的数目的没有特别的限定，但 优选包括含有 1 ～ 2 个三键、更优选 1 个三键的炔基。 具体为乙炔基、1- 丙炔基、2- 丙 炔基、1- 丁炔基、1- 甲基 -2- 丙炔基、3- 丁炔基、2- 丁炔基、1- 戊炔基、1- 乙基 -2- 丙 炔基、4- 戊炔基、3- 戊炔基、2- 戊炔基、1- 甲基 -2- 丁炔基、1- 己炔基、2- 己炔基、 3- 己炔基、4- 己炔基、5- 己炔基等。
     “烷氧基” 包括直链或支链状的 C1-10 烷氧基，具体为甲氧基、乙氧基、丙氧 基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基和己基氧基等。
     “烷 酰 基” 包 括 直 链 或 支 链 状 的 C2-10 烷 酰 基， 具 体 为 乙 酰 基、 丙 酰 基 (propanoyl)、丁酰基 (butanoyl)、2- 甲基丙酰基、戊酰基、3- 甲基丁酰基、2- 甲基丁酰 基、己酰基等。
     “烷氧基羰基” 包括直链或支链状的 C2-10 烷氧基羰基，具体为甲氧基羰基、乙 氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、 叔丁氧基羰基、戊基氧基羰基和己基氧基羰基等。
     “烷基磺酰基” 包括直链或支链状的 C1-10 烷基磺酰基，具体为甲基磺酰基、乙 基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、 叔丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基等。
     “卤代烷基”包括被相同或不同的 1 ～ 5 个卤原子取代的 C1-3 卤代烷基，具体为 氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2- 氟乙基、2，2- 二氟乙基等。
     “卤代烷氧基”包括被相同或不同的 1 ～ 5 个卤原子取代的 C1-3 卤代烷氧基，具 体为氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟乙氧基、2- 氟乙氧基、2，2-- 二氟乙氧 基等。
     “环烷基”包括 3 ～ 7 元的环烷基，具体为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基等。
     “环烯基”包括 5 ～ 7 元的环烯基，具体为 1- 环戊烯基、3- 环戊烯基、4- 环戊 烯基、1- 环己烯基、3- 环己烯基、4- 环己烯基、1- 环庚烯基、3- 环庚烯基、4- 环庚烯 基、5- 环庚烯基等。
     “芳基” 包括 6 ～ 10 元的单环或双环的芳基，具体为苯基、1- 萘基、2- 萘基 等。
     “杂芳基”包括 ：含有选自 1 ～ 4 个氮原子、1 个氧原子和 1 个硫原子中的 1 ～4 个杂原子的 5 ～ 10 元的单环或双环的杂芳基。 具体地，单环的杂芳基包括吡咯基、 咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、 (quinolinyl)、苯并异 唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪 基、哒嗪基、三嗪基等。 双环的杂芳基包括吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基 唑基等。 杂芳基的键合位置，只要化学稳定就没有特别的限制， 可以在任意的碳原子上或氮原子上键合。
     “单环或双环的非芳族不饱和杂环基”包括 ：含有选自 1 ～ 4 个氮原子、1 个氧 原子和 1 个硫原子中的 1 ～ 4 个杂原子的 5 ～ 10 元的单环或双环的非芳族不饱和杂环基。
     单环的非芳族不饱和杂环基包括 ：含有 1 个双键的 5 元的非芳族不饱和杂环基、 或者含有 1 或 2 个双键的 6 或 7 元的非芳族不饱和杂环基，具体为吡咯啉基或 2，5- 二氢 呋喃基等。
     双环的非芳族不饱和杂环基包括 ：通过将双环的杂芳基的 1 个或复数个双键置 换成单键而得到的 8 ～ 10 元的非芳族不饱和杂环基，具体为 2，3- 二氢苯并呋喃基、2， 3- 二氢苯并噻吩基等。
     非芳族不饱和杂环基的键合位置，只要化学稳定就没有特别的限制，可以在任 意的碳原子上或氮原子上键合。 “单环或双环的饱和杂环基” 包括 ：含有选自 1 ～ 4 个氮原子、1 个氧原子和 1 个硫原子中的 1 ～ 4 个杂原子的 5 ～ 10 元的单环或双环的饱和杂环基。 单环的饱和杂环 基包括 4 ～ 7 元的饱和杂环基，具体为氮杂环丁基 (azetidinyl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、
     四氢噻吩基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、六氢氮杂 4- 六羟氮杂 基和 1，4- 六氢二氮杂基、1，基等。 双环的饱和杂环基包括 8 ～ 10 元的饱和杂环基，具体为奎宁环基等。
     该饱和杂环基上的任意碳原子任选被桥氧基取代，被桥氧基取代的饱和杂环基 具体包括 2- 氧代吡咯烷基、2- 氧代四氢呋喃基等。
     饱和杂环基的键合位置，只要化学稳定就没有特别的限制，可以在任意的碳原 子上或氮原子上键合。
     R12 和 R13、 R15 和 R16、 R18 和 R19、 R12a 和 R13a、以及 R15a 和 R16a 分别键合而与相 邻的氮原子一起形成的 “饱和或不饱和单环含氮杂环基” 包括 ：含有 1 ～ 3 个杂原子的 4 ～ 7 元的饱和或不饱和单环含氮杂环基，所述杂原子选自 1 ～ 3 个氮原子、1 个氧原子、 1 个硫原子且含有至少 1 个氮原子。 饱和单环含氮杂环基具体包括氮杂环丁基、吡咯烷 基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、全氢氮杂 体包括咪唑基、
     等。 不饱和单环含氮杂环基具唑基、噻唑基、三唑基等。本说明书中，在任选取代的烷基、任选取代的烯基及任选取代的炔基被取代的 情况下，所述取代基包括上述的 (a) ～ (d) 的基团。
     上述 (b) 中，R14、R15 和 R16 表示烷基、烯基或炔基时，优选表示 C1-3 烷基、C2-3 烯基或 C2-3 炔基。 该烷基、烯基和炔基被取代时，任选被选自以下组的 1 ～ 5 个取代基 所取代，所述组为 ：
     卤素、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、 -OR17、 -COOR17、 -NR18-COR17、 -N R18-COOR17、 -NR18-SO2R17、 -NR18R19、 -CONR18R19( 其中 R17、 R18 和 R19 如上所述 )。
     R17、R18 和 R19 中的烷基、烯基和炔基优选包括 C1-3 烷基、C2-3 烯基和 C2-3 炔基。
     上述 (c) 中，环烷基优选包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基。 (c) 中，环烯 基包括环戊烯基或环己烯基，具体为 1- 环戊烯基、1- 环己烯基等。 (c) 中，单环或双环 的非芳族不饱和杂环基包括吡咯啉基、2，5- 二氢呋喃基。 (c) 中，单环或双环的饱和杂 环基包括吡咯烷基、哌啶基，具体为 4- 哌啶基等。
     上述 (d) 中，芳基包括苯基。 (d) 中，杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡啶基。
     本说明书中，各任选取代的环烷基和环烯基被取代的情况下，所用的取代基包 括上述 (e) 中记载的基团。
     本说明书中，在各任选取代的单环或双环的非芳族不饱和杂环基以及单环或双 环的饱和杂环基中，环上的碳原子被取代的情况下，该取代基包括上述 (e) 中记载的基 团。
     上述 (e) 中，烷基优选包括 C1-3 烷基，烷氧基优选包括 C1-3 烷氧基。
     在各任选取代的单环或双环的非芳族不饱和杂环基以及单环或双环的饱和杂环 基中，环上的氮原子被取代的情况下，该取代基包括上述 (f) 中记载的基团。 上述 (f) 中，烷基优选包括 C1-4 烷基。 烷酰基优选包括 C2-4 烷酰基。 烷氧基羰 基优选包括 C2-4 烷氧基羰基。 烷基磺酰基优选包括 C1-4 烷基磺酰基。
     本说明书中，各任选取代的芳基或杂芳基被取代的情况下，该取代基包括上述 (g) ～ (i) 中记载的基团。
     上述 (h) 中的 R14、 R15 和 R16 的优选实施方式与上述 (b) 相同。
     R12 和 R13、 R15 和 R16、 R18 和 R19、 R12a 和 R13a、以及 R15a 和 R16a 分别键合而与氮 原子一起形成的 “饱和或不饱和单环含氮杂环基” 的环上的碳原子被取代的情况下，该 取代基包括上述 (e) 中记载的基团，优选为 C1-3 烷基、 C1-3 烷氧基或氧代等。 上述 “饱 和或不饱和单环含氮杂环基”的环上的氮原子被取代的情况下，该取代基包括上述 (f) 中 记载的基团，优选为 C1-4 烷基、 C2-4 烷酰基或 C2-4 烷氧基羰基等。
     以下对于式 (1) 的化合物的优选实施方式进行详细的说明。
     R1 优选为卤素，具体为氯、溴或碘。 更优选地， R1 包括氯或溴。 尤其优选包 括氯。
     R2 优选为氢或 C1-3 烷基，更优选为氢。
     R3 优选为氢或 C1-3 烷基，更优选为氢或甲基，特别优选为氢。
     R4 优选为 C1-4 烷基，更优选为甲基、乙基或异丙基，特别优选为甲基或乙基。
     R5 和 R6 优选相同或不同且各自为氢或甲基，更优选均为氢。
     l 优选为 1 或 2，更优选为 1。
     m 优选为 1。
     n 和 o 的组合具体包括 ：n 为 0 时 o 为 1 ～ 3、 n 为 1 时 o 为 0 ～ 3、以及 n 为 2 时 o 为 0 ～ 3，优选的是 n 为 1 时 o 为 0 ～ 2、n 为 2 时 o 为 0 ～ 2，更优选的是 n 为 2 时 o 为 1。
     式 (1) 的化合物中优选的化合物包括 ：式 (Ar-1) 中 R1 为卤素、 R2 和 R3 均为 氢、 R4 为 C1-3 烷基的化合物 ；或者式 (Ar-2) 中 R1 为卤素、 R2 和 R3 均为氢、 R5 为氢、
     R6 为氢或甲基、 h 为 1 的化合物。
     更优选的式 (1) 的化合物包括 ：式 (Ar-1) 中 R1 为氯或溴， R4 为甲基、乙基或 异丙基的化合物 ；或者式 (Ar-2) 中 R1 为氯或溴、 R5 和 R6 为氢、 h 为 1 的化合物。
     (1) 式 (1) 中 A 为氢、氰基或甲酰基时， A 优选为氢或氰基。
     (2) 式 (1) 中 A 为任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基时，该 烷基包括 C1-4 烷基，该烯基包括 C2-4 烯基，该炔基包括 C2-4 炔基。 这些基团被取代时的 取代基包括上述 (a) ～ (d) 中记载的基团。 A 优选为 C1-4 烷基、或被苯基取代的 C1-4 烷 基，其中所述苯基任选被选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷酰基、卤代烷基、卤代烷 氧基、氨基和氨基甲酰基中的相同或不同的 1 ～ 5 个取代基所取代。
     (3) 式 (1) 中 A 为 -COR7、-CSR7、-COOR7、-SO2R7 或 -CO-COR7(R7 如上述 ) 时，R7 中的烷基、烯基和炔基优选为 C1-3 烷基、C2-3 烯基、C2-3 炔基，分别地，该烷基、 烯基和炔基的取代基为选自上述 (a) ～ (d) 中记载的基团中的 1 ～ 5 个、优选 1 ～ 3 个取 代基。
     上述 (a) 中的优选取代基可以是 ：
     (a-1) 卤素、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基或氰基。
     上述 (b) 中的优选取代基可以是 ：
     (b-1)-OR14a、 -COR14a、 -COOR14a、 -O-COR14a、 -NR15a-COR14a、 -NR15a-COOR 14a 、 -NR15aR16a 或 -CONR15aR16a
     (R14a、 R15a 和 R16a 与上述同义 )。
     上述 (c) 中的优选取代基可以是 ：
     (c-1) 环烷基 ( 该环烷基任选被选自卤素、羟基、烷基和烷氧基的相同或不同的 1 ～ 5 个取代基所取代 ) ；单环或双环的饱和杂环基 ( 该饱和杂环基上的碳原子任选被选 自卤素、羟基、烷基和烷氧基的相同或不同的 1 ～ 5 个取代基所取代，该饱和杂环基上的 氮原子任选被烷基、烷酰基或烷氧基羰基所取代 )。
     上述 (d) 中的优选取代基可以是 ：
     (d-1)-R21a、 -NR15a-COR21a
     (R15a 与上述同义，R21a 为芳基、杂芳基，该 (d-1) 组的基团任选被选自卤素、羟 基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰基、氰基、 -R14a、 -OR14a、 -COR14a 、 -NR15a-COR14a 和 -NR15aR16a(R14a、 R15a 和 R16a 与上述同义 ) 的相同或不同的 1 ～ 5 个取 代基所取代 )。
     R7 中的任选取代的环烷基各自优选为任选取代的环丙基、环丁基、环戊基或环 己基。 R7 中的任选取代的环烯基各自优选为任选取代的环戊烯基或环己烯基，具体为 1- 环戊烯基或 1- 环己烯基。 R7 中的环烷基或环烯基被取代的情况下，该取代基包括上 述 (e) 中记载的基团，优选为卤素、羟基、烷基或烷氧基。
     R7 中的任选取代的单环或双环的饱和杂环基 ( 该杂环基通过任意环上的碳原子 结合 ) 优选为四氢呋喃基、吡咯烷基或哌啶基。 R7 中的任选取代的单环或双环的非芳族 不饱和杂环基 ( 该杂环基通过任意环上的碳原子结合 ) 优选为 2，3- 二氢苯并呋喃基或吡 咯啉基。 该单环或双环的饱和杂环基、以及该单环或双环的非芳族不饱和杂环基在任意 碳原子上被取代时，该取代基包括上述 (e) 中记载的取代基，优选为卤素、羟基、C1-4 烷基或 C1-4 烷氧基。 该单环或双环的饱和杂环基、该单环或双环的非芳族不饱和杂环基在 任意氮原子上被取代时，该取代基包括上述 (f) 中记载的基团，优选为 C1-4 烷基、 C2-5 烷 酰基、 C2-5 烷氧基羰基或 C1-4 烷基磺酰基。
     R7 中的任选取代的芳基优选为苯基。 R7 中的任选取代的杂芳基优选为噻吩 基、呋喃基、吡啶基或吡咯基。 R7 中的芳基或杂芳基被取代时，该取代基包括选自上述 (g) ～ (i) 记载的基团中的 1 ～ 5 个取代基，优选为选自以下组的基团 ：
     (g-1) 卤素、硝基、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、卤代烷基、卤代烷氧基或 氰基 ；
     (h-1)-R14a、-OR14a、-COR14a、-COOR14a、-O-COR14a、-NR15a-COR14a、-NR15aCOOR14a 或 -NR15aR16a
     (R14a、 R15a 和 R16a 与上述同义 ) ；以及
     (i-1) 苯基或苯氧基 ( 其中该 (i-1) 组中的基团任选被选自卤素、羟基、烷基和 烷氧基的 1 ～ 5 个取代基所取代 )。
     (3-2) 式 (1) 中 A 为 -SO2-R7b(R7b 与上述同义 ) 时，R7b 优选为 C1-4 烷基、被任选 取代的苯基所取代的 C1-4 烷基、或任选取代的苯基。 苯基被取代时，任选被选自卤素、 羟基、 C1-3 烷基、 C1-3 烷氧基、 C2-4 烷酰基、 C1-3 卤代烷基、 C1-3 卤代烷氧基、 C2-4 烷氧 基羰基、羧基、氨基和氨基甲酰基的 1 ～ 5 个取代基、优选 1 ～ 3 个取代基所取代。
     (3-3) 式 (1) 中 A 为 -COR7c 或 -CO-COR7c(R7c 与上述同义 )，R7c 为任选取代的 烷基或任选取代的烯基时，上述烷基优选为 C1-3 烷基，上述烯基优选为 C2-3 烯基。 该烷 基或烯基的取代基可以包括以下的 (a-2) ～ (d-2) ：
     (a-2) 羟基、卤素、氨基甲酰基或氰基 ；
     (b-2)-OR14c、 -COR14c、 -COOR14c、 -O-COR14c、 -NR15c-COR14c、 -NR15cR16c 或 -CONR15cR16c
     (R14c 和 R16c 为相同或不同的烷基， R15c 为氢或烷基 ) ；
     (c-2) 环烷基、单环或双环的饱和杂环基 ( 该单环或双环的饱和杂环基上的氮原 子任选被烷基、烷酰基或烷氧基羰基所取代 ) ；
     (d-2)-R21c 或 -NR15c-COR21c
     (R15c 与前述同义，R21c 为芳基或杂芳基，该 (d-2) 组的基团任选被选自卤素、羟 基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰基、氰基、 -R14c、 -OR14c、 -COR14c 和 -COOR14c(R14c 与前述同义 ) 的相同或不同的 1 ～ 5 个取代基所取代 )。
     (b-2) 中，优选的是 R14c 和 R16c 为相同或不同的 C1-3 烷基，R15c 为氢或 C1-3 烷基。
     (c-2) 中，环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，单环或双环的饱和 杂环基优选为哌啶基或吡咯烷基，该单环或双环的饱和杂环基上的氮原子优选任选被 C1-3 烷基、 C2-3 烷酰基或 C2-3 烷氧基羰基所取代。
     (d-2) 中，芳基包括苯基，杂芳基优选为噻吩基、呋喃基或吡啶基。该芳基或杂 芳基的取代基优选为卤素、羟基、羧基、 C1-3 卤代烷基、 C1-3 卤代烷氧基、氨基、氨基甲 酰基、 C1-3 烷基、 C1-3 烷氧基、 C2-3 烷酰基或 C2-3 烷氧基羰基。
     R7c 为任选取代的烷基或任选取代的烯基时，该烷基或烯基的取代基可更优选为 选自以下组的基团 ：(a-3) 羟基、氨基甲酰基或氰基 ；
     (b-3)-OR14d、 -COR14d、 -COOR14d、 -O-COR14d、 -NR15d-COR14d、 -NR15dR16d 或 -CONR15dR16d
     (R14d 和 R16d 为相同或不同的 C1-3 烷基， R15d 为氢或 C1-3 烷基 )。
     A 特别优选为 ：R7c 分别任选被上述 (a-3) 或 (b-3) 的基团所取代的 C1-3 烷基或 C2-3 烯基，具体分别为任选被上述 (a-3) 或 (b-3) 的基团所取代的甲基或乙基。
     式 (1) 中 A 为 -COR7c，其中 R7c 为取代的烷基时，R7c 具体包括羟基甲基、2- 羟 基异丙基、乙酸基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2- 甲氧基羰基乙基、2- 乙氧基羰基 乙基、氨基甲酰基甲基、2- 氨基甲酰基乙基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2- 二 乙基氨基乙基、3- 二甲基氨基丙基、3- 氨基丙基、乙酰氨基甲基、3-( 叔丁氧基羰基 ) 氨基丙基、1- 哌啶基甲基、2-(1- 哌啶基 ) 乙基、2- 羧基乙基、4- 哌啶基甲基、氰基甲 基、1- 氰基乙基或 2- 氰基乙基。
     式 (1) 中 A 为 -COR7c，其中 R7c 为取代的烯基时， R7c 具体包括 2- 环丙基乙烯 基、2- 呋喃基乙烯基或 2-(2- 噻吩基 ) 乙烯基。
     式 (1) 中 A 为 -CO-COR7c，其中 R7c 与前述同义时， R7c 优选为烷基、更优选为 C1-3 烷基。
     (3-4) 式 (1) 中 A 为 -COR7d，其中 R7d 与前述同义且 R7d 为任选取代的环烷基、任 选取代的环烯基、任选取代的单环或双环的非芳族不饱和杂环基、任选取代的单环或双 环的饱和杂环基时，上述环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，上述环烯基 优选为环戊烯基或环己烯基。 上述单环的非芳族不饱和杂环基包括吡咯啉基或 2，5- 二 氢呋喃基。 上述双环的非芳族不饱和杂环基包括 2，3- 二氢苯并呋喃基。 上述单环的饱 和杂环基包括吡咯烷基、哌啶基或四氢呋喃基。 这些基团的环上的碳原子的取代基优选 为卤素、羟基、 C1-3 烷基或 C1-3 烷氧基。 这些基团的环上的氮原子的取代基优选为 C1-3 烷基、 C2-4 烷酰基、 C2-4 烷氧基羰基或 C1-3 烷基磺酰基。
     (3-5) 式 (1) 中 A 为 -COR7e，其中 R7e 与前述同义且 R7e 为任选取代的芳基或任 选取代的杂芳基时，该芳基优选为苯基，该杂芳基优选为噻吩基、呋喃基、吡咯基或吡 啶基。 这些基团的取代基优选为选自以下组的基团 ：
     (g-1) 卤素、硝基、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、卤代烷基、卤代烷氧基或 氰基 ；
     (h-1)-R14a、-OR14a、-COR14a、-COOR14a、-O-COR14a、-NR15a-COR14a、-NR15aCOOR14a 或 -NR15aR16a
     (R14a、 R15a 和 R16a 与前述同义 ) ；或
     (i-1) 苯基或苯氧基 ( 该 (i-1) 组的基团任选被选自卤素、羟基、烷基和烷氧基 的 1 ～ 5 个取代基所取代 )。 更优选为选自以下组的基团 ：
     (g-2) 卤素、氨基、氨基甲酰基或氰基 ；
     (h-2)-R14e、 -OR14e、 -O-COR14e、 -NR15e-COR14e、 -NR15e-COOR14e 或 -NR15eR16e
     (R14e、 R15e 和 R16e 与前述同义 ) ；或
     (i-2) 苯基或苯氧基。
     式 (1) 中 A 为 -COR7e，其中 R7e 为任选取代的苯基时，R7e 具体包括苯基、2-、3- 或 4- 氯苯基、2-、3- 或 4- 溴苯基、2-、3- 或 4- 氟苯基、2-、3- 或 4- 甲基苯基、 2-、3- 或 4- 氰基苯基、4- 乙基苯基、4-t- 丁基苯基、2-、3- 或 4- 乙酸基苯基、2-、 3- 或 4- 乙酰基氨基苯基、2-、3- 或 4- 二甲基氨基苯基、4- 甲氧基羰基苯基、2-、3- 或 4- 苯氧基苯基、2-、3- 或 4- 联苯基、3- 氯 -4- 氨基苯基。
     (3-6) 式 (1) 中 A 为 -COOR7f，其中 R7f 与前述同义时， R7f 优选为 C1-4 烷基、 C2-4 烯基、或任选取代的苯基 ( 优选的是，该苯基任选被选自卤素、硝基、羟基、 C1-3 烷 基、 C1-3 烷氧基、 C2-4 烷酰基、 C1-3 卤代烷基和 C1-3 卤代烷基的相同或不同的 1 ～ 5 个、 优选 1 ～ 3 个取代基所取代 )。 更优选的是， R7f 为 C1-3 烷基或 C2-3 烯基。
     (4) 式 (1) 中 A 为 -CO-COOR8，其中 R8 与前述同义时， R8 优选为 C1-4 烷基、 更优选为 C1-2 烷基。
     (5-1) 式 (1) 中 A 为 -CONR9a-OR10a，其中 R9a 和 R10a 与前述同义时，优选的是 R9a 和 R10a 相同或不同地为氢、C1-3 烷基、C2-3 烯基或 C2-3 炔基，更优选的是 R9a 和 R10a 为 C1-3 烷基。
     (6-1) 式 (1) 中 A 为 -CONR12aR13a、 -CSNR12aR13a 或 -SO2NR12aR13a，其中 R12a 和 R13a 与前述同义时， R12a 优选为氢、 C1-3 烷基、 C2-3 烯基、被 C2-3 烷氧基羰基取代的 C1-3 烷基、被任选取代的苯基所取代的 C1-3 烷基、或任选取代的苯基。 苯基的取代基优选为 卤素、硝基、羟基、羧基、 C1-3 卤代烷基、 C1-3 卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰基、 C1-3 烷 基、 C1-3 烷氧基、 C2-4 烷酰基、 C2-4 烷氧基羰基或 C2-4 烷酰基氧基。 R13a 优选为氢或 C1-3 烷基，或者 R12a 和 R13a 键合而与相邻的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和单环的含 氮杂环。 该饱和单环的含氮杂环包括吡咯烷、哌啶或吗啉，该不饱和单环的含氮杂环包 括咪唑或吡咯啉。
     更优选的是，R12a 和 R13a 相同或不同地为 C1-3 烷基，或者 R12a 为氢且 R13a 为苯基 ( 该苯基任选被 1 ～ 2 个卤素、 C1-3 卤代烷基、羟基、 C1-3 烷基、 C1-3 烷氧基、 C2-4 烷酰 基、 C2-4 烷酰基氧基、 C2-4 烷氧基羰基、羧基、氨基或氨基甲酰基所取代 )。 或者， R12a 和 R13a 优选键合而与相邻的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或咪唑。
     式 (1) 的化合物，根据取代基的种类，是包括所有的互变异构体、几何异构 体、立体异构体的概念，也可以是它们的混合物。
     即，式 (1) 的化合物中存在一个以上的手性碳原子时，以非对映异构体或光学 异构体的形式存在，而且本发明包含这些非对映异构体或光学异构体的混合物或分离的 物质。
     药学上允许的盐包括酸加成盐和碱加成盐。 例如，酸加成盐包括 ：盐酸盐、 氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐或磷酸盐等无机酸盐 ；柠檬酸盐、草酸盐、乙酸 盐、蚁酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、琥珀 酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐 等有机酸盐。 碱加成盐包括 ：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等无机碱盐 ；三乙基铵 盐、三乙醇铵盐、吡啶 或二异丙基铵盐等有机碱盐。 还包括海藻酸盐、天冬氨酸盐或 谷氨酸盐等碱性氨基酸盐或酸性氨基酸盐。
     式 (1) 表示的化合物及其药学上允许的盐也可以是水合物或乙醇合物等溶剂合 物，这些水合物和 / 或溶剂合物也包含在本发明的化合物中。式 (1) 表示的化合物可以用以下的方法制备。 应予说明，以下未记载的起始原 料，可以基于以下的方法，或者本领域技术人员公知的方法或任何同等的方法制备。
     ( 制备方法 1)
     例如，式 (1) 的化合物可以通过以下的方法来制备。
     式中， A、 Ar、 l、 m、 n 和 o 与前述同义， L1 为离去基团。
     即，通过使式 (1-1) 的化合物在碱等适当添加剂的存在下与式 (1-2) 表示的反应 性衍生物进行反应，可以制备式 (1) 的化合物。
     A 为 -COR7( 式中， R7 与前述同义 ) 时，反应性衍生物可包括式 (1-3) ：
     R7-COOH (1-3)
     ( 式中， R7 与前述同义 )
     表示的羧酸化合物、该羧酸化合物的烷基酯 ( 尤其是甲基酯 )、活性酯、酸酐、 酰基卤 ( 尤其是酰基氯 )。
     使用式 (1-3) 的化合物时，可以在 1，3- 二环己基碳二亚胺、1- 乙基 -3-(3- 二 甲 基 氨 基 丙 基 ) 碳 二 亚 胺 盐 酸 盐、 N， N’ - 羰 基 二 咪 唑、 苯 并 三 唑 -1- 基 氧 基 三
     ( 二甲基氨基 ) 磷六 氟 磷 酸 盐、 N， N’ - 羰 基 二 琥 珀 酰 亚 胺 (succinic imide)、1- 乙氧基羰基 -2- 乙氧基 -1，2- 二氢喹啉、二苯基磷酰基叠氮化物、或丙基膦酸酐 (propanephosphonic anhydride) 等缩合剂的存在下进行反应。 在使用 1，3- 二环己基碳二 亚胺或 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂时，可添加 N- 羟基 琥珀酰亚胺、1- 羟基苯并三唑、3- 羟基 -1，2，3- 苯并三嗪 -4(3H)- 酮、N- 羟基 -5- 降 冰片烯 -2，3- 二羧基酰亚胺 (carboxyimide) 等而进行反应。
     活性酯包括对硝基苯基酯、五氯苯基酯、五氟苯基酯、 N- 羟基琥珀酰亚胺酯、 N- 羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1- 羟基苯并三唑酯、8- 羟基喹啉酯、2- 羟基苯基酯等。 可 使用对称酸酐或混合酸酐作为酸酐，混合酸酐包括 ：与氯碳酸乙酯或氯碳酸异丁酯之类 的氯碳酸烷基酯的混合酸酐 ；与氯碳酸苄基酯之类的氯碳酸芳烷基酯的混合酸酐 ；与氯 碳酸苯基酯之类的氯碳酸芳基酯的混合酸酐 ；以及，与异戊酸或新戊酸之类的链烷酸的 混合酸酐。
     式 (1-1) 的化合物与式 (1-2) 的化合物的反应，在溶剂中或在无溶剂下进行。 所 使用的溶剂可以根据原料化合物的种类等而适当选择，例如包括 ：苯、甲苯或二甲苯等 芳香族烃类 ；二乙醚、四氢呋喃、二 烷或环戊基甲基醚等醚类 ；二氯甲烷或氯仿等卤 化烃类 ；丙酮或甲基乙基酮等酮类 ；乙酸乙酯 ；乙腈 ；N，N- 二甲基甲酰胺 ；二甲基亚 砜，这些溶剂可以分别单独使用或 2 种以上混合使用。
     本反应根据需要在碱的存在下进行，碱包括 ：氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢 氧化物 ；碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐 (32アルカリ ) ；碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱CN 102015697 A CN 102015707 A说明书21/83 页金属碳酸氢盐 ；或者三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、 N- 甲基吗啉等有机碱，式 (1-1) 化合物的过剩量也可以兼作为上述碱。
     反应温度根据所用的原料化合物的种类等而不同，通常为约 -30℃～约 200℃、 优选为约 -10℃～约 150℃。
     制备方法 1 中记载的式 (1-1) 的化合物，相当于式 (1) 中 A 为氢的化合物 ( 中间 体 )，可利用以下的制备方法 2 或制备方法 3 中所示的方法来制备。
     ( 制备方法 2)
     式中， A、 Ar、 l、 m、 n 和 o 与前述同义， L2、 L3 和 L4 为通过水解或氢解 而可以脱离的保护基团， L2 和 L3、 L2 和 L4 各自在不同的反应条件下可以脱保护， L5 为 -CH2-L6( 其中 L6 为离去基团 )、甲酰基或羧基。
     ( 制备方法 3)
     式中， A、 Ar、 l、 m、 n、 o、 L2、 L3、 L4 和 L5 与前述同义。以下对于上述制备方法 2 或 3 中的工序 1 ～ 10 进行说明。
     1) 脱保护反应
     工序 1、3、5、6、8 和 10 是进行脱保护反应的工序。 在制备方法 2 和 3 中，作 2 3 为 L 、L 和 L4 使用的保护基团中，通过水解而可以脱离的保护基团包括 ：乙氧基羰基、 叔丁氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、苄基氧基羰基、3- 或 4- 氯苄基氧基羰 基、三苯基甲基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基等 ；通过氢解而可以脱离的保护基团包括苄 基氧基羰基、3- 或 4- 氯苄基氧基羰基、苄基磺酰基等。
     通过水解而脱保护可以根据常规方法进行，例如通过在适当的溶剂中在酸性或 碱性条件下与水接触而进行。 脱保护中使用的溶剂包括 ：甲醇、乙醇或异丙醇等醇类 ； 乙腈 ；二 烷 ；水 ；或者它们的混合液。 所用的酸包括 ：盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸 等无机酸 ；甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸等有机酸。 所用的碱包括 ：氢 氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物 ；碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐。 反应温度通常 为约 0℃～ 150℃。
     通过氢解而脱保护可以根据常规方法进行，例如通过在适当的溶剂中在钯碳、 拉尼镍等催化剂的存在下，在氢、甲酸铵或环己烯等氢供体存在下使其反应而进行。 脱 保护中所用的溶剂例如包括 ：乙醇或甲醇等醇类、水、乙酸、二 烷、四氢呋喃、乙酸 乙酯、N，N- 二甲基甲酰胺。 反应温度通常为约 0℃～约 80℃，反应可在常压或加压下 进行。
     保护基团 L2 在与 L3 和 L4 不同的条件下进行脱保护。 例如， “L2HN-” 为邻苯 二甲酰亚胺， L3 为叔丁氧基羰基， L4 为乙酰基的情形。
     2) 烷基化反应
     在作为制备方法 2 和 3 的中间体的式 (2-3) 化合物中， L5 为 -CH2-L6(L6 为离去 基团 ) 时，工序 2 和 9 是烷基化反应，在溶剂中或无溶剂下进行。 所使用的溶剂可以根 据原料化合物的种类等而适当选择，例如包括 ：苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类 ；二乙 基醚、四氢呋喃、环戊基甲基醚或二 烷等醚类 ；二氯甲烷或氯仿等卤化烃类 ；乙醇、 异丙醇或乙二醇等醇类 ；丙酮或甲基乙基酮等酮类 ；乙酸乙酯 ；乙腈 ；N， N- 二甲基甲 酰胺 ；二甲基亚砜。 这些溶剂可以分别单独使用或 2 种以上混合使用。
     本反应根据需要在碱的存在下进行，碱包括 ：氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢 氧化物 ；碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐 ；碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐 ；或 者三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺或 N- 甲基吗啉等有机碱，成为烷基化的基质的胺 的过剩量也可以兼作为上述碱。 L6 为离去基团，其例如包括 ：氯、溴或碘等卤素 ；甲磺酰基氧基等烷基磺酰 基氧基 ；苯磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基等芳基磺酰基氧基，优选卤素，尤其是氯和 溴，或者甲磺酰基氧基和对甲苯磺酰基氧基。 当 L6 为氯或溴时，若添加碘化钠、碘化钾 等碱金属碘化物，则反应可以顺利地进行。 反应温度根据所用的原料化合物的种类等而 不同，通常为约 0℃～约 200℃、优选为约 20℃～约 150℃。
     式 (2-3) 的化合物可以是市售的，或者可以根据公知的方法而制备。 即，可以 利用常规方法将对应的式 (2-3a) 的醇衍生物变换成离去基团而制备式 (2-3b) 的化合物。
     式中， n、 o、 L4 和 L6 与前述同义。
     例如，通过使式 (2-3a) 的化合物与四氯化碳或四溴化碳以及三苯基膦进行反 应，可以制备其中 L6 为氯原子或溴原子的化合物。 通过使式 (2-3a) 的化合物在碱的存 在下与苯磺酰氯等磺酰氯化合物进行反应，可以制备其中 L6 为芳基磺酰基氧基或烷基磺 酰基氧基的化合物。
     3) 还原烷基化反应
     在作为制备方法 2 和 3 的中间体的式 (2-3) 化合物中， L5 为甲酰基时，工序 2 和 9 是还原烷基化反应，在催化剂量的酸的存在下，以氧化铂为催化剂进行催化还原而 进行，或者，在吡啶硼烷或三乙基硼烷等硼烷络合物、硼氢化钠、三乙酸基硼氢化钠、 氰基硼氢化钠的存在下进行。 所用的溶剂可以使用上述 2) 中所用的溶剂。 所用的酸包 括对甲苯磺酸。 反应温度通常为约 0℃～约 100℃、优选为约 20℃～约 80℃。
     此处所用的式 (2-3) 的化合物可以是市售的，或者可以根据公知的方法而制 备。 即，可以利用常规方法将对应的式 (2-3a) 的醇衍生物氧化而制备式 (2-3c) 的甲酰基 衍生物。 例如，可以将式 (2-3a) 的化合物用碳酰氯、二甲基亚砜和三乙胺氧化。 或者， 也可以通过将对应的羧酸或其酯利用常规方法还原来制备式 (2-3c) 的化合物。 例如，可 以将式 (2-3d) 的化合物用 DIBAH( 二异丁基氢铝 ) 还原。
     式中， n、 o、 L4 和 L6 与前述同义。 上述工序中所用的式 (2-3d) 的化合物可以是市售的，或者可以根据公知的方法而制备。 4) 酰胺化反应
     作为制备方法 2 和 3 的中间体的式 (2-3) 的化合物中，L5 为羧基时，工序 2 是在 酰胺化反应后进行还原反应的工序。 该酰胺化反应可以根据上述制备方法 1 中记载的方 法进行。 对于还原反应，可以根据下述 5) 中记载的方法进行。
     制备方法 2 中的工序 4、以及制备方法 3 中的工序 7 中的酰胺化反应，可以通过 以下的方法进行。 即，式 (2-7) 的化合物可以通过使式 (2-5) 与式 (2-6) 的化合物或其反 应性衍生物进行反应来制备。 式 (3-2) 的化合物可以通过使式 (3-1) 的化合物与式 (2-6) 的化合物或其反应性衍生物进行反应来制备。
     式 (2-6) 化合物的反应性衍生物包括 ：例如，低级烷基酯 ( 尤其是甲基酯 )、活 性酯、酸酐、酰基卤 ( 尤其是酰基氯 )。 活性酯包括 ：对硝基苯基酯、五氯苯基酯、五氟 苯基酯、 N- 羟基琥珀酰亚胺酯、 N- 羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1- 羟基苯并三唑酯、8- 羟 基喹啉酯或 2- 羟基苯基酯。 酸酐包括对称酸酐或混合酸酐，混合酸酐包括 ：与氯碳酸乙
     酯或氯碳酸异丁酯之类的氯碳酸烷基酯的混合酸酐 ；与氯碳酸苄基酯之类的氯碳酸芳烷 基酯的混合酸酐 ；与氯碳酸苯基酯之类的氯碳酸芳基酯的混合酸酐 ；以及与异戊酸或新 戊酸之类的链烷酸的混合酸酐。
     使用式 (2-6) 的羧酸时，可以在 1，3- 二环己基碳二亚胺、1- 乙基 -3-(3- 二甲 基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐、N，N’- 羰基二咪唑、苯并三唑 -1- 基氧基三 ( 二甲基氨 基)磷 六氟磷酸盐、N，N’- 羰基二琥珀酰亚胺、1- 乙氧基羰基 -2- 乙氧基 -1，2- 二 氢喹啉、二苯基磷酰基叠氮化物、或丙基膦酸酐等缩合剂的存在下进行反应。在使用 1， 3- 二环己基碳二亚胺或 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂时， 可添加 N- 羟基琥珀酰亚胺、1- 羟基苯并三唑、3- 羟基 -1，2，3- 苯并三嗪 -4(3H)- 酮、 N- 羟基 -5- 降冰片烯 -2，3- 二羧基酰亚胺等来进行反应。
     式 (2-6) 的羧酸或其反应性衍生物与式 (2-5) 的化合物或式 (3-1) 的化合物的 反应，可以在溶剂中或无溶剂下进行。 所使用的溶剂可以根据原料化合物的种类等而适 当选择，例如包括 ：苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类 ；二乙醚、四氢呋喃、环戊基甲基 醚、二 烷等醚类 ；二氯甲烷或氯仿等卤化烃类 ；丙酮或甲基乙基酮等酮类 ；乙酸乙 酯 ；乙腈 ；N， N- 二甲基甲酰胺 ；二甲基亚砜，这些溶剂可以分别单独使用或 2 种以上 混合使用。
     本反应根据需要在碱的存在下进行，碱包括 ：氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢 氧化物 ；碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐 ；碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐 ；或 者三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、 N- 甲基吗啉等有机碱，式 (2-5) 的化合物或式 (3-1) 的化合物的过剩量也可以兼作为上述碱。
     反应温度根据所用的原料化合物的种类等而不同，通常为约 -30℃～约 200℃、 优选为约 -10℃～约 150℃。
     式 (2-6) 的化合物例如可以根据 JP11-209347、 JP11-217372 和 JP11-228541 中 记载的方法来制备。
     5) 还原反应
     制备方法 2 的工序 2 中，酰胺化反应之后进行的还原反应使用适当的还原剂在溶 剂中进行。 即，本反应中使用的还原剂包括 ：例如，二硼烷、氢化锂铝及其烷氧基络合 物或过渡金属盐、氯化铝、三氟化硼、三氯氧化磷、或者添加了羧酸 ( 如乙酸、三氟乙 酸 ) 的硼氢化钠。 本还原反应可以在二乙基醚、四氢呋喃、环戊基甲基醚、二甲氧基乙 烷、二 烷或二乙二醇二甲醚等醚类、甲苯、氯仿、二氯甲烷等溶剂中进行，可根据所 用的还原剂的种类而适当选择。反应温度根据还原剂的种类等而不同，通常为约 0℃～约 160℃、优选为约 10℃～ 80℃。
     上述制备方法 2 和 3 中的式 (2-1) 的原料化合物可以是市售的，或者可以根据公 知的方法而制备。
     ( 制备方法 4)
     式 (1) 的化合物中， A 为 -CONR12R13、 -CSNR12R13 或 -SO2NR12R13( 式中 R12 和 R13 与前述同义 ) 时，可以根据与制备方法 1 同样的方法来制备。 上述式 (1-2) 表示的反 应性衍生物可以使用其中 L 1 为卤素的化合物。 该卤素包括氯原子、溴原子或碘原子，更 优选为氯原子。式 (1-1) 的化合物与式 (1-2) 的化合物的反应可以在溶剂中或无溶剂下进行。 所 使用的溶剂可以根据原料化合物的种类等而适当选择，例如包括 ：苯、甲苯或二甲苯等 芳香族烃类 ；二乙基醚、四氢呋喃、环戊基甲基醚或二 烷等醚类 ；二氯甲烷或氯仿等 卤化烃类 ；丙酮或甲基乙基酮等酮类 ；乙酸乙酯 ；乙腈 ；N，N- 二甲基甲酰胺 ；二甲基 亚砜。 这些溶剂可以分别单独使用或 2 种以上混合使用。
     本反应根据需要在碱的存在下进行，碱包括 ：氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢 氧化物 ；碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐 ；碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐 ；或 者三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、 N- 甲基吗啉等有机碱，式 (1-1) 的化合物的 过剩量也可以兼作为上述碱。 反应温度根据所用的原料化合物的种类等而不同，通常为 约 -20℃～约 150℃、优选为约 -10℃～约 80℃。
     式 (1) 中 A 为 -CONR12R13 的 化 合 物， 可 以 根 据 Synth.Commun.、1996、26、 4253 中记载的方法，通过使氯甲基氯碳酸酯和 A-H 反应所得到的氯甲基氨基甲酸酯化合 物，与式 (1-1) 的化合物在与上述制备方法相同的条件下反应而得到。 该反应中，作为 溶剂可以使用乙醇等醇类。
     式 (1-2) 的化合物可以是市售的，或者可以根据公知的方法而制备。
     ( 制备方法 5)
     A 为 -CONHR12 或 -CSNHR12( 式中 R12 与前述同义 ) 时，式 (1) 的化合物可以通 过使上述式 (1-1) 的化合物与下述式 (1-5) 或式 (1-6) 的化合物反应来制备 ：
     O ＝ C ＝ N-R12 (1-5)
     S ＝ C ＝ N-R12 (1-6)
     其中 R12 与前述同义。
     式 (1-1) 的化合物与式 (1-5) 或 (1-6) 的化合物的反应可以在溶剂中或无溶剂下 进行。 所用的溶剂应该根据原料化合物的种类等而适当选择，例如可以使用上述制备方 法 2 中所述的溶剂。 反应温度根据所用的原料化合物的种类等而不同，通常为约 0℃～约 250℃、优选为约 25℃～约 200℃。
     式 (1-5) 或 (1-6) 的化合物可以是市售的，或者可以根据公知的方法而制备。
     ( 制备方法 6)
     A 为 -CONR12R13 或 -CSNR12R13( 式中 R12 和 R13 与前述同义 ) 时，式 (1) 的化合 物还可以通过下述制备方法来制备 ：
     其中 Z1 为 -CO- 或 -CS-， L7 为离去基团， Ar、 l、 m、 n 和 o 与前述同义。
     该反应可以在溶剂中或无溶剂下进行。 所用的溶剂应该根据原料化合物的种类 等而适当选择，例如可以使用上述制备方法 2、2) 中所述的溶剂。 反应温度根据所用的 原料化合物的种类等而不同，通常为约 0℃～约 250℃、优选为约 25℃～约 200℃。
     式 (1-7) 的化合物，可以通过使式 (1-1) 的化合物在如制备方法 2、2) 中所 用的碱的存在下，与 N， N’ - 羰基二咪唑、碳酰氯、二碳酰氯、三碳酰氯、硫代碳酰 氯、磺酰氯、二 (2- 吡啶基 ) 碳酸酯、 N， N’ - 二琥珀酰亚胺基碳酸酯 (disuccinimidyl carbonate)、双 (4- 硝基苯基 ) 碳酸酯、双 ( 三氯甲基 ) 碳酸酯、苯氧基羰基四唑、氯碳酸 苯酯、氯碳酸氯甲基酯、2，4，5- 三氯苯基氯碳酸酯、三氯甲基氯碳酸酯、1- 氯乙基氯 碳酸酯、1，2，2，2- 四氯乙基氯碳酸酯或降冰片 -5- 烯 -2，3- 二羧基酰亚胺基氯碳酸酯 等进行反应来制备，离去基团 L7 取决于上述记载的试剂。 例如，如果使用 N，N’ - 羰 基二咪唑则 L7 为咪唑，如果使用碳酰氯则 L7 为氯原子。 本反应可以在上述制备方法 2、 2) 中所述的溶剂和反应条件下进行。
     式 (1-8) 的化合物可以是市售的，或者可以根据公知的方法而制备。
     ( 制备方法 7)
     式 (1) 中 A 为 -SO2R7(R7 与前述同义 ) 的化合物，可以通过使上述式 (1-1) 的化 合物与下述式 (1-9) 的化合物进行反应来制备 ：
     L1-SO2-R7 (1-9)
     其中 L1 和 R7 与前述同义。 式 (1-1) 的化合物与式 (1-9) 的化合物的反应可以在溶剂中或无溶剂下进行。 所 使用的溶剂应该根据原料化合物的种类等而适当选择，例如包括 ：苯、甲苯或二甲苯等
     芳香族烃类 ；二乙基醚、四氢呋喃、环戊基甲基醚或二烷等醚类 ；二氯甲烷或氯仿等卤化烃类 ；丙酮或甲基乙基酮等酮类 ；乙酸乙酯 ；乙腈 ；N，N- 二甲基甲酰胺 ；二甲基 亚砜。 这些溶剂可以分别单独使用或 2 种以上混合使用。
     本反应根据需要在碱的存在下进行，碱包括 ：氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属类 氢氧化物 ；碳酸钠或碳酸钾等碱金属类碳酸盐 ；碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱金属类碳酸氢 盐 ；或者三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺或 N- 甲基吗啉等有机碱，式 (1-1) 的化合 物的过剩量也可以兼作为上述碱。 反应温度根据所用的原料化合物的种类等而不同，通 常为约 -20℃～约 150℃、优选为约 -10℃～约 80℃。
     式 (1-9) 的化合物可以是市售的，或者可以根据公知的方法而制备。
     ( 制备方法 8)
     式 (1) 中 A 为任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基的化合物，可 以通过使上述式 (1-2) 或式 (1-10) 的化合物反应而制备 ：
     OHC-A2 (1-10)
     其中 A2 为任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。
     式 (1-1) 的化合物与式 (1-2) 的化合物的反应，可以通过上述制备方法 2、2) 中 的烷基化反应来进行。 式 (1-1) 的化合物与式 (1-10) 的化合物的反应可以通过上述制备 方法 2、3) 中的还原烷基化反应来进行。
     式 (1-2) 或式 (1-10) 的化合物可以是市售的，或者可以根据公知的方法而制 备。 ( 制备方法 9)
     式 (1) 中 A 为氰基的化合物可以通过使上述式 (1-1) 的化合物与下述式 (1-11) 的化合物进行反应来制备 ：
     L1-CN (1-11)
     其中 L1 与前述同义。
     式 (1-1) 的化合物与式 (1-11) 的化合物的反应可以在与下述制备方法 2、2) 中 记载的烷基化反应相同条件下进行。
     式 (1-11) 的化合物可以是市售的，或者可以根据公知的方法而制备。
     ( 制备方法 10)
     式 (1) 的化合物也可以通过使式 (2-6) 的化合物或其反应性衍生物与式 (10-1) 的化合物反应来制备 ：
     其中 A、 l、 m、 n 和 o 与前述同义。
     式 (2-6) 化合物的反应性衍生物可包括与前述式 (1-3) 的化合物的反应性衍生物 相同的物质。 式 (2-6) 的羧酸化合物或其反应性衍生物与式 (10-1) 的化合物的反应，可 以在同上述式 (1-3) 的化合物与式 (1-1) 的化合物的反应相同的反应条件下进行。
     ( 制备方法 11) 式 (10-1) 的化合物可以通过下述制备工序来制备。式中， L2、 L4、 A、 l、 m、 n 和 o 与前述同义。
     上述工序 2 可以根据上述制备方法 1 ～ 9 中任一项记载的方法来进行。 上述工 序 1 和 3 可以采用上述制备方法 2、1) 的脱保护反应来进行。
     式 (11-1) 和式 (11-2) 的化合物也可以通过下述参考例 12 ～ 19 中记载的方法来 制备。
     ( 制备方法 12)
     式 (1) 的化合物可以根据以下的制备方法来制备。
     式中， Ar、 A、 l、 m、 n、 o 和 L5 与前述同义。
     即，通过使上述制备方法 3 中记载的式 (3-3) 的化合物与式 (12-1) 的化合物进 行反应可以制备式 (1) 的化合物。 反应条件等可以参照上述制备方法 2 的工序 2 和制备 方法 3 的工序 9。
     式 (12-1) 的化合物例如可以根据下述的制备方法来制备。 即，可以从式 (12-3) 的化合物根据上述制备方法 2 和 3 中记载的方法经由式 (12-7) 的化合物而制备。
     式中， A、 n、 o 和 L4 与前述含义相同， L8 为保护基团。
     式 (12-3) 的化合物可以是市售的，或者可以根据公知的方法而制备。 工序 1、 2 和 4 的保护 / 脱保护反应可以参照上述制备方法 2、1)。 但是，保护基团 L2 必须选择 在与保护基团 L8 不同的条件下进行脱保护的保护基团。
     工序 3 中，通过使式 (12-5) 的化合物在与上述制备方法 1 ～ 9 中记载的反应相 同的条件下进行反应来制备式 (12-6) 的化合物。
     可以根据上述制备方法 2 和 3 中记载的方法对式 (12-7) 的化合物进行处理来提 供式 (12-1) 的化合物。
     式 (1) 中 A 为 -CSR7、-COOR7 或 -CO-COR7 的化合物可以通过与制备方法 1 相 同的方法来制备。
     式 (1) 中 A 为 -CO-COOR8 的化合物可以通过与制备方法 1 相同的方法、或者实 施例 110 中记载的方法来制备。
     式 (1) 中 A 为 -CONR9-OR10 的化合物可以通过与制备方法 1 相同的方法、或者 实施例 205 中记载的方法来制备。
     式 (1) 的化合物，根据原料化合物的选定、反应或处理条件等，以游离碱或酸 加成盐的形式得到。 酸加成盐通过常规方法，例如用碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物等 碱处理可以转变为游离碱。 另一方面，游离碱按照常规方法例如通过用各种酸处理可以
     转变为酸加成盐。
     式 (1) 的化合物或其中间体具有氨基、羧基、羟基或桥氧基等官能团时，可 以根据需要使用保护、脱保护的技术。 合适的保护基团、保护方法以及脱保护的方法 可包括上述制备方法 2、1)，以及化学领域、尤其是肽化学领域中常用的方法。 例如 “Protective Groups in Organic Chemistry、 T.W.Greene、 Wiley-Interscience、 New York、 2nd edition、1991”等中详细的记载。 被保护基团保护的式 (1) 的化合物或者被保护基团 保护的其中间体也包含在本发明中。
     本发明的式 (1) 的化合物或用于制备该化合物的中间体可以采用本领域技术人 员公知的方法进行纯化。 例如，可以采用柱色谱法 ( 如硅胶柱色谱法或者离子交换柱色 谱法 )、重结晶或再沉淀等进行分离、纯化。
     本发明的式 (1) 的化合物中具有 1 个以上的不对称中心时，可以按照通常的方 法，通过使用具有该不对称中心的原料、或者在中间的工序中导入不对称中心来制备。 例如，光学异构体的情况下，可以通过使用光学活性的原料、或者在制备工序的适当阶 段中进行旋光拆开等来获得。 旋光拆开法可以通过非对映体法来进行，所述非对映体法 为 ：例如式 (1) 的化合物或其中间体具有碱性基团时，在适当溶剂中，使其与扁桃酸、 N- 苄基氧基丙氨酸、乳酸、酒石酸、o- 二异亚丙基酒石酸、苹果酸、樟脑磺酸或溴樟脑 磺酸等光学活性的酸形成盐。 式 (1) 的化合物或其中间体具有酸性基团时，例如通过使 其与 α- 苯乙基胺、奎宁、奎尼丁、辛可尼丁、辛可宁或士的宁等光学活性的碱形成盐 来进行。 旋光拆开的盐以通常的方法用酸或碱处理而可以得到式 (1) 的化合物。
     式 (1) 的化合物或其药学上允许的盐对血清素 4 受体具有激动作用，作为药物组 合物的有效成分有用。
     以下表示对于本发明的代表性化合物的药理作用的试验结果。
     试验例 1 ：血清素 4(5-HT4) 受体结合试验
     5-HT4 受体结合试验以及受体膜制品的调制按照 Grossman 等的方法 [ 参照 British J.Pharmacol.、 (1993).109、618] 来进行。
     将 Slc-Hartley 豚鼠 ( 体重 300 ～ 400g) 断头后，迅速取出脑，分离纹状体。 向 所得的组织中加入 15 倍量的 Hepes 缓冲液 (50mM、pH7.4、4℃ )，用 均质器进 行均质化，以 48,000xg(4℃ ) 离心分离 15 分钟。 向所得的残渣中相对于组织的湿重 30mg 加入 Hepes 缓冲液 1ml，并进行混悬，得到受体膜制品。
     在 试 管 中 加 入 0.1nM[3H]-GR113808{ 化 学 名 ：[1-[2-( 甲 基 磺 酰 基 氨 基 ) 乙 基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 1- 甲基吲哚 -3- 羧基酯 }、受体膜制品、以及含有试验化合物或 30μM 血清素的 Hepes 缓冲液 (50mM、 pH7.4、4 ℃、1ml)，在 37 ℃孵化 30 分钟。 反 应的停止通过以下方式进行 ：采用布朗代尔细胞采集器 (Brandel cell Harvester)，在于 0.1 ％聚乙烯亚胺中浸渍了 1 小时的沃特曼 GF/B 滤器上进行快速过滤，用经冰冷却的 50mMTris-HCl(pH7.7、4ml) 洗涤 3 次。 向过滤后的滤器上加入 ACS II 闪烁体之后，用 液体闪烁计数器测定放射活性。
     由试验化合物对于特异性结合的抑制率算出 50％抑制浓度 (IC50)，所述特异性 结合是从 [3H]-GR113808 的总结合量中减去非特异性结合而得的。 血清素 4(5-HT4) 受体 结合试验的结果示于表 1。 表中 “试验化合物” 是指下述的实施例号。[ 表 1] 试验化合物 118 119 120 121 122 123 124 125 126 131 IC50(nM) 1.70 2.05 2.63 0.23 0.87 2.11 1.95 3.51 2.32 6.96 试验化合物 172 174 175 176 177 178 194 198 201 202 IC50(nM) 0.87 8.52 6.13 0.72 1.62 1.24 10.14 25.85 4.45 4.52试验化合物 IC50(nM) 47 52 53 54 56 57 58 59 60 61 8.04 1.94 1.46 5.91 2.90 1.82 1.97 2.83 1.86 3.70622.511341.5020610.6363 72 89 908.60 9.04 7.33 6.98135 136 138 1406.04 4.26 2.80 2.84208 220 221 2224.79 25.85 45.2 17.293 949.36 11.85157 1585.54 2.80223 22418.6 14.542CN 102015697 A CN 102015707 A说9.62 6.79 6.12 3.43 3.01 2.23 2.22 2.48 0.68 159 162 163 164 166 167 168 169 170明3.53 7.90 6.58 7.50 6.93 6.36 5.17 6.09 5.65书225 226 227 228 229 230 231 232 233 20.2 21.2 6.2 13.1 18.1 0.64 9.18 7.34 12.131/83 页98 102 106 107 112 113 114 115 116117
     0.041712.16西沙必利23.0试验例 2 ：小鼠排便试验
     使用 Slc-ddy 雄性小鼠 ( 体重 25 ～ 30g)，在试验开始之前自由摄取食物和水。
     将一群小鼠 25 只分成 5 组，将每组 5 只的小鼠分别移至禁食笼，适应新环境约 1 小时。 然后，口服给予混悬于 0.5％黄芪胶液中的试验化合物 3mg/kg，在 30、60、120 分钟后测定各组的粪便的重量。 小鼠排便试验的结果示于表 2。 表中 “试验化合物”是 指下述的实施例号。
     效力判定通过对照组和试验化合物之间的 Dunnett 检验来求算。
     - ：无作用、 + ：中等程度促进 (p ＜ 0.05)、 ++ ：显著促进 (p ＜ 0.01)
     [ 表 2]
     试验例 3 ：豚鼠心电图试验
     将 Slc-Hartley 雄性豚鼠麻醉，在人工呼吸下计测心电图 ( 第 II 诱导 )。 药液通 过留置于颈静脉的套管以流速 0.2ml/kg/min 静脉内持续注入 15 分钟。 表 3 中示出使 QTc 延长 5％的用量 (ED5％ )。 表中 “试验化合物” 是指下述的实施例号。
     [ 表 3]
     试验化合物 72 80 92 94 100 116 119 121 122ED5％ (mg/kg， i.v.) ＞ 30 ＞ 30 ＞ 30 ＞ 30 ＞ 30 ＞ 30 ＞ 30 ＞ 30 ＞ 30试验化合物 169 182 197 198 207 220 221 222 224ED5％ (mg/kg， i.v.) ＞ 30 ＞ 30 ＞ 30 ＞ 30 ＞ 30 ＞ 30 ＞ 30 ＞ 30 ＞ 3044CN 102015697 A CN 102015707 A说＞ 30 ＞ 30 ＞ 30 ＞ 30 ＞ 30明书225 226 228 229 西沙必利 ＞ 30 ＞ 30 ＞ 30 ＞ 30 0.333/83 页124 125 132 135 166
     由上述试验可以明确，式 (1) 的化合物或其药学上允许的盐，由于 (1) 显示出 对 5-HT4 受体的强亲和性、(2) 口服给药则具有强排便促进作用等消化道蠕动促进作用、 (3) 对心脏没有影响 (QTc 延长 )，因此作为安全性高的 5-HT4 受体激动剂，可以用于由 于缺乏 5-HT4 受体的刺激而导致的疾病或障碍的治疗和预防。
     具体包括以下 (i) ～ (v) 的疾病或症状 ：
     (i) 消化系统疾病，包括 ：肠易激综合征、无力性便秘、习惯性便秘、慢性便 秘、由吗啡或抗精神病药等药剂诱发的便秘、伴随帕金森病的便秘、伴随多发性硬化的 便秘、伴随糖尿病的便秘、或造影剂引起的便秘或排便障碍 ( 作为内镜检查术或钡灌肠 X 射线检查时的前处理 ) ；
     (ii) 消化系统疾病，包括 ：功能性消化不良、急性 - 慢性胃炎、反流性食管炎 (reflux esophagitis)、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃神经症、术后麻痹性肠梗阻、老年性肠 梗阻、非弥漫性胃食管反流病、 NSAID 溃疡、糖尿病性胃轻瘫、胃切除术后综合征、或 假性肠梗阻 (pseudo-bowel obstruction) ；
     (iii) 消化系统症状，包括 ：上述 (i) 和 (ii) 中记载的消化系统疾病、硬皮病、 糖 尿 病、 食 管 - 胆 道 疾 病 中 的 厌 食 症、 恶 心、 呕 吐、 腹 部 膨 胀 感 (abdomen enlarged feeling)、上腹部不适感 (upper abdominal discomfort)、腹痛、胃灼热、或嗳气 ；
     (iv) 神经精神系统疾病，包括 ：精神分裂症、阿尔茨海默病、抑郁症、记忆障 碍 (memory disorder) 或焦虑 ；
     (v) 伴随由尿路梗阻或前列腺肥大等导致的排尿困难的泌尿系统疾病。
     这样，本发明的化合物可以用于治疗或预防上述的各种疾病、特别是消化系统 疾病，或者上述各种疾病的治疗等所伴随的各种消化系统功能异常。 即，本发明的化合 物对消化系统 ( 特别是结肠、直肠的下消化道 ) 具有优异的蠕动促进作用，因此作为具有 强排便促进作用的消化道蠕动促进剂或消化道功能改善剂、尤其是上述 (i) 记载的疾病的 治疗或预防药有用。 本说明书中 “预防剂” 是指，对于在给药时还未患病或健康状态未恶化的患 者，为了防止其患病或防止症状恶化而给予的药物。 “预防” 被期待对于尤其是以前有 过疾病症状的人、或认为患病风险增大的人是适合的。
     对于式 (1) 的化合物或其药学上允许的盐的给药形式没有特别的限定，可以是 口服给药、胃肠外给药或直肠内给药的任一种。 给药量，根据化合物的种类、给药方 法、患者的症状 / 年龄等而不同，通常为 0.01 ～ 30mg/kg/ 天、优选为 0.05 ～ 10mg/kg/
     天的范围。 1 天的给药次数，可以是 1 天 1 次或多次，例如每次 1、2 或 3 剂量。
     口 服 给 药 用 的 制 剂 包 括 ：片 剂、 胶 囊 剂、 颗 粒 剂、 散 剂、 糖 浆 剂、 微 粒 剂 (subtle granule)、液体制剂、混悬剂等 ；胃肠外给药的制剂包括 ：注射剂、滴剂、栓剂 ( 直肠内给药剂 )、经鼻剂、舌下剂、透皮吸收剂 [ 洗剂、乳剂、软膏剂、乳膏剂、胶冻 剂、凝胶剂、贴剂 ( 带剂 (tape)、透皮贴剂、泥敷剂等 )、外用散剂 ] 等。
     制剂用的载体包括制剂领域中常用的、且不与式 (1) 的化合物或其药学上允许 的盐反应的物质。 即，含有式 (1) 的化合物或其药学上允许的盐的药物组合物可以含有 赋形剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、崩解剂、缓冲剂、增溶剂、等渗剂、增溶剂、 pH 调 节剂、表面活性剂、乳化剂、悬浮剂、分散剂、抗沉降剂、增粘剂、粘度调节剂、凝胶 化剂、安慰剂、防腐剂、增塑剂、透皮吸收促进剂、防老化剂、保湿剂、抗菌剂、香料 等制剂用载体，可以适当选择使用两种以上的制剂用载体。
     制剂用载体具体包括 ：乳糖、肌醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露醇、葡聚糖、 山梨醇、环糊精、淀粉 ( 马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉等 )、部分预糊化淀粉、蔗 糖、正硅酸铝镁 (magnesium aluminometasilicate)、合成硅酸铝、海藻酸钠、结晶纤维 素、羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、离子交换树脂、甲基纤维素、明 胶、阿拉伯胶、普鲁兰、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基 纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基醇、明胶、海藻酸、海藻酸钠、 轻质硅酸酐、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、十六醇十八醇混合物、蜡、石蜡、滑 石、黄芪胶、膨润土、 羧基乙烯基聚合物、氧化钛、脂肪酸酯、山梨醇 脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、甘油、甘油脂肪酸酯、纯羊毛脂、甘油明胶、聚山梨醇 酯、聚乙二醇、角鲨烷、硅油、植物油 ( 麻油、橄榄油、豆油、棉籽油、蓖麻油等 )、 液体石蜡、软石蜡、白凡士林、黄凡士林、石蜡、羊毛脂、蜡 ( 蜂蜡、巴西棕榈蜡、白 蜡等 )、水、丙二醇、聚乙二醇、甘油、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、鲸蜡醇、乙醇、氯 化钠、氢氧化钠、盐酸、柠檬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、苄醇、谷氨酸、 甘氨酸、对羟基苯甲酸甲基酯 (methyl paraoxybenzoate)、对羟基苯甲酸丙基酯、对羟基 苯甲酸酯类、胆固醇酯、乙二醇单烷基酯、丙二醇单烷基酯、甘油单硬脂酸酯、山梨醇 脂肪酸酯、肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、羧聚乙烯、糖精、草莓香精、薄荷香 精 (peppermint flavor)、可可脂、聚异丁烯、乙酸乙烯基酯共聚物、丙烯酸类共聚物、 柠檬酸三乙基酯、柠檬酸乙酰基三乙基酯、邻苯二甲酸二乙基酯、癸二酸二乙基、癸二 酸二丁基酯、乙酰单酸甘油乙酯、一缩二乙二醇、十二烷基吡咯烷酮、尿素、月桂酸乙 酯、氮酮、白陶土、膨润土、氧化锌、琼脂糖、角叉菜胶 (carrageenan)、金合欢胶、 黄原胶、月桂酸钾皂、棕榈酸钾皂、肉豆蔻酸钾皂、十六烷基硫酸钠、蓖麻油硫酸化物 (castor oil sulfoxide)( 土耳其红油 )、司盘 ( 山梨醇硬脂酸酯、山梨醇单油酸酯、倍半油酸 山梨坦、三油酸山梨坦等 )、吐温 ( 聚山梨醇酯 20、聚山梨醇酯 40、聚山梨醇酯 60、聚 山梨醇酯 65、聚山梨醇酯 80、聚山梨醇酯 85、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等 )、聚氧乙烯 氢化蓖麻油 ( 所谓 HCO)、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯油烯基醚、 聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、泊洛沙姆 ( 所谓 )、卵磷脂 ( 包 括从磷脂酰胆碱或磷脂酰丝氨酸等卵磷脂中分离的纯化磷脂 )、卵磷脂的氢添加物等。
     式 (1) 的化合物或其药学上允许的盐在如上述的医药用途中使用时，通常以与制剂用载体混合而调制成的制剂的形式给药，制剂根据通常的方法进行调制。 例如，药 物组合物可以含有式 (1) 的化合物或其药学上允许的盐 0.01 ～ 99 重量％、优选 0.05 ～ 80 重量％、更优选 0.1 ～ 70 重量％、进一步优选 0.1 ～ 50 重量％作为有效成分。 这些制剂 还可以含有治疗上有价值的其它成分。
     本发明包括用于治疗本说明书中记载的疾病的联合疗法，其中将式 (1) 的化合 物、其药学上允许的盐、或含有其的药物组合物逐次或同时、与一种或多种下述的其它 药剂组合给药。
     具体地，用于伴有便秘的消化系统疾病的其它药剂包括 ：例如硫酸镁、氧化 镁、柠檬酸镁等盐类泻药 ；例如磺琥辛酯钠或鼠李蒽酚等侵入性泻药 ；例如羧甲纤维素 等膨胀性泻药 ；例如比沙可定、匹可硫酸盐 (picosulfate)、番泻叶或番泻苷等大肠刺激性 泻药 ；例如蓖麻油等小肠刺激性泻药 ；例如
     或等肠道清洗剂等。用于功能性消化不良、急性 - 慢性胃炎、反流性食管炎、非弥漫性胃食管反流 病、糖尿病性胃轻瘫、胃溃疡、十二指肠溃疡、 NSAID 溃疡、胃神经症、术后麻痹性 肠梗阻、老年性肠梗阻、胃切除术后综合征或假性肠梗阻等消化系统疾病的其它药剂包 括 ：例如奥美拉唑、雷贝拉唑、达克普隆等质子泵抑制剂 ；例如西咪替丁、雷尼替丁、 法莫替丁等组胺 H2 受体抑制剂的解酸剂 ；例如莫沙必利或多潘立酮等消化道功能调节 剂 ；胃粘膜保护剂 ；抗胃肠气胀药等。 用于抑郁症或焦虑的其它药剂包括以下抗抑郁药 或抗焦虑药 ：例如帕罗克赛或珊特拉林等选择性 5- 羟色胺重摄取抑制剂 (SSRI) ；例如万 拉法新或度洛西汀等 5- 羟色胺 - 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 (SNRI) ；例如阿米替林或丙 咪嗪等三环类抗抑郁药 ；例如米安舍林或马普替林等四环类抗抑郁药。 用于记忆障碍的 其它药剂包括 ：例如杜尼匹次或雷司替明等胆碱酯酶抑制剂 ；例如美金刚胺等认知障碍 改善药。 用于伴随前列腺肥大症的排尿困难的其它药剂包括 ：例如他索罗辛或特拉唑嗪 等排尿困难治疗药等。
     以下列举参考例和实施例来更具体地说明本发明，但本发明并不受这些实施 例的限定。 化合物的鉴定通过使用元素分析值、质谱、 IR 光谱、液相色谱 - 质谱分析 (LC-MS)、氢核磁共振波谱法 (1H-NMR 波谱 )、粉末 X- 射线衍射测定 (XRD) 等来进 行。 粉末 X- 射线衍射装置使用 SpectrisCo.、Ltd. 制的 X’ Pert Pro，在衍射角 2θ4°～ 65°的范围以 CuKα1 射线 ( 波长 ：1.54060 埃 )、 X- 射线管电流 ：40 毫安、电压 ：45 千伏、步 (step) ：0.01700°、测定时间 ：101.41770 秒 / 步的条件下进行测定。 以下的参考例和实施例中，为了记载的简略化也采用以下的简略符号。
     Me ：甲基、 Et ：乙基、 Pr ：丙基、1Pr ：异丙基、 Bu ：丁基、1Bu ：异丁基、 t Bu ：叔丁基、 Ph ：苯基、 Ac ：乙酰基、 Boc ：叔丁氧基羰基、 THF ：四氢呋喃、 E ：乙 醇、 M ：甲醇、 IP ：异丙醇、 A ：丙酮、 H ：己烷、 DE ：二乙基醚、 EA ：乙酸乙酯、 DIP ：二异丙基醚、 AN ：乙腈、 DMF ：N， N- 二甲基甲酰胺、 TEA ：三乙胺、 s ：单 线、 d ：双重线、 t ：三重线、 q ：四重线、 quint ：五重线、 dd ：两个双重线、 td ：三个 双重线、 ddd ：四个双重线、 sex ：六重线、 m ：多重线、 br s ：宽幅单线、 br d ：宽幅双 重线、 br t ：宽幅三重线、 br q ：宽幅四重线、 br dd ：宽幅两个双重线、 J ：耦合常数。
     实施例参考例 1 ： 1-( 叔丁氧基羰基 )-3-[( 对甲苯磺酰基氧基 ) 甲基 ] 氮杂环丁烷的制备 ：(1) 向 1- 二苯基甲基 -3- 羟基氮杂环丁烷 (1.0g) 和 TEA(1.11ml) 的二氯甲烷 (5ml) 溶液中，在冰冷却下，花费 20 分钟滴加甲磺酰氯 (0.72g) 的二氯甲烷 (5ml) 溶液。 结束后，将反应液的内温升温至室温，搅拌 2 小时。 向反应液中加入水，用氯仿萃取， 将萃取液用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。 将 残渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：己烷～己烷 / 乙酸乙酯＝ 7/3) 纯化，作为白色粉状物得 到 1- 二苯基甲基 -3- 甲磺酰基氧基氮杂环丁烷 (1.0g)。 1
     H-NMR(CDCl3、 δppm) ；2.98(3H、 s)、3.14-3.25(2H、 m)、3.59-3.68(2H、 m)、4.40(1H、 s)、5.10(1H、 quint、 J ＝ 5.9Hz)、7.15-7.3、7.3-7.4(10H、 m).LC-MS、 m/z ；318(MH+).
     (2) 将上述生成物 (0.77g)、氰化钠 (0.18g) 和 DMF(7ml) 的混合物于搅拌下在 70℃加热 7 小时。 向反应液中加入冰水，减压过滤所析出的固体，水洗后干燥，作为黄 色粉状物得到 3- 氰基 -1- 二苯基甲基氮杂环丁烷 (0.48g)。 1
     H-NMR(CDCl3、 δppm) ；3.2-3.33(3H、 m)、3.42-3.53(2H、 m)、4.36(1H、 s)、7.15-7.3、7.3-7.45(10H、 m).LC-MS、 m/z ；249(MH+).
     (3) 将上述生成物 (5.79g)、氢氧化钠 (2.57g) 和 50％含水乙醇 (50ml) 的混合物 在搅拌下加热回流 6 小时。 冷却至 0℃后，用浓盐酸调节至 pH3，用氯仿萃取。 将萃取 液用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，作为黄色 无定形固体得到 1- 二苯基甲基氮杂环丁烷 -3- 羧酸 ( 约 6.5g)。
     (4) 向上述生成物 ( 约 6.5g) 的甲醇 (60ml) 溶液中加入浓硫酸 (6ml)，在搅拌下 加热回流 1 小时。 冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，将残渣溶解在氯仿中。 将该溶液 依次用水、5％碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏 除去溶剂，作为褐色粉末得到 1- 二苯基甲基氮杂环丁烷 -3- 羧酸甲酯 (4.9g)。 1
     H - NMR ( CDCl 3 、 δ ppm ) ；3 . 2-3 . 4 、 3 . 4-3 . 5(5 H 、 m ) 、 3 . 69(3 H 、 s ) 、 4.39(1H、 s)、7.2-7.3、7.3-7.45(10H、 m).LC-MS、 m/z ；282(MH+).
     (5) 向氢化锂铝 (1.32g) 的无水 THF(50ml) 混悬液中，在内温 0℃下，花费 15 分 钟滴加上述生成物 (4.9g) 的无水 THF(20ml) 溶液。 在相同温度下搅拌 30 分钟后，向反 应液中逐次少量滴加饱和酒石酸钾钠水溶液来分解过剩的氢化锂铝。 过滤上清液 THF， 将不溶物用 THF 洗涤后，将合并的 THF 用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。 将残渣
     用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 97/3) 纯化，作为黄色油状物得到 1- 二苯基甲 基 -3- 氮杂环丁烷 - 甲醇 (3.56g)。 该油状物不经纯化而用于下一工序。
     (6) 向上述生成物 (3.74g) 的乙醇 (70ml) 溶液中加入 10％钯碳 (1.1g)，常压下， 在 50℃进行加氢处理。 吸收理论量的氢后，将反应液冷却至室温，通过 来除去 催化剂，向滤液中加入二叔丁基二碳酸酯 (3.56g)，室温下搅拌 2 小时。 减压下使反应液 干固，将残渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 96/4) 纯化，作为白色油状物得到 1-( 叔丁氧基羰基 )-3- 氮杂环丁烷 - 甲醇 (2.66g)。 1
     H-NMR(CDCl3、 δppm) ；1.44(9H、 s)、1.7(1H、 br s)、2.70(1H、 m)、 3.69(2H、 dd、 J ＝ 5.1、8.6Hz)、3.78(2H、 br t、 J ＝ 5.1Hz)、3.99(2H、 dd、 J ＝ 8.6、 8.6Hz).LC-MS、 m/z ；188(MH+).
     (7) 将上述生成物 (2.66g)、对甲苯磺酰氯 (2.40g)、TEA(2.98ml)、4- 二甲基氨 基吡啶 (0.17g) 和二氯甲烷 (27ml) 的混合物在室温下搅拌 1 天。 减压下使反应液干固， 向残渣中加入乙酸乙酯后，依次用水、30％碳酸氢钠水溶液、30％柠檬酸水溶液、水和 饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，作为黄色油状物得到标题 化合物 (3.99g)。 1
     H - NMR ( CDCl 3、 δ ppm ) ；1 . 42(9 H 、 s ) 、 2 . 46(3 H 、 s ) 、 2 . 85(1 H 、 m ) 、 3.59(2H、 br dd、 J ＝ 5.3、8.7Hz)、3.96(2H、 dd、 J ＝ 8.7、8.7Hz)、4.14(2H、 d、 J ＝ 7.0Hz)、7.37(2H、 d、 J ＝ 8.1Hz)、7.80(2H、 d、 J ＝ 8.1Hz).LC-MS、 m/z ；242.
     参考例 2 ：
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-(2- 吗啉基甲基 ) 苯甲酰胺的制备 ：
     (1) 向 N-[(4- 苄基 -2- 吗啉基 ) 甲基 ] 邻苯二甲酰亚胺 (S.Kato、 et al.、 J.Med. Chem.、(1990)33、1406-1413)(2.0g) 的 3N 盐酸 (48ml)、水 (10ml) 和乙醇 (15ml) 的混 悬液中加入 10％钯碳 (0.3g)，在室温 4kgf/cm2 下进行 18 小时加氢处理。 确认原料的消 失后，将反应液利用通过 来除去催化剂，向滤液中加入过剩的粉末碳酸钾而成 为碱性后，用氯仿萃取。 将萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂后作为固体得 到 N-(2- 吗啉基甲基 ) 邻苯二甲酰亚胺 (1.45g)。 1
     H-NMR(CDCl3、 δppm) ；2.66(1H、 dd、 J ＝ 9.5、12.1Hz)、2.77(1H、 br d、 J ＝ 12.3Hz)、2.86(1H、 dd、 J ＝ 3.3、14.1Hz)、2.96(1H、 dd、 J ＝ 2.0、12.5Hz)、 3.52(1H、td、J ＝ 2.9、13.9Hz)、3.63(1H、dd、J ＝ 3.9、16.8Hz)、3.73-3.88(4H、m)、
     7.68-7.78(2H、 m)、7.82-7.92(2H、 m).LC-MS、 m/z ；247(MH+).
     (2) 向上述生成物 (1.0g) 和 TEA(0.41g) 的甲醇 (10ml) 溶液中逐次少量加入二叔 丁基二碳酸酯 (0.98g) 的甲醇 (5ml) 溶液，结束后，在室温下搅拌 4 小时。 减压下使反应 液干固，将残渣溶解在氯仿中后，用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。 减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 10/1) 纯化而作为白 色粉状物得到 N-[{4-( 叔丁氧基羰基 )-2- 吗啉基 } 甲基 ] 邻苯二甲酰亚胺 (1.4g)。 1
     H-NMR(CDCl3、 δppm) ；1.46(9H、 s)、2.75(1H、 br d like)、3.0(1H、 br t like)、3.45(1H、 m)、3.6-4.1(6H、 m)、7.7-7.85(2H、 m)、7.85-8.0(2H、 m).LC-MS、 m/z ；247.
     (3) 将上述生成物 (1.4g) 和肼一水合物 (0.18g) 的乙醇 (10ml) 溶液在搅拌下加热 回流 1.5 小时。冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入 30％柠檬酸水溶液后， 减压过滤除去不溶物。 将滤液用氯仿洗涤，用 2N 氢氧化钠水溶液调节至 pH10 之后，用 氯仿萃取。 将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，作 为淡黄色油状物得到 2- 氨基甲基 -4-( 叔丁氧基羰基 ) 吗啉 (0.34g)。 1
     H-NMR(CDCl3、δppm) ；1.46(9H、s)、1.8(2H、br s)、2.55-2.85(3H、m)、 2.93(1H、 br d like)、3.37(1H、 m)、3.53(1H、 td、 J ＝ 2.8、14.4Hz)、3.7-3.95(3H、 m).LC-MS、 m/z ；217(MH+)、117.
     (4) 向 4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基苯甲酸 (0.32g) 和 N，N’- 羰基二咪唑 (0.30g) 的 THF(10ml) 混悬液中加入上述生成物 (0.34g) 的 THF(2ml) 溶液，室温下搅拌 3 天。 向反应液中加入水，减压浓缩而析出不溶物，减压下滤取该不溶物之后，水洗、干燥， 作为白色粉状物得到 4- 氨基 -N-[{4-( 叔丁氧基羰基 )-2- 吗啉基 } 甲基 ]-5- 氯 -2- 甲氧 基苯甲酰胺 (0.5g)。
     LC-MS、 m/z ；400(MH+)、300.
     (5) 向上述生成物 (8.0g) 的乙醇 (40ml) 溶液中加入浓盐酸 (40ml)，室温下搅 拌 1 小时。 减压浓缩反应液，冰冷却下，用 2N 氢氧化钠水溶液调节至 pH10 后，用氯仿 萃取。 将萃取液用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶 剂，作为白色粉状物得到标题化合物 (6.0g)。
     LC-MS、 m/z ；300(MH+).
     参考例 3 ：
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[(1，4- 六羟氮杂-2- 基 ) 甲基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺的制备：
     (1)0℃下向 2- 氨基甲基 -4- 苄基 -1，4- 六羟氮杂(H.Harada、 et al.、 Chem.Pharm、Bull.、(1995)43、1364-1378)(1.75g) 和碳酸氢钠 (2.0g) 的二氯甲烷 (10ml) 和水 (10ml) 混合溶液中滴加乙酰氯 (1.73ml)。 结束后，在相同温度下搅拌 0.5 小时。 分取有 机层，用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。 将残 渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 95/5) 纯化，作为黄色油状物得到 2- 乙酰基 氨基甲基 -4- 苄基 -1，4- 六羟氮杂
     1(1.66g)。H-NMR(CDCl3、 δppm) ；1.75-2.0(2H、 m)、1.94(3H、 s)、2.44(1H、 dd、 J ＝ 5.9、13.6Hz)、2.55-2.8(3H、 m)、3.0(1H、 m)、3.45(1H、 m)、3.64(2H、 dd like)、 3.65-3.85(2H、 m)、3.9(1H、 m)、5.75(1H、 br s)、7.2-7.45(5H、 m).LC-MS、 m/z ； 263(MH+).
     (2) 向上述生成物 (1.66g) 的乙醇 (20ml) 和乙酸 (3ml) 混合溶液中加入 10％钯 碳 (0.5g)，在 50℃常压下进行加氢处理。 吸收理论量的氢后 ( 约 2 小时 )，将反应液通 过 来除去催化剂，向滤液中加入 TEA(5ml) 和二叔丁基二碳酸酯 (1.60g)，将溶 液在室温下搅拌 1 天。 减压下使反应液干固，将残渣溶解在氯仿中之后，用水、接着用 饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。 减压蒸馏除去溶剂，作为黄色油状物得到 2- 乙酰 基氨基甲基 -4-( 叔丁氧基羰基 )-1，4- 六羟氮杂
     1(1.68g)。H-NMR(CDCl3、 δppm) ；1.47(9H、 s)、1.75(1H、 m)、1.8-2.0(2H、 m)、 2.00(3H、s)、2.9-3.7(6H、m)、3.76(1H、dd、J ＝ 3.0、14.4Hz)、4.05(1H、m)、5.85、 6.00(1H、 br s).LC-MS、 m/z ；173.
     (3) 将上述生成物 (1.68g) 和粒状氢氧化钠 (2.23g) 的 50％含水乙醇 (16ml) 溶液 在搅拌下加热回流 4 小时。 冷却至室温后，减压下使反应溶液干固，将残渣溶解在氯仿 中，用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。 减压蒸馏除去溶剂，作为黄色 油状物得到 2- 氨基甲基 -4-( 叔丁氧基羰基 )-1，4- 六羟氮杂
     1(1.18g)。H-NMR(CDCl3、 δppm) ；1.47(9H、 s)、1.7-2.1(3H、 m)、2.7(1H、 m)、2.95(1H、 m)、3.3(1H、 m)、3.45(2H、 m)、3.7(2H、 m)、4.1(1H、 m).LC-MS、 m/z ； 231(MH+)、131.
     (4) 将 上 述 生 成 物 (1.18g)、4- 氨 基 -5- 氯 -2- 甲 氧 基 苯 甲 酸 (1.03g)、1- 乙 基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (1.28g) 和二氯甲烷 (10ml) 的混合物在室 温下搅拌一夜。 将反应液用水、1N 氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤后，用 无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 99/1) 纯化，作为白色无定形固体得到 4- 氨基 -N-[[4-( 叔丁氧基羰基 )-1，4- 六羟氮杂 -2- 基 ] 甲基 ]-5- 氯 -2- 甲氧基苯甲酰胺 (1.24g)。 H-NMR(CDCl3、δppm) ；1.45(9H、 s)、1.75-2.05(2H、 m)、3.05(1H、 m)、 3.1-3.5、3.5-4.0(7H、 m)、3.90(3H、 s)、4.1(1H、 m)、4.40(2H、 br s)、6.29(1H、 s)、 8.05(1H、 br s like)、8.10(1H、 s).LC-MS、 m/z ；414(MH+)、314.
     (5) 使 用 上 述 生 成 物 来 代 替 参 考 例 2(5) 中 的 4- 氨 基 -N-[{4-( 叔 丁 氧 基 羰 基 )-2- 吗啉基 } 甲基 ]-5- 氯 -2- 甲氧基苯甲酰胺，与参考例 2(5) 同样进行反应、处理， 作为白色粉状物得到标题化合物。 1
     H-NMR(DMSO-d6、 δppm) ；1.7-1.8(2H、 m)、2.7(1H、 m)、2.75-3.0(1H、 m)、3.10(1H、 m)、3.35(1H、 m)、3.5-3.7(2H、 m)、3.8-4.0(2H、 m)、3.83(3H、 s)、 5.94(2H、s)、6.48(1H、s)、7.70(1H、s)、8.05(1H、t like、J ＝ 5.2Hz).LC-MS、m/z ； 314(MH+).
     用与参考例 2 相同的方法制备以下的参考例 4 ～ 9 的化合物。 生成物均为白色 粉状物。
     1
     [ 表 4]
     参考例 9( 其它方法 ) ： 4- 氨基 -5- 溴 -2- 甲氧基 -N-(2- 吗啉基甲基 ) 苯甲酰胺的制备 ：
     (1) 将 4- 氨 基 -N-[(4- 苄 基 -2- 吗 啉 基 ) 甲 基 ]-5- 氯 -2- 甲 氧 基 苯 甲 酰 胺 (S.Kato、 et al.、 J.Med.Chem.、 (1990)33、1406-1413)(45.0g) 溶解在乙醇 (650ml)、乙 酸 (100ml) 和水 (50ml) 的混合溶剂中之后，加入 10 ％钯碳 (4g)，常压下在约 50 ℃进 行加氢处理。 吸收理论量的氢之后 ( 约 3 小时 )，将反应液冷却至室温，将反应液通过 来除去催化剂。 减压浓缩滤液，用 30％氢氧化钾水溶液调节为碱性之后，减压滤取所析出的粉状物，水洗、干燥，得到 4- 氨基 -2- 甲氧基 -N-(2- 吗啉基甲基 ) 苯甲酰 胺 (23.2g)。
     LC-MS、 m/z ；266(MH+).
     (2) 向上述生成物 (48.5g) 的甲醇 (400ml) 混悬液中加入乙酸酐 (52.8g)，室温 下搅拌 3 小时。 减压蒸馏除去溶剂，将残渣溶解在水中，冰冷却下用 30％氢氧化钾水溶 液调节为碱性后，用氯仿萃取，将萃取液用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁 干燥后，减压蒸馏除去溶剂，作为淡褐色无定形固体得到 N-[(4- 乙酰基 -2- 吗啉基 ) 甲 基 ]-4- 乙酰基氨基 -2- 甲氧基苯甲酰胺 (50.0g)。
     LC-MS、 m/z ；350(MH+).
     (3) 将 上 述 生 成 物 (50.0g) 和 N- 溴 琥 珀 酰 亚 胺 (24.4g) 的 DMF(300ml) 溶 液 在 70 ℃下搅拌 1 小时。 冷却至室温后，减压下使反应溶液干固，向残渣中加入水，减 压下滤取所析出的结晶，得到白色的 N-[(4- 乙酰基 -2- 吗啉基 ) 甲基 ]-4- 乙酰基氨 基 -5- 溴 -2- 甲氧基苯甲酰胺。 将该结晶不经干燥而进入下一工序。
     LC-MS、 m/z ；430(MH+).
     (4) 向上述化合物中加入 10％盐酸 (360ml)，将该混悬液在搅拌下加热回流 3 小 时。 将反应液冰冷却后，用 30％氢氧化钾水溶液调节为碱性后，用氯仿萃取。 将萃取液 用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，作为白色粉 状物得到标题化合物 (25.0g)。
     采用与参考例 9( 其它方法 ) 同样的方法来制备以下的参考例 10 ～ 11 的化合物。 生成物均为白色粉状物。
     [ 表 5]
     参考例 12 ： 2- 氨基甲基 -4-[1-( 叔丁氧基羰基 )-4- 哌啶基甲基 ] 吗啉的制备 ：(1) 向 2- 乙 酰 基 氨 基 甲 基 -4- 苄 基 吗 啉 (S.Kato、 et al.、 J.Med.Chem.、 (1990)33、1406-1413)(56.2g) 的乙醇 (800ml)、乙酸 (80ml) 和水 (20ml) 的溶液中加入 10％钯碳 (6g)，将该混合物在约 50℃常压下进行加氢处理。 吸收理论量的氢之后，将冷 却至室温的反应液通过 来除去催化剂。 减压蒸馏除去滤液。 在含有 2- 乙酰基 氨基甲基吗啉的无色油状残渣中加入 1-( 叔丁氧基羰基 )-4-[( 对甲苯磺酰基氧基 ) 甲基 ] 哌啶 (83.7g)、无水碳酸钾 (156.6g)、碘化钾 (5g) 和乙腈 (1500ml)，将混合物在搅拌下 加热回流 1 天。 冷却至室温后，使反应液在减压下干固，将残渣溶解在氯仿中。 用水、 接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。 减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色 谱法 ( 洗脱液 ：乙酸乙酯～乙酸乙酯 / 甲醇＝ 9/1) 纯化，作为淡黄褐色油状物得到 2- 乙 酰基氨基甲基 -4-[{1-( 叔丁氧基羰基 )-4- 哌啶基 } 甲基 ] 吗啉 (58.5g)。
     LC-MS、 m/z ；356(MH+).
     (2) 向上述生成物 (46.8g) 的乙醇 (300ml) 溶液中加入氢氧化钾水溶液 ( 氢氧化 钾 (73.3g)/ 水 (500ml))，搅拌下加热回流 62 小时。 冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂， 将残渣溶解在氯仿中。 用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。 减压蒸馏 除去溶剂，作为淡黄色油状物得到标题化合物 (39.3g)。 1
     H-NMR(CDCl3、 δppm) ；0.95-1.25(3H、 m)、1.46(9H、 s)、1.5-1.8(5H、 m)、2.0-2.2(3H、 m)、2.6-2.8(6H， m)、3.45(1H、 m)、3.65(1H、 td、 J ＝ 2.4、 13.7Hz)、3.86(1H、 d like、 J ＝ 9.7Hz)、4.07(2H、 br d).LC-MS、 m/z ；314(MH+).
     参考例 12( 其它方法 1) ： 2- 氨基甲基 -4-[{1-( 叔丁氧基羰基 )-4- 哌啶基 } 甲基 ] 吗啉的制备 ：(1) 将 N-(2- 吗 啉基甲基 ) 邻苯二 甲酰 亚 胺 ( 参 考例 2(2))(1.5g)、1-( 叔丁 氧基羰基 )-4-[( 对甲苯磺酰基氧基 ) 甲基 ] 哌啶 (2.15g)、无水碳酸钾 (2.52g)、碘化钾 (0.91g) 和乙腈 (35ml) 的混合物在搅拌下加热回流一夜。 冷却至室温后，使反应液在减 压下干固，将残渣溶解在乙酸乙酯中。 用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁 干燥。 减压蒸馏除去溶剂，作为白色固体得到 N-[{4-[(1-( 叔丁氧基羰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 邻苯二甲酰亚胺 (1.75g)。 1
     H-NMR(CDCl3、 δppm) ；0.9-1.15(2H、 m)、1.45(9H、 s)、1.5-1.8(3H、 m)、1.98(1H、 t、 J ＝ 10.1Hz)、2.16(3H、 d like、 J ＝ 6.8Hz)、2.5-2.85(4H、 m)、 3.5-3.8(2H， m)、3.8-4.9(3H、 m)、4.1(2H、 br s)、7.6-7.8(2H、 m)、7.8-7.9(2H、 m).LC-MS、 m/z ；444(MH+).
     (2) 使用上述生成物来代替参考例 2(3) 中的 N-[{4-( 叔丁氧基羰基 )-2- 吗啉基 } 甲基 ] 邻苯二甲酰亚胺，与参考例 2(3) 同样地反应、处理，作为淡黄色油状物得到标题 化合物。
     参考例 12( 其它方法 2) ：
     2- 氨基甲基 -4-[{1-( 叔丁氧基羰基 )-4- 哌啶基 } 甲基 ] 吗啉的制备 ：
     (1) 在冰冷却下，向激烈搅拌中的 2- 氨基甲基 -4-(4- 氟苄基 ) 吗啉 (S.Kato、 et al.、 J.Med.Chem.、 (1991)34、616-624)(22.9g) 的氯仿 (200ml) 和 1N 氢氧化钠水溶液 (100ml) 的混合溶液中，滴加氯甲酸苄基酯 (18.7g) 的氯仿 (20ml) 溶液。 结束后，将反应
     液的内温升温至室温，继续搅拌 2 小时。 分取有机层，用水、接着用饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，作为淡褐色无定形固体得到 2- 苄基氧基羰基 氨基甲基 -4-(4- 氟苄基 ) 吗啉 (34.0g)。
     LC-MS、 m/z ；359(MH+).
     (2) 向上述生成物 (65.1g) 的二氯甲烷 (500ml) 溶液中加入 98％ α- 氯乙基氯甲 酸酯 (3.4g)，在室温下搅拌 4 小时。 减压蒸馏除去溶剂，将残渣溶解在甲醇 (500ml) 中 之后，搅拌下加热回流 1 小时。 冷却至室温后，再次减压蒸馏除去溶剂。 将残渣溶解在 冰水中，将冷水溶液用乙酸乙酯洗涤 3 次，用 30％氢氧化钾水溶液调节为碱性后，用氯 仿萃取。 将萃取液用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去 溶剂，作为淡黄色油状物得到 2- 苄基氧基羰基氨基甲基吗啉 (43.6g)。 将该油状物不经 纯化而用于下一工序。
     LC-MS、 m/z ；251(MH+).
     (3) 将上述生成物 (43.6g)、1-( 叔丁氧基羰基 )-4-[( 对甲苯磺酰基氧基 ) 甲基 ] 哌啶 (64.4g)、无水碳酸钾 (48.2g)、碘化钾 (2g) 和乙腈 (500ml) 的混合物在搅拌下加热 回流一夜。 冷却至室温后，使反应液在减压下干固，将残渣溶解在氯仿中。 用水、接着 用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：乙酸乙酯 / 己烷＝ 1/1 ～乙酸乙酯 ) 纯化，作为淡黄色油状物得到 2- 苄基氧 基羰基氨基甲基 -4-[{1-( 叔丁氧基羰基 )-4- 哌啶基 } 甲基 ] 吗啉 (45.7g)。
     LC-MS、 m/z ；448(MH+).
     (4) 向上述生成物 (5.0g) 的乙醇 (100ml) 溶液中加入 10％含水钯碳 (1.5g)，在常 压下室温进行氢化处理。 吸收理论量的氢后，将反应液通过 来除去催化剂，减 压下使反应液干固。 将残渣溶解在氯仿中，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后， 减压蒸馏除去溶剂，作为淡黄色油状物得到标题化合物 ( 约 3.8g)。
     LC-MS、 m/z ；314(MH+).
     采用与参考例 12( 其它方法 2) 相同的方法，作为原料使用光学活性化合物 (T.Morie、 et al.、 Heterocycles、 (1994)38、1033-1040) 来制备以下的参考例 13 ～ 14 的 化合物。 生成物均为淡黄色油状物。
     [ 表 6]
     参考例 15 ： 4-[(1- 乙酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2-( 叔丁氧基羰基 ) 氨基甲基吗啉的制备 ：(1) 向 2- 氨 基 甲 基 -4- 苄 基 吗 啉 (S.Kato、 et al.、 J.Med.Chem.、 (1990)33、 1406-1413)(1.0g) 的二氯甲烷 (10ml) 溶液中加入二叔丁基二碳酸酯 (1.08g)，室温下搅拌 一夜。 减压下蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 30/1) 纯 化，作为黄色油状物得到 4- 苄基 -2-( 叔丁氧基羰基 ) 氨基甲基吗啉 (1.4g)。 1
     H - NMR ( CDCl 3 、 δ ppm ) ；1 . 42(9 H 、 s ) 、 1 . 90(1 H 、 t 、 J ＝ 10 . 5 Hz ) 、 2.15(1H、 td、 J ＝ 3.4、14.7Hz)、2.68(2H、 dd、 J ＝ 11.3、33.3Hz)、3.05(1H、 m)、 3 . 28(1 H 、 m ) 、 3 . 49(2 H 、 s ) 、 3 . 5-3 . 7(2 H 、 m ) 、 3 . 83(1 H 、 m ) 、 4 . 86(1 H 、 br s ) 、 7.2-7.35(5H、 m).LC-MS、 m/z ；307(MH+).
     (2) 向上述生成物 (1.4g) 的乙醇 (15ml) 溶液中加入 10 ％钯碳 (0.3g)，常压下 来除去催化剂，减 室温下进行加氢处理。 吸收理论量的氢后，将反应液通过 压下使反应液干固。 向含有 2-( 叔丁氧基羰基 ) 氨基甲基吗啉的残渣中加入 1- 乙酰 基 -4-( 对甲苯磺酰基氧基 ) 甲基哌啶 (1.71g)、无水碳酸钾 (1.89g)、碘化钠 (0.68g) 和 乙腈 (30ml)，搅拌下加热回流一夜。 冷却至室温后，将反应液在减压下干固，将残渣溶 解在乙酸乙酯中，用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。 减压蒸馏除去溶 剂，将残渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 30/1) 纯化，作为淡黄色油状物得到 标题化合物 (1.43g)。 1
     H-NMR(CDCl3、 δppm) ；0.95-1.15(2H、 m)、1.45(9H、 s)、1.52-1.9(4H、 m)、2.08(3H、 s)、2.16(3H、 d like、 J ＝ 6.8Hz)、2.45-2.75(3H、 m)、2.95-3.13(2H、 m)、3.3(1H、 m)、3.5-3.7(2H、 m)、3.82(2H、 t like、 J ＝ 12.1Hz)、4.59(1H、 br d、 J ＝ 13.4Hz)、4.88(1H、 br s).LC-MS、 m/z ；356(MH+).
     参考例 16 ：
     2- 氨基甲基 -4-[(1- 二甲基氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ] 吗啉的制备 ：
     (1) 向 2- 苄基氧基羰基氨基甲基 -4-[{1-( 叔丁氧基羰基 )-4- 哌啶基 } 甲基 ] 吗 啉 ( 参考例 12( 其它方法 2)(3))(25.0g) 的甲醇 (50ml) 溶液中加入 6N 盐酸 (100ml)，在 室温下搅拌 3 小时。 使反应液的内温为 0℃以下之后，用粒状的氢氧化钠调节为碱性， 用氯仿萃取。 将萃取液用少量的饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶 剂，作为淡黄色油状物得到 2- 苄基氧基羰基氨基甲基 -4-(4- 哌啶基甲基 ) 吗啉 (18.6g)。
     58CN 102015697 A CN 102015707 A
     1说明书47/83 页H-NMR(CDCl3、 δppm) ；1.0-1.2(2H、 m)、1.5-1.8(5H、 m)、2.0-2.2(3H、 m)、2.5-2.75(4H、 m)、3.0-3.25(3H、 m)、3.35(1H、 m)、3.5-3.7(2H、 m)、3.73(1H、 d like)、5.1(1H、 m)、5.11(2H、 s)、7.25-7.9(5H、 m).LC-MS、 m/z ；348(MH+).
     (2) 向上述生成物 (5.0g) 和 TEA(3.0ml) 的二氯甲烷 (75ml) 溶液中在冰冷却下 滴加二甲基氨基甲酰氯 (1.6ml)。 结束后，将反应液的内温升温至室温，搅拌一夜。 将 反应液用水洗涤 2 次，依次用 10％柠檬酸水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干 燥，减压蒸馏除去溶剂。 将残渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 40/1) 纯化， 作为淡黄色油状物得到 2- 苄基氧基羰基氨基甲基 -4-[(1- 二甲基氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ] 吗啉 (4.1g)。 1
     H - NMR ( CDCl 3 、 δ ppm ) ；1 . 0-1 . 25(2 H 、 m ) 、 1 . 65-1 . 9(4 H 、 m ) 、 2.0-2.25(3H、 m)、2.5-2.8(4H、 m)、2.81(6H、 s)、3.15(1H、 m)、3.4(1H、 m)、 3 . 5-3 . 8(4 H 、 m ) 、 3 . 83(1 H 、 d like 、 J ＝ 9 . 7 Hz ) 、 5 . 1(1 H 、 m ) 、 5 . 11(2 H 、 s ) 、 7.25-7.5(5H、 m).LC-MS、 m/z ；419(MH+).
     (3) 向上述生成物 (10.7g) 的乙醇 (100ml) 溶液中加入 10 ％钯碳 (2.0g)，室温 2 4kgf/cm 下进行加氢处理。 吸收理论量的氢后，将反应液通过 来除去催化剂， 减压下使滤液干固。 将残渣溶解在氯仿中，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后， 减压蒸馏除去溶剂，作为淡黄色油状物得到标题化合物 ( 约 7.3g)。 1
     H-NMR(CDCl3、 δppm) ；1.0-1.25(2H、 m)、1.55-1.7(3H、 m)、1.91(1H、 t、 J ＝ 10.4Hz)、2.19(3H、 d like、 J ＝ 6.8Hz)、2.55-2.7(5H、 m)、2.81(6H、 s)、 2.85-3.15(3H、 m)、3.52(2H、 br s)、3.5-4.0(3H、 m).LC-MS、 m/z ；285(MH+).
     采用与参考例 16 同样的方法，作为原料使用光学活性化合物 (S)-2- 苄基氧基羰 基氨基甲基 -4-[{1-( 叔丁氧基羰基 )-4- 哌啶基 } 甲基 ] 吗啉 ( 参考例 13 的合成中间体 )， 来制备以下的参考例 17 的化合物。 该原料参照参考例 12( 其它方法 2) 的 (1) ～ (3) 中 记载的方法进行制备。
     [ 表 7]
     参考例 18 ： 2- 氨基甲基 -4-[(1- 甲基氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ] 吗啉的制备 ：
     (1) 在冰冷却下用 20 分钟向三氯甲基氯甲酸酯 (0.35ml) 的二氯甲烷 (10ml) 溶液中滴加 2- 苄基氧基羰基氨基甲基 -4-(4- 哌啶基甲基 ) 吗啉 ( 参考例 16(1))(2.0g) 的二氯 甲烷 (20ml) 溶液。 将反应液的内温升温至室温后，搅拌 1.5 小时。 再次将反应液冰冷却 后，用 15 分钟滴加 2N 甲胺的 THF 溶液 (11.6ml) 和 TEA(3.2ml) 的二氯甲烷 (10ml) 溶液。 结束后，将反应液的内温升温至室温。 将搅拌了一夜的反应液用水、接着用饱和食盐水 洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。 将残渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：氯 仿 / 甲醇＝ 30/1) 纯化，作为淡黄色油状物得到 2- 苄基氧基羰基氨基甲基 -4-[(1- 甲基 氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ] 吗啉 (2.3g)。 1
     H-NMR(CDCl3、δppm) ；1.0-1.2(2H、 m)、1.55-1.8(4H、 m)、2.0-2.2(3H、 m)、2.55-2.8(4H、 m)、2.81(3H、 d like、 J ＝ 4.3Hz)、3.15(1H、 m)、3.38(1H、 m)、 3.5-3.7(2H、 m)、3.25-4.0(3H、 m)、4.4(1H、 d like)、5.10(2H、 s)、5.1(1H、 m)、 7.25-7.4(5H、 m).LC-MS、 m/z ；405(MH+).
     (2) 使 用 上 述 生 成 物 来 代 替 参 考 例 16(3) 中 的 2- 苄 基 氧 基 羰 基 氨 基 甲 基 -4-[(1- 二甲基氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ] 吗啉，与参考例 16(3) 同样进行反应、 处理，作为淡黄色油状物得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3、 δppm) ；1.1-1.3(2H、 m)、1.94(2H、 br t、 J ＝ 14.6Hz)、 2.16(1H、 br s)、2.77(3H、 s)、2.7-2.9(2H、 m)、2.9-3.3(10H、 m)、3.7(1H、 m)、 3.99(2H、 br d、 J ＝ 13.0Hz)、4.10(1H、 br d、 J ＝ 11.5Hz)、4.31(1H、 br t、 J ＝ 12.2Hz)、4.49(1H、 br s).LC-MS、 m/z ；271(MH+).
     参考例 19 ：
     2- 氨基甲基 -4-[(1- 氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ] 吗啉的制备 ：
     (1) 室温下向 2- 苄基氧基羰基氨基甲基 -4-(4- 哌啶基甲基 ) 吗啉 ( 参考例 16(1))(1.0g) 的二氯甲烷 (10ml) 溶液中加入三甲硅基异氰酸酯 (0.40g)，搅拌一夜。 将 反应液用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。 将残 渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 30/1) 纯化，作为淡黄色油状物得到 2- 苄基 氧基羰基氨基甲基 -4-[(1- 氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ] 吗啉 (0.75g)。
     H - NMR ( CDCl 3 、 δ ppm ) ；1 . 12(2 H 、 ddd 、 J ＝ 3 . 9 、 16 . 1 、 40 . 2 Hz ) 、 1.55-1.8(4H、 m)、2.05-2.2(3H、 m)、2.62(1H、 dd、 J ＝ 10.9、35.5Hz)、2.80(2H、 t、 J ＝ 12.2Hz)、3.15(1H、 m)、3.4(1H、 m)、3.5-3.7(2H， m)、3.83(1H、 d like、 J ＝ 11.4Hz)、3.92(2H、 br d、 J ＝ 12.1Hz)、4.45(2H、 s)、5.11(2H、 s)、5.15(1H、 m)、 7.25-7.4(5H， m).LC-MS、 m/z ；391(MH+).
     (2) 使 用 上 述 生 成 物 来 代 替 参 考 例 16(3) 中 的 2- 苄 基 氧 基 羰 基 氨 基 甲 基 -4-[(1- 二甲基氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ] 吗啉，与参考例 16(3) 同样进行反应、 处理，作为淡黄色油状物得到标题化合物。
     60LC-MS、 m/z ；257(MH+).
     实施例 1 ：
     4- 氨 基 -N-[{4-[(1-( 叔 丁 氧 基 羰 基 )-4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-5- 氯 -2- 甲氧基苯甲酰胺的制备 ：
     在室温、搅拌下，向 4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基苯甲酸 (27.6g) 的氯仿 (200ml) 混 悬液中滴加 TEA(16.6g)。 将反应液的内温冰冷却后，缓慢滴加氯甲酸乙基酯 (16.3g) 使 得内温不会为 5℃以上。 结束后，在内温 0 ～ 5℃下搅拌 1 小时。 向该反应液中缓慢滴 加 2- 氨基甲基 -4-[1-( 叔丁氧基羰基 )-4- 哌啶基甲基 ] 吗啉 ( 参考例 12)(42.9g) 的氯仿 (50ml) 溶液使得内温不会上升到 5℃以上，结束后，移除冰浴，搅拌一夜。 将反应液用 水、5％氢氧化钾水溶液、水、5％柠檬酸水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤。 用无水硫 酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。 将残渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：乙酸乙酯 ) 纯化， 作为无定形固体得到标题化合物 (32.4g)。
     H-NMR(DMSO-d6、δppm) ；0.8-1.0(2H、br q、J ＝ 11.6Hz)、1.38(9H、s)、 1.65(2H、 br d、 J ＝ 11.3Hz)、1.74(1H、 t、 J ＝ 10.6Hz)、1.95(1H、 m)、2.10(2H、 d、 J ＝ 7.7Hz)、2.55-2.8(4H、 m)、3.2-3.6(5H， m)、3.83(3H、 s)、3.75-4.0(3H， m)、 5.96(2H、 s)、6.48(1H、 s)、7.68(1H、 s)、7.97(1H、 br t、 J ＝ 5.6Hz).LC-MS、 m/z ； 497(MH+).
     实施例 1( 其它方法 ) ：
     1将 4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-(2- 吗啉基甲基 ) 苯甲酰胺 ( 参考例 2)(16.2g)、 1-( 叔丁氧基羰基 )-4-[( 对甲苯磺酰基氧基 ) 甲基 ] 哌啶 (28.5g)、无水碳酸钾 (22.4g)、 碘化钠 (12.2g) 和乙腈 (220ml) 的混合物在搅拌下加热回流一夜。 冷却至室温后，使反 应液在减压下干固，向残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。 将萃取液用饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。 将残渣用 ( 洗脱液 ：乙酸乙酯 ) 纯化，作为无 定形固体得到标题化合物 (27.0g)。
     采用与实施例 1 同样的方法，在原料中使用光学活性化合物 ( 参考例 13、参考例 14)，来制备以下的实施例 2 ～ 3 的化合物。
     [ 表 8]
     实施例 4 ：
     4- 氨 基 -N-[{4-[(1-( 叔 丁 氧 基 羰 基 )-4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酰胺 1.5 富马酸盐的制备 ：
     使用 4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酸来代替实施例 1 的 4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧 基苯甲酸，与实施例 1 同样进行反应、处理而得到无定形固体，将该无定形固体用富马 酸处理，作为粉状物得到标题化合物。 熔点 167-169℃ ( 从 E/DE 重结晶 ) 1
     H-NMR(DMSO-d6、 δppm) ；0.8-1.0(2H、 br q、 J ＝ 10.4Hz)、1.3-1.5(4H、 m)、1.37(9H、 s)、1.40(3H、 t、 J ＝ 7.0Hz)、1.65(2H、 br d、 J ＝ 10.6Hz)、1.81(1H、 t、J ＝ 10.6Hz)、2.02(1H、t like、J ＝ 10.6Hz)、2.13(2H、d、J ＝ 6.0Hz)、2.5-2.75(4H、 m)、3.2(1H， m)、3.35-3.6(3H， m)、3.80(1H、 d、 J ＝ 11.3Hz)、3.89(2H、 d like、 J ＝ 12.1Hz)、4.06(2H、 q、 J ＝ 7.0Hz)、5.93(2H、 s)、6.46(1H、 s)、6.61(3H、 s)、 7.70(1H、 s)、8.06(1H、 t like、 J ＝ 4.8Hz).LC-MS、 m/z ；511(MH+).
     采用与实施例 4 同样的方法，在原料中使用光学活性化合物 ( 参考例 13、参考例 14)，来制备以下的实施例 5 ～ 6 的化合物。
     [ 表 9]
     实施例 7 ：
     4- 氨 基 -N-[{4-[(1-( 叔 丁 氧 基 羰 基 )-4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-5- 氯 -2，3- 二氢苯并 [b] 呋喃 -7- 甲酰胺的制备 ：
     使用 4- 氨基 -5- 氯 -2，3- 二氢苯并 [b] 呋喃 -7- 羧酸来代替实施例 1 的 4- 氨 基 -5- 氯 -2- 甲氧基苯甲酸，与实施例 1 同样进行反应、处理，作为无定形固体得到标题 化合物。 1
     H-NMR(CDCl3、 δppm) ；0.92-1.13(2H、 m)、1.45(9H、 s)、1.5-1.8(4H、 m)、1.87(1H、 d、 J ＝ 10.3Hz)、2.05-2.2(3H、 m)、2.55-2.85(4H， m)、3.06(2H、 t、 J ＝ 8.8Hz)、3.35(1H、 m)、3.6-3.75(3H、 m)、3.87(1H、 br d、 J ＝ 9.7Hz)、 3.95-4.2(2H、 br d)、4.2(1H、 m)、4.78(2H、 t、 J ＝ 8.8Hz)、7.61(1H、 br t、 J ＝ 5.9Hz)、7.86(1H、 s).LC-MS、 m/z ；509(MH+).
     实施例 7( 其它方法 ) ：
     使用 4- 氨基 -5- 氯 -N-(2- 吗啉基甲基 )-2，3- 二氢苯并 [b] 呋喃 -7- 甲酰胺 ( 参考例 6) 来代替实施例 1( 其它方法 ) 的 4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-(2- 吗啉基甲 基 ) 苯甲酰胺，与实施例 1( 其它方法 ) 同样进行反应、处理，作为无定形固体得到标题 化合物。
     采用与实施例 7 同样的方法，在原料中使用光学活性化合物 ( 参考例 13、参考例 14)，来制备以下的实施例 8 ～ 9 的化合物。
     [ 表 10]
     采用与实施例 1 和实施例 1( 其它方法 ) 同样的方法，制备以下的实施例 10 和实 施例 12 ～ 17 的化合物。 生成物均为无定形固体。
     [ 表 11]实施例 11 ：
     4- 氨基 -5- 溴 -N-[{4-[(1-( 叔丁氧基羰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲 基 ]-2- 乙氧基苯甲酰胺 1.5 富马酸盐的制备 ：
     使用 4- 氨基 -5- 溴 -2- 乙氧基苯甲酸来代替实施例 1 的 4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧 基苯甲酸，与实施例 1 同样进行反应、处理而得到无定形固体，将该无定形固体用富马 酸处理，作为粉状物得到标题化合物。 熔点 171-172℃ ( 从 E 重结晶 ) 1
     H-NMR(DMSO-d6、 δppm) ；0.8-1.0(2H、 m)、1.37(9H、 s)、1.40(3H、 t、 J ＝ 7.1Hz)、1.65(3H、 br d、 J ＝ 10.8Hz)、1.81(1H、 t、 J ＝ 10.5Hz)、2.01(1H、 br t)、2.12(2H、 d like、 J ＝ 6.4Hz)、2.70(4H、 dd、 J ＝ 11.4、29.3Hz)、3.2(1H， m)、 3.4-3.6(3H， m)、3.80(1H、 d、 J ＝ 10.6Hz)、3.89(2H、 br d、 J ＝ 12.3Hz)、4.06(2H、 q、 J ＝ 7.1Hz)、5.87(2H、 s)、6.47(1H、 s)、6.61(3H、 s)、7.85(1H、 s)、8.04(1H、 t like).LC-MS、 m/z ；557(MH+).
     实施例 18 ： 4- 氨 基 -N-[{4-[(1-( 叔 丁 氧 基 羰 基 )-4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-1，4- 六 羟 氮 杂-2- 基 } 甲基 ]-5- 氯 -2- 甲氧基苯甲酰胺的制备 ：
     使用 4- 氨基 -5- 氯 -N-[(1，4- 六羟氮杂-2- 基 ) 甲基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺( 参考例 3) 来代替实施例 1( 其它方法 ) 的 4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-(2- 吗啉基甲 基 ) 苯甲酰胺，与实施例 1( 其它方法 ) 同样进行反应、处理，作为无定形固体得到标题 化合物。 1
     H-NMR(CDCl3、 δppm) ；0.95-1.1(2H、 m)、1.44(9H、 s)、1.5-2.0(5H、 m)、2.32(2H、 d、 J ＝ 7.1Hz)、2.45(1H、 m)、2.55-2.85(5H、 m)、3.15(1H、 m)、 3.65-3.8(3H、 m)、3.89(3H、 s)、3.9(1H、 m)、4.0-4.15(2H、 m)、4.37(2H、 s)、 6.29(1H、 s)、8.04(1H、 br t like)、8.10(1H、 s).LC-MS、 m/z ；511(MH+)、411.
     实施例 19 ：
     4- 氨 基 -N-[{4-[(1-( 叔 丁 氧 基 羰 基 )-3- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酰胺的制备 ：
     使用 1-( 叔丁氧基羰基 )-3-[( 对甲苯磺酰基氧基 ) 甲基 ] 哌啶来代替实施例 1( 其 它方法 ) 中的 1-( 叔丁氧基羰基 )-4-[( 对甲苯磺酰基氧基 ) 甲基 ] 哌啶，与实施例 1( 其 它方法 ) 同样进行反应、处理，作为白色无定形固体得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3、 δ ppm ) ；1 . 1(1 H 、 m ) 、 1 . 45(9 H 、 s ) 、 1 . 50(3 H 、 t 、 J ＝ 7.0Hz)、1.5-2.2(8H、 m)、2.6-2.8(4H、 m)、3.35(1H、 m)、3.6-3.75(3H、 m)、 3.8-4.0(3H、m)、4.08(2H、q、J ＝ 7.0Hz)、4.35(2H、s)、6.27(1H，s)、8.11(1H、s)、 8.22(1H、 t like).LC-MS、 m/z ；511(MH+).
     实施例 20 ：
     4- 氨基 -N-[{4-[(1-( 叔丁氧基羰基 )-3- 氮杂环丁基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲 基 ]-5- 氯 -2- 乙氧基苯甲醇胺的制备 ：
     使用 1-( 叔丁氧基羰基 )-3-[( 对甲苯磺酰基氧基 ) 甲基 ] 氮杂环丁烷 ( 参考例 1) 来代替实施例 1( 其它方法 ) 的 1-( 叔丁氧基羰基 )-4-[( 对甲苯磺酰基氧基 ) 甲基 ] 哌啶， 与实施例 1( 其它方法 ) 同样进行反应、处理，作为白色无定形固体得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3、δppm) ；1.43(9H、s)、1.50(3H、t、J ＝ 7.0Hz)、1.97(1H、 br t、 J ＝ 10.5Hz)、2.17(1H、 td、 J ＝ 3.3、11.2Hz)、2.5-2.65、2.65-2.8(5H、 m)、 3 . 2-3 . 4(2 H 、 m ) 、 3 . 5-3 . 75(6 H 、 m ) 、 3 . 87(1 H 、 m ) 、 4 . 09(2 H 、 q 、 J ＝ 7 . 0 Hz ) 、 4.35(2H、 s)、6.27(1H， s)、8.11(1H、 s)、8.21(1H、 t like).LC-MS、 m/z ；314.
     实施例 21 ：
     4- 氨 基 -N-[{4-[(1-( 叔 丁 氧 基 羰 基 )-3- 吡 咯 烷 基 ) 甲 基 ]-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酰胺的制备 ：
     使用 1-( 叔丁氧基羰基 )-3-[( 对甲苯磺酰基氧基 ) 甲基 ] 吡咯烷来代替实施例 1( 其它方法 ) 的 1-( 叔丁氧基羰基 )-4-[( 对甲苯磺酰基氧基 ) 甲基 ] 哌啶，与实施例 1( 其 它方法 ) 同样进行反应、处理，作为白色无定形固体得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 、 δ ppm ) ；1 . 46(9 H 、 s ) 、 1 . 50(3 H 、 t 、 J ＝ 7 . 0 Hz ) 、 1.8-2.0(2H、 m)、2.15(1H、 m)、2.2-2.45(3H、 m)、2.65-2.8(2H、 m)、3.0(1H、 m)、 3.1-3.55(5H、 m)、3.67(3H、 br s)、3.86(1H、 br d、 J ＝ 10.3Hz)、4.09(2H、 q、 J ＝ 7.0Hz)、4.34(2H、 s)、6.27(1H， s)、8.11(1H、 s)、8.21(1H、 t like).LC-MS、 m/z ； 497(MH+)、397.
     实施例 22 ：
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[[4-(4- 哌啶基甲基 )-2- 吗啉基 ] 甲基 ] 苯甲酰胺 2 富马酸盐的制备 ：
     在冰冷下，向 4- 氨基 -N-[{4-[(1-( 叔丁氧基羰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉 基 } 甲基 ]-5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酰胺 ( 实施例 4)(43.0g) 的甲醇 (20ml) 溶液中加入 6N 盐酸 (100ml) 后，室温下搅拌一夜。 冰冷却下，向反应液中加入粒状的氢氧化钠使成 为碱性后，用冰水稀释。 减压滤取所析出的固体，水洗后，干燥而得到标记化合物的碱 (35.6g)。 将该固体用富马酸处理，作为固体得到标题化合物。 熔点 138-140℃ ( 从 E 重 结晶 ) 1
     H-NMR(DMSO-d6、δppm) ；1.23(2H、br q、J ＝ 11.7Hz)、1.41(3H、t、J ＝ 6.9Hz)、1.7-1.95(4H、br d)、2.01(1H、br t、J ＝ 9.8Hz)、2.13(2H、br d、J ＝ 6.2Hz)、 2.65(1H、 d like、 J ＝ 11.2Hz)、2.78(3H、 br q、 J ＝ 10.8Hz)、3.23(3H、 br d、 J ＝ 12.3Hz)、3.35-3.65(3H、 m)、3.81(1H， br d、 J ＝ 11.2Hz)、4.07(2H、 q、 J ＝ 6.9Hz)、 5.96(2H、 s)、6.47(1H、 s)、6.54(4H、 s)、7.71(1H、 s)、8.08(1H、 t like、 J ＝ 4.7Hz). LC-MS、 m/z ；411(MH+).
     实施例 23-42 ：
     使用对应的酰胺化合物来代替实施例 22 中的 4- 氨基 -N-[{4-[(1-( 叔丁氧基羰 基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酰胺，与实施例 22 同样 进行反应、处理，作为粉状或无定形固体得到下述的实施例 23-42 的化合物。
     [ 表 12]
     1) 表示立体构型标记。 2) “F”表示富马酸。 实施例 23 的化合物的熔点为 104-107℃ ( 重结晶溶剂 ： 实施例 43 ：E)。
     4- 氨 基 -N-[{4-((1- 氨 基 甲 酰 基 -4- 哌 啶 基 ) 甲 基 )-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酰胺的制备 ：
     室温下，向 4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-(4- 哌啶基甲基 )-2- 吗啉基 }- 甲基 ] 苯 甲 酰 胺 ( 实 施 例 22)(1.0g) 的 二 氯 甲 烷 (15ml) 溶 液 中 加 入 三 甲 硅 基 异 氰 酸 酯 (0.34g)，搅拌 2.5 小时。 减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入水，减压滤取所析出的固 体。 用含水乙醇洗涤，干燥后作为白色固体得到标题化合物 (1.0g)。 熔点 201-207℃ ( 从 E/H 重结晶 ) 1
     H - NMR ( CDCl 3 、 δ ppm ) ；1 . 12(2 H 、 ddd 、 J ＝ 3 . 7 、 12 . 0 、 20 . 4 Hz ) 、 1.50(3H、t、J ＝ 7.0Hz)、1.64(2H、s)、1.62-1.82(2H、m)、1.92(1H、t、J ＝ 10.5Hz)、 2.08-2.22(3H、 m)、2.62(1H、 d like、 J ＝ 9.9Hz)、2.78(3H、 br q、 J ＝ 12.2Hz)、 3.38(1H、 m)、3.58-3.77(3H， m)、3.8-4.0(3H、 m)、4.05(2H、 q、 J ＝ 7.0Hz)、 4.24-4.44(3H、 m)、6.27(1H、 s)、8.11(1H、 s)、8.23(1H、 t like).LC-MS、 m/z ； 454(MH+).
     实施例 43( 其它方法 ) ：
     室 温 下将 4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基苯 甲 酸 (0.36g) 和 N， N’ - 羰基二 咪 唑 (0.30g) 的 DMF(15ml) 溶液搅拌 1 小时。 向该反应液中加入 2- 氨基甲基 -4-(1- 氨基甲 酰基 -4- 哌啶基甲基 ) 吗啉 ( 参考例 19)(0.49g)，室温下搅拌一夜。 使反应液在减压下 干固，将残渣溶解在氯仿中，用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减 压蒸馏除去溶剂。 将残渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 30/1) 纯化，作为白 色固体得到标题化合物 (0.45g)。
     实施例 44-66 ：
     使 用 对 应 的 酰 胺 化 合 物 和 对 应 的 异 氰 酸 酯 来 代 替 实 施 例 43 中 的 4- 氨 基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-(4- 哌啶基甲基 )-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺，与实施例 43 同样进行反应、处理，作为无定形固体或粉末状物得到下述表 4 的化合物。 一部分的无 定形固体通过用富马酸处理而形成盐。
     [ 表 13]
     1) 表示立体构型的标记。 2) 实施例 45 的化合物的熔点为 155-156℃ ( 重结晶溶剂 ：EA/DE)。 3) 实施例 46-1 的化合物的熔点为 161-162℃ ( 重结晶溶剂 ：EA)。 4) “F”表示富马酸。 实施例 50 的化合物的熔点为 176-178℃ ( 重结晶溶剂 ：E/DE)。 5) 实施例 64 的化合物的熔点为 135-137℃ ( 重结晶溶剂 ：E/EA)。
     6) 实施例 65 的化合物的熔点为 47-149℃ ( 重结晶溶剂 ：E/EA)。
     7) 实施例 66 的化合物的熔点为 160-162℃ ( 重结晶溶剂 ：E/EA)。
     实施例 46( 其它方法 ) ：
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-[(1- 甲基氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗 啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺的制备 ：
     使用 2- 氨基甲基 -4-[(1- 甲基氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ] 吗啉 ( 参考例 18) 来代替实施例 43( 其它方法 ) 中的 2- 氨基甲基 -4-(1- 氨基甲酰基 -4- 哌啶基甲基 ) 吗 啉，与实施例 43( 其它方法 ) 同样进行反应、处理，作为固体得到标题化合物。
     70CN 102015697 A CN 102015707 A
     1说明书59/83 页H-NMR(CDCl3、 δppm) ；0.8-1.2(2H、 m)、1.50(3H、 t、 J ＝ 7.0Hz)、 1.5-1.8(3H、 m)、1.91(1H、 t、 J ＝ 10.4Hz)、2.0-2.3(3H、 m)、2.3-3.0(4H、 m)、 2 . 81(3 H 、 d 、 J ＝ 4 . 6 Hz ) 、 3 . 35(1 H 、 m ) 、 3 . 5-3 . 8(3 H ， m ) 、 3 . 75-4 . 1(3 H 、 m ) 、 4.09(2H、 q、 J ＝ 7.0Hz)、4.35(2H、 s)、4.4(1H、 m)、6.27(1H、 s)、8.11(1H、 s)、 8.22(1H、 t like).
     实施例 67 ：
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 二甲基氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺的制备 ：
     在冰冷却下，向 4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-[{4-(4- 哌啶基甲基 )-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ( 实施例 23)(1.0g) 和 TEA(0.53ml) 的二氯甲烷 (20ml) 溶液中滴加二甲 基氨基甲酰氯 (0.30g)。 结束后，使内温升温至室温并搅拌 3 小时。 将反应液用水、接 着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。 将残渣用硅胶柱色谱 法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 30/1) 纯化，作为白色固体得到标题化合物 (1.1g)。 熔点 179-180℃ ( 从 EA 重结晶 ) 1
     H-NMR(CDCl3、 δppm) ；1.0-1.2(2H、 m)、1.55-1.8(3H、 m)、1.89(1H、 t、 J ＝ 10.4Hz)、2.05-2.2(3H、 m)、2.55-2.8(4H， m)、2.81(6H、 s)、3.33(1H、 m)、 3.55-3.75(5H、 m)、3.86(1H、 m)、3.89(3H、 s)、4.37(2H、 br s)、6.29(1H、 s)、 8.00(1H、 br t)、8.09(1H、 s).LC-MS、 m/z ；468(MH+).
     实施例 68-133 ：
     使 用 对 应 的 酰 胺 化 合 物 和 对 应 的 酰 基 氯 来 代 替 实 施 例 67 中 的 4- 氨 基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-[{4-(4- 哌啶基甲基 )-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺，与实施例 67 同样进行反应、处理，作为无定形固体或粉状物得到下述表 14 ～ 16 的化合物。 部分的 无定形固体通过用富马酸或盐酸处理而形成盐。
     [ 表 14]
     1) 表示立体构型的标记。 2) “F” 表示富马酸。 [ 表 15]
     1) 表示立体构型的标记。 2) “F” 表示富马酸。 [ 表 16]1) 表示立体构型的标记。
     2) “F” 表示富马酸。
     3) 表示分解温度。
     实施例 134-141 ：
     使用消旋的或光学活性的 4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-(4- 哌啶基甲基 )-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2，3- 二氢苯并 [b] 呋喃 -7- 甲酰胺和对应的酰基氯来代替实施例 67 中的 4- 氨 基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-[{4-(4- 哌啶基甲基 )-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺，与实施例 67 同样进行反应、处理，作为无定形状物或固体得到表 17 的化合物。 部分的无定形固体通 过用富马酸处理而形成盐。
     [ 表 17]
     1) 表示立体构型的标记。
     2) “F” 表示富马酸。
     用其它方法 ( 实施例 43( 其它方法 ) 中记载的方法 ) 来制备实施例 70、实施例 71、实施例 82、实施例 83、实施例 84、实施例 85 和实施例 86 的化合物，分别得到固 体。 数据示于表 18。
     [ 表 18]
     实施例 90( 其它方法 ) ：
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-[(1-(1- 吡咯烷羰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗 啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 1.5 富马酸盐的制备 ：
     (1) 向无水 THF(1500ml) 中加入氯化钙 (110.9g)、硼氢化钠 (75.6g)，接着加入1- 苯氧基羰基 -4- 哌啶羧酸乙基酯 (ethyl1-phenoxycarbonyl-4-piperidinecarboxylic acid) (300g) 之后，将内温冷却至 10℃以下。 向该混合物中缓慢滴加乙醇 (1000ml)，结束后， 在冰冷却下搅拌约 20 小时。 将升温至室温的反应液再次冰冷却，向反应液中逐次少量滴 加经冷却的 18％盐酸。 成为酸性溶液，将析出了不溶物的反应液通过 来滤除不 溶物之后，减压蒸馏除去溶剂。 向残渣中加入水，用氯仿萃取，将萃取液用水、2N 氢氧 化钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。 减压蒸馏除去溶剂，作 为淡黄色油状物得到 1- 苯氧基羰基 -4- 哌啶 - 甲醇 (232g)。 该油状物未经纯化而用于下 一工序。
     LC-MS、 m/z ；236(MH+).
     (2) 将上述生成物 (232g) 和吡咯烷 (1200ml) 的混合物在搅拌下加热回流 6 小 时。 冷却至室温后，使反应液在减压下干固，将残渣溶解在氯仿中，用水、2N 盐酸、2N 氢氧化钠水溶液、水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。 减压蒸馏除去溶 剂，作为淡褐色油状物得到 1- 吡咯烷羰基 -4- 哌啶甲醇 (183.5g)。 该油状物未经纯化而 用于下一工序。
     LC-MS、 m/z ；213(MH+).
     (3) 室温下向上述生成物 (183.5g)、4- 二甲基氨基吡啶 (2.1g) 和 TEA(131.1g) 的二氯甲烷 (1000ml) 溶液中逐次少量加入对甲苯磺酰氯 (198g)，结束后，搅拌 2 天。 将 反应液用水、2N 盐酸、2N 氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁 干燥。 减压蒸馏除去溶剂，作为淡褐色固体得到 1- 吡咯烷羰基 -4-( 对甲苯磺酰基氧基 甲基 ) 哌啶 (215g)。
     LC-MS、 m/z ；367(MH+).
     (4) 将上述生成物 (2.34g)、4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-(2- 吗啉基甲基 ) 苯 甲酰胺 (S.Kato、 et al.、 Chem.Pharm、 Bull.、 (1995)43、699-702)(2.0g)、无水碳酸钾 (1.3g)、碘化钾 (0.1g) 和乙腈 (80ml) 的混合物在搅拌下加热回流 23 小时。 冷却至室温 后，使反应液在减压下干固，向残渣中加入水，用氯仿萃取。 将萃取液用饱和食盐水洗 涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。 将残渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 19/1 ～ 9/1) 纯化得到无定形固体，将该无定形固体用富马酸处理后，作为粉状物 得到标题化合物 (0.7g)。 1
     H-NMR(DMSO-d6、δppm) ；0.96-1.08(2H、 m)、1.41(3H、 t、 J ＝ 6.9Hz)、 1.6-1.8(7H、 m)、1.8(1H、 t、 J ＝ 10.5Hz)、2.04(1H、 t like)、2.16(2H、 d like、 J ＝ 6.4Hz)、2.64-2.85(4H、 m)、3.2-3.3(5H、 m)、3.4-3.65(5H、 m)、3.81(1H、 d、 J ＝ 11Hz)、4.07(2H、 q、 J ＝ 6.9Hz)、5.95(2H、 s)、6.47(1H、 s)、6.62(3H， s)、 7.71(1H、 s)、8.07(1H、 t、 J ＝ 5.1Hz).
     用其它方法 ( 实施例 43( 其它方法 ) 中记载的方法 ) 来制备实施例 135，得到固 体。 数据示于以下的表 19。
     [ 表 19]实施例 139( 其它方法 ) ：
     N-[{4-(1- 乙酰基 -4- 哌啶基甲基 )-2- 吗啉基 } 甲基 ]-4- 氨基 -5- 氯 -2，3- 二 氢苯并 [b] 呋喃 -7- 甲酰胺的制备 ：
     向 4-(1- 乙酰基 -4- 哌啶基甲基 )-2-( 叔丁氧基羰基 ) 氨基甲基吗啉 ( 参考例 15) (0.70g) 的二氯甲烷 (5ml) 溶液中加入三氟乙酸 (5ml)，室温下搅拌 2 小时。 使反应液在 减压下干固，将残渣溶解在甲苯中之后，再次在减压下干固。 向残渣中加入水，用 2N 氢 氧化钠使成为碱性，用氯仿萃取。 将萃取液用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫 酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。 将含有 4-(1- 乙酰基 -4- 哌啶基甲基 )-2- 氨基甲基吗啉 的油状残渣的 DMF(5ml) 溶液加入到下述反应液中，所述反应液是将 4- 氨基 -5- 氯 -2， 3- 二氢苯并 [b] 呋喃 -7- 羧酸 (0.42g) 和 N，N’ - 羰基二咪唑 (0.35g) 的 DMF(10ml) 溶 液在室温下搅拌 1 小时后所得的反应液。 将该混合物在室温下进一步搅拌一夜。 向反应 液中加入水，用氯仿萃取后，将萃取液用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水依次洗涤，用 无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。 将残渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 30/1) 纯化后，作为白色无定形固体得到标题化合物 (0.85g)。
     79CN 102015697 A CN 102015707 A
     1说明书68/83 页H-NMR(CDCl3、 δppm) ；0.95-1.2(2H、 m)、1.6-2.0(5H、 m)、2.08(3H、 s ) 、 2 . 16(2 H 、 d 、 J ＝ 6 . 8 Hz ) 、 2 . 45-2 . 7(2 H 、 m ) 、 2 . 75(1 H 、 m ) 、 3 . 0(1 H 、 m ) 、 3.06(2H、 t、 J ＝ 8.8Hz)、3.35(1H、 m)、3.55-3.75(3H、 m)、3.79(1H、 br d、 J ＝ 13.5Hz)、3.87(1H， br d、 J ＝ 10.4Hz)、4.29(2H、 s)、4.58(1H、 br d、 J ＝ 13.0Hz)、 4.78(2H、 t、 J ＝ 8.8Hz)、7.62(1H、 br t like)、7.85(1H、 s).
     实施例 142 ：
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-[(1- 乙氧基乙酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗 啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 1.5 富马酸盐的制备 ：
     将 4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-(4- 哌啶基甲基 )-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰 胺 ( 实施例 22)(1.0g)、乙氧基乙酸 (0.25g) 和 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺 盐酸盐 (0.56g) 的二氯甲烷 (10ml) 溶液在室温下搅拌 1 小时。 将反应液用水、接着用饱 和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。 将残渣用硅胶柱色谱法 ( 洗 脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 10/1) 纯化后，作为白色无定形固体得到标题化合物的碱 (1.05g)。 将该固体用富马酸处理后作为粉状物得到标题化合物，熔点 149℃ ( 分解，从 E/EA 重结 晶) 1
     H-NMR(DMSO-d6、 δppm) ；0.8-1.2(2H、 m)、1.11(3H、 t、 J ＝ 7.0Hz)、 1.41(3H、t、J ＝ 6.9Hz)、1.6-1.8(4H、m)、2.03(1H、dd、J ＝ 8.2、11.4Hz)、2.14(2H、 d like、 J ＝ 6.6Hz)、2.67(1H、 d、 J ＝ 10.9Hz)、2.77(1H、 d、 J ＝ 10.9Hz)、2.93(1H、 t like、 J ＝ 12.4Hz)、3.25(1H、 m)、3.35-3.65(6H、 m)、3.80(2H、 br t、 J ＝ 11.8Hz)、 3.95-4.2(4H，m)、4.29(1H、br t、J ＝ 11.2Hz)、5.94(2H、s)、6.47(1H、s)、6.63(3H、 s)、7.71(1H、 s)、8.07(1H、 t like、 J ＝ 5.0Hz).LC-MS、 m/z ；497(MH+).
     实施例 143-189 ：
     使 用 对 应 的 原 料 化 合 物 来 代 替 实 施 例 142 中 的 4- 氨 基 -5- 氯 -2- 甲 氧 基 -N-[{4-(4- 哌啶基甲基 )-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺，以及使用对应的羧酸来代替乙 氧基乙酸，与实施例 142 同样进行反应、处理，作为无定形固体或粉状物得到表 20 ～ 23 的化合物。 部分无定形固体用富马酸处理而形成盐。
     [ 表 20]
     1) 表示立体构型的标记。 [ 表 21]
     1) 表示立体构型的标记。 2) “F” 表示富马酸。 3) 表示分解点。 [ 表 22]
     1) 表示立体构型的标记。 2) “F” 表示富马酸。 3) 表示分解点。 [ 表 23]
     1) 表示立体构型的标记。 实施例 190-195 ： 使用对应的原料化合物来代替实施例 22 中的 4- 氨基 -N-[{4-[(1-( 叔丁氧基羰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酰胺，与实施例 22 同样 进行反应，作为无定形固体得到下述表 24 的化合物。
     [ 表 24]
     实施例 196 ：
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-[(1- 羟基乙酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉 基 } 甲基 ] 苯甲酰胺富马酸盐的制备 ：
     室温下向 N-[{4-[(1- 乙酸基乙酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-4- 氨 基 -5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酰胺 ( 实施例 128)(1.0g) 的甲醇 (10ml) 溶液中加入 28％甲醇钠 甲醇溶液 (0.19ml)，室温下搅拌 3 小时。使反应液在减压下干固，将残渣溶解在氯仿中之 后，用水、接着用饱和食盐水洗涤。 用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。 将残渣用 硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 10/1) 纯化后，作为白色无定形固体得到标题化合 物的碱 (0.82g)。 将该固体用富马酸处理后作为粉状物得到标题化合物。 熔点 195℃ ( 分 解，从 E 重结晶 ) 1
     H-NMR(DMSO-d6、 δppm) ；0.8-1.2(2H、 m)、1.41(3H、 t、 J ＝ 7.0Hz)、
     1.6-1.8(4H、 m)、2.01(1H、 td、 J ＝ 8.3、2.9Hz)、2.13(2H、 br d、 J ＝ 6.8Hz)、 2.64(1H、br t、J ＝ 13.0Hz)、2.76(1H、br d、J ＝ 11.5Hz)、2.90(2H、br t、J ＝ 12.5Hz)、 3.2(1H、 m)、3.35-3.7(4H、 m)、3.81(1H、 br d、 J ＝ 11.5Hz)、3.95-4.1(4H， m)、 4.31(1H、 br d、 J ＝ 12.6Hz)、4.4(1H、 br s)、5.94(2H、 s)、6.47(1H、 s)、6.63(2H、 s)、7.71(1H、 s)、8.07(1H、 t like、 J ＝ 5.1Hz).LC-MS、 m/z ；469(MH+).
     实施例 197-202 ：
     使用对应的原料化合物来代替实施例 196 中的 N-[{4-[(1- 乙酸基乙酰基 -4- 哌 啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酰胺，与实施例 196 同样 进行反应、处理，作为无定形固体得到下述表 25 的化合物。 部分的无定形固体用盐酸或 富马酸处理而形成盐。
     [ 表 25]
     1) 表示立体构型的标记。
     2) “F” 表示富马酸。
     实施例 198( 其它方法 ) ：
     4- 氨 基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 羟 基 乙 酰 基 -4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺盐酸盐的制备 ：
     室温下向 N-[{4-[(1- 乙酸基乙酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基苯甲酰胺 ( 实施例 127)(6.6g) 的甲醇 (25ml) 溶液中加入 2N 氢氧化钠 水溶液 (6.7ml)，室温下搅拌 30 分钟。 使反应液在减压下干固，将残渣溶解在氯仿中之 后，用饱和碳酸氢钠水溶液、接着用水洗涤。 用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂， 将残渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 10/1) 纯化，作为白色无定形固体得到标 题化合物的碱 (5.1g)。 将该固体用 4N HCl 乙酸乙酯处理后作为粉状物得到标题化合物。 熔点 164-167℃ ( 分解 ) 1
     H-NMR(DMSO-d6、 δppm) ；0.97-1.20(2H、 m)、2.01(2H、 m)、2.13(1H、 m)、2.63(1H、 br t、 J ＝ 12.0Hz)、2.77(1H、 br q、 J ＝ 11.2Hz)、2.90-3.10(4H、 m)、 3.27-3.62(6H、 m)、3.62(1H、 br d、 J ＝ 13.2Hz)、3.84(3H、 s)、3.84-4.12(3H、 m)、 4.06(2H、 d、 J ＝ 7.1Hz)、4.31(1H、 br d、 J ＝ 11.5Hz)、6.02(2H、 s)、6.49(1H、 s)、 7.70(1H、 s)、8.09(1H、 t like、 J ＝ 7.7Hz).LC-MS、 m/z ；455(MH+).
     实施例 203 ：
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 羟基乙酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2， 3- 二氢苯并 [b] 呋喃 -7- 甲酰胺的制备 ：
     使 用 N-[{4-[(1- 乙 酸 基 乙 酰 基 -4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-4- 氨 基 -5- 氯 -2，3- 二 氢 苯 并 [b] 呋 喃 -7- 甲 酰 胺 ( 实 施 例 141) 来 代 替 实 施 例 196 中 的 N-[{4-[(1- 乙酸基乙酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧 基苯甲酰胺，与实施例 196 同样进行反应、处理，作为无定形固体得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3、 δppm) ；0.9-1.2(2H、 m)、1.55-2.0(4H、 m)、2.18(3H、 br d、 J ＝ 6.6Hz)、2.55-2.85(3H、 m)、2.94(1H、 br d、 J ＝ 11.6Hz)、3.04(2H、 t、 J ＝ 8.7Hz)、3.35(1H、m)、3.47(1H、br d、J ＝ 13.4Hz)、3.5-3.8(4H、m)、3.88(1H、br d、 J ＝ 11.0Hz)、4.13(2H、 s)、4.43(2H、 s)、4.54(1H、 br d、 J ＝ 13.2Hz)、4.76(2H、 t、
     J ＝ 8.7Hz)、7.61(1H、 t like)、7.80(1H、 s).LC-MS、 m/z ；467(MH+).
     实施例 204 ：
     N-[{4-[(1-(N- 烯丙基 -N- 甲基氨基甲酰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲 基 ]-4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酰胺 1.5 富马酸盐的制备 ：
     在冰冷却下，向三氯甲基氯甲酸酯 (0.29g) 的二氯甲烷 (3ml) 溶液中滴加 N- 甲 基 烯 丙 基 胺 (0.21g) 的 二 氯 甲 烷 (2ml) 溶 液。 冰 冷 却 下 搅 拌 10 分 钟 后， 滴 加 4- 氨 基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[[4-(4- 哌啶基甲基 )-2- 吗啉基 ] 甲基 ] 苯甲酰胺 ( 实施例 22) (1.0g) 和 TEA(0.44ml) 的二氯甲烷 (5ml) 溶液。 结束后，在相同温度下搅拌 3 小时。 将 反应液用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。 将残 渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 99/1 ～ 95/1) 纯化，作为白色无定形固体得 到标题化合物 (0.47g) 的碱。 将该固体用富马酸处理后作为粉状物得到标题化合物。 熔 点 170℃ ( 从 E 重结晶 ) 1
     H-NMR(DMSO-d6、 δppm) ；0.95-1.0(2H、 m)、1.41(3H、 t、 J ＝ 7.0Hz)、 1.67(3H、d like、J ＝ 9.9Hz)、1.82(1H、t、J ＝ 10.4Hz)、2.03(1H、t like、J ＝ 9.7Hz)、 2.15(2H、 d like、 J ＝ 6.1Hz)、2.55-2.75(2H、 m)、2.66(3H、 s)、2.76(1H、 br d、 J ＝ 11.0Hz)、3.2(1H、 m)、3.35-3.65(6H， m)、3.66(2H、 d like、 J ＝ 5.5Hz)、3.81(1H、 br d、 J ＝ 11.0Hz)、4.07(2H、 q、 J ＝ 7.0Hz)、5.14(1H、 s like)、5.18(1H、 d like、 J ＝ 5.3Hz)、5.82(1H、 m)、5.94(2H、 s)、6.47(1H、 s)、6.63(3H、 s)、7.71(1H、 s)、 8.09(1H、 t、 J ＝ 5.2Hz).LC-MS、 m/z ；508(MH+).
     实施例 205 ：
     (S)-4- 氨 基 -5- 氯 -2- 乙 氧 基 -N-[{4-[(1-(N- 甲 氧 基 -N- 甲 基 氨 基 甲 酰 基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺的制备 ：
     室温下，向三氯甲基氯甲酸酯 (0.15ml) 和 O， N- 二甲基羟基胺盐酸盐 (0.24g) 的二氯甲烷 (10ml) 混悬液中加入 TEA(1.02ml)，搅拌 1 小时。 将该混悬液在冰冷却下滴 加到 (S)-4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[[4-(4- 哌啶基甲基 )-2- 吗啉基 ] 甲基 ] 苯甲酰胺 ( 实施例 26)(1.0g) 的二氯甲烷 (10ml) 溶液中。 结束后，将反应液的内温升温至室温， 搅拌 2 小时。 将反应液用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏 除去溶剂。 将残渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 10/1) 纯化后，作为白色固 体得到标题化合物 (0.8g)。 熔点 127-129℃ ( 从 EA/H 重结晶 ) 1
     H-NMR(CDCl3、 δppm) ；1.01-1.22(2H、 m)、1.51(3H、 t、 J ＝ 7.0Hz)、 1.62-1.85(3H、 m)、1.92(1H、 br t、 J ＝ 10.4Hz)、2.05-2.25(3H、 m)、2.62(1H、 br d、
     J ＝ 11.3Hz)、2.78(3H， br q、 J ＝ 11.7Hz)、2.84(3H、 s)、3.37(1H、 m)、3.58(3H、 s)、3.61-3.76(3H、 m)、3.87(1H、 br d、 J ＝ 10.1Hz)、4.09(2H、 q、 J ＝ 7.0Hz)、 4.0-4.3(2H、 m)、4.33(2H、 s)、6.27(1H、 s)、8.11(1H、 s)、8.22(1H、 br t).LC-MS、 m/z ；498(MH+).
     实施例 206 ：
     (S)-4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-[(1- 咪唑羰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗 啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺的制备 ：
     将 (S)-4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-(4- 哌啶基甲基 )-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯 甲酰胺 ( 实施例 26)(1.0g) 和 N，N’- 羰基二咪唑 (0.43g) 的 DMF(15ml) 溶液在室温下 搅拌 1 小时。 减压蒸馏除去溶剂，将残渣溶解在氯仿中之后，用水、接着用饱和食盐水 洗涤，用无水硫酸镁干燥。 减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 10/1) 纯化，作为无定形固体得到标题化合物 (1.07g)。1H-NMR(CDCl3、 δppm) ；1.1-1.3(2H、 m)、1.50(3H、 t、 J ＝ 7.0Hz)、 1.7-2.0(3H、 m)、2.1-2.3(4H、 m)、2.62(1H、 br d、 J ＝ 10.6Hz)、2.74(1H、 br d、 J ＝ 11.2Hz)、3.02(2H、 t like、 J ＝ 11.9Hz)、3.4(1H、 m)、3.6-3.8(3H、 m)、3.87(1H、 br d、 J ＝ 9.7Hz)、4.09(2H、 q、 J ＝ 7.0Hz)、4.0-4.25(2H、 m)、4.36(2H、 s)、6.27(1H、 s)、7.09(1H、s)、7.19(1H、s)、7.85(1H、s)、8.11(1H、s)、8.22(1H、t like).LC-MS、 m/z ；505(MH+).
     实施例 207 ：
     (S)-4- 氨 基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 咪 唑 羰 基 -4- 哌 啶 基 ) 甲 基 ]-2- 吗 啉 基 } 甲 基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺的制备 ：
     使用 (S)-4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-[{4-(4- 哌啶基甲基 )-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ( 实施例 24)，与实施例 206 同样进行反应、处理，作为无定形固体得到标题化 合物。
     LC-MS、 m/z ；491(MH+).
     实施例 208 ：
     (S)-4- 氨基 -N-[{4-[(1-(1- 氮杂环丁烷羰基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酰胺的制备 ：将 (S)-4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-[(1- 咪唑羰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗 啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ( 实施例 206)(1.07g) 和氮杂环丁烷 (0.25g) 的 THF(15ml) 溶液在 搅拌下加热回流 19 小时。 冷却至室温后，使反应液在减压下干固，将残渣用硅胶柱色谱 法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 10/1) 纯化，作为白色固体得到标题化合物 (0.43g)。 熔点 166-168℃ ( 从 EA/H 重结晶 ) 1
     H-NMR(CDCl3、 δppm) ；0.98-1.17(2H、 m)、1.50(3H、 t、 J ＝ 7.0Hz)、 1.57-1.8(3H、 m)、1.91(1H、 br t、 J ＝ 10.4Hz)、2.2-2.3(3H、 m)、2.21(2H、 t、 J ＝ 7 . 7 Hz ) 、 2 . 57-2 . 7(2 H 、 m ) 、 2 . 73(2 H ， br d 、 J ＝ 12 . 6 Hz ) 、 3 . 35(1 H 、 m ) 、 3.58-3.78(3H、 m)、3.78-3.92(3H、 m)、3.98(4H、 t、 J ＝ 7.7Hz)、4.09(2H、 q、 J ＝ 7.0Hz)、4.34(2H、 s)、6.27(1H、 s)、8.11(1H、 s)、8.22(1H、 t like).LC-MS、 m/z ； 494(MH+).
     实施例 209 ：
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-[(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲 基 ] 苯甲酰胺的制备 ：
     冰冷却下，向 4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-(4- 哌啶基甲基 )-2- 吗啉基 } 甲 基 ] 苯甲酰胺 ( 实施例 22)(1.0g) 和 TEA(0.49g) 的甲醇 (10ml) 溶液中加入乙醛 (0.21g)。 在相同温度下搅拌 2 小时后，逐次少量加入硼氢化钠 (92mg)。 结束后，在相同温度下搅 拌 1 小时，进一步在升温至室温后搅拌一夜。 使反应液在减压下干固，将残渣溶解在氯 仿中。 用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将残 渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 10/1) 纯化，作为无定形固体得到标题化合物 (1.2g)。 1
     H-NMR(CDCl3、 δppm) ；1.09(3H、 t、 J ＝ 7.2Hz)、1.27(2H、 br q、 J ＝ 11.5Hz)、1.50(3H、 t、 J ＝ 7.0Hz)、1.5(1H、 m)、1.6-2.3(9H、 m)、2.43(2H、 q、 J ＝ 7.2Hz)、2.62(1H、 br d、 J ＝ 10.8Hz)、2.74(1H、 br d、 J ＝ 10.8Hz)、2.98(2H、 br d、 J ＝ 11.0Hz)、3.3(1H、 m)、3.6-3.75(3H、 m)、3.86(1H、 br d、 J ＝ 11.3Hz)、4.08(2H、
     q、 J ＝ 7.0Hz)、4.33(1H、 br d、 J ＝ 6.8Hz)、6.27(1H、 s)、8.11(1H、 s)、8.23(1H、 br t).LC-MS、 m/z ；439(MH+)、314.
     实施例 210 ：
     4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-[(1-(3- 氟苄基 )-4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉 基 } 甲基 ] 苯甲酰胺的制备 ：
     室温下向 4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-(4- 哌啶基甲基 )-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺 ( 实施例 22)(0.75g) 和 4- 氟苯甲醛 (0.27g) 的甲醇 (20ml) 溶液中逐次少量加 入三乙酸基硼氢化钠 (0.77g)，结束后，搅拌一夜。 用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无 水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。 将残渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 30/1 ～ 10/1) 纯化后，作为白色固体得到标题化合物 (0.3g)。 熔点 172-174℃ ( 从 E/DE 重结晶 ) 1
     H-NMR(CDCl3、 δppm) ；1.12-1.33(2H、 m)、1.50(3H、 t、 J ＝ 7.0Hz)、 1 . 55-1 . 85(4 H 、 m ) 、 1 . 85-2 . 04(3 H 、 m ) 、 2 . 05-2 . 2(3 H 、 m ) 、 2 . 62(1 H 、 br d 、 J ＝ 11.7Hz)、2.74(1H、 br d、 J ＝ 11.3Hz)、2.85(2H、 br d、 J ＝ 11.5Hz)、3.35(1H、 m)、 3.48(2H、 s)、3.6-3.75(3H、 m)、3.85(1H， m)、4.08(2H、 q、 J ＝ 7.0Hz)、4.32(1H、 br d、 J ＝ 6.8Hz)、6.26(1H、 s)、6.92(1H、 m)、7.02-7.12(2H、 m)、7.26(1H、 m)、 8.11(1H、 s)、8.23(1H、 t like).LC-MS、 m/z ；519(MH+).
     实施例 211 ：
     4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 氰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2- 乙氧 基苯甲酰胺的制备 ：
     室温下向 4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -N-[{4-(4- 哌啶基甲基 )-2- 吗啉基 } 甲 基 ] 苯甲酰胺 ( 实施例 22)(1.0g) 和 TEA(0.41ml) 的二氯甲烷 (10ml) 溶液中加入溴化氰 (0.27g) 之后，搅拌 4 小时。 用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压 蒸馏除去溶剂。 将残渣用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ：氯仿 / 甲醇＝ 10/1) 纯化后，作为白 色固体得到标题化合物 (0.7g)。 熔点 197℃ ( 分解、从 E 重结晶 ) 1
     H-NMR(CDCl3、 δppm) ；1.15-1.4(2H、 m)、1.50(3H、 t、 J ＝ 7.0Hz)、 1.6(1H、 m)、1.78(2H、 t、 J ＝ 16.1Hz)、1.91(1H、 t、 J ＝ 10.5Hz)、2.0-2.2(3H、 m)、 2.59(1H、d、J ＝ 11.2Hz)、2.71(1H、d、J ＝ 11.0Hz)、2.99(2H、td、J ＝ 2.8、12.5Hz)、
     3.25-3.5(3H、 m)、3.58-3.76(3H、 m)、3.86(1H、 d like、 J ＝ 6.4Hz)、4.08(2H、 q、 J ＝ 7.0Hz)、4.37(2H、 s)、6.27(1H、 s)、8.10(1H、 s)、8.22(1H、 t like).LC-MS、 m/z ； 436(MH+).
     实施例 212-219 ：
     使 用 对 应 的 原 料 化 合 物 来 代 替 实 施 例 142 中 的 4- 氨 基 -5- 氯 -2- 甲 氧 基 -N-[{4-(4- 哌啶基甲基 )-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺，以及使用对应的羧酸来代替乙 氧基乙酸，与实施例 142 同样进行反应、处理，作为无定形固体或粉状物得到表 26 和 27 的化合物。
     [ 表 26]
     [ 表 27]
     实施例 220 ：
     (S)-4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 羟基乙酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲 基 ]-2- 甲氧基苯甲酰胺氢溴酸盐 2 水合物的制备 ：
     使用 (S)-N-[{4-[(1- 乙酸基乙酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-4- 氨 基 -5- 氯 -2- 甲氧基苯甲酰胺来代替实施例 198( 其它方法 ) 中的 N-[{4-[(1- 乙酸基乙酰 基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基苯甲酰胺，用同样的 制备方法作为白色无定形固体得到标题化合物的游离体。 将该固体溶解在含水丙酮中， 滴加 1 当量的 HBr 水之后，接种籽晶并在室温下搅拌，由此作为白色固体得到标题化合物 (HBr 盐 )( 所用的籽晶是，将通过用氢溴酸处理标题化合物的游离体而得到的盐，在 93％ 湿度条件下静置而得到的 )。 熔点 ：215-216℃ ( 分解 ) 1
     H - NMR ( DMSO - d 6、 δ ppm ) ；0 . 95-1 . 22(2 H 、 m ) 、 1 . 67-1 . 80(2 H 、 m ) 、 2.07(1H、 m)、2.63(1H、 br t、 J ＝ 12.7Hz)、2.81(1H、 m)、2. 90-3.12(4H、 m)、 3.25-3.55(6H、 m)、3.64-3.82(2H、 m)、3.84(3H， s)、3.93(1H、 m)、4.00-4.13(3H、 m ) 、 4 . 33(1 H 、 d 、 J ＝ 11 . 7 Hz ) 、 6 . 02(2 H 、 br s ) 、 6 . 49(1 H 、 s ) 、 7 . 70(1 H 、 s ) 、 8.10(1H、 t like、 J ＝ 6.0Hz)、9.37(1H、 br s).LC-MS、 m/z ；455(MH+).XRD ；2θ ＝ 9.5、17.7、20.4、24.4、25.5° .
     实施例 221-230 ：
     使用 (S)-4- 氨基 -5- 氯 -2- 甲氧基 -N-[{4-(4- 哌啶基甲基 )-2- 吗啉基 } 甲基 ] 苯甲酰胺和对应的羧酸化合物，采用与实施例 142 同样的制备方法，作为无定形固体或 粉状物得到表 28 的化合物。
     [ 表 28]
     实施例 231-232 ：
     使用 (S)-4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-(4- 哌啶基甲基 )-2，3- 二氢苯并 [b] 呋喃 -7- 甲 酰胺和对应的羧酸化合物，采用与实施例 142 同样的制备方法，作为无定形固体或粉状 物得到表 29 的化合物。
     [ 表 29]实施例 233 ：
     (S)-4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 羟基乙酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲 基 ]-2，3- 二氢苯并 [b] 呋喃 -7- 甲酰胺的制备 ：
     使用对应的光学活性的原料化合物来代替实施例 203 中的 N-[{4-[(1- 乙酸基乙 酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-4- 氨基 -5- 氯 -2，3- 二氢苯并 [b] 呋喃 -7- 甲 酰胺，与实施例 203 同样进行反应、处理，作为无定形固体得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 、 δ ppm ) ；1 . 00-1 . 15(2 H 、 m ) 、 1 . 70-1 . 92(4 H 、 m ) 、 2.08-2.21(3H、 m)、2.55-2.83(3H、 m)、2.94(1H、 m)、3.06(2H、 t、 J ＝ 8.8Hz)、 3.34(1H、 m)、3.47(1H、 br d、 J ＝ 13.4Hz)、3.62-3.76(4H、 m)、3.87(1H、 br d、 J ＝ 11.7Hz)、4.13-4.20(2H、 m)、4.27(2H、 s)、4.57(1H、 br d、 J ＝ 13.2Hz)、4.78(2H、 t、 J ＝ 9.0Hz)、7.62(1H、 br s)、7.86(1H、 s).
     制剂例 1 ：片剂的制备
     将 4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 二甲基氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉 基 } 甲基 ]-2- 乙氧基苯甲酰胺 (5g)、乳糖 (80g)、玉米淀粉 (30g)、结晶纤维素 (25g)、 羟丙基纤维素 (3g)、轻质硅酸酐 (0.7g) 和硬脂酸镁 (1.3g) 利用常规方法混合，造粒，以 145mg/ 片进行压片，制备 1000 个片剂。
     制剂例 2 ：散剂的制备
     将 4- 氨基 -5- 氯 -N-[{4-[(1- 二甲基氨基甲酰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-2- 吗啉基 } 甲基 ]-2- 乙氧基苯甲酰胺 (10g)、乳糖 (960g)、羟丙基纤维素 (25g) 和轻质硅酸酐 (5g) 利用常规方法混合后，制成散剂。
     产业上的可利用性
     本发明的化合物对 5-HT4 受体具有强亲和性，可用于以下各种疾病的治疗和预 防，尤其作为消化道蠕动促进剂或消化道功能改善剂有用，所述疾病为 ：消化系统疾病 ( 肠易激综合征、无力性便秘、习惯性便秘、慢性便秘、由吗啡或抗精神病药等药剂诱发 的便秘、由造影剂导致的便秘或排便困难、功能性消化不良、急性 - 慢性胃炎、反流性 食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃神经症、术后麻痹性肠梗阻、老年性肠梗阻、胃切 除术后综合征或假性肠梗阻等消化系统的疾病等 )、神经精神系统疾病 ( 精神分裂症、阿 尔茨海默病、抑郁症、记忆障碍或焦虑等 )、泌尿系统疾病 ( 由尿路梗阻或前列腺肥大等 导致的排尿困难 ) 之类的各种疾病、各种疾病的治疗等所伴随的各种消化系统功能异常 ( 例如厌食症、恶心、呕吐、腹部膨胀感等 )。
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