用于治疗前庭障碍的选择性组胺 H4 受体拮抗剂 技术领域 本发明涉及用于治疗和 / 或预防前庭障碍的选择性组胺 H4 受体拮抗剂或者组胺 H4 受体基因表达的抑制剂。
背景技术 前庭 ( 内耳 ) 障碍可引起头晕、 眩晕、 失衡、 听觉改变、 恶心、 疲劳、 焦虑、 集中困难 和其他症状， 对人的每日功能、 工作能力、 与家人和朋友的关系以及生活质量具有潜在的破 坏性影响。
抗组胺化合物广泛用作治疗前庭障碍， 如眩晕。组胺激活剂和拮抗剂外周性和 中枢性作用于前庭系统， 并且可干扰周边前庭病变后的恢复过程 (Lacour 和 Sterkers， 2001)。组胺受体家族包括四个亚型 ： 于 1966 年发现的 H1 和 H2 受体， 于 1983 年发现的 H3 受体和于 2000 年鉴定的 H4 受体。H4 受体基于其与 H3 受体的同源性而鉴定 ( 在蛋白质水 平具有 31％同源性并且在跨膜内具有 54％同源性 )。在四个组胺受体 (HR1 至 HR4) 当中， HR3 显示调节前庭输入 (Chavez 2005)。在眩晕的组胺治疗领域中， 倍他司汀 (BH) 是一系 列抗眩晕化合物之一。BH 的促进剂作用已经描述于中枢前庭代偿中 (Lacour 和 Sterkers， 2001 ； Tighilet 等， 2005)， 但是其对外周前庭受体的作用仅在低等脊椎动物中有所报导 (Housley 等， 1988 ； Tomoda 等， 1997 ； Botta 等， 1998 ； Soto 等， 2001 ； Chavez 等， 2005)。 已 经报导 BH 呈现出作为 H1 组胺受体的激动剂和作为 H3 受体的拮抗剂的复合功能 (Arrang 等， 1985)。在从蝾螈分离的外周前庭受体中， BH 抑制传入放电， IC50 为 800μM， 最大作 用在 10mM 左右 (Chavez 2005)。这些研究得出组胺 H3 受体是 BH 主要靶标的结论 (Van Cauwenberge 和 De Moor 1997 ； Soto 2001 ； Chavez 2005)。在体外维持 7 天的培养的大鼠 前庭神经元中开展的最近研究表明， 施用 BH 诱导神经元膜的可逆去极化并且抑制引起的 放电， 而不影响动作电位的固有特性。
然而， 还没有针对前庭障碍研究组胺 H4 受体。
发明内容 本发明涉及用于治疗和 / 或预防前庭障碍的选择性组胺 H4 受体拮抗剂。本发明 还涉及用于治疗和 / 或预防前庭障碍的选择性组胺 H4 受体拮抗剂。
本发明还涉及用于治疗和 / 或预防前庭障碍的组胺 H4 受体基因表达抑制剂。
具体实施方式
定义 ：
术语 “组胺 H4 受体” 具有其在本领域的一般含义。该术语可包括天然存在的组胺 H4 受体及其变体和修改形式。 组胺 H4 受体可以来自任何来源， 但是有代表性地是哺乳动物 ( 例如人和非人灵长类 ) 组胺 H4 受体， 特别是人组胺 H4 受体。对于组胺 H4 受体的序列已 经以参考号 NM_021624( 智人 )、 NM_153087( 小家鼠 ) 和 NM_131909( 褐家鼠 ) 公布。“基因表达抑制剂” 指具有抑制或者显著降低基因表达的生物学作用的天然或合 成的化合物。因此， “组胺 H4 受体基因表达抑制剂” 指具有抑制或者显著降低编码组胺 H4 受体基因表达的生物学作用的天然或合成的化合物。
“受体拮抗剂” 意思是指具有与受体激动剂相反的生物学作用的天然或合成化合 物。该术语一般用于指受体的 “真” 拮抗剂和反激动剂。 “真” 受体拮抗剂是例如通过与所 述受体的激动剂竞争而结合受体并阻断受体生物学活化并由此阻断受体激动剂作用的化 合物。反激动剂是与激动剂结合同一受体但是具有相反作用的化合物。反激动剂具有在激 动剂缺乏下降低受体活化组成型水平的能力。
术语 “组胺 H4 受体拮抗剂” 包括当施用于患者时导致患者中与组胺 H4 受体活化 有关的生物学活性的抑制或下调 ( 包括以另外的方式源于组胺 H4 受体与其天然配体结合 的任何下游生物学作用 ) 的任何化学实体。此类组胺 H4 受体拮抗剂包括可阻断组胺 H4 受 体活化或者组胺 H4 受体活化的任何下游生物学效应的试剂。例如， 此类组胺 H4 受体拮抗 剂可以通过占据组胺 H4 受体的配体结合部位或其部分， 由此使得受体得不到其天然配体 以致于其正常生物学活性被阻止或降低而起作用。
在本发明背景下， 组胺 H4 受体拮抗剂相对于其它组胺受体例如组胺 H1 受体、 组胺 H2 受体和组胺 H3 受体而言对组胺 H4 受体具有选择性。 “选择性” 意思是指拮抗剂对人组 胺 H4 受体的亲和性比对其它的人组胺受体 (H1、 H2 和 H3) 的亲和性高至少 10 倍、 优选 25 倍、 更优选 100 倍、 仍然优选 500 倍。 拮抗剂对组胺 H4 受体的亲和性可通过测量在一系列浓度所述拮抗剂存在下组胺 H4 受体的活性以便建立剂量 - 反应曲线而定量。从该剂量反应曲线中可以推导出 IC50 值， 其表示对确定浓度激动剂反应 50％抑制所需的拮抗剂浓度。IC50 值可以通过如 De Lean 等 (1979) 所述将剂量 - 反应图与剂量 - 反应方程拟合， 由本领域技术人员容易地确定。使用 Cheng 和 Prusoff(1973) 的假设可将 IC50 数值转换成亲和常数 (Ki)。
因此， 选择性组胺 H4 受体拮抗剂是比率 (i)KiH3 ∶ KiH4， 和 (ii)IC50H3 ∶ IC50H4 的至少一个高于 10 ∶ 1、 优选 25 ∶ 1、 更优选 100 ∶ 1、 仍然优选 1000 ∶ 1 的化合物。
化合物对于组胺 H4 受体的拮抗活性可以使用多种方法， 例如 Thurmond RL 等 (2004) 或 Venable JD. 等 (2005) 中所述的那些方法测定。
术语 “小的有机分子” 指大小与通常用于药物的那些有机分子可比的分子。该 术语排除生物学大分子 ( 例如蛋白质、 核酸等 )。优选的小的有机分子大小范围可达大约 5000Da、 更优选可达 2000Da、 并且最优选可达大约 1000Da。
如本文所使用， 术语 “受试者” 指哺乳动物， 例如啮齿动物、 猫科动物、 犬科动物和 灵长类动物。优选地， 根据本发明的受试者是人。
术语 “前庭障碍” 指特征在于头晕、 视觉或注视失调和平衡障碍的病症。前庭障碍 可源自内耳的种种损伤或功能障碍， 当中尤其是急性和慢性综合症。本发明考虑的前庭障 碍实例包括但不限于眩晕、 良性阵发性眩晕、 前庭神经炎、 阵发梅尼埃病、 内淋巴积水、 外淋 巴瘘、 带有前庭障碍的头损伤、 迷路出血、 慢性或急性迷路感染、 浆液性迷路、 气压伤、 自身 免疫性内耳病、 偏头痛与前庭综合征、 中耳外科手术治疗后的前庭综合征、 中耳、 内淋巴囊 或小脑桥脑角、 内耳通道病变、 慢性梅尼埃病、 前庭、 神经鞘瘤、 presbyvestibulia( 老年性 前庭病 )、 家族性发作性眩晕和共济失调 .
以其最广的含义， 术语 “治疗” (treating 或 treatment) 指逆转、 缓解、 抑制其进程 或者预防此术语应用的疾病或病症， 或者此疾病或病症的一个或更多个症状。
具体而言， “预防” 前庭障碍指施用本发明的化合物预防前庭障碍的症状。
“药物用” 或 “可药用” 指当根据情况施用于哺乳动物， 特别是人时不产生不利的、 变态的或其它不良的反应的分子实体和成分。可药用载体或赋形剂指非毒性固体、 半固体 或液体填充剂、 稀释剂、 包封材料或任何类型的制剂助剂。
治疗方法和用途
本发明提供用于治疗前庭障碍或者用于在治疗前庭障碍中使用的方法和组合物 ( 例如药物组合物 )。
根据第一个方面， 本发明涉及用于治疗前庭障碍或者用于在治疗前庭障碍中使用 的选择性组胺 H4 受体拮抗剂。
在一个实施方案中， 选择性组胺 H4 受体拮抗剂可以是低分子量拮抗剂， 例如小的 有机分子。
根据本发明的一个实施方案， 选择性 H4 受体拮抗剂指对 H4 受体的亲和性比对 H1、 H2 或 H3 受体任一个的亲和性高至少 10 倍、 优选 25 倍、 优选 50 倍、 更优选 100 倍、 并且甚至 更优选 500 倍的分子。
根据本发明的另一实施方案中， 选择性 H4 受体拮抗剂是 (i)Ki H3 ∶ Ki H4 和 (ii) IC50 H3 ∶ IC50 H4 比率之一高于 10 ∶ 1、 优选 25 ∶ 1、 优选 50 ∶ 1、 更优选 100 ∶ 1 并且 甚至更优选在 500 ∶ 1 至 1000 ∶ 1 之间的分子。
对 H4 受体和其它 (H1、 H2 和 H3) 受体的亲和性可通过本领域已知的任何常规技术 表征。 例如， 可以通过结合测定法确定。 所述的测定法使用来自细胞， 例如以人、 大鼠或小鼠 H4、 H3、 H2 或 H1 受体转染的 SK-N-MC 或 HEK293T 细胞的细胞沉淀物 (Lovenberg 等， 1999， Liu 等， 2001a， b， Thurmond 等， 2004)。细胞可以在包含 5mM EDTA 的 50mM Tris pH 7.5 中 匀浆， 并且收集来自 800g 旋转的上清液并在 30000g 下离心 30 分钟。然后将沉淀物在包含 5mMEDTA 的 50mM Tris pH 7.5 中匀浆。对于 H4 竞争性结合研究， 使用不同浓度的 [3H] 组 胺 ( 对每一物种特异性的， 例如分别为 10、 40 和 50nM)， 在待测试分子存在或缺乏下将人、 小 -6 鼠或大鼠细胞于 25℃孵育大约 45 分钟。使用 100μM 未标记的组胺或者使用 10 M 特异性 或选择性 H4 受体拮抗剂例如 JNJ-7777120 或 JNJ-10191584 确定非特异性结合。使用该方 法确定的对于人、 小鼠和大鼠 H4 受体的 Kd 值分别是 5、 42 和 178nM， 并且所确定的 Bmax 值 分别是 1.12、 1.7 和 0.68pmol/mg 蛋白。类似地， 用于 H3 受体结合测定的配体是例如 [3H] N-a- 甲基组胺， 并且使用 100μM 未标记组胺确定非特异性结合。 使用该方法确定的对于人 H3 受体的 Kd 值为 1nM 并且 Bmax 值为 2.13pmol/mg 蛋白。用于 H1 受体结合的配体是 [3H] 吡拉明并且非特异性活性使用 10μM 未标记苯海拉明确定。使用该方法确定的对于人 H1 受体的 Kd 值是 1nM 并且 Bmax 值是 2.68pmol/mg 蛋白。在这些测定中， 细胞有代表性地与 -11 -4 不同浓度例如 10 至 10 M 的待测试分子孵育。
愿意证明或确定待测试分子的拮抗剂活性的本领域技术人员可使用本领域中已 知的任何方法， 并且例如基于细胞的 cAMP 测定。所述测定使用以在环 AMP- 应答元件控制 下的 H4、 H3、 H2 或 H1 受体和报告基因构建体例如 b- 半乳糖苷酶转染的 SK-n-MC 细胞系。 在测定前将细胞铺板过夜。组胺用作激动剂分子。为了测定拮抗剂活性， 在加入激动剂之前 10 分钟加入待测试的分子。在加入组胺后 10 分钟加入福司柯林 (5μM 终浓度 )。然后 将细胞保持于 37℃下 6 小时， 并且在洗涤之后， 以大约 25μl 的 0.1× 测定缓冲液 (10mM 磷 酸钠， pH 8， 0.2mM MgSO4 和 0.01mM MnCl2) 裂解并于室温孵育 10 分钟。然后将细胞与大约 100μl 的包含 0.5％ (v/v)Trition X-100 和 40mMβ- 巯基乙醇的 1× 测定缓冲液孵育 10 分钟。使用 25μl 的 1mg/ml 底物溶液， 例如氯酚红 b-D- 吡喃半乳糖苷显色， 并且通过测量 570nm 处的吸光度定量。对于每一浓度 - 反应曲线得到的数据拟合成 S 形曲线以得到最大 反应、 Hill 系数和 EC50。
本 发 明 考 虑 的 示 例 性 选 择 性 组 胺 H4 拮 抗 剂 包 括 但 不 限 于 在 美 国 专 利 号 6,803,362 ； 美 国 专 利 申 请 公 布 号 2004/0105856、 2004/0127395、 2004/0132715、 2004/0048878 、 2004/0058934 、 2005/0070527 、 2005/0070550 、 2005/0261309 、 2007/0238771、 2008/0269239、 2008/0261946、 2008/0188452、 2009/275748、 和国际专利申 请 号 WO2005/054239、 WO2005/014556、 WO2007/031529、 WO2007/072163、 WO2007/090852、 WO2007/117399 、 WO2007/120690 、 WO2008/074445 、 WO2008/008359 、 WO2008/031556 、 WO2008/100565 、 WO2008/003702 、 WO2009/134726 、 WO2009/115496 、 WO2009/114575 、 WO2009/080721 、 WO2009/077608 、 WO2009/071625 、 WO2009/068512 、 WO2009/056551 、 WO2009/038673、 WO2009/077608、 WO2009/079001 和 WO2009/047255 中描述的那些， 每一文 献通过引用并入本文。 本文明考虑的另外的示例性选择性组胺 H4 拮抗剂包括但不限于在 Jablonowski JA 等 (2003)、 Venable JD. 等 (2005)、 Thurmond RL. 等 (2004)、 Herman D. 等 (2005)、 Robin L. 等 (2004)、 Cowart MD. 等 (2008) 和 LiuH. 等 (2008) 中描述的那些。
有 代 表 性 地， 本 发 明 可 以 考 虑 的 化 合 物 是 例 如 描 述 于 WO2005/054239 或 WO2005/014556 中的 2- 氨基嘧啶衍生物， 或者例如描述于 WO2008/003702 中的喹唑啉衍生 物。
在本发明的一个实施方案中， 选择性 H4 拮抗剂选自双环杂芳基取代的咪唑化合 物， 例如在 WO2009/079001 和 WO2007/120690 中描述的那些 ； 噻吩并 - 和氟 - 嘧啶化合 物， 例如在 WO2009/038673 中描述的那些 ； 2- 氨基嘧啶化合物， 例如在 WO2008/100565、 WO2009077608 、 WO2009/068512 、 WO2005/054239 、 WO2008/031556 、 WO2008122378 和 WO2005/014556 中描述的那些 ； 苯并呋喃 - 和苯并噻吩并嘧啶化合物， 例如 WO2008/008359 中描述的那些 ； 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶衍生物， 例如 WO2009/056551 和 WO2009/115496 中描述 的那些 ； 4- 氨基 - 嘧啶衍生物， 例如 WO2009/080721 中描述的那些 ； 氨基嘧啶化合物， 例 如 WO2007/090852 中描述的那些 ； 氨基嘧啶化合物对映异构体， 例如 WO2007/090853 中描 述的那些 ； 氮杂环丁烷氨基嘧啶化合物， 例如 WO2007/090854 中描述的那些 ； 嘧啶化合物， 例 如 WO2007/039467、 WO2006/050965 和 WO2007/072163 中 描 述 的 那 些 ； 美 喹 他 嗪， 例如 WO2009/071625 中描述的那些 ； 取代的嘧啶衍生物， 特别是大环稠合的取代的嘧啶衍生物， 例如 WO2009/134726 中描述的那些 ； 大环螺环嘧啶化合物， 特别是三环螺环嘧啶化合物， 例 如 WO2009/114575 中描述的那些 ； 大环苯并稠合的嘧啶化合物， 例如 WO2008/060767 中描述 的那些 ； 杂芳基 - 稠合大环嘧啶衍生物， 特别是杂芳基 - 稠合大环 2， 4- 二氨基嘧啶化合物， 例如 WO2009137492 中描述的那些 ； 5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺衍生物， 例如 WO2009123967 中描述的那些 ； 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯衍生物， 例如 WO2006056848 中描述的那些 ； 三环
和杂三环衍生物， 例如 WO2008/074445 中描述的那些 ； 杂二环化合物， 例如 WO2009047255 中 描述的那些 ； 喹唑啉和相关的杂环化合物， 例如 WO2008/003702 中描述的那些 ； 哌啶的咪唑 衍生物， 例如 WO2005/014579 中描述的那些 ； 双环嘧啶化合物， 例如 WO2009107767 中描述的 那些 ( 所有参考文献通过引用并入本文 )。
在具体实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2007/120690 中描 述的那些： (1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-(4- 乙 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-(3- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-(4- 甲基 -[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 基 )- 甲酮 ； 1H- 苯并咪唑 -2- 羧酸 (8- 甲基 -8- 氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 酰胺 ； (5- 氯 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (5- 氯 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )- 哌 嗪 -1- 基 - 甲酮 ； (5- 氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-(3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (5， 6- 二 氟 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (5， 6- 二 氟 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-(4- 乙基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (5， 6- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-(3- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (5， 6- 二 氟 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-(4- 甲 基 -[1， 4] 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )- 甲酮 ； 5， 6- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 羧酸 (8- 甲基 -8- 氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 酰胺 ； (6- 氯 -5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (6- 氯 -5- 氟 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-(4- 甲 基 -[1， 4] 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )- 甲 酮 ； 6- 氯 -5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 羧酸 (8- 甲基 -8- 氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 酰胺 ； (5- 氯 -6- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (5- 氯 -6- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 哌嗪 -1- 基 - 甲酮 ； (4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-(3- 甲 基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (4- 乙基 - 哌嗪 -1- 基 )-(4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 甲酮 ； (4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (4- 甲基 -1H- 苯并咪 唑 -2- 基 )- 哌嗪 -1- 基 - 甲酮 ； 4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 羧酸 (8- 甲基 -8- 氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 酰胺 ； 5- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 羧酸 (8- 甲基 -8- 氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 酰胺 ； (5- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (4- 甲 基 - 哌嗪 -1- 基 )-(5- 三氟甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 甲酮 ； 哌嗪 -1- 基 -(5- 三氟甲 基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 甲酮 ； (5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲 酮； (4- 乙 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-(5- 氟 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )- 甲 酮 ； (5- 氟 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )- 哌嗪 -1- 基 - 甲酮 ； (5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-(3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲 酮； 5- 氟 -1H- 苯并咪唑 - 羧酸 (8- 甲基 -8- 氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 酰胺 ； 苯并 唑 -2- 基 -(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (7- 甲基 - 苯并 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (5- 甲基 - 苯并 基 - 苯并 唑 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌 唑 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (4- 甲唑 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； 苯并噻唑 -2- 基 -(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (5- 苯甲酰基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (4- 氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-(4- 硝 基 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )- 甲 酮 ； (4- 氨 基 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (4- 异丙基氨基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； C-(5- 氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-C-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 亚甲基胺 ； (4， 6- 二氟 -1H- 苯 并咪唑 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-(5- 硝基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 甲酮 ； (5- 氟 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲 酮； (5- 溴 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (5， 6- 二氯 -1H- 苯并咪 唑 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (4， 5- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-(4- 甲 基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (5， 6- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲 酮； (5- 甲氧基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (5- 氯 - 苯并 唑 -2- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (5- 氟 - 苯 并 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (6- 氟 - 苯并 唑 -2- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 唑 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (5， 7- 二氟 - 苯并 唑 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-(5- 三氟 (5- 氯 - 苯并噻唑 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲 甲氧基 - 苯并 唑 -2- 基 )- 甲酮 ； 酮； (4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-(5- 三 氟 甲 基 - 苯 并 噻 唑 -2- 基 )- 甲 酮 ； (4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-(6H- 噻 吩 并 [2， 3-b] 吡 咯 -5- 基 )- 甲 酮 ； ( 六 氢 - 吡 咯 并 [1， 2-a] 吡 嗪 -2- 基 )-(6H- 噻 吩 并 [2， 3-b] 吡 咯 -5- 基 )- 甲 酮 ； (2- 氯 -6H- 噻 吩 并 [2， 3-b] 吡 咯 -5- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (2- 氯 -6H- 噻吩并 [2， 3-b] 吡咯 -5- 基 )-( 六 氢 - 吡咯并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 基 )- 甲酮 ； (2- 氯 -6H- 噻吩并 [2， 3-b] 吡咯 -5- 基 )- 哌 嗪 -1- 基 - 甲酮 ； (4H- 呋喃 [3， 2-b] 吡咯 -5- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (4- 甲 基 - 哌嗪 -1- 基 )-(4H- 噻吩并 [3， 2-b] 吡咯 -5- 基 )- 甲酮 ； 哌嗪 -1- 基 -(4H- 噻吩并 [3， 2-b] 吡咯 -5- 基 )- 甲酮 ； (3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-(4H- 噻吩并 [3， 2-b] 吡咯 -5- 基 )- 甲 酮； (2- 氯 -4H- 噻吩并 [3， 2-b] 吡咯 -5- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (2- 氯 -4H- 噻 吩并 [3， 2-b] 吡咯 -5- 基 )-( 六氢 - 吡咯并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 基 )- 甲酮 ； (3- 溴 -4H- 噻 吩并 [3， 2-b] 吡咯 -5- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； 4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-(3- 甲 基 -4H- 噻吩并 [3， 2-b] 吡咯 -5- 基 )- 甲酮 ； (2- 甲基 -4H- 呋喃 [3， 2-b] 吡咯 -5- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (2， 3- 二 甲 基 -4H- 呋 喃 [3， 2-b] 吡 咯 -5- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (2.3- 二 甲 基 -4H- 噻 吩 并 [3， 2-b] 吡 咯 -5- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (2， 3- 二氯 -6H- 噻吩并 [2， 3-b] 吡咯 -5- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲 酮； (2- 甲基 -4H- 呋喃 [3， 2-b] 吡咯 -5- 基 )- 哌嗪 -1- 基 - 甲酮 ； (3- 溴 -4H- 噻吩并 [3， 2-b] 吡咯 -5- 基 )- 哌嗪 -1- 基 - 甲酮 ； (3- 溴 -4H- 噻吩并 [3， 2-b] 吡喃醇 -5- 基 )-(3- 甲 基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (3- 甲基 -4H- 噻吩并 [3， 2-b] 吡咯 -5- 基 )- 哌嗪 -1- 基 - 甲酮 ； (3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-(3- 甲基 -4H- 噻吩并 [3， 2-b] 吡咯 -5- 基 )- 甲酮 ； (2- 氯 -3- 甲 基 -4H- 噻吩并 [3， 2-b] 吡咯 -5- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (2- 氯 -3- 甲基 -4H- 噻 吩 并 [3， 2-b] 吡 咯 -5- 基 )- 哌 嗪 -1- 基 - 甲 酮 ； (2， 3- 二 氯 -4H- 噻 吩 并 [3， 2-b] 吡 咯 -5- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (2， 3- 二 甲 基 -6H- 噻 吩 并 [2， 3-b] 吡 咯 -5- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (2- 氯 -3- 甲 基 -6H- 噻 吩 并 [2， 3-b] 吡 咯 -5- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (3- 氯 -2- 甲 基 -6H- 噻 吩 并 [2， 3-b] 吡 咯 -5- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (2- 溴 -6H- 噻 吩 并 [2， 3-b] 吡 喃 醇 -5- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (3- 溴 -6H- 噻吩并 [2， 3-b] 吡咯 -5- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-(2- 苯 基 -6H- 噻 吩 并 [2， 3-b] 吡 咯 -5- 基 )- 甲 酮 ； [2-(4- 氯 - 苯 基 )-6H- 噻 吩 并 [2， 3-b] 吡 咯 -5- 基 ]-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (3- 溴 -4H- 噻 吩 并 [3， 2-b] 吡 喃 醇 -5- 基 )-(3， 4- 二 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (3， 4- 二 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-(3- 甲 基 -4H- 噻 吩 并 [3， 2-b] 吡咯 -5- 基 )- 甲 酮 ； (2- 溴 -3- 甲 基 -4H- 噻 吩 并 [3， 2-b] 吡 咯 -5- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (3- 溴 -2- 氯 -4H- 噻 吩 并 [3， 2-b] 吡 咯 -5- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (2， 3- 二氯 -4H- 噻吩并 [3， 2-b] 吡咯 -5- 基 )-(3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲 酮； (4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-(2- 苯基 -4H- 噻吩并 [3， 2-b] 吡咯 -5- 基 )- 甲酮 ； (4- 甲 基 - 哌嗪 -1- 基 )-[2-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-4H- 噻吩并 [3， 2-b]- 吡咯 -5- 基 ]- 甲酮 ； 8- 甲基 -3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-1H- 喹喔啉 -2- 酮 ； 8- 甲基 -3- 哌嗪 -1- 基 -1H- 喹喔 啉 -2- 酮 ； 8- 硝基 -3- 哌嗪 -1- 基 -1H- 喹喔啉 -2- 酮 ； 7， 8- 二氟 -3- 哌嗪 -1- 基 -1H- 喹 喔 啉 -2- 酮 ； 8- 甲 基 -3-(3- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1H- 喹 喔 啉 -2- 酮 ； 3-(3- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1H- 喹喔啉 -2- 酮 ； 3-[4-(2- 羟基 - 乙基 )- 哌嗪 -1- 基 ]-8- 甲基 -1H- 喹喔 啉 -2- 酮 ； 6- 氯 -3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1H- 喹 喔 啉 -2- 酮 ； 7- 氯 -3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1H- 喹喔啉 -2- 酮 ； 3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-6- 三氟甲基 -1H- 喹喔啉 -2- 酮 ； 3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-7- 三氟甲基 -1H- 喹喔啉 -2- 酮 ； 6， 7- 二氯 -3-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1H- 喹 喔 啉 -2- 酮 ； 6， 7- 二 氯 -3- 哌 嗪 -1- 基 -1H- 喹 喔 啉 -2- 酮 ； 6， 7- 二 氯 -3-(4- 甲基 -[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-1H- 喹喔啉 -2- 酮 ； 6， 7- 二氟 -3-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1H- 喹喔啉 -2- 酮 ； 7- 氯 -6- 甲基 -3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-1H- 喹喔啉 -2- 酮 ； 6- 氯 -7- 甲 基 -3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1H- 喹 喔 啉 -2- 酮 ； 6- 氟 -3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1H- 喹喔啉 -2- 酮 ； 7， 8- 二氟 -3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-1H- 喹喔啉 -2- 酮 ； 8- 氯 -3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-6- 三氟甲基 -1H- 喹喔啉 -2- 酮 ； 3- 哌嗪 -1- 基 -6- 三 氟 甲 基 -1H- 喹 喔 啉 -2- 酮 ； 3- 哌 嗪 -1- 基 -7- 三 氟 甲 基 -1H- 喹 喔 啉 -2- 酮 ； 6- 氯 -7- 氟 -3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-1H- 喹喔啉 -2- 酮 ； 7- 氯 -6- 氟 -3-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1H- 喹 喔 啉 -2- 酮 ； 7- 氯 -3- 哌 嗪 -1- 基 -1H- 喹 喔 啉 -2- 酮 ； 6- 氯 -3- 哌 嗪 -1- 基 -1H- 喹 喔 啉 -2- 酮 ； 6- 氯 -3-(3- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1H- 喹 喔 啉 -2- 酮 ； 7- 氯 -3-(3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-1H- 喹喔啉 -2- 酮 ； 3-(3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-6- 三氟 甲基 -1H- 喹喔啉 -2- 酮 ； 3-(3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-7- 三氟甲基 -1H- 喹喔啉 -2- 酮 ； 2-{2- 氯 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-4， 5- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 2-{2- 氯 -4-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 2-{2- 氯 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-5- 三氟甲氧基 -1H- 苯并咪唑 ； 5- 叔丁基 -2-{3- 氯 -4-[3-(4- 甲基 -[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯 并咪唑 ； 5- 叔丁基 -2-{3- 氯 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并 咪唑 ； 4， 5- 二甲基 -2-{3- 甲基 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯 并咪唑 ； 5- 叔丁基 -2-{3-[4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丁氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪唑 ； 5- 叔丁基 -2-{3-[4-(4- 甲基 -[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 基 )- 丁氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪 唑； (1-{3-[4-(5- 叔 丁 基 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-2- 氯 - 苯 氧 基 ]- 丙 基 }- 吡 咯 烷 -3- 基 )- 二甲基胺 ； 2-{3- 氟 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 ； 5- 甲基 -2-{4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 萘 -1- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑； 4-[3-(5- 叔 丁 基 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )- 苯 氧 基 ]-1-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丁 -1- 酮 ； 5- 氯 -2-[3- 氯 -4-(3- 哌嗪 -1- 基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-6- 氟 -1H- 苯 并咪唑 ； 5- 叔丁基 -2-{3- 甲基 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯 并咪唑 ； 2-{2- 氯 -4-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-4， 6- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 2-{2- 氯 -4-[2- 甲基 -3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 ； 5- 氯 -2-{3- 氯 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-6- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 ； 6- 氯 -2-{2- 氯 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-4- 乙基 -1H- 苯 并咪唑 ； 5- 叔丁基 -2-{3- 氯 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并 咪唑 ； 5- 氯 -2-{3- 氟 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪唑 ； 2-{2- 氯 -4-[3-(4- 甲 基 -[1， 4] 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-4， 6- 二 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 5- 氯 -6- 甲 基 -2-{3-[4-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丁 氧 基 ]- 苯 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 2-{3- 氟 -4-[3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-5- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 5， 6- 二 氟 -2-{3- 氟 -4-[3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 2-{3- 氟 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并 咪唑 ； 2-{2- 氯 -4-[3-(4- 甲基 -[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-4， 5- 二 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 5， 6- 二 甲 基 -2-{3-[4-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丁 氧 基 ]- 苯 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 2-{2- 氯 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-4， 6- 二甲 基 -1H- 苯并咪唑 ； 2-{2- 氯 -4-[3-(4- 甲基 -[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯 基 }-4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 5- 叔丁基 -2-{2- 氯 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧 基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪唑 ； 2-{3- 甲氧基 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 3- 苯 基 }-5- 三氟甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 5- 氯 -2-{3- 氯 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧 基 ]- 苯基 }-6- 氟 -1H- 苯并咪唑 ； 5， 6- 二氯 -2-{2- 氯 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙 氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪唑 ； 5- 氯 -2-{2- 氯 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 5- 氯 -2-{2- 氯 -4-[3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-6- 氟 -1H- 苯并咪唑 ； 5- 氯 -2-{3- 甲基 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 2-{3- 氯 -4-[3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-5- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 5， 6- 二 氯 -2-{3- 氯 -4-[3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 5- 氯 -6- 甲基 -2-{3- 甲基 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 2-{2- 氯 -4-[3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-5- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 ； 5- 氯 -2-{3- 氯 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯 并咪唑 ； 2-{3- 氯 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-5- 三氟甲基 -1H- 苯 并咪唑 ； 5- 氯 -6- 氟 -2-{3- 甲基 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯 并咪唑 ； 5- 甲基 -2-{3- 甲基 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并 咪唑 ； 2-{3- 氯 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪唑 ； 2-{3- 甲 基 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪唑 ； 2-{2- 氯 -4-[3-(4- 甲 基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪唑 ； 5- 氯 -6- 氟 -2-{3- 甲氧基 -4-[3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 2-{3- 氯 -4-[3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-5- 甲 氧 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 5- 叔 丁 基 -2-{3， 5- 二 溴 -4-[3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 2-{2- 甲 氧 基 -4-[3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-5- 三 氟 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 2-{2- 氯 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-5- 三氟甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 2-{3-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪唑 ； (2-{3-[4-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丁 氧 基 ]- 苯 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 -5- 基 )- 苯 基 - 甲 酮 ；6- 氯 -2-{2- 氯 -4-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 5- 叔 丁 基 -2-{3- 氯 -4-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 2-{2- 氯 -4-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-4， 5- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 5- 氯 -6- 甲 基 -2-{4-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 5- 氯 -2-{4-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 5- 氯 -6- 氟 -2-{4-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪唑 ； 5- 叔丁 基 -2-{4-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 5- 甲 基 -2-{4-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪唑 ； 2-{4-[3-(1- 甲 基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪唑 ； 6- 氯 -2-{2- 氟 -4-[3-(1- 甲基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 5- 氟 -2-{2- 甲基 -4-[3-(1- 甲基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 4- 氯 -2-{2- 甲 基 -4-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪唑 ； 6- 氯 -4- 甲基 -2-{2- 甲基 -4-[3-(1- 甲基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪唑 ； 2-{2- 氯 -4-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-3H- 萘 并 [1， 2-d] 咪 唑 ； 4， 6- 二 甲 基 -2-{2- 甲 基 -4-[3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪唑 ； 2-{2- 氯 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 2-{2- 氯 -4-[3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯基 }-5- 氟 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 2-{2- 氯 -4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙 氧基 ]- 苯基 }-3H- 萘并 [1， 2-d] 咪唑 ； 6- 氯 -2-{2- 氯 -4-[3-(4- 甲基 -[1， 4] 二氮杂环 庚烷 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 2-{3- 氯 -4-[3-(4- 甲基 -[1， 4] 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 4， 6- 二 甲 基 -2-{3-[4-(4- 甲基 -[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 基 )- 丁氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪唑 ； 5- 氯 -2-{4-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪唑 ； 2-{4-[3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； {2-(6- 氯 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-5-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 苄基 }- 二甲基 - 胺 ； {2-(5- 氟 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-5-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 苄基 }- 二甲基 - 胺 ； 4-{3-[4-(6- 氯 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-3- 甲基 - 苯氧基 ]- 丙基 }-[1， 4] 二氮杂 环庚烷 -5- 酮 ； 4-{3-[4-(5- 叔丁基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-3- 甲基 - 苯氧基 ]- 丙基 }-1- 甲 基 -[1， 4] 二氮杂环庚烷 -5- 酮 ； 5- 叔丁基 -2-{2- 甲基 -4-[3-(2- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙 氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪唑 ； 5- 叔丁基 -2-{2- 甲基 -4-[3-(2- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙 氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪唑 ； 6- 氯 -4- 甲基 -2-[2- 甲基 -4-(3- 哌啶 -4- 基 - 丙氧基 )- 苯 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 5- 氟 -4- 甲基 -2-[2- 甲基 -4-(3- 哌啶 -4- 基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-1H- 苯 并咪唑 ； 6- 氯 -2-{4-[3-(1- 乙基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 }-4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 ； {2-[3- 氯 -4-(4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 苯氧基 ]- 乙基 }- 甲基 -(1- 甲 基 - 哌啶 -4- 基 )- 胺 ； 6- 氯 -4- 甲基 -2-{2- 甲基 -4-[2-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基氧基 )- 乙 氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪唑 ； 6- 氯 -4- 甲基 -2-{2- 甲基 -4-[3-(1- 甲基 -1， 2-6- 四氢 - 吡 啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪唑 ； 5- 氟 -4- 甲基 -2-{2- 甲基 -4-[3-(1- 甲基 -1， 2， 3， 6- 四氢 - 吡啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 苯并咪唑 ； 6- 氟 -7- 甲基 -2-{3-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]- 苯 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 7- 甲 基 -2-{3-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]- 苯 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 6， 7- 二 甲 基 -2-{3-[4-(1- 甲 基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]- 苯 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； (5- 氯 -1H- 吲 哚 -2- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (5- 氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (5- 溴 -1H- 吲 哚 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (1H- 吲哚 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲 酮； (5- 苄 基 氧 基 -1H- 吲 哚 -2- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (5- 甲 基 -1H- 吲 哚 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (5， 6- 二甲氧基 -1H- 吲哚 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-(7- 硝基 -1H- 吲哚 -2- 基 )- 甲酮 ； (4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )-(5- 硝基 -3- 苯基 -1H- 吲哚 -2- 基 )- 甲酮 ； (4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-(5- 三 氟甲氧基 -1H- 吲哚 -2- 基 )- 甲酮 ； (6- 氯 -1H- 吲哚 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲 酮； (5， 7- 二 氟 -1H- 吲 哚 -2- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (6- 氟 -1H- 吲 哚 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (4， 6- 二氯 -1H- 吲哚 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (1H- 吲 哚 -2- 基 )-(4- 辛 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (4- 乙 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-(1H- 吲哚 -2- 基 )- 甲酮 ； (1H- 吲哚 -2- 基 )-(4- 异丙基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲 酮； [4-(3- 二甲基氨基 - 丙基 )- 哌嗪 -1- 基 ]-(1H- 吲哚 -2- 基 )- 甲酮 ； (4- 丁基 - 哌 嗪 -1- 基 )-(1H- 吲哚 -2- 基 )- 甲酮 ； (4- 环戊基 - 哌嗪 -1- 基 )-(1H- 吲哚 -2- 基 )- 甲 酮； (1H- 吲哚 -2- 基 )-(4- 苯乙基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (1H- 吲哚 -2- 基 )-[4-(2- 哌 啶 -1- 基 - 乙基 )- 哌嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ； [4-(2- 乙氧基 - 乙基 )- 哌嗪 -1- 基 ]-(1H- 吲 哚 -2- 基 )- 甲酮 ； (4- 仲丁基 - 哌嗪 -1- 基 )-(1H- 吲哚 -2- 基 )- 甲酮 ； [4-(1- 乙基 - 丙 基 )- 哌嗪 -1- 基 ]-(1H- 吲哚 -2- 基 )- 甲酮 ； (1H- 吲哚 -2- 基 )-[4-(3- 苯基 - 丙基 )- 哌 嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ； (1H- 吲哚 -2- 基 )-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 哌嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ； [4-(2- 二 丙 基 氨 基 - 乙 基 )- 哌 嗪 -1- 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 )- 甲 酮 ； (1H- 吲 哚 -2- 基 )-[4-(3- 苯基 - 烯丙基 )- 哌嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ； (1H- 吲哚 -2- 基 )-(4- 戊基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (4- 庚基 - 哌嗪 -1- 基 )-(1H- 吲哚 -2- 基 )- 甲酮 ； [4-(2- 二乙基氨 基 - 乙基 )- 哌嗪 -1- 基 ]-(1H- 吲哚 -2- 基 )- 甲酮 ； (1H- 吲哚 -2- 基 )-[4-(4- 甲氧基 - 丁 基 )- 哌嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ； 5- 氯 -7- 甲基 -2-{3-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 苯 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 5， 7- 二甲基 -2-{2- 甲基 -3-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 苯 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 5- 氯 -7- 甲基 -2-{2- 甲基 -3-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 苯 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 6- 氟 -7- 甲基 -2-{2- 甲基 -3-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 苯 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 6- 氟 -7- 甲基 -2-{3-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基氧基 )- 丙氧基 ]- 苯 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； {2-(5- 氟 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-5-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }- 甲醇 ； 6- 氯 -4- 甲基 -2-{6-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙 氧 基 ]- 吡 啶 -3- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 4- 甲 基 -2-{6-[3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丙 氧 基 ]- 吡啶 -3- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 5- 氟 -4- 甲基 -2-{6-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙 氧 基 ]- 吡 啶 -3- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 4- 甲 基 -2-{6-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 氧 基 ]- 吡啶 -3- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 4， 5- 二甲基 -2-{6-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙氧 基 ]- 吡啶 -3- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 4- 氯 -2-{6-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 吡 啶 -3- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 5- 氟 -4- 甲基 -2-{4- 甲基 -6-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙 氧 基 ]- 吡 啶 -3- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 4， 5- 二 甲 基 -2-{4- 甲 基 -6-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 吡啶 -3- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 4， 6- 二甲基 -2-{4- 甲基 -6-[3-(1- 甲 基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 吡啶 -3- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 4- 氯 -2-{4- 甲基 -6-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 吡啶 -3- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 2-{4- 氯 -6-[3-(1- 甲基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 吡啶 -3- 基 }-5- 氟 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 2-{4- 氯 -6-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 氧 基 ]- 吡 啶 -3- 基 }-4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 6- 氯 -2-{4- 氯 -6-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 吡啶 -3- 基 }-4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 ； 2-{4- 氯 -6-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 氧 基 ]- 吡 啶 -3- 基 }-4， 6- 二 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 2-{4- 甲 氧 基 -6-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 氧 基 ]- 吡 啶 -3- 基 }-4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 5- 氟 -2-{4- 甲氧基 -6-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙 氧基 ]- 吡啶 -3- 基 }-4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 5- 氟 -4- 甲基 -2-{6-[3-(1- 甲基 -1， 2， 3， 6- 四氢 - 吡啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 吡啶 -3- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 4- 甲基 -2-{6-[3-(1- 甲 基 -1， 2， 3， 6- 四氢 - 吡啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 吡啶 -3- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 6- 氯 -4- 甲 基 -2-{6-[3-(1- 甲基 -1， 2， 3， 6- 四氢 - 吡啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 吡啶 -3- 基 }-1H- 苯并 咪唑； 4， 5- 二 甲 基 -2-{6-[3-(1- 甲 基 -1， 2， 3， 6- 四 氢 - 吡 啶 -4- 基 )- 丙 氧 基 ]- 吡 啶 -3- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 4， 6- 二 甲 基 -2-{6-[3-(1- 甲 基 -1， 2， 3， 6- 四 氢 - 吡 啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 吡啶 -3- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 5- 氯 -4- 甲基 -2-{6-[3-(1- 甲基 -1， 2， 3， 6- 四 氢 - 吡 啶 -4- 基 )- 丙 氧 基 ]- 吡 啶 -3- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 5- 氟 -4- 甲 基 -2-{6-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]-4- 吡咯烷 -1- 基甲基 - 吡啶 -3- 基 }-1H- 苯 并咪唑 ； 2-{5- 溴 -2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 吡啶 -4- 基 }-4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 ； 2-{5- 溴 -2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 吡啶 -4- 基 }-5- 氟 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 2-{5- 溴 -2-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-6- 氯 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 2-{5- 溴 -2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧 基 ]- 吡啶 -4- 基 }-4， 6- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 2-{5- 溴 -2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-4， 5- 二 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 2-{5- 溴 -2-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 吡啶 -4- 基 }-5- 氯 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 2-{5- 溴 -2-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-5- 叔 丁 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 5- 叔 丁 基 -2-{2-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 2-{5- 氯 -2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 吡啶 -4- 基 }-5- 氟 -4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 ； 2-{5- 氯 -2-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-4， 5- 二 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 4， 6- 二 甲 基 -2-{2-[4-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丁 氧 基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 4- 甲 基 -2-{2-[4-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丁 氧 基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 4， 5- 二甲基 -2-{2-[4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丁氧基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 5- 氟 -4- 甲基 -2-{2-[4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丁氧基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 6- 氯 -4- 甲基 -2-{2-[4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丁氧基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 5- 氟 -4- 甲 基 -2-{2-[4-(4- 甲 基 -[1， 4] 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )- 丁氧基 ]- 吡啶 -4- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 4， 5- 二甲基 -2-{2-[4-(4- 甲基 -[1， 4] 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )- 丁 氧 基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 4， 6- 二 甲 基 -2-{2-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 4- 甲 基 -2-{2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 吡啶 -4- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 5- 氟 -4- 甲 基 -2-{2-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 4- 氯 -2-{2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 吡啶 -4- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 4， 5- 二甲基 -2-{2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 吡啶 -4- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 6- 氯 -4- 甲 基 -2-{2-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 5- 叔 丁 基 -2-[2-(4- 哌啶 -4- 基 - 丁氧基 )- 吡啶 -4- 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 4， 6- 二甲基 -2-[2-(4- 哌 啶 -4- 基 - 丁氧基 )- 吡啶 -4- 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 2-{2-[4-(1- 乙基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁 氧基 ]- 吡啶 -4- 基 }-4， 5- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 4， 6- 二甲基 -2-{3- 甲基 -2-[4-(1- 甲 基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 吡啶 -4- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 4- 甲基 -2-{3- 甲基 -2-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 6- 氯 -4- 甲 基 -2-{3- 甲 基 -2-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 2-{3- 氯 -2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 吡啶 -4- 基 }-4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 2-{3- 氯 -2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 吡啶 -4- 基 }-4， 5- 二甲基 -1H- 苯并 咪唑 ； 4- 氯 -2-{3- 氯 -2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 吡啶 -4- 基 }-1H- 苯并 咪唑 ； 2-{3- 氯 -2-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-5- 氟 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 ； 2-{3- 氯 -2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 吡啶 -4- 基 }-4， 6- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 6- 氯 -2-{3- 氯 -2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 5- 氟 -4- 甲 基 -2-{5- 甲 基 -2-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 吡啶 -4- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 5- 氯 -6- 氟 -2-{5- 甲基 -2-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 5- 叔 丁 基 -2-{5- 甲 基 -2-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 4， 5- 二 甲 基 -2-{5- 甲基 -2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 吡啶 -4- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 2-{5- 氯 -2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 吡啶 -4- 基 }-4， 6- 二甲基 -1H- 苯并 咪唑 ； 5- 叔丁基 -2-{5- 氯 -2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 吡啶 -4- 基 }-1H- 苯 并咪唑 ； 2-{5- 溴 -2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 吡啶 -4- 基 }-4- 氯 -1H- 苯 并 咪 唑； 2-{5- 溴 -2-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-5- 氯 -6- 氟 -1H- 苯并咪唑 ； 2-{5- 溴 -2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧 基 ]- 吡 啶 -4- 基 }-5- 氯 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 1-(3-{4-[4， 5- 双 -(4- 溴 - 苯 基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ]-3- 氯 - 苯氧基 }- 丙基 )-4- 甲基 - 哌嗪 ； 1-{3-[3- 氯 -4-(4， 5- 联苯基 -1H- 咪 唑 -2- 基 )- 苯氧基 ]- 丙基 }-4- 甲基 - 哌嗪 ； 1-(3-{4-[4， 5- 双 -(4- 甲氧基 - 苯基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ]-3- 氯 - 苯氧基 }- 丙基 )-4- 甲基 - 哌嗪 ； 1-{3-[3- 氯 -4-(4， 5- 二 - 对甲苯 基 -1H- 咪唑 -2- 基 )- 苯氧基 ]- 丙基 }-4- 甲基 - 哌嗪 ； 1-(3-{4-[4， 5- 双 -(3- 甲氧基 - 苯 基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ]-3- 氯 - 苯氧基 }- 丙基 )-4- 甲基 - 哌嗪 ； 1-(3-{4-[4， 5- 双 -(3- 甲 氧基 - 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ]-2- 氟 - 苯氧基 }- 丙基 )-4- 甲基 - 哌嗪 ； 1-(3-{4-[4， 5- 双 -(4- 溴 - 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ]-3- 氯 - 苯氧基 }- 丙基 )-4- 甲基 -[1， 4] 二氮杂 环庚烷 ； 1-(3-{4-[4， 5- 双 -(3- 甲氧基 - 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ]-3- 氯 - 苯氧基 }- 丙 基 )-4- 甲 基 -[1， 4] 二 氮 杂 环 庚 烷 ； 2-{3- 氯 -4-[3-(4- 甲 基 -[1， 4] 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-4， 5， 6， 7- 四氢 -1H- 苯并咪唑 ； 2-{2- 氯 -4-[3-(4- 甲基 -[1， 4] 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-4， 5， 6， 7- 四 氢 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 1- 甲 基 -4-{3-[3- 甲基 -4-(4- 苯基 -5- 三氟甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )- 苯氧基 ]- 丙基 }- 哌啶 ； 4-{3-[3- 氯 -4-(4- 苯基 -5- 三氟甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )- 苯氧基 ]- 丙基 }-1- 甲基 - 哌 啶； 4-(3-{3- 氯 -4-[5- 甲基 -4-(3- 三氟甲基 - 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ]- 苯氧基 }- 丙基 )-1- 甲基 - 哌啶 ； 4-(3-{3- 氯 -4-[4-(3， 5- 二氯 - 苯基 )-5- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ]- 苯 氧 基 }- 丙 基 )-1- 甲 基 - 哌 啶 ； 4-(3-{4-[4-(3， 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ]-3- 甲 基 - 苯 氧 基 }- 丙 基 )-1- 甲 基 - 哌 啶 ； 4-(3-{3- 氯 -4-[4-(4- 氯 - 苯 基 )-5- 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ]- 苯 氧 基 }- 丙 基 )-1- 甲 基 - 哌 啶 ； 4-(3-{4-[4， 5- 双 -(4- 氟 - 苯 基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ]-3- 氯 - 苯 氧 基 }- 丙 基 )-1- 甲 基 - 哌 啶 ； 4-(3-{4-[4， 5- 双 -(3- 甲氧基 - 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ]-3- 氯 - 苯氧基 }- 丙基 )-1- 甲 基 - 哌啶 ； 4-(3-{3- 氯 -4-[4-(4- 氯 - 苯基 )-5- 对甲苯基 -1H- 咪唑 -2- 基 ]- 苯氧基 }- 丙 基 )-1- 甲基 - 哌啶 ； 2-{2- 氯 -4-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-4， 5， 6， 7- 四氢 -1H- 苯并咪唑 ； 4-{3-[3- 氯 -4-(4- 甲基 -5- 丙基 -1H- 咪唑 -2- 基 )- 苯氧基 ]- 丙 基 }-1- 甲基 - 哌啶 ； 4-{3-[3- 氯 -4-(5- 乙基 -4- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )- 苯氧基 ]- 丙 基 }-1- 甲基哌啶 ； 1- 甲基 -4-(2-{3- 甲基 -4-[5- 甲基 -4-(3- 三氟甲基 - 苯基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ]- 苯 氧 基 }- 乙 氧 基 )- 哌 啶 ； 5-[4-(4- 氯 - 苯 基 )-5- 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ]-2-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]- 吡啶 ； 2-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙 氧基 ]-5-[5- 甲基 -4-(3- 三氟甲基 - 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ]- 吡啶 ； 2-[3-(1- 甲基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 氧 基 ]-5-[5- 甲 基 -4-(4- 三 氟 甲 基 - 苯 基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ]- 吡 啶 ； 2-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]-5-(4- 苯基 -5- 三氟甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )- 吡 啶； 1- 甲基 -4-(3-{5-[5- 甲基 -4-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ]- 吡啶 -2- 基 氧 基 }- 丙 基 )- 哌 嗪 ； 1- 甲 基 -4-(3-{5-[5- 甲 基 -4-(3- 三 氟 甲 基 - 苯 基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ]- 吡啶 -2- 基氧基 }- 丙基 )- 哌嗪 ； 4-(4-{3-[4-(4- 氯 - 苯基 )-5- 甲基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ]- 苯 氧 基 }- 丁 基 )-1- 甲 基 - 哌 啶 ； 1- 甲 基 -4-{4-[3-(4- 苯 基 -5- 三 氟 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 )- 苯 氧 基 ]- 丁 基 }- 哌 啶 ； 2-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]-4-(4- 苯基 -5- 三氟甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )- 吡啶 ； 2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁 氧基 ]-4-[5- 甲基 -4-(3- 三氟甲基 - 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ]- 吡啶 ； 4-{3-[4-(5- 异丁 基 -4- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )-3- 甲基 - 苯氧基 ]- 丙基 }-1- 甲基 - 哌啶 ； 4-[4-(4- 氯 - 苯 基 )-5- 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ]-2-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]- 吡 啶 ； 4-{3-[3- 氯 -4-(5- 异丁基 -4- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )- 苯氧基 ]- 丙基 }-1- 甲基 - 哌啶 ； 1- 甲 基 -4-(4-{3-[5- 甲 基 -4-(4- 三 氟 甲 基 - 苯 基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ]- 苯 氧 基 }- 丁 基 )- 哌 啶 ； 1-{3-[2- 氯 -4-(1H- 咪 唑 -2- 基 )- 苯 氧 基 ]- 丙 基 }-4- 甲 基 - 哌 嗪 ； 1-{3-[3- 氯 -4-(4， 5- 二 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 )- 苯 氧 基 ]- 丙 基 }-4- 甲 基 - 哌 嗪 ； 1-{3-[3- 氯 -4-(4- 苯基 -5- 三氟甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )- 苯氧基 ]- 丙基 }-4- 甲基 - 哌 嗪； 1-{3-[2- 氯 -4-(4- 苯 基 -5- 三 氟 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 )- 苯 氧 基 ]- 丙 基 }-4- 甲 基 -[1， 4] 二 氮 杂 环 庚 烷 ； 1- 甲 基 -4-(3-{3- 甲 基 -4-[5- 甲 基 -4-(3- 三 氟 甲 基 - 苯 基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ]- 苯氧基 }- 丙基 )- 哌啶 ； 4-(3-{4-[4-(4- 氯 - 苯基 )-5- 甲基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ]-3- 甲基 - 苯氧基 }- 丙基 )-1- 甲基 - 哌啶 ； 4-(2-{4-[4-(4- 氯 - 苯基 )-5- 甲 基 -1H- 咪唑 -2- 基 ]-3- 甲基 - 苯氧基 }- 乙氧基 )-1- 甲基 - 哌啶 ； 1-(3-{4-[4-(4- 氯 - 苯 基 )-5- 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ]-3- 甲 基 - 苯 氧 基 }-2- 甲 基 - 丙 基 )-4- 甲 基 - 哌 嗪 ； 2-[4-(4- 氯 - 苯 基 )-5- 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ]-6-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]- 吡啶 ； 4- 甲基 -2-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙氧基 ]-5-[5- 甲基 -4-(3- 三氟甲 基 - 苯 基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ]- 吡 啶 ； 5- 溴 -4-[4-(4- 氯 - 苯 基 )-5- 甲 基 -1H- 咪唑 -2- 基 ]-2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 吡啶 ； 2， 4- 二甲基 -1-{3-[4-(4- 苯 基 -5- 三氟甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )- 苯氧基 ]- 丙基 }- 哌嗪 ； 1， 2- 二甲基 -4-{3-[4-(4- 苯 基 -5- 三氟甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )- 苯氧基 ]- 丙基 }- 哌嗪 ； 3- 氯 -2-[4-(1- 甲基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]-4-(4- 苯 基 -5- 三 氟 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 )- 吡 啶 ； 1- 甲 基 -4-(4-{4-[5- 甲基 -4-(3- 三氟甲基 - 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ]- 吡啶 -2- 基氧基 }- 丁 基 )-[1， 4] 二 氮 杂 环 庚 烷 ； 5- 溴 -2-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]-4-[5- 甲 基 -4-(3- 三 氟 甲 基 - 苯 基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ]- 吡 啶 ； 4-[4-(4- 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -1H- 咪唑 -2- 基 ]-2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁氧基 ]- 嘧啶 ； 4-(3-{4-[5- 环丙 基甲基 -4-(3- 三氟甲基 - 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ]-3- 甲基 - 苯氧基 )- 丙基 )-1- 甲基 - 哌 啶； 1-{4-[4-(4- 氯 - 苯基 )-5- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ]-3- 甲基 - 苯氧基 }-3-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丙 -2- 醇 ； 4-(3-{3- 氯 -4-[4-(4- 氯 - 苯基 )-5- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ]- 苯 氧基 }- 丙基 )- 哌啶 ； 4-(3-{3- 氯 -4-[4-(4- 氯 - 苯基 )-5- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ]- 苯 氧 基 }- 丙 基 )-1- 乙 基 - 哌 啶 ； 4-(3-{3- 氯 -4-[4-(4- 氯 - 苯 基 )-5- 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ]- 苯氧基 }- 丙基 )-1- 异丙基 - 哌啶 ； 1- 甲基 -4-{3-[4-(4- 苯基 -5- 三氟甲 基 -1H- 咪唑 -2- 基 )- 萘 -1- 基氧基 ]- 丙基 }- 哌啶 ； 1-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-3-{5-[5- 甲 基 -4-(4- 三 氟 甲 基 - 苯 基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ]- 吡 啶 -2- 基 氧 基 }- 丙 -1- 酮 ； 6-[4-(4- 氯 - 苯基 )-5- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ]-3- 氟 -2-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]- 吡 啶 ； 1- 甲 基 -4-(4-{3- 甲 基 -6-[5- 甲 基 -4-(3- 三 氟 甲 基 - 苯 基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ]- 吡 啶 -2- 基 氧 基 }- 丁 基 )- 哌 嗪 ； 1- 甲 基 -4-{3-[4-(5- 甲 基 -4- 噻 吩 -2- 基 -1H- 咪唑 -2- 基 )- 苯氧基 ]- 丙基 }- 哌啶 ； 2-{3-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁 氧 基 ]- 苯 基 }-3H- 咪 唑 并 [4， 5-b] 吡 啶 ； (5- 氯 -1H- 吲 哚 -2- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (5- 氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (5- 溴 -1H- 吲 哚 -2- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (5- 甲 基 -1H- 吲 哚 -2- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (5， 7- 二 氟 -1H- 吲 哚 -2- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (7- 氯 -1H- 吲 哚 -2- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (5， 7- 二 氯 -1H- 吲 哚 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； (3， 5- 二氯 -1H- 吲哚 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (6- 氯 -1H- 吲 哚 -2- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (1H- 吲 哚 -2- 基 )-(3- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (7- 溴 -1H- 吲 哚 -2- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (5- 溴 - 苯 并 呋 喃 -2- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ； (1H- 吲 哚 -2- 基 )-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 硫 酮 ； [5-(5- 氟 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-4- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ]-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]- 胺 ； 和 [5-(4， 6- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-4- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ]-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙 基 ]- 胺及其可药用盐。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自在国际专利申请 WO2009/079001 中描述的那些 ： 5- 氟 -4- 甲 基 -2-{4- 甲 基 -1-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 基 ]-2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -5- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 4， 5- 二甲基 -2-{4- 甲基 -1-[3-(1- 甲基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙基 ]-2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -5- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 2-{4- 氯 -1-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 基 ]-2， 3- 二 氢 -1H- 吲 哚 -5- 基 }-4， 6- 二 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 2-{4- 氯 -1-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -5- 基 }-5- 氟 -4- 甲基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 2-{4- 氯 -1-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 基 ]-2， 3- 二 氢 -1H- 吲 哚 -5- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 -5- 羧 酸 甲 酯 ； 5- 氟 -2-{4- 氟 -1-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 基 ]-2， 3- 二 氢 -1H- 吲 哚 -5- 基 }-4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 5- 氟 -4- 甲 基 -2-{4- 甲基 -1-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-1H- 吲哚 -5- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 2-{4- 氯 -1-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-1H- 吲哚 -5- 基 }-5- 氟 -4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 ； 2-{4- 氯 -1-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 基 ]-1H- 吲 哚 -5- 基 }-4， 6- 二 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 5- 氯 -2-{4- 甲 基 -1-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 基 ]-1H- 吲 哚 -5- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 5- 氟 -4- 甲基 -2-{1-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-1H- 吲 哚 -5- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 4- 甲 基 -2-{1-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 基 ]-1H- 吲 哚 -5- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 5- 氟 -4- 甲基 -2-{1-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙基 ]-1H- 吲 哚 -5- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 2-{2， 3- 二甲基 -1-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-1H- 吲 哚 -5- 基 }-4， 6- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 2-{2， 3- 二甲基 -1-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙 基 ]-1H- 吲 哚 -5- 基 }-5- 氟 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 5- 氟 -4- 甲 基 -2-{1-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 基 ]-1H- 吲 哚 -4- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 4- 氯 -2-{1-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 基 ]-1H- 吲 哚 -4- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 2-{1-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H- 吲哚 -4- 基 }-5- 三氟甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 6-{1-[4-(1- 甲基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H- 吲哚 -4- 基 }-5H-[1， 3] 二氧并 [4’ ， 5’ ： 4， 5] 苯并 [1， 2-d]- 咪唑 ； (2-{1-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H- 吲哚 -4- 基 }-1H- 苯并咪唑 -5- 基 )- 苯 基 - 甲酮 ； 2-{1-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H- 吲哚 -4- 基 }-1H- 萘并 [2， 3-d] 咪唑 ； 6- 氯 -4- 甲基 -2-{1-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H- 吲哚 -4- 基 }-1H- 苯 并咪唑 ； 4- 甲基 -2-{1-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H- 吲哚 -4- 基 }-1H- 苯并咪 唑； 5- 叔丁基 -2-{1-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H- 吲哚 -4- 基 }-1H- 苯并咪 唑； 4， 6- 二甲基 -2-{1-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H- 吲哚 -6- 基 }-1H- 苯并咪 唑； 5- 氟 -4- 甲基 -2-{1-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H- 吲哚 -6- 基 }-1H- 苯并 咪唑 ； 4- 甲基 -2-{1-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H- 吲哚 -6- 基 }-1H- 苯并咪 唑； 5- 叔丁基 -2-{3- 氯 -1-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-1H- 吲哚 -5- 基 }-1H- 苯 并咪唑 ； 6- 氯 -2-{3- 氯 -1-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-1H- 吲哚 -5- 基 }-4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 ； 2-{3- 氯 -1-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H- 吲哚 -4- 基 }-5- 三 氟 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 2-{3- 氯 -1-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 基 ]-1H- 吲 哚 -4- 基 }-5- 氟 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 2-{3- 氯 -1-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁 基 ]-1H- 吲哚 -4- 基 }-5， 6- 二氟 -1H- 苯并咪唑 ； 5- 氟 -4- 甲基 -2-[1-(3- 哌嗪 -1- 基 - 丙 基 )-1H- 吲 哚 -5- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 ； 5- 叔 丁 基 -2-[3- 氯 -1-(3- 哌 啶 -4- 基 - 丙 基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 5- 氟 -4- 甲基 -2-[1-(4- 哌啶 -4- 基 - 丁基 )-1H- 吲 哚 -4- 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 4- 氯 -2-[1-(4- 哌啶 -4- 基 - 丁基 )-1H- 吲哚 -4- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 ； 4， 6- 二 甲 基 -2-[1-(4- 哌 啶 -4- 基 - 丁 基 )-1H- 吲 哚 -6- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 ； 5- 氟 -4- 甲基 -2-[1-(4- 哌啶 -4- 基 - 丁基 )-1H- 吲哚 -6- 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； [5-(5- 叔 丁 基 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-1-(4- 哌 啶 -4- 基 - 丁 基 )-1H- 吲 哚 -3- 基 甲 基 ]- 二 甲 基-胺； 5- 氟 -4- 甲基 -1 ′ -[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-1H， 1 ′ H-[2， 5′ ] 二 苯并咪唑基 ； 5- 氟 -4- 甲基 -3 ′ -[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-1H， 3H-[2， 5′ ]二苯并咪唑基 ； 4- 甲基 -1 ′ -[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H， 1’ H-[2， 5’ ] 二苯 并咪唑基 ； 4- 甲基 -31-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H， 3’ H-[2， 5’ ] 二苯并咪唑 基； 5- 氟 -4- 甲基 -1 ′ -[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H， 1’ H-[2， 5 ′ ] 二苯并 咪唑基 ； 5- 氟 -4- 甲基 -3 ′ -[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H， 3’ H-[2， 5′ ] 二 苯并咪唑基 ； 5- 氟 -4- 甲基 -2-{1-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -5- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 4， 5- 二 甲 基 -2-{1-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 基 ]-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -5- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 2-{6- 氯 -1-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 基 ]-1H- 吲 哚 -5- 基 }-4， 6- 二 氟 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 2-[6- 氯 -1-(3- 哌 啶 -4- 基 - 丙基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ]-5- 氟 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 2-{6- 氯 -1-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 基 ]-1H- 吲 哚 -5- 基 }-5- 氟 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 5- 氟 -4， 4’ - 二甲基 -1 ′ -[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-1H， 1’ H-[2， 5 ′ ] 二苯并咪唑基 ； 5， 4′ - 三甲基 -1’ [3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-1H， 1’ H-[2， 5′ ] 二苯并咪唑基 ； 4， 4’ - 二甲基 -1’ -[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-1H， 1’ H-[2， 5′ ] 二苯并咪唑基 ； 5- 氯 -4， 4 ′ - 二甲基 -1’ -[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-1H， 1’ H-[2， 5 ′ ] 二苯 并咪唑基 ； 6- 氟 -4， 4 ′ - 二甲基 -1’ -[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-1H， 1’ H-[2， 5′ ] 二苯并咪唑基 ； 4， 5- 二 甲 基 -2-[1-(3- 哌 啶 -4- 基 - 丙 基 )-2， 3- 二 氢 -1H- 吲 哚 -5- 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 4， 6- 二甲基 -2-{4- 甲基 -1-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙 基 ]-2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -5- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 5- 氯 -2-{4- 甲基 -1-[3-(1- 甲基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙基 ]-2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -5- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 6- 氟 -4- 甲基 -2-{4- 甲 基 -1-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -5- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 2- 甲 基 -7-{4- 甲基 -1-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -5- 基 }-6H- 咪 唑 并 {4’ ， 5’ ： 3， 4] 苯 并 [2， 1-d] 噻 唑 ； 4， 6- 二 甲 基 -2-{4- 甲 基 -1-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙基 ]-1H- 吲哚 -5- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 4， 5- 二甲基 -2-[1-(3- 哌嗪 -1- 基 - 丙 基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 5- 叔丁基 -2-[1-(3- 哌嗪 -1- 基 - 丙基 )-1H- 吲 哚 -5- 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 5- 氯 -2-[1-(3- 哌嗪 -1- 基 - 丙基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ]-1H- 苯 并咪唑； 5- 氯 -2-{1-[3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丙 基 ]-1H- 吲 哚 -5- 基 }-1H- 苯 并咪唑 ； 4- 甲 基 -2-[1-(4- 哌 啶 -4- 基 - 丁 基 )-1H- 吲 哚 -4- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 ； 5， 6- 二 氟 -2-{1-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 基 ]-1H- 吲 哚 -4- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 5- 氯 -2-{1-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 基 ]-1H- 吲 哚 -4- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 5- 氟 -2-{1-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 基 ]-1H- 吲 哚 -4- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 4， 6- 二 氟 -2-{1-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 基 ]-1H- 吲 哚 -4- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑； 2-{1-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 基 ]-1H- 吲 哚 -4- 基 }-1H- 萘 并 [1， 2-d] 咪 唑； (2-{3- 氯 -1-[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁 基 ]-1H- 吲 哚 -4- 基 }-3H- 苯 并 咪 唑 -4- 基 )- 苯基 - 甲酮 ； 2-[3- 氯 -1-(4- 哌啶 -4- 基 - 丁基 )-1H- 吲哚 -4- 基 ]-4， 5- 二甲 基 -1H- 苯并咪唑 ； 2-{3- 氯 -1-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H- 吲哚 -4- 基 }-4， 5- 二 甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 2-{3- 氯 -1-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H- 吲哚 -4- 基 }-4， 5- 二 氟 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 6-[1-(4- 哌 啶 -4- 基 - 丁 基 )-1H- 吲 哚 -4- 基 ]-5H-[1.3 二 氧 并 [4’ ， 5’ ： 4， 5]- 苯 并 [1， 2-d] 咪 唑 ； 苯 基 -{2-[1-(4- 哌 啶 -4- 基 - 丁 基 )-1H- 吲 哚 -4- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }- 甲酮 ； 4， 5- 二甲基 -2-{1-[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H- 吲 哚 -4- 基 }-1H- 苯 并 咪 唑 ； 1-[3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 丙 基 ]-5-[5- 甲 基 -4-(3- 三 氟 甲 基 - 苯 基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ]-1H- 吲 哚 ； 5-[4-(4- 氯 - 苯 基 )-5- 甲 基 -1H- 咪唑 -2- 基 ]-1-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙基 ]-1H- 吲哚 ； 4- 甲基 -1-[3-(1- 甲 基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-5-(4- 甲基 -5- 丙基 -1H- 咪唑 -2- 基 )-1H- 苯并咪唑 ； 4- 甲 基 -1-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-5-[4- 甲基 -5-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 ； 5-[5-(3， 5- 二 氯 - 苯 基 )-4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ]-4- 甲 基 -1-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 ； 4- 甲 基 -1-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 基 ]-5-(5- 苯 基 -4- 三 氟 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 )-1H- 苯 并 咪 唑； 5-[5-(4- 氯 - 苯 基 )-4- 对 甲 苯 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ]-4- 甲 基 -1-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙基 ]-1H- 苯并咪唑 ； {5-(5- 氟 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-1-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 基 ]-1H- 吲 哚 -3- 基 甲 基 }- 二 甲 基 - 胺 ； 2-[3- 氯 -1-(3- 哌 啶 -4- 基 - 丙基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ]-5- 氟 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 2-{3- 氯 -1-[3-(1- 甲 基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-1H- 吲哚 -5- 基 }-5- 氟 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 2-[2， 3- 二甲 基 -1-(3- 哌啶 -4- 基 - 丙基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ]-4， 6- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 2-[2， 3- 二甲 基 -1-(3- 哌啶 -4- 基 - 丙基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ]-5- 氟 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 5- 氟 -4- 甲 基 -2-[1-(3- 哌啶 -4- 基 - 丙基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 5- 叔丁 基 -2-{1-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基 }-1H- 苯并咪 唑； 5- 氟 -4- 甲基 -2-[1-(3- 哌啶 -4- 基 - 丙基 )-2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -5- 基 ]-1H- 苯并咪 唑； 5- 氯 -2-[1-(3- 哌啶 -4- 基 - 丙基 )-2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -5- 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 4- 甲 基 -2-[1-(3- 哌啶 -4- 基 - 丙基 )-2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -5- 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 5- 氟 -4- 甲 基 -2-{1-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -5- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 5- 氯 -2-{1-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -5- 基 }-1H- 苯并咪 唑； 4- 甲基 -2-{1-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -5- 基 }-1H- 苯 并咪唑 ； 2-[6- 氯 -1-(3- 哌 啶 -4- 基 - 丙 基 )-1H- 吲 哚 -5- 基 ]-4， 6- 二 氟 -1H- 苯 并 咪唑 ； 2-[6- 氯 -1-(3- 哌 啶 -4- 基 - 丙 基 )-1H- 吲 哚 -5- 基 ]-4， 5- 二 甲 基 -1H- 苯 并 咪唑； 5- 氯 -2-[6- 氯 -1-(3- 哌 啶 -4- 基 - 丙 基 )-1H- 吲 哚 -5- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 ； 5- 氯 -2-{6- 氯 -1-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-1H- 吲哚 -5- 基 }-1H- 苯并咪唑 ； 2-{6- 氯 -1-[3-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙基 ]-1H- 吲哚 -5- 基 }-4， 5- 二甲基 -1H- 苯 并咪唑 ； 6- 氯 -4- 甲基 -2-[1-(4- 哌啶 -4- 基 - 丁基 )-1H- 吲哚 -4- 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 5- 叔 丁 基 -2-[1-(4- 哌 啶 -4- 基 - 丁 基 )-1H- 吲 哚 -4- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 ； 6， 7- 二 甲 基 -2-[1-(4- 哌啶 -4- 基 - 丁基 )-1H- 吲哚 -4- 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 4- 甲基 -2-[1-(4- 哌 啶 -4- 基 - 丁 基 )-1H- 吲 哚 -6- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 ； 6- 氯 -4- 甲 基 -2-[1-(4- 哌 啶 -4- 基 - 丁基 )-1H- 吲哚 -6- 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 5- 叔丁基 -2-[1-(4- 哌啶 -4- 基 - 丁 基 )-1H- 吲哚 -6- 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 4， 5- 二氟 -2-[1-(4- 哌啶 -4- 基 - 丁基 )-1H- 吲 哚 -4- 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 4， 4’ - 二甲基 -1’ -(3- 哌啶 -4- 基 - 丙基 )-1H， 1 ′ H-[2， 51] 二苯并咪唑基 ； 6- 氟 -4， 4’ - 二甲基 -1 ′ -(3- 哌啶 -4- 基 - 丙基 )-1H， 1’ H-[2， 5’ ]二 苯并咪唑基 ； 5- 氯 -4， 4’ - 二甲基 -1 ′ -(3- 哌啶 -4- 基 - 丙基 )-1H， 1’ H-[2， 5’ ] 二苯 并咪唑基 ； 5- 氟 -4， 4’ - 二甲基 -1 ′ -(3- 哌啶 -4- 基 - 丙基 )-1H， 1’ H-[2， 5’ ] 二苯并 咪唑基 ； 5- 氟 -2-[1-(4- 哌啶 -4- 基 - 丁基 )-1H- 吲哚 -4- 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 4， 6- 二氟 -2-[1-(4- 哌啶 -4- 基 - 丁基 )-1H- 吲哚 -4- 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 4- 甲基 -1’ -(4- 哌 啶 -4- 基 - 丁基 )-1H， 1’ H-[2， 5’ ] 二苯并咪唑基 ； 4， 5- 二甲基 -1′ -(4- 哌啶 -4- 基 - 丁 基 )-1H， 1′ H-[2， 5’ ] 二苯并咪唑基 ； 5- 氟 -1′ -(4- 哌啶 -4- 基 - 丁基 )-1H， 1′ H-[2， 4 ′ ] 二苯并咪唑基 ； 5- 氟 -1 ′ -[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H， 1’ H-[2， 4′ ] 二苯并咪唑基 ； 4， 5- 二甲基 -1’ -[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H， 1′ H-[2， 5′ ] 二苯并咪唑基 ； 4- 甲基 -3’ -(4- 哌啶 -4- 基 - 丁基 )-1H， 3H-[2， 5’ ] 二苯并咪唑基 ； 4， 5- 二甲基 -3’ -(4- 哌啶 -4- 基 - 丁基 )-1H， 3H-[2， 5’ ] 二苯并咪唑基 ； 5- 氟 -3’ -(4- 哌 啶 -4- 基 - 丁 基 )-1H， 3H-[2， 5’ ] 二苯并咪唑基 ； 4， 5- 二 甲 基 -3 ′ -[4-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H， 3H-[2， 5’ ] 二苯并咪唑基 ； 5- 氟 -3′ -[4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁 基 ]-1H， 3′ H[2， 5’ ] 二苯并咪唑基 ； 2-[1-(4- 哌啶 -4- 基 - 丁基 )-1H- 吲哚 -4- 基 ]-1H- 萘 并 [2， 3-d] 咪唑 ； 2-[1-(4- 哌啶 -4- 基 - 丁基 )-1H- 吲哚 -4- 基 ]-1H- 萘并 [1， 2-d] 咪 唑； {2-[3- 氯 -1-(4- 哌啶 -4- 基 - 丁基 )-1H- 吲哚 -4- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }- 苯 基 - 甲酮 ； 2-[3- 氯 -1-(4- 哌啶 -4- 基 - 丁基 )-1H- 吲哚 -4- 基 ]-5- 三氟甲基 -1H- 苯 并咪唑 ； 2-[3- 氯 -1-(4- 哌啶 -4- 基 - 丁基 )-1H- 吲哚 -4- 基 ]-5， 6- 二氟 -1H- 苯并咪 唑； 2-[3- 氯 -1-(4- 哌 啶 -4- 基 - 丁 基 )-1H- 吲 哚 -4- 基 ]-4， 5- 二 氟 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 2-[3- 氯 -1-(4- 哌啶 -4- 基 - 丁基 )-1H- 吲哚 -4- 基 ]-5- 氟 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 ； 7-[3- 氯 -1-(4- 哌啶 -4- 基 - 丁基 )-1H- 吲哚 -4- 基 ]-2- 甲基 -8H-2-[3- 氯 -1-(4- 哌 啶 -4- 基 - 丁基 )-1H- 吲哚 -4- 基 ]-3H- 苯并咪唑 -5- 羧酸甲酯 ； 2-{3- 氯 -1-[4-(1- 甲 基 - 哌啶 -4- 基 )- 丁基 ]-1H- 吲哚 -4- 基 }-3H- 苯并咪唑 -5- 羧酸甲酯 ； 4， 5， 4′ - 三 甲 基 -1 ′ -(3- 哌 啶 -4- 基 - 丙 基 )-1’ H， 1H-[2， 5′]二苯并咪唑基； 4， 6- 二 甲 基 -2-[1-(4- 哌啶 -4- 基 - 丁基 )-1H- 吲哚 -4- 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 6- 氯 -2-[1-(4- 哌 啶 -4- 基 - 丁基 )-1H- 吲哚 -4- 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 2-[1-(4- 哌啶 -4- 基 - 丁基 )-1H- 吲 哚 -4- 基 ]-6- 三 氟 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 ； 4- 甲 基 -1-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 基 ]-5-[4- 甲基 -5-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 5-[5-(4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ]-4- 甲 基 -1-[3-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 丙 基 ]-1H- 苯并咪唑 ； 及其可药用盐、 前体药物和活性代谢物。
在另一具体实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2009/038673 中描述的那些 ： 4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 - 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7， 8， 9- 四氢 - 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-[(3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7， 8， 9- 四氢 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-[(3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡 咯 -5(1H)- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7， 8， 9- 四 氢 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 ； 4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 - 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7， 8， 9- 四氢 - 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧 啶； 7- 甲基 -4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 甲 基 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 溴 -4-[(3R)-3-( 甲基氨基 )吡咯烷 -1- 基 ] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 6- 叔丁基 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 6- 叔丁基 -4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 6- 叔丁基 -4- 哌嗪 -1- 基噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基吡咯 烷 -1- 基 ]-6- 叔丁基噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 6- 叔丁基 -4-( 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ) 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(1， 4- 二氮杂环庚 烷 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨 基 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； N4-(2- 氨基乙基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4-(3， 8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2d] 嘧啶 -2- 胺 ； N-(6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2d] 嘧 啶 -4- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二胺 ； (3R)-N- 甲基 -1-(6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -3- 胺 ； N-(6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二胺 ； (3R)-N- 甲基 -1-(6， 7， 8， 9- 四氢三苯并噻吩并 [3， 2d] 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -3- 胺 ； 4-[(3R)-3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 噻 吩 并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯 并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3S)-3- 氨基哌啶 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯 并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 噻 吩 并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[(1R， 4R)-2， 5- 二 氮 杂 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 噻 吩 并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(1， 4- 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； (3S， 4S)-1-(2- 氨基 -6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 噻 吩 并 [3， 2-d] 嘧 啶 -4- 基 )-4-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -3- 醇 ； 4-[(3R)-3-( 二 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 噻 吩 并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3-( 乙基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3-( 氨基甲基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基氮杂环丁烷 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 甲基 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 8- 甲基 -4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩 并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 甲基 -4-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-7， 8， 9， 10- 四 氢 -6H- 芳 庚 并 [4， 5] 噻 吩 并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-7， 8， 9， 10- 四 氢 -6H- 芳 庚 并 [4， 5] 噻 吩 并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ]-7， 8， 9， 10- 四氢 -6H- 芳庚并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[4-(2- 氨基乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[4-(1- 甲基乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-( 六氢吡咯并 [1， 2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3，2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-( 八氢 -2H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻 吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(5， 6- 二氢 [1， 2， 4] 三唑并 [4， 3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3S)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8， 8- 二氟 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8， 8- 二氟 -4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7， 8， 9- 四氢 三苯并噻吩并 [3， 2d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8， 8- 二氟 -4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 噻 吩 并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(3， 8- 二 氮 杂 - 二 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 甲氧基 -6， 7， 8， 9- 四氢 - 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 叔 丁基 -4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 - 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； 4-[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 基 -8- 三氟甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 - 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3(S)- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-8- 叔丁基 -6， 7， 8， 9- 四氢 - 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3， 8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 叔丁基 -4-(3， 8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 甲氧基 -4-(4- 甲基哌 嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[3-( 氨基甲基 ) 氮杂 环丁烷 -1- 基 ]-8- 叔丁基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3， 4- 二 氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-8- 甲氧基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -8-( 三氟甲基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-8-( 三氟甲基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 叔丁基 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 甲基 -4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 甲基 -4-(4- 甲 基哌嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 6， 6- 二甲基 -4-(4- 甲 基哌嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(1， 4- 二氮杂环庚 烷 -1- 基 )-8- 甲 氧 基 -6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 噻 吩 并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 8- 叔 丁 基 -4-[(3R)-3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-8-( 三氟甲基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯 并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3S)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-8- 甲氧基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯 并 噻 吩 并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 8- 甲 氧 基 -4-[(3R)-3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 噻 吩 并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 ]-8-( 三 氟 甲 基 )-6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 噻 吩 并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-8-( 三氟甲基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[(3S)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-8-( 三氟甲基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-8- 甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻 吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3S)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-8- 甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯 并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[3-( 氨基甲基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ]-8- 甲氧基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3S)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-6， 6- 二甲 基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-6，6- 二甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 6， 6- 二甲基 -4-[(3R)-3-( 甲 基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[3-( 氨基 甲基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ]-6， 6- 二甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 6， 6- 二甲基 -4-[(3aR， 6aS)-5- 甲基六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 三苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 叔丁基 -4-[(3aR， 6aS)-5- 甲基六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3aR， 6aS)-5- 甲 基六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 ]-8-( 三氟甲基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 甲氧基 -4-[(3aR， 6aS)-5- 甲基六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3aR， 6aS)-5- 甲基六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 ]-8-( 三氟甲基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 甲基 -4-[(3ar， 6aS)-5- 甲基六氢吡咯 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯 并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-6， 6- 二甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 6， 6- 二甲基 -4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 6， 6- 二甲基 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； N4-(2- 氨基乙基 )-N4， 6， 6- 三甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻 吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4-(2- 氨基乙基 )-N4， 6， 6- 三甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯 并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4-(2- 氨基乙基 )-8- 甲氧基 -N4- 甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4-(2- 氨基乙基 )-8- 甲氧基 -N4- 甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4-(2- 氨基乙基 )-8- 叔丁基 -N4- 甲 基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4-(2- 氨基乙基 )-8- 叔丁 基 -N4- 甲 基 -6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 呋 喃 [3， 2-] 嘧 啶 -2， 4- 二 胺 ； N4-(2- 氨 基 乙 基 )-N4- 甲基 -8-( 三氟甲基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4-(2- 氨基乙基 )-N4- 甲基 -8-( 三氟甲基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4-(2- 氨基乙基 )-N4， 8- 二甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4-(2- 氨基乙基 )-N4， 8- 二甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 8， 8- 二氟 -4-[(3S)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩 并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-8， 8- 二氟 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯 并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-8， 8- 二氟 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； N4-(2- 氨基乙基 )-8， 8- 二氟 -N4- 甲基 -6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 8， 8- 二氟 -4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯 烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 ]-8， 8- 二氟 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8， 8- 二氟 -4- 哌 嗪 -1- 基 -6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[(3S)-3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 ]-8， 8- 二氟 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基氮 杂环丁烷 -1- 基 )-8， 8- 二氟 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8， 8- 二 氟 -4-[(3S)-3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 8， 8- 二氟 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-((R， R)- 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )-8， 8- 二氟 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； N4-(2- 氨基乙基 )-8， 8- 二氟 -N4- 甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4-[(3S)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-8， 8- 二氟 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基氮杂环丁烷 -1- 基 )-8， 8- 二氟 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； N4-(2- 氨基乙基 )-8， 8- 二氟 -6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 8， 8- 二氟 -4-[(3aR， 6aS)- 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(1， 4- 二氮 杂环庚烷 -1- 基 )-8， 8- 二氟 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8， 8- 二 甲基 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-8， 8- 二甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； N4-(2- 氨基乙基 )-N4， 8， 8- 三甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二 胺； 8， 8- 二甲基 -4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8， 8- 二甲基 -4-[(3S)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-8， 8- 二甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8， 8- 二甲基 -4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 )-8-( 三 氟 甲 基 )-6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 噻 吩 并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-8- 叔丁基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 8- 甲基 -4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-8-( 三氟甲基 )-6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 噻 吩 并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 8- 叔 丁 基 -4-[(3R)-3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[3-( 氨基甲基 ) 氮杂 环 丁 烷 -1- 基 ]-8- 甲 基 -6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 噻 吩 并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-8- 甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-8- 甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 甲基 -4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3， 8- 二 氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8-( 三氟甲基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4- 哌 嗪 -1- 基 -8-( 三 氟 甲 基 )-6， 7， 8， 9- 四 氢 [1] 苯 并 噻 吩 并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-8- 甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 甲氧基 -4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3， 8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6， 6- 二甲基 -6， 7， 8， 9- 四氢 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 及其可药用盐、 前体药物和活性代谢物。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2008/100565 中描 述的那些 ： 4- 环戊基 -6-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 环戊基 -6-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )-6- 环戊基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4- 环戊基 -6-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 反式 -1-(2- 氨基 -6- 环 戊基 - 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基氨基 - 吡咯烷 -3- 醇 ； 4- 环戊基 -6-( 顺式 - 六氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡 咯 -5- 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4- 环 戊 基 -6-( 顺 式 - 八 氢 - 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 异丙基 -6- 哌嗪 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 哌 啶 -1- 基 )-6- 异 丙 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (S)-4-(3- 氨 基 - 哌 啶 -1- 基 )-6- 异 丙 基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4- 异丙基 -6-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-6- 异 丙 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 反 式 -1-(2- 氨 基 -6- 异 丙 基 - 嘧 啶 -4- 基 )-4- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -3- 醇 ； (S， S)-4-(2， 5- 二 氮 杂 - 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-6- 异 丙 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R ； R)-4-(2， 5- 二 氮 杂 - 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-6- 异丙基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-( 顺式 - 六氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5- 基 )-6- 异 丙 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R， R)-4-( 六 氢 - 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 咯 -5- 基 )-6- 异 丙 基 - 嘧 啶 -2- 基胺 ； 4- 异丙基 -6-( 顺式 -5- 甲基 - 六氢 - 吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2- 基 )- 嘧啶 -2- 基 胺； 4- 异丙基 -6-( 顺式 - 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R， R)-4- 异 丙基 -6-( 顺式 - 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4- 甲基 -6-(3- 甲 基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 甲基 -6-( 顺式 - 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4， 5- 二 甲 基 -6- 哌 嗪 -1- 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4， 5- 二 甲 基 -6-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-5， 6- 二 甲基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4， 5- 二甲基 -6-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-( 顺式 - 六氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5- 基 )-5， 6- 二甲基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4， 5- 二甲 基 -6-( 顺式 -5- 甲基 - 六氢 - 吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4， 5- 二甲 基 -6-( 顺式 - 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (S， S)-4-(2， 5- 二氮 杂 - 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-5， 6- 二 甲 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)-4-(3- 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-6- 乙基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4- 乙基 -6-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧 啶 -2- 基胺 ； (R， R)-(4- 乙基 -6- 六氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 乙 基 -6-(c/s- 六氢 - 吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R， R)-(4- 乙基 -6- 八 氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 环丙基 -6-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)-4- 环 丙 基 -6-3- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4- 环 丙 基 -6-( 顺 式 - 八 氢 - 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4- 环 丁 基 -6- 哌 嗪 -1- 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4- 环 丁 基 -6-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )-6- 环丁基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4- 环丁基 -6-(3- 甲基氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4- 环 丁 基 -6-( 顺 式 - 六 氢 - 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 咯 -5- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 环丁基 -6-( 顺式 - 六氢 - 吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2- 基 )- 嘧 啶 -2- 基胺 ； 4- 环丁基 -6-( 顺式 -5- 甲基 - 六氢 - 吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2- 基 )- 嘧啶 -2- 基 胺； 4- 环丁基 -6-( 顺式 - 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R， R)-(4- 环 丁基 -6- 顺式 - 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 环己基 -6-(4- 甲 基 - 哌嗪 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-(4- 环己基 -6-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧 啶 -2- 基胺 ； 4- 环己基 -6-( 顺式 - 六氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R， R)-4- 环 己 基 -6-( 八 氢 - 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4- 哌 嗪 -1- 基 -6-( 四氢 - 呋喃 -3- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-6-( 四氢 - 呋 喃 -3- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -6-( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(4- 甲 基 - 哌嗪 -1- 基 )-6-( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 甲基氨基 - 吡咯 烷 -1- 基 )-6-( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R， R)-4-( 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 )-6-( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 苄基 -6- 哌嗪 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基 胺； 4- 苄基 -6-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)- 苄基 -6-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R， R)-4- 苄基 -6-( 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 - 喹 唑 啉 -2- 基 胺 ； 4-(4- 哌 嗪 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 - 喹唑啉 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 - 喹唑啉 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 - 喹唑 啉 -2- 基胺 ； (R， R)-4-( 六氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5- 基 )-5A7， 8- 四氢 - 喹唑啉 -2- 基 胺； 4-( 顺式 - 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 - 喹唑啉 -2- 基胺 ； (R， R)-4-( 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 - 喹唑啉 -2- 基胺 ； (S， S)-4-(2， 5- 二氮杂 - 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 - 喹唑啉 -2- 基胺 ； 4-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )-6， 7- 二 氢 -5H- 环 戊 二 烯 并 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R， R)-4-(4- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 环戊二烯并嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 叔丁基 -6- 哌嗪 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基 胺； 4- 叔丁基 -6-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4- 叔丁基 -6-(3- 甲基氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R， R)-4- 叔 丁 基 -6-( 八 氢 - 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6- 环戊基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (R， R)-4- 环戊基 -6-( 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 环戊基 -6-( 顺 式 -5- 甲基 - 六氢 - 吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R， R)-4- 环戊基 -6-( 六 氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 环戊基 -6-( 顺式 -1， 7- 二氮杂 - 螺 [4.4] 壬 -7- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6- 环戊基 - 嘧啶 -2- 基 胺； 4- 环戊基 -6-( 反式 - 六氢 - 吡咯并 [3， 4-b][1， 4] 氢 - 吡咯并 [3， 4-b][1， 4] 嗪 -6- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 环 戊基 -6-( 六氢 - 吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 环戊基 -6-( 顺式 - 六 嗪 -6- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (2- 氨基 - 乙基 )-6- 异丙基 - 嘧 啶 -2， 4- 二胺 ； 4-(3- 氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6- 异丙基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(1， 7- 二氮 杂 - 螺 [4.4] 壬 -7- 基 )-6- 异丙基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； N4-(2- 氨基 - 乙基 )-6- 异丙基 -N4- 甲 基 - 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4-( 顺式 - 六氢 - 吡咯并 [3， 4-b][1， 4] 啶 -2- 基胺 ； 4-( 反式 - 六氢 - 吡咯并 [3， 4-b][1， 4] 嗪 -6- 基 )-6- 异丙基 - 嘧 嗪 -6- 基 )-6- 异丙基 - 嘧啶 -2- 基胺； 4- 异丙基 -6-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-7， 8- 二 氢 -5H- 吡 喃 并 [4， 3-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R， R)-4-( 八 氢 - 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 )-7， 8- 二 氢 -5H- 吡 喃 并 [4， 3-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)-4-(3- 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-7， 8- 二 氢 -5H- 吡 喃 并 [4， 3-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)-4-(3- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-7， 8- 二氢 -5H- 吡喃并 [4， 3-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -7， 8- 二氢 -5H- 吡 喃并 [4， 3-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 丁基 -5- 甲氧基 -6- 哌嗪 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 丁 基 -6-[1， 4] 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 -5- 甲 氧 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4-(3- 氨 基 - 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 )-6- 丁基 -5- 甲氧基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6- 丁 基 -5- 甲氧基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (S)-4-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6- 丁基 -5- 甲氧基 - 嘧 啶 -2- 基胺 ； (R)-4- 丁基 -5- 甲氧基 -6-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (S)-4- 丁基 -5- 甲氧基 -6-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 丁基 -5- 甲 4 氧基 -6-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； N -(2- 氨基 - 乙基 )-6- 丁基 -5- 甲氧 4 基 -N4- 甲基 - 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N -(2- 氨基 - 乙基 )-6- 丁基 -5- 甲氧基 - 嘧啶 -2， 4- 二 胺； 4-(3- 氨 基 - 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 )-6- 环 戊 基 -5- 甲 氧 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4- 环 戊 基 -6-[1， 4] 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 -5- 甲 氧 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)-4-(3- 氨 基 - 吡 咯烷 -1- 基 )-6- 环戊基 -5- 甲氧基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (S)-4- 环戊基 -5- 甲氧基 -6-(3- 甲基 4 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； N -(2- 氨基 - 乙基 )-6- 环戊基 -5- 甲氧基 -N4- 甲 基 - 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4-(2- 氨基 - 乙基 )-6- 环戊基 -5- 甲氧基 - 嘧啶 -2I4- 二胺 ； 4-[1， 4] 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )-6- 甲 氧 甲 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (S)-4-(3- 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-6- 甲 氧 甲 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (S)-4- 甲 氧 甲 基 -6-(3- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4- 环 丙 基 -6-( 顺 式 -5- 甲 基 - 六 氢 - 吡 咯 并 [3， 4-c] 吡 咯 -2- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 环丙基 -6- 哌嗪 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 氨基 - 氮杂 环丁烷 -1- 基 )-6- 环丙基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6- 环丙基 - 嘧 啶 -2- 基胺 ； 4- 环丙基 -6-( 顺式 - 六氢 - 吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (S)-4- 异丙基 -6-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (S)-4-(3- 氨基 - 吡咯 烷 -1- 基 )-6- 异丙基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6- 叔丁基 - 嘧 啶 -2- 基胺 ； 4- 叔丁基 -6-( 顺式 -5- 甲基 - 六氢 - 吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2- 基 )- 嘧啶 -2- 基 胺； (S)-4-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6- 叔丁基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (S)-4- 叔丁基 -6-(3- 甲 基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； N4-(2- 氨基 - 乙基 )-6- 叔丁基 -N4- 甲基 - 嘧 啶 -2， 4- 二胺 ； 4- 叔丁基 -6-( 顺式 - 六氢 - 吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6- 叔丁基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 叔丁基 -6-(3， 8- 二氮 杂 - 二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6- 丁基 - 嘧 啶 -2- 基胺 ； 4- 丁基 -6-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4- 丁基 -6-(3- 甲基 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； N4-(2- 氨基 - 乙基 )-6- 丁基 -N4- 甲基 - 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4- 丁基 -6-( 顺式 -5- 甲基 - 六氢 - 吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2- 基 )- 嘧啶 -2- 基 胺； 丁基 -6-( 顺式 - 六氢 - 吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 丁基 -6-( 顺 式 - 八 氢 - 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4- 丁 基 -6- 哌 嗪 -1- 基 - 嘧 啶 -2- 基胺 ； 4- 丁基 -6-(3， 8- 二氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(4- 甲 基 - 哌嗪 -1- 基 )-6- 丙基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-( 顺式 -5- 甲基 - 六氢 - 吡咯并 [3， 4-c] 吡 咯 -2- 基 )-6- 丙基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 异丁基 -6-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基 胺； 4- 异 丁 基 -6- 哌 嗪 -1- 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)-4- 异 丁 基 -6-(3- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6- 异丁基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (S)-4- 乙 基 -6-(3- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)-4- 金 刚 烷 -1- 基 -6-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 金刚烷 -1- 基 -6-(4- 甲 基 - 哌嗪 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(4- 甲基 - 四氢 - 吡喃 -4- 基 )-6- 哌嗪 -1- 基 - 嘧 啶 -2- 基胺 ； 4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-6-(4- 甲基 - 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6-(4- 甲基 - 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨 基 - 吡 咯 4-( 反 式 -2- 苯 基 - 环 丙 基 )-6- 哌 嗪 -1- 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 烷 -1- 基 )-6-( 反式 -2- 苯基 - 环丙基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-6-( 反 式 -2- 苯基 - 环丙基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； N4-(2- 氨基 - 乙基 )-6-( 反式 -2- 苯基 - 环丙 基 )- 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； (R)-4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6-( 反式 -2- 苯基 - 环丙 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6- 茚满 -2- 基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6- 茚满 -2- 基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 茚满 -2- 基 -6-(4- 甲 基 - 哌嗪 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4- 茚满 -2- 基 -6-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基 胺 ； 4- 茚 满 -2- 基 -6- 哌 嗪 -1- 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4-(3- 氨 基 - 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 )-6- 苄基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6- 苄基 - 嘧啶 -2- 基 胺； N4-(2- 氨基 - 乙基 )-6- 茚满 -2- 基 - 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； (R)-4-(2， 3- 二氢 - 苯并呋 喃 -2- 基 )-6-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-( 顺式 - 六氢 - 吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2- 基 )-6-(4- 甲基 - 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(2， 3- 二氢 - 苯并 呋喃 -2- 基 )-6- 哌嗪 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6-(2， 3- 二 氢 - 苯并呋喃 -2- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-( 顺式 - 六氢 - 吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2- 基 )-6- 茚 满 -2- 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)-4-(3- 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-6-(4- 甲 基 - 四 氢 - 吡 喃 -4- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6-( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 嘧 啶 -2- 基胺 ； N4-(2- 氨基 - 乙基 )-6-( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4-(2- 氨 基 - 乙基 )-N4- 甲基 -6-( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 吡咯 烷 -1- 基 )-6- 苯乙基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-6- 苯乙基 - 嘧啶 -2- 基 胺； (R)-4-(3- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-6- 苯 乙 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-6-(3， 3， 3- 三氟 - 丙基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -6-(3， 3， 3- 三氟 - 丙 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6-(3， 3， 3- 三氟 - 丙基 )- 嘧 啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6-(3， 3， 3- 三氟 - 丙基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 环 戊 基 -5- 甲 氧 基 -6-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4- 环 戊 基 -5- 甲 氧 基 -6- 哌嗪 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4- 环戊基 -5- 甲氧基 -6-(3- 甲基氨基 - 吡咯 烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R， R)-4- 环戊基 -5- 甲氧基 -6-( 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； N4-(2- 氨基 - 乙基 )-N4- 甲基 -6-( 四氢 - 呋喃 -3- 基 )- 嘧 啶 -2， 4- 二胺 ； 4-( 顺式 - 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )-6-( 四氢 - 呋喃 -3- 基 )- 嘧 啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6-( 四氢 - 呋喃 -3- 基 )- 嘧啶 -2- 基 胺； 4-[1， 4] 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 -6-( 四 氢 - 呋 喃 -3- 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (-)-4- 哌 嗪 -1- 基 -6-( 四 氢 - 呋 喃 -3- 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (+)-4- 哌 嗪 -1- 基 -6-( 四 氢 - 呋 喃 -3- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； N4-(2- 氨基 - 乙基 )-6-( 四氢 - 呋喃 -3- 基 )- 嘧啶 -2， 4- 二 胺； N4-(3- 氨基 - 丙基 )-6-( 四氢 - 呋喃 -3- 基 )- 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4- 甲基 -N4-(2- 甲 基氨基 - 乙基 )-6-( 四氢 - 呋喃 -3- 基 )- 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4-(2- 甲基氨基 - 乙基 )-6-( 四 氢 - 呋喃 -3- 基 )- 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 5- 氟 -4- 甲基 -6-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基 胺； 5- 氟 -4- 甲基 -6-( 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 5- 氟 -4- 甲 基 -6- 哌嗪 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-5- 氟 -4- 甲基 -6-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； N4-(2- 氨 基 - 乙 基 )-5- 氟 -6， N4- 二 甲 基 - 嘧 啶 -2， 4- 二 胺 ； 4- 哌 嗪 -1- 基 -6- 吡啶 -4- 基甲基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6- 吡 啶 -4- 基甲基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-6- 吡啶 -4- 基甲基 - 嘧啶 -2- 基 胺； 4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-6- 噻吩 -3- 基甲基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 甲基氨基 - 吡 咯烷 -1- 基 )-6- 噻吩 -3- 基甲基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -6- 噻吩 -3- 基甲基 - 嘧 啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6- 噻吩 -3- 基甲基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-( 顺 4 式 - 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )-6- 噻吩 -3- 基甲基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； N -(2- 氨 基 - 乙基 )-6- 噻吩 -3- 基甲基 - 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-6- 噻吩 -2- 基 甲 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)-4-(3- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-6- 噻 吩 -2- 基 甲 基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -6- 噻吩 -2- 基甲基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 吡咯 烷 -1- 基 )-6- 噻 吩 -2- 基 甲 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4-( 顺 式 - 八 氢 - 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 4 啶 -6- 基 )-6- 噻吩 -2- 基甲基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； N -(2- 氨基 - 乙基 )-6- 噻吩 -2- 基甲 4 基 - 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N -(2- 氨基 - 乙基 )-6- 甲氧甲基 - 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4-(3- 氨基 - 氮 杂环丁烷 -1- 基 )-6- 甲氧甲基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4- 甲氧甲基 -6-(3- 甲基氨基 - 吡咯 烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6- 甲氧甲基 - 嘧啶 -2- 基 胺； 4- 甲氧甲基 -6-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 甲氧甲基 -6- 哌嗪 -1- 基 - 嘧 啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )-6- 甲氧甲基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (R， R)-4- 甲氧 甲 基 -6-( 八 氢 - 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-6-( 四 氢 - 呋 喃 -2- 基 甲 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)-4-(3- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-6-( 四氢 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-( 顺式 -5- 甲基 - 六氢 - 吡咯 并 [3， 4-c] 吡咯 -2- 基 )-6-( 四氢 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -6-( 四 氢 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-( 顺式 - 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )-6-( 四 氢 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(4- 氯 - 苄基 )-6-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4-(4- 氯 - 苄 基 )-6- 哌 嗪 -1- 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)-4-(4- 氯 - 苄 基 )-6-(3- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)-4-(3- 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-6-(4- 氯 - 苄基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(4- 氯 - 苄基 )-6-( 顺式 -5- 甲基 - 六 氢 - 吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(4- 氯 - 苄基 )-6-( 顺式 - 六氢 - 吡 咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； N4-(2- 氨基 - 乙基 )-6-(4- 氯 - 苄基 )-N4- 甲 基 - 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4- 乙氧甲基 -6-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 乙氧基 甲 基 -6- 哌 嗪 -1- 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)- 乙 氧 基 甲 基 -6-(3- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)- 乙氧基甲基 -6-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基 胺； 异丙氧基甲基 -6-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 异丙氧基甲 基 -6- 哌嗪 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)- 异丙氧基甲基 -6-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧 啶 -2- 基胺 ； 4- 异丙氧基甲基 -6-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 苯乙基 -6- 哌 嗪 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6- 苯乙基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6-( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； N4-(2- 氨基 - 乙 基 )-6- 苄基 -N4- 甲基 - 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4- 茚满 -2- 基 -6-( 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-7， 8- 二氢 -5H- 吡喃并 [4， 3-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 - 喹唑啉 -2- 基胺 ； 4-( 顺式 -5- 甲基 - 六氢 - 吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2- 基 )-7， 8- 二氢 -5H- 吡喃并 [4， 3-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6- 苯基 - 环丙基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ( 非 对 映 异 构 体 1) ； (R)-4-(3- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-6-(2- 苯 基 - 环 丙 基 )- 嘧 啶 -2- 基胺 ( 非对映异构体 2) ； 4- 环戊基 -6-( 顺式 -1， 7- 二氮杂 - 螺 [4.4] 壬 -7- 基 )- 嘧 啶 -2- 基胺 ( 对映异构体 1) ； 4- 环戊基 -6-( 顺式 -1， 7- 二氮杂 - 螺 [4.4] 壬 -7- 基 )- 嘧 啶 -2- 基胺 ( 对映异构体 2) ； (R)-4- 异丙氧基甲基 -6-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧 啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6- 异丙氧基甲基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 异丙 氧基甲基 -6- 哌嗪 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 异丙氧基甲基 -6-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 嘧 啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6- 异丙氧基甲基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 异丙氧基甲基 -6-(8- 甲基 -3， 8- 二氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4- 环 丙 氧 基 甲 基 -6-(3- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )- 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)-(4- 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-6- 环丙氧基甲基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 环丙氧基甲基 -6- 哌嗪 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基 胺； 4- 环丙氧基甲基 -6-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 氨基 - 氮杂环丁 烷 -1- 基 )-6- 环丙氧基甲基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 环丙氧基甲基 -6-(8- 甲基 -3， 8- 二氮 杂 - 二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4- 叔丁氧基甲基 -6-(3- 甲基氨基 - 吡 咯烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6- 叔丁氧基甲基 - 嘧 啶 -2- 基胺 ； 4- 叔丁氧基甲基 -6- 哌嗪 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 叔丁氧基甲基 -6-(4- 甲 基 - 哌嗪 -1- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6- 叔丁氧基甲基 - 嘧 啶 -2- 基胺 ； 4- 叔丁氧基甲基 -6-(8- 甲基 -3， 8- 二氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 嘧 啶 -2- 基胺 ； 4- 乙基 -6-(8- 甲基 -3， 8- 二氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(8- 甲 基 -3， 8- 二 氮 杂 - 二 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6- 丙 基 - 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4- 异 丙 基 -6-(8- 甲基 -3， 8- 二氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 环戊基 -6-(8- 甲 基 -3， 8- 二氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 嘧啶 -2- 基胺 ； 及其可药用盐。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2008/008359 中描 述的那些 ： 8- 氯 -4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 6， 8- 二氯 -4-( 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； 8- 氯 -4-(4- 异丙基 -[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； 4-(3- 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-6， 8- 二 氯 - 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)-6， 8- 二氯 -4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； (R)-4-(3- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )- 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 8- 氯 -4-[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 氯 -4-( 八 氢 - 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 氯 -8-( 八 氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 氯 -4-(4- 甲 基 -[1， 4] 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )- 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (S， S)-8- 氯 -4-(2， 5- 二氮杂 - 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； 8- 氯 -4-(3- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )- 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (S)-4-(3- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )-8- 氯 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 氯 -4- 哌 嗪 -1- 基 - 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 8- 氯 -4-(3- 二 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-8- 氯 - 苯 并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S)-8- 氯 -4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-8- 氯 -4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-8- 溴 -4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 溴 -4-( 六氢 - 吡咯并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 二甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； 4- 哌嗪 -1- 基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-8- 氯 -4-(3- 二甲基氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )- 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)-4-(3- 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-8- 氯 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S)-4-(3- 氨基甲基 - 吡咯烷 -1- 基 )-8- 氯 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 氯 -4-( 六氢 - 吡咯并 [3， 4-c] 吡 咯 -2- 基 )- 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)-4-(3- 氨 基 - 哌 啶 -1- 基 )-8- 氯 - 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4-(3- 氨 基 甲 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-8- 氯 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基甲基 - 吡咯 烷 -1- 基 )-8- 氯 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 6， 8- 二氯 -4- 哌嗪 -1- 基 - 苯 并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 6， 8- 二氯 -4-[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S， S)-4-(2， 5- 二氮杂 - 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯并 [415] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 氯 -4-(4- 异丙基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 6， 8- 二氯 -4-(3- 二甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-( 八氢 - 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 6， 8- 二氯 -4-( 八氢 - 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S， S)-6， 8- 二氯 -4-(2， 5- 二氮杂 - 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-8- 氟 -4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 氟 -4-( 六氢 - 吡咯并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 基 )- 苯并 [4， 4 4 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 氟 -N - 甲基 -N -(1- 甲基 - 吡咯烷 -3- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； (R)-8-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-9- 氧杂 -1， 5， 7- 三氮杂 - 芴 -6- 基胺 ； 8-( 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )-9- 氧杂 -1， 5， 7- 三氮 杂 - 芴 -6- 基胺 ； 4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 溴 -4-( 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )- 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； 7- 溴 -4-( 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )- 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； (S)-8- 溴 -4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； (R)-8- 溴 -4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； (S， S)-8- 溴 -4-(2， 5- 二氮杂 - 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 溴 -4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； (S)-4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-7- 三氟甲基 - 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-7- 三氟甲基 - 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S， S)-4-(2， 5- 二氮杂 - 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-7- 三氟甲基 - 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-7- 三氟甲基 - 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 7- 溴 -4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1-y])- 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-7- 溴 4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S)-7- 溴 -4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-( 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )-7- 三氟甲基 - 苯并 [4， 5] 噻 吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 7- 氯 -4-( 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )- 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-7- 氯 -4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S)-7- 氯 -4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S， S)-7- 氯 -4-(2， 5- 二氮杂 - 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯 并 [4I5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 7- 氯 -4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 噻 吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 氯 -4-( 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )- 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S)-8- 氯 -4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5]噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-8- 氯 -4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 氯 -4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S， S)-8- 氯 -4-(2， 5- 二氮杂 - 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 氯 -4-( 六氢 - 吡咯并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 氟 -4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 氟 -4-( 六氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S)-8- 氯 -4-(3- 乙基氨基 - 哌啶 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-8- 氯 -4-(3- 乙基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (S)-8- 氯 -4-(3- 甲 基 氨 基 - 哌 啶 -1- 基 )- 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； (S)-8- 氯 -4-(3- 二甲基氨基 - 哌啶 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； (R)-8- 氟 -4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； (S， S)-7- 溴 -4-(2， 5- 二氮杂 - 二环 p[2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯并 [4， 5] 噻吩 并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(6- 氨基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0]hex-3- 基 )-8- 氯 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(2- 氨基甲基 - 吡咯烷 -1- 基 )-8- 氯 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 氯 -4-( 六氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (R， R)-8- 氯 -4-(2， δ- 二氮杂 - 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R， R)-8- 氯 -4-( 八 氢 - 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 氯 -4-( 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 )- 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)-4-(3- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-9- 三氟甲基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S， S)-4-(2， 5- 二氮 杂 - 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-9- 甲氧基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 9- 甲 氧 基 -4- 哌 嗪 -1- 基 - 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (S)-4-(3- 氨 基 - 哌 啶 -1- 基 )-9- 甲氧基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 9- 甲氧基 -4-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 8- 甲 氧 基 -4-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -9- 三氟甲基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-9- 三氟甲基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S)-4-(3- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )-9- 三氟甲基 - 苯并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S)-4-(3- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )-8， 9- 二氯 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S， S)-4-(2， 5- 二氮杂 - 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-9- 三氟甲基 - 苯并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； ( 顺 式 )-8- 氯 -4-( 六 氢 - 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 N4-(2- 氨基 - 乙基 )-8- 氯 -N4- 甲 咯 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 基 - 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2， 4- 二 胺 ； 8- 氯 -4-(3， 8- 二 氮 杂 - 二 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S， S)-8， 9- 二氯 -4-(2， 5- 二氮杂 - 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-8， 9- 二氯 -4(3- 甲 基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-9- 甲氧基 -4-(3- 甲 基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8， 9- 二氯 -4-(4- 甲 基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-8- 甲氧基 -4-(3- 甲基氨 基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 氨基甲基 - 氮杂环丁 烷 -1- 基 )-8- 氯 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8， 9- 二氯 -4- 哌嗪 -1- 基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； ( 顺式 )-8- 甲氧基 -4-( 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S， S)-8- 氯 -4-(5- 甲基 -2， 5- 二氮 杂 - 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S)-4-(3- 氨基 - 哌 啶 -1- 基 )-8- 甲氧基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-4-(3- 氨基 - 吡咯 烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-3- 氯 -8-(3- 甲基氨基 - 吡咯 4 烷 -1- 基 )-9- 氧杂 -1， 5， 7- 三氮杂 - 芴 -6- 基胺 ； N - 氮杂环丁烷 -3- 基甲基 -8- 氯 - 苯 4 并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N - 氮杂环丁烷 -3- 基 -8- 氯 - 苯并 [4， 5] 呋喃 4 [3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N -(2- 氨基 - 乙基 )-8- 氯 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； (S， S)-4-(2， 5- 二氮杂 - 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-8- 甲氧基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； ( 顺式 )-4-( 六氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5- 基 )-8- 甲氧基 - 苯 并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 2-[8- 氯 -4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 ]- 乙醇 ； 2-[4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 ]- 乙醇 ； ( 顺式 )-2-[8- 氯 -4- 八氢 - 吡咯 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )- 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 氨 基 ]- 乙 醇 ； 2-[8- 甲 氧 基 -4-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 ]- 乙醇 ； [8- 氯 -4-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ]- 环丙基 - 胺 ； [8- 氯 -4-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ]- 异丁基 - 胺 ； 烯丙基 -[8- 氯 -4-(4- 甲 1 基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ]- 胺 ； N -[8- 氯 -4-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ]- 丙烷 -1， 3- 二胺 ； [8- 氯 -4-(4- 甲 基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ]-(2- 甲基硫烷基 - 乙基 )- 胺 ； [8- 氯 -4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ]- 甲基 - 胺 ； (S， S)-2-[8- 氯 -4-(2， 5- 二 氮 杂 - 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基氨基 ]- 乙醇 ； 2-[8- 氯 -4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 ]- 乙醇 ； 2-[8- 氯 -4-(4- 甲基 -[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 ]- 乙醇 ； 8- 氯 -4-(3， 5- 二甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-8- 氯 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (2S， 5R)-8- 氯 -4-(2， 5- 二甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S)-8- 氯 -4-(2- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d3 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-8- 氯 -4-(2- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； (S)-8- 氯 -4-(5- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 胺； (R)-8- 氯 -4-(5- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 苯 并 [4， 9- 氟 -4-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)-9- 氟 -4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 9- 氟 -4- 哌嗪 -1- 基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 氨基 - 氮杂环丁 烷 -1- 基 )-9- 氟 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-8- 三 氟 甲 基 - 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)-4-(3- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-8- 三氟甲基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S)-4-(3- 氨基 - 哌 啶 -1- 基 )-8- 三氟甲基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -8- 三 氟甲基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S， S)-4， 2， 5- 二氮杂 - 二环 [2.2.1]庚 -2- 基 )-8- 三氟甲基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 氨基 - 氮杂环丁 烷 -1- 基 )-8- 三氟甲基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8， 9- 二氟 -4-(4- 甲 基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8， 9- 二氟 -4- 哌嗪 -1- 基 - 苯 并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S)-4-(3- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )-8， 9- 二氟 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-8， 9- 二氟 -4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S， S)-4-(2， 5- 二氮杂 - 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-8， 9- 二氟 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-8， 9- 二氟 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 9- 氯 -4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (R)-9- 氯 -4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 9- 氯 -4- 哌嗪 -1- 基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； (S)-4-(3- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )-9- 氯 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (S， S)-9- 氯 -4-(2I5- 二氮杂 - 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； 4-(3- 氨 基 - 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 )-9- 氯 - 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； (R)-7- 甲氧基 -4-(3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； (S)-7- 甲 氧 基 -4-(3- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )- 苯 并 [4， 5] 噻 吩 并 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； 7- 甲氧基 --(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； (S)-2-[4-(3- 氨 基 - 哌 啶 -1- 基 )-8- 氯 - 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 氨 基 ]- 乙醇 ； 2-(8- 氯 -4- 哌嗪 -1- 基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 )- 乙醇 ； 2-[4-(3- 氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-8- 氯 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 ]- 乙 醇； [8- 氯 -4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ]- 二甲基 - 胺 ； 及其可药用盐。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2009077608 中 描述的那些 ： 4- 环 己 基 氧 甲 基 -6-(3-( 甲 基 氨 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4- 环己基氧甲基 -6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-( 环丙基甲 氧基甲基 )-6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-( 环丙基甲氧基甲 基 )-6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环丁氧基甲基 -6-(3-( 甲基 氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环丁氧基甲基 -6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯 烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环戊氧甲基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环 戊 氧 甲 基 -6-((3R)-3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4- 异 丙 氧 基 甲 基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 异丙氧基甲基 -6-((3R)-3-( 甲 基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 异丁氧基甲基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁 烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 异丁氧基甲基 -6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(2， 2- 二 甲 基 丙 氧 基 甲 基 )-6-(3-( 甲 基 氨 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(2， 2- 二 甲 基 丙 氧 基 甲 基 )-6-((3R)-3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4- 叔丁氧基甲基 -6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-( 环戊 基甲氧基甲基 )-6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-( 环戊基甲氧基甲 基 )-6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(((1S， 2R， 4R)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基氧基 ) 甲基 )-6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(((1S， 2R， 4R)- 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 氧 基 ) 甲 基 )-6-((3R)-3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 苄基氧基甲基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 苄基氧 基甲基 -6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 6- 甲氧甲基 -4-((3R)-3-( 甲 基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 6- 甲氧甲基 -4-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6- 苯氧基甲基嘧啶 -2- 胺 ； 6-(2- 甲氧 乙基 )4-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(4- 氟苯氧基甲基 )-6-(3-( 甲 基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(2， 4- 二氟苯氧基甲基 )-6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3， 4- 二氟苯氧基甲基 )-6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁 烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(2， 4- 二氟苯氧基甲基 )-6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(3， 4- 二 氟 苯 氧 基 甲 基 )-6-((3R)-3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基氮杂环丁烷 -1- 基 )-6- 异丙氧基甲基嘧啶 -2- 胺 ； 4-((3R)-3- 氨基吡 咯烷 -1- 基 )-6- 异丙氧基甲基嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6-( 四 氢 吡 喃 -4- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(3-( 甲 基 氨 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 )-6-((S)- 四 氢 呋 喃 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-6-((S)- 四氢呋喃 -2- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(3-( 甲 基 氨 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 )-6-((R)- 四 氢 呋 喃 -2- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-6-((R)- 四氢呋喃 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(2-(4- 氯 苯 氧 基 ) 丙 -2- 基 )-6-(3-( 甲 基 氨 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(2-(4- 氯苯氧基 ) 丙 -2- 基 )-6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 6-((R)-1- 甲氧乙基 )-4-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3-( 甲基氨 基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6-((R)- 苯基 ( 甲氧基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-((3R)-3-( 甲基氨 基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-6-((R)- 苯基 ( 甲氧基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂 环丁烷 -1- 基 )-6-((S)- 苯基 ( 甲氧基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环己基氧甲基 -6-[3- 甲 基 -3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 异丁氧基甲基 -6-[3- 甲基 -3-( 甲 基 氨 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4- 异 丙 氧 基 甲 基 -6-[3- 甲 基 -3-( 甲 基 氨 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(1， 1- 二 甲 基 -2- 甲 氧 乙 基 )-6-(3-( 甲 基 氨 基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(2- 异丙氧基乙基 )-6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环 丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(1-( 甲氧基甲基 ) 环戊基 )-6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯 烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[3- 甲 基 -3-( 甲 基 氨 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ]-6-[(2S)- 四 氢呋喃 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[( 二环丙基甲氧基 ) 甲基 ]-6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环 丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(1-( 甲氧基甲基 ) 环戊基 )-6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁 烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 甲基 3-(((2- 氨基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲酸酯 ； 甲基 -4-(((2- 氨基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁 烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲酸酯 ； 甲基 -2-(((2- 氨基 -6-(3-( 甲基氨 基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲酸酯 ； 4-(3-( 甲基氨基 ) 氮 杂环丁烷 -1- 基 )-6-((4-( 甲基磺酰 ) 苄基氧基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6-((3-( 甲基磺酰 ) 苄基氧基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 2-[3-(((2- 氨 基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 甲基 ) 苯基 ] 丙 -2- 醇 ； [3-(((2- 氨基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 甲基 ) 苯 基 ] 甲醇 ； [4-(((2- 氨基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 甲基 ) 苯基 ] 甲醇 ； [2-(((2- 氨基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )甲氧基 ) 甲基 ) 苯基 ] 甲醇 ； 3-[((2- 氨基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 甲基 ] 苯甲酸 ； 3-[((2- 氨基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 甲基 ] 苯甲酰胺 ； 和 3-[((2- 氨基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁 烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 甲基 ]-N- 丁基苯甲酰胺， 或其盐。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2009/056551 中描述的那些 ： 4-[(3R)-3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四 氢 苯 并 呋 喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基氮杂环丁烷 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 嘧啶 -6- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[3- 甲基 -3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7， 8， 9- 四氢苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3-( 甲基 氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 ； 4-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环 丁烷 -1- 基 ]-6， 7， 8， 9- 四氢苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 ； 4-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四 氢 苯 并 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 ； 4-[(3R)-3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-7， 8， 9， 10- 四 氢 -6H- 芳 庚 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[3-( 甲 基 氨 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ]-7， 8， 9， 10- 四氢 -6H- 芳庚并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨 基吡咯烷 -1- 基 ]-7， 8， 9， 10- 四氢 -6H- 芳庚并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[3- 甲 基 -3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ]-7， 8， 9， 10- 四氢 -6H- 芳庚并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ]-7， 8- 二氢 -6H- 环戊二烯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-7， 8- 二氢 -6H- 环戊 4 二烯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； N -[(3R)-1-( 甲基吡咯烷 -3- 基 ] 氨基 -6， 7， 8， 9- 四氢苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢苯并呋 喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； (S)-4-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 和 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶及其盐。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2009/068512 中描 述的那些 ： 4-( 环丙基甲基 )-6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环丙 基甲基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环丙基甲基 -6-((3R)-3- 氨 基吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环丙基甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环丙基 甲基 -6-(3- 甲基 -3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基氮杂环丁 烷 -1- 基 )-6- 环丙基甲基 - 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环丙基甲基 -6-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(4- 氨基哌啶 -1- 基 )-6- 环丙基甲基 - 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环丙基甲基 -6-((4aR， 7aR)- 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环丙基甲基 -6-((3S)-3-( 甲基 氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； (R)-4- 环丙基甲基 -6-[(N- 甲基吡咯烷 -3- 基 ) 胺 ] 嘧啶 -2- 胺 ； (S)-4- 环丙基甲基 -6-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； (R)-4- 环丙基甲 基 -6-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环丙基甲基 -6-[3-( 吡咯烷 -1- 基 ) 氮杂环丁 烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-( 环丙基甲基 )-6-( 六氢吡咯并 [1， 2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； (S)-4-( 环丙基甲基 )-6-( 六氢吡咯并 [1， 2-a)]-2(1H)- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 异丙基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 异丙基 -6-((3R)-3-( 甲基 氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 叔丁基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4- 叔丁基 -6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3-( 甲基氨 基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6- 丙基嘧啶 -2- 胺 ； 4-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-6- 丙 基嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环丙基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环丙 基 -6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 乙基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂 环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 乙基 -6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 丁基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 丁基 -6-((3R)-3-( 甲基氨 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环戊基甲基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环戊基甲基 -6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 异丁 基 -6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 异丁基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂 环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(2， 2- 二甲基丙基 )-6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(2， 2- 二甲基丙基 )-6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 反 式 -4-(2- 苯基环丙基 )-6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； (R)-4- 叔丁 基 -6-[(N- 甲基吡咯烷 -3- 基 ) 胺 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(2- 环戊基乙基 )-6-((3R)-3-( 甲基氨 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(2- 环戊基乙基 )-6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(2- 环丙基乙基 )-6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-6-(4- 甲基戊基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6-(4- 甲基戊基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 环戊基丙基 )-6-((3R)-3-( 甲 基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(4- 环己基丁基 )-6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯 烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(4- 环己基丁基 )-6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； (S)-4-(2- 环丙基乙基 )-6-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基氮杂环 丁烷 -1- 基 )-6-( 环戊基甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6-(2， 2， 3， 3- 四甲基环丙基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环丁基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4- 环戊基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-((3R)-3-( 甲 基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-6-(2， 2， 3， 3- 四甲基环丙基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 异丁基 -6-(3- 甲 基 -3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 甲基 -3-( 甲基氨基 ) 氮杂环 丁烷 -1- 基 )-6- 新戊基嘧啶 -2- 胺 ； (S)-4-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6- 新戊基嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6-(1- 甲基环丙基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； (R)-4-( 环丙 基 甲 基 )-6-( 六 氢 吡 咯 并 [1， 2-a] 吡 嗪 -2(1H)- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4- 环 戊 基 -6-(3- 甲 基 -3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环丁基 -6-(3- 甲基 -3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 甲基 -3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6-(2， 2， 3， 3- 四甲基环丙基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； (S)-4-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6-(2， 2， 3， 3- 四甲基环 丙基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6-( 戊 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-6-( 戊 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-((1S， 2S， 4S)- 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 和 4-((1S， 2R， 4S)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺及其盐。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2009/080721 中描 述的那些 ： 2- 异丁基 -6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 ； 2- 环己基甲基 -6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 ； 2-(4- 氟苄基 )-6-(3-( 甲基氨 基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 ； 2- 异丁基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -4- 胺 ； 2- 环 丙 基 -6-(3-( 甲 基 氨 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -4- 胺 ； 2- 叔 丁 基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 ； 2- 异丙基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮 杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 ； 2-( 环丙基甲基 )-6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 ； 6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 )-2-( 苯氧基甲基 ) 嘧啶 -4- 胺 ； 2- 环 丙基 -6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 ； 2- 叔丁基 -6-((3R)-3-( 甲基 氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 ； 2- 异丙基 -6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -4- 胺 ； 6-((3R)-3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 )-2-( 苯 氧 基 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 胺 ； 6-(3- 氨 基 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 )-2- 异 丁 基 嘧 啶 -4- 胺 ； 2- 异 丁 基 -6-(3- 甲 基 -3-( 甲 基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 ； 6-((3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-2- 异丁基 嘧 啶 -4- 胺 ； 2- 环 丁 基 -6-(3-( 甲 基 氨 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -4- 胺 ； 2- 环 丁 基 -6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 ； 2- 环戊基 -6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 ； 2- 环戊基 -6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -4- 胺 ； 2-(2， 2- 二甲基丙基 )-6-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 ； 2-(2， 2- 二甲基丙基 )-6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 ； 2-(2- 环戊 基乙基 )-6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 ； 2- 环己基甲基 -6-(3-( 甲 基 氨 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -4- 胺 ； 2- 环 丙 基 甲 基 -6-((3R)-3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -4- 胺 ； 2- 环 己 基 -6-(3-( 甲 基 氨 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -4- 胺 ； 2- 环己基 -6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 ； 和 2-(4- 氟苄 基 )-6-((3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺， 或其盐。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2009/115496 中描述的那些 ： 7- 环丙基 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 环丙 基 -4-[(3S)-(3- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 7- 乙 基 -4-[4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-7- 丙基呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 7- 环丙基 -4-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 环 丙基 -4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基 吡咯烷 -1- 基 )-7- 环丙基呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基氮杂环丁烷 -1- 基 )-7- 环 丙基呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 环丙基 -4-(3- 甲基 -3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 环丙基 -4-( 哌嗪 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 环 丙基 -4-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 乙基 -4-(3-( 甲基氨 基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 乙基 -4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡 4-[(3R)-3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 ]-7- 乙 基 呋 喃 咯 烷 -1- 基 ) 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 乙基 -4-(3- 甲基 -3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 7- 乙 基 -4-( 哌 嗪 -1- 基 ) 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(3-( 甲 基 氨 基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 )-7- 丙基呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯 烷 -1- 基 ]-7- 丙基呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3-( 氨基吡咯烷 -1- 基 )-7- 丙基呋 喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 甲基 -3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ]-7- 丙基呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-( 哌嗪 -1- 基 ]-7- 丙基呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 异丙基 -4-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 异丙基 -4-[(3R)-3-( 甲基 氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 苄基 -4-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁 烷 -1- 基 ] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 苄基 -4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 环丁基 -4-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 环丁基 -4-[(3R)-3- 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 环 戊 基 -4-(3-( 甲 基 氨 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ) 呋 喃 [3， 2d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 7- 环 戊 基 -4-[(3R)-3- 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 异丁基 -4-(3-( 甲 基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 异丁基 -4-[(3R)-3- 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 )-7- 苯基 呋喃 [3， 2d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-7- 苯基呋喃 [3， 2d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 7- 叔丁基 -4-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 叔 丁基 -4-[(3R)-3- 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 环丙基 -4-(3-( 甲 基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2d] 嘧啶 -2- 胺 ； 6- 氯 -7- 环丁基 -4-(3-( 甲基 氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 6- 氯 -7- 环丙基 -4-(3-( 甲基氨 基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 6- 氯 -7- 环丙基 -4-[(3R)-3-( 甲基 氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 6- 氯 -7- 异丙基 -4-(3-( 甲基氨基 ) 氮 杂环丁烷 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 6- 氯 -7- 异丙基 -4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 6- 氯 -7- 环戊基 -4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡 咯烷 -1- 基 ] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 )-7-( 四 氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 2- 氨基 -7- 异丙基 -4-((3R)-3-( 甲基氨 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -6- 甲腈 ； 2- 氨基 -7- 环丙基 -4-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -6- 甲腈 ； 7-(1-( 甲氧基甲基 ) 环丙基 )-4-(3-( 甲 基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺及其盐。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2007/090852 中描 述的那些 ： [(R)-1-(2- 氨基 -8- 氯苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d]- 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 ] N- 甲基胺 ； [(S)-1-(2- 氨基 -8- 氯苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d]- 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 ] N- 甲 基 胺 ； [1-(2- 乙 基 氨 基 -8- 氯 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d]- 嘧 啶 -4- 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 ]N- 乙基胺 ； 4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； 8- 甲基 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； 8- 氟 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； 8- 溴 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； 7- 氯 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； N-[1-(2- 氨基 -8- 氯苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基 ] N- 甲基胺 ； 4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； 8- 溴 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； 8- 甲基 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； 8- 氟 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 甲氧基 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； 4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-8- 三氟甲氧基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 9- 氟 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； 9- 甲基 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； 9- 甲氧基 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 7- 甲基 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 7- 甲氧基 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-7- 三氟甲基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 6- 氯 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 6- 甲基 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 6- 甲氧基 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 甲氧基 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-8- 三氟甲氧基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 9- 氟 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 9- 甲基 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 9- 甲氧基 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 7- 甲基 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 7- 甲氧基 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-7- 三氟甲基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 6- 氯 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 6- 甲基 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 6- 甲氧基 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 氯 -4-[3-( 环丙基甲基 - 氨基 )- 吡咯烷 -1- 基 ]- 苯 并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 氯 -4-((R)-3- 二甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯 并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-((R)-3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-8- 氯 - 苯并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 8- 氯 -4-(4- 甲 基 氨 基 - 哌 啶 -1- 基 )- 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4-(4- 氨 基 - 哌 啶 -1- 基 )-8- 氯 - 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4-(3- 氨 基 - 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 )-8- 氯 - 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； [8- 氯 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 ]- 甲基 - 胺 ； [8- 氯 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ]- 二甲基 - 胺 ； N-[8- 氯 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 ]- 乙 酰 胺 ； N-[8- 氯 -4-((R)-3- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ]- 甲基磺酰胺 ； [8- 氯 -4-((R)-3- 甲基氨 基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ]- 环丙基 - 胺 ； [8- 氯 -4-(3- 甲 基 氨 基 - 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 )- 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 ]- 甲 基 - 胺 ； [8- 氯 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ]- 二 甲基 - 胺 ； N-[8- 氯 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 ]- 乙酰胺 ； N-[8- 氯 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ]- 甲基磺酰胺 ； [8- 氯 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ]- 环丙基 - 胺及其盐。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2007/090853 中描述的那些 ： [(R)-1-(2- 氨基 -8- 氯苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d]- 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 ] N- 甲基胺 ； 4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； 8- 甲基 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； 8- 氟 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； 8- 溴 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； 7- 氯 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 甲氧基 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； 4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-8- 三氟甲氧基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； 9- 氟 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -11- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； 9- 甲基 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； 9- 甲氧基 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 7- 甲基 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 7- 甲氧基 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-7- 三氟甲基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 6- 氯 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 6- 甲基 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 6- 甲氧基 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 氯 -4-[3-( 环丙基甲基 - 氨基 )- 吡咯烷 -1- 基 ]- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 氯 -4-((R)-3- 二甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-((R)-3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-8- 氯 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； [8- 氯 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 ]- 甲基 - 胺 ； [8- 氯 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ]- 二甲基 - 胺 ； N-[8- 氯 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ]- 乙酰胺 ； N-[8- 氯 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 ]- 甲 基 磺 酰 胺 ； [8- 氯 -4-((R)-3- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ]- 环丙基 - 胺。一些所述的化合物和 / 或其盐或酯将以不同的立体异构体形式存在。所有这些形式是本发明的主题， 只要是与嘧 啶环 4- 位中的吡咯烷环连接的氨基显示为 R- 构型即可。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2007/090854 中 描述的那些 ： [1-(2- 乙基氨基 -8- 氯苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d]- 嘧啶 -4- 基 ) 氮杂环丁 烷 -3- 基 ]N- 乙基胺 ； N-[1-(2- 氨基 -8- 氯苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 氮杂环 丁烷 -3- 基 ]N- 甲基胺 ； 4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 溴 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； 8- 甲基 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； 8- 氟 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺 ； 8- 甲氧基 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-8- 三氟甲氧基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 9- 氟 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 9- 甲基 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3，2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 9- 甲氧基 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 7- 甲基 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 7- 甲氧基 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-7- 三氟甲基 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 6- 氯 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 6- 甲基 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 6- 甲氧基 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-8- 氯 - 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； [8- 氯 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ]- 甲基 - 胺 ； [8- 氯 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 苯 并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ]- 二甲基 - 胺 ； N-[8- 氯 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁 烷 -1- 基 ) 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ]- 乙酰胺 ； N-[8- 氯 -4-(3- 甲基氨基 - 氮 杂环丁烷 -1- 基 ) 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ]- 甲基磺酰胺 ； [8- 氯 -4-(3- 甲 基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ]- 环丙基 - 胺。一些 所述的化合物和 / 或其盐或酯将以不同的立体异构体形式存在。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2007/039467 中 描述的那些 ： N-[(R， S)-1-(8- 氯 -2- 甲基苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d]- 嘧啶 -4- 基 )- 吡咯 烷 -3- 基 ]-N- 甲基胺 ； N-[(R， S)-1-(8- 氯苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d]- 嘧啶 -4- 基 )- 吡咯 烷 -3- 基 ]-N- 甲基胺 ； [(R， S)-1-(8- 氯 -2- 甲基苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯 烷 -3- 基 ] 二甲基胺 ； N-[(R)-1-(8- 氯苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 ] N- 甲基胺 ； N-[(S)-1-(8- 氯苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 ]N- 甲基 胺； N-[1-(8- 氯苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基 ] 胺 ； N-[1-(8- 氯 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基 ]N- 甲基胺 ； N-1-(8- 氯苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基 ]N， N- 二甲基胺 ； N-[1-(8- 氯苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基 ]N， N- 二甲基胺 ； [(R， S)-1-(8- 氯苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 ] 胺 ； [(R， S)-1-(8- 氯苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 ] 二甲基胺 ； [(R， S)-1-(8- 甲基苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 ]-N- 甲基胺 ； [(R)-1-(8- 氯苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 ] 胺 ； [(S)-1-(8- 氯苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯 烷 -3- 基 ] ； N-[(R)-1-(8- 三氟甲基苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 ] N- 甲基胺 ； N-[(S)-1-(8- 三氟甲基苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 ] N- 甲基胺 ； N-[(R)-1-(8- 甲基苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 ]N- 甲 基胺 ； N-[(S)-1-(8- 甲基苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 ]N- 甲基胺 ； N-[(R)-1-(8- 氯 -2- 三氟甲基苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 ]N- 甲 基胺 ； N-[(S)-1-(8- 氯 -2- 三氟甲基苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 ] N- 甲基胺 ； N-[1-(8- 氯苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基 ]N- 乙基 胺； [(R， S)-1-(8- 氯苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯烷 -3- 基 ]-N- 甲 基胺 ； N-[1-(8- 氯苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基 ]N- 环丙基胺 ； 和 [(3RS， 4RS)-1-(8- 氯苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -4- 基 )-4- 氟吡咯烷 -3- 基 ]N- 甲基胺。一些所述的化合物和 / 或其盐或酯将以不同的立体异构体形式存在。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2009/071625 中 描述的那些 ： 10-[(3R)-1- 氮杂二环 [2.2.2] 辛 -3- 基甲基 ]-10H- 吩噻嗪 ( 右旋对映异构 体)； 10-[(3S)-1- 氮杂二环 [2.2.2] 辛 -3- 基甲基 ]-10H- 吩噻嗪 ( 左旋对映异构体 ) ； 两 种对映异构体 10-[(3R， 3S)-1- 氮杂二环 [2.2.2] 辛 -3- 基甲基 ]-10H- 吩噻嗪的外消旋混 合物。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2009/134726 中 描述的那些 ： 4- 哌 嗪 -1- 基 -5， 6， 7a， 8， 9， 10， 11， 11a- 八 氢 [1] 苯 并 呋 喃 [2， 3-h] 喹 唑 啉 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-5， 6， 7a， 8， 9， 10， 11， 11a- 八氢 [1] 苯并 呋喃 [2， 3-h] 喹唑啉 -2- 胺 ； (7aS， 11aS)-4- 哌嗪 -1- 基 -5， 6， 7a， 8， 9， 10， 11， 11a- 八氢 [1] 苯并呋喃 [2， 3-h] 喹唑啉 -2- 胺 ； (7aR， 11aR)-4- 哌嗪 -1- 基 -5， 6， 7a， 8， 9， 10， 11， 11a- 八 氢 [1] 苯并呋喃 [2， 3-h] 喹唑啉 -2- 胺 ； 4-(4- 甲基 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-5， 6， 7a， 8， 9， 10， 11， 11a- 八氢 [1] 苯并呋喃 [2， 3-h] 喹唑啉 -2- 胺 ； 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-5， 6， 7a， 8， 9， 10， 11， 11a- 八 氢 [1] 苯 并 呋 喃 [2， 3-h] 喹 唑 啉 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 ]-7a， 8， 9， 10， 11， 11a- 六氢 [1] 苯并呋喃 [2， 3-h] 喹唑啉 -2- 胺 ； 4-[(1R， 5S)-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ]-7a， 8， 9， 10， 11， 11a- 六氢 [1] 苯并呋喃 [2， 3-h] 喹唑 啉 -2- 胺 ； 4-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-5， 6， 7a， 8， 9， 10， 11， 11a- 八氢 [1] 苯并呋喃 [2， 3-h] 喹唑啉 -2- 胺 ； 4-(4- 异丙基 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-5， 6， 7a， 8， 9， 10， 11， 11a- 八 氢 [1] 苯并呋喃 [2， 3-h] 喹唑啉 -2- 胺 ； 4-(4- 环丁基 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-5， 6， 7a， 8， 9， 10， 11， 11a- 八氢 [1] 苯并呋喃 [2， 3-h] 喹唑啉 -2- 胺 ； 反式 -4- 哌嗪 -1- 基 -5， 6， 6a， 7， 8， 9， 10， 10a- 八氢苯并 [h] 喹唑啉 -2- 胺 ； 顺式 -4- 哌嗪 -1- 基 -5， 6， 6a， 7， 8， 9， 10， 10a- 八氢苯并 [h] 喹唑啉 -2- 胺 ； 反式 -4-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ]-5， 6， 6a， 7， 8， 9， 10， 10a- 八氢苯并 [h] 喹唑啉 -2- 胺 ； 反式 -4-[3-( 乙基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ]-5， 6， 6a， 7， 8， 9， 10， 10a- 八 氢 苯 并 [h] 喹 唑 啉 -2- 胺 ； 反 式 -4-[(3R)-3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-5， 6， 6a， 7， 8， 9， 10， 10a- 八 氢 苯 并 [h] 喹 唑 啉 -2- 胺 ； 反 式 -4-[(3R)-3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 ]-5， 6， 6a， 7， 8， 9， 10， 10a- 八 氢 苯 并 [h] 喹 唑 啉 -2- 胺 ； 反 式 -4- 八 氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 -5， 6， 6a， 7， 8， 9， 10， 10a- 八氢苯并 [h] 喹唑啉 -2- 胺 ； 顺式 -4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-5， 6， 6a， 7， 8， 9， 10， 10a- 八氢苯并 [h] 喹 唑啉 -2- 胺 ； 顺式 -4-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-5， 6， 6a， 7， 8， 9， 10， 10a- 八氢苯并 [h] 7， 8， 9， 喹唑啉 -2- 胺 ； 顺式 -4-[ 顺式 - 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ]-5， 6， 6a， 10， 10a- 八氢苯并 [h] 喹唑啉 -2- 胺 ； 顺式 -4-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ]-5， 6， 6a， 7， 8， 9， 10， 10a- 八 氢 苯 并 [h] 喹 唑 啉 -2- 胺 ； 顺 式 -4-[3-( 乙 基 氨 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ]-5， 6， 6a， 7， 8， 9， 10， 10a- 八氢苯并 [h] 喹唑啉 -2- 胺 ； 4- 顺式 - 八氢 -6H- 吡咯 并 [3， 4-6] 吡啶 -6- 基 -6， 7， 7a， 8， 11， 11a- 六氢 -5H-8， 11- 桥亚乙基苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6， 7， 7a， 8， 11， 11a- 六氢 -5H-8， 11- 桥亚乙基苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7， 7a， 8， 11， 11a- 六 氢 -5H-8， 11- 桥亚乙基苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 顺式 - 八氢 -6H- 吡咯 并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 -6， 7， 7a， 8， 9， 10， 11， 11a- 八氢 -5H-8， 11- 桥亚乙基苯并 [6， 7] 芳 庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 或 4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6， 7， 7a， 8， 9， 10， 11，11a- 八氢 -5H-8， 11- 桥亚乙基苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2009/114575 中描 述的那些 ： (R)-4’ -(3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-6′， 7′ - 二氢 -5H- 螺 [ 环戊烷 -1， 8′ - 喹唑啉 ]-2′ - 胺 ； 4′ -( 哌嗪 -1- 基 )-6′， 7′ - 二氢 -5H- 螺 [ 环戊烷 -1， 8′ - 喹唑 啉 ]-2’ -胺； 4′ -(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6’ ， 7′ - 二氢 -5H- 螺 [ 环戊烷 -1， 8’ - 喹唑啉 ]-2′ - 胺 ； (R)-4′ -(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-6′ 7′ - 二氢 -5’ H- 螺 [ 环戊 烷 -1， 8’ - 喹唑啉 ]-2′ - 胺 ； (S)-4’ -(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-6′ 7′ - 二氢 -5’ H- 螺 [ 环 戊烷 -1， 8’ - 喹唑啉 ]-2′ - 胺 ； 4’ -((3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 )-61， 71- 二氢 -5H- 螺 [ 环戊烷 -1， 8′ - 喹唑啉 ]-2′ - 胺 ； 4’ -((3aS， 6aS)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 )-6’ 7’ - 二氢 -5H- 螺 [ 环戊烷 -1， 8′ - 喹唑啉 ]-2′ - 胺 ； 4′ -(1， 4- 二氮 杂环庚烷 -1- 基 )-6′， 7′ - 二氢 -5’ H- 螺 [ 环戊烷 -1， 8′ - 喹唑啉 ]-2’ -胺； 4’ -((4aR， 7aR)- 四氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6(2H， 7H， 7aH)- 基 )-6′， 7’ - 二氢 -5′ H- 螺 [ 环戊 烷 -1， 8′ - 喹唑啉 ]-2′ - 胺 ； N4’ -(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-6′， 7′ - 二氢 -5H- 螺 [ 环戊 烷 -1， 8′ - 喹唑啉 ]-2′， 4′ - 二胺 ； 甲基 4- 氨基 -1-(2’ - 氨基 -6′， 7’ - 二氢 -5′ H- 螺 [ 环戊烷 -1， 8′ - 喹唑啉 ]-4′ - 基 ) 哌啶 -4- 羧酸酯 ； 4- 氨基 -1-(2′ - 氨基 -6’ ， 7′ - 二 氢 -5H- 螺 [ 环戊烷 -1， 8 ′ - 喹唑啉 ]-4’ - 基 ) 哌啶 -4- 羧酸 ； 4 ′ -(3- 氨基氮杂环丁 烷 -1- 基 )-6’ ， 7’ - 二氢 -5′ H- 螺 [ 环戊烷 -1， 8′ - 喹唑啉 ]-2′ - 胺 ； 4′ -(2-( 二甲基氨 基 ) 乙氧基 )-6’ ， 7′ - 二氢 -5′ H- 螺 [ 环戊烷 -1， 8’ - 喹唑啉 ]-2′ - 胺 ； (R)-4′ -(1- 甲 基吡咯烷 -3- 基氧基 )-6′ 7′ - 二氢 -5’ H- 螺 [ 环戊烷 -1， 8’ - 喹唑啉 ]-2′ - 胺 ； 4-( 哌 嗪 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢螺 [ 芳庚并 [d] 嘧啶 -9， 1′ - 环己 ]-2- 胺 ； (R)-4-(3- 氨基吡 咯烷 -1- 基 -5， 6， 7， 8- 四氢螺 [ 芳庚并 [d] 嘧啶 -9， 1′ - 环己 ]-2- 胺 ； 4-((4aR， 7aR)- 四 氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6(2H， 7H， 7aH)- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢螺 [ 芳庚并 [d] 嘧啶 -9， 1’ - 环 己 ]-2- 胺 ； 4-( 哌 嗪 -1- 基 )-1’ ， 3 ′， 5， 6， 7， 8- 六 氢 螺 [ 芳 庚 并 [d] 嘧 啶 -9， 2′ - 茚 ]-2- 胺 ； 和 (R)-4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-1’ ， 3’ ， 5， 6， 7， 8- 六氢螺 [ 芳庚并 [d] 嘧啶 -9， 2′ - 茚 ]-2- 胺。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2008/060767 中 描述的那些 ： 6- 甲基 -4-[(3R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 ]-5， 6- 二氢 - 苯并 [h] 喹 唑啉 -2- 基胺 ； 6- 甲基 -4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-5， 6- 二氢 - 苯并 [h] 喹 唑啉 -2- 基胺 ； 4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚 并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 6- 甲基 -4- 哌嗪 -1- 基 -5， 6- 二氢 - 苯并 [h] 喹唑啉 -2- 基 胺； 4-(3-(R)- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-6， 7- 二 氢 -5H- 苯 并 [6， 7] 芳 庚 并 [1， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4- 哌 嗪 -1- 基 -6， 7- 二 氢 -5H- 苯 并 [6， 7] 芳 庚 并 [1， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺； 1-(3- 甲 基 氨 基 - 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 )-10H-9- 氧 杂 -2， 4- 二 氮 杂 - 菲 -3- 基 胺 ； 1-{3-(R)- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-10H-9- 氧 杂 -2， 4- 二 氮 杂 - 菲 -3- 基 胺 ； 1- 哌 嗪 -1- 基 -10H-9- 氧杂 -2， 4- 二氮杂 - 菲 -3- 基胺 ； 10- 氟 -4-(3-(R)- 甲基氨基 - 吡咯 烷 -1- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 10- 氟 -4-(3- 甲 基 氨 基 - 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 )-6， 7- 二 氢 -5H- 苯 并 [6， 7] 芳 庚 并 [1， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺； 10- 氟 -4- 哌 嗪 -1- 基 -6， 7- 二 氢 -5H- 苯 并 [6， 7] 芳 庚 并 [1， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4-[(3S)-3- 甲 基 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 ]-6， 7- 二 氢 -5H- 苯 并 [6， 7] 芳 庚 并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺 ； 4-((3aR， 6aR)-1- 甲 基 - 六 氢 - 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 咯 -5- 基 )-6， 7- 二 氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-((3R)-3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂 - 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(3- 哌 啶 -1- 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-6， 7- 二 氢 -5H- 苯 并 [6， 7] 芳 庚 并 [1， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4-{(3aR， 6aR)- 六氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -5， 6， 7， 8- 四氢 -1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环辛 -2- 基 胺； 4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7， 8， 9- 四氢 -5H-1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环壬烯 -2- 基胺 ； 4-( 六 氢 - 吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； 4-{3-(R)- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 -5H-1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环壬烯 -2- 基胺 ； 4-({R)-3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 -5H-1， 3- 二氮杂 - 二 苯并 [a， c] 环壬烯 -2- 基胺 ； 4-{(S)-3 ′氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 -5H-1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环壬烯 -2- 基胺 ； 4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 -5H-1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环壬烯 -2- 基胺 ； 4-{(3aS， 6aS)- 六氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 -5H-1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环壬烯 -2- 基胺 ； 4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂 - 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 -5H-1， 3- 二氮杂 - 二 苯并 [a， c] 环壬烯 -2- 基胺 ； 4-{4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-5， 6- 二氢 -7- 氧杂 -1， 3- 二氮 杂 - 二苯并 [a， c] 环庚烯 -2- 基胺 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -5， 6- 二氢 -7- 氧杂 -1， 3- 二氮杂 - 二 苯并 [a， c] 环庚烯 -2- 基胺 ； 4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-5， 6- 二氢 -7- 氧杂 -1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环庚烯 -2- 基胺， 4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-5， 6- 二 氢 -7- 氧杂 -1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环庚烯 -2- 基胺 ； 4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁 烷 -1- 基 )-5， 6- 二氢 -7- 硫杂 -1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环庚烯 -2- 基胺 ； 4-(3-(R)- 甲 基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-5， 6- 二氢 -7- 硫杂 -1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环庚烯 -2- 基 胺； 4-{3-(R)- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-5， 6- 二氢 -7- 硫杂 -1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环庚 烯 -2- 基胺 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -5， 6- 二氢 -7- 硫杂 -1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环庚烯 -2- 基 胺； 4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-7- 氧杂 -6， 7- 二氢 -5H-7λ4- 硫杂 -1， 3- 二氮 杂 - 二苯并 [a， c] 环庚烯 -2- 基胺 ； 4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-7， 7- 二氧杂 -6， 7- 二氢 -5H-7λ6- 硫杂 -1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环庚烯 -2- 基胺 ； 4-(3-(R)- 甲基氨 基 - 吡咯烷 -1- 基 )-5， 6- 二氢 - 苯并 [h] 喹唑啉 -2- 基胺 ； 4-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁 烷 -1- 基 )-5t6- 二氢 - 苯并 [h] 喹唑啉 -2- 基胺 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -5， 6- 二氢 - 苯并 [h] 喹唑 啉 -2- 基胺 ； 10- 氯 -4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-5， 6- 二氢 [1] 苯并氧杂 并氧杂 并 [5， 4-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 10- 甲基 -4-[(3R)-3-{ 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-5， 6- 二氢 [1] 苯 并 [5， 4-of] 嘧啶 -2- 胺 ； 10- 甲氧基 -4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-5， 并 [5， 4-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 9- 氯 -4-[(3R)--3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 并 [5， 4-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 9- 甲基 -4-[{3R)-3-( 甲 并 [5， 4-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 9- 甲氧 并 [5， 4-d] 嘧 并 6- 二 氢 [1] 苯 并 氧 杂烷 -1- 基 ]-5， 6- 二氢 [1] 苯并氧杂基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-5， 6 ′ - 二氢 [1] 苯并氧杂基 -4-[(3R)-3-{ 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-5， 6- 二 氢 [1] 苯 并 氧 杂啶 -2- 胺 ； 8- 氯 -4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-5， 6- 二氢 [1] 苯并氧杂[5， 4-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 甲基 -4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-5， 6- 二氢 -7- 氧 杂 -1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环庚烯 -2- 基胺 ； 8- 甲氧基 -4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡 咯烷 -1- 基 ]-5， 6- 二氢 [1] 苯并氧杂 并 [5， 4-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢苯并 [7， 8] 芳辛并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基 吡咯烷 -1- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢苯并 [7， 8] 芳辛并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3S)-3- 氨基 吡咯烷 -1- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢苯并 [7， 8] 芳辛并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基氮杂环 丁烷 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢苯并 [7， 8] 芳辛并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3aR， 6aR)- 六氢 吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢苯并 [7， 8] 芳辛并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 71 芳庚并 [1， 2-d] 嘧 7] 芳庚并 [1， 啶 -2- 胺 ； 4-(2， 8- 二氮杂螺 [4.5] 十二 -8- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(1， 5- 二氮杂环辛烷 -1- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-{4- 氨基哌啶 -1- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； N4-(2- 氮杂环丁烷 -2- 基乙基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧 啶 -2， 4- 二胺 ； N4-[(2R)- 氮杂环丁烷 -2- 基甲基 ]-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4-[(1R， 5S)-8- 甲基 -8- 氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ]-6， 7- 二氢 -5H- 苯 并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4-(5- 甲基 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基氧基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(1- 甲基 - 哌啶 -3- 基氧基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-((R)-1- 甲基 - 吡咯烷 -3- 基 氧基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-((S)-1- 甲基 - 吡咯 烷 -3- 基氧基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺， 4-( 哌啶 -4- 基 氧基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-((S)- 吡咯烷 -3- 基 氧基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺， 4-(2- 二甲基氨基 - 乙氧 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(1， 9- 二氮杂 - 螺 [5.5] 十一碳 -9- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-((R)-3- 二甲 基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(2， 6- 二氮杂 - 螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； 4-(2， 5- 二氮杂 - 螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4-( 八 氢 - 吡 咯 并 [3， 4-c] 吡 啶 -2- 基 )-6， 7- 二 氢 -5H- 苯 并 [6， 7] 芳 庚 并 [1， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4-( 八 氢 - 吡 咯 并 [1， 2-a] 吡 嗪 -2- 基 )-6， 7- 二 氢 -5H- 苯 并 [6， 7] 芳 庚 并 [1， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4-(3， 6- 二 氮 杂 - 二 环 [3.2.1] 辛 -6- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4-(2， 6- 二氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛 -2- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； N-(4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基 )- 乙酰胺， N-(4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7- 二 氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基 )- 苯甲酰胺， 4-(5- 甲基 - 八氢 - 吡咯并 [3， 4-c] 吡啶 -2- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺， 4-(3- 甲 基 -3， 6- 二氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛 -6- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧 啶 -2- 基胺， 2- 二甲基氨基 -N-(4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d]嘧啶 -2- 基 )- 乙酰胺 ； 2- 甲基氨基 -N-(4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基 )- 乙酰胺 ； 2- 氨基 -N-(4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳 庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基 )- 乙酰胺 ； 1- 甲基 -3-(4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基 )- 尿 ； 4- 氨基 -N-(4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基 )- 丁酰胺 ； 6-{2- 吡啶 -3- 基甲基氨基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯 并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 ； 3- 氨基 -N-(4- 哌 嗪 -1- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基 )- 丙酰胺 ； 4-[1， 4， 7] 三氮杂环壬烷 -1- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； N， N- 二 甲基 -N′ -(4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基 )- 乙 烷 -1， 2- 二胺 ； 4-( 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )-5， 6- 二氢 -7- 硫杂 -1， 3- 二氮 杂 - 二苯并 [a， c] 环庚烯 -2- 基胺 ； 4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6， 7， 9， 10， 11， 12- 六氢 -5H-1， 3- 二氮杂 - 苯并 [3， 4] 芳庚并 [1， 2-b] 萘 -2- 基胺 ； 4′ ( 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )-6， 7， 9， 10， 11， 12- 六氢 -5H-1， 3- 二氮杂 - 苯并 [3， 4] 芳庚并 [1， 2-b] 萘 -2- 基胺 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7， 9， 10， 11， 12- 六氢 -5H-1， 3- 二氮杂 - 苯并 [3， 4] 芳 庚并 [1， 2-b] 萘 -2- 基胺 ； 9- 碘代 -4-({R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-5， 6- 二氢 -7- 氧 杂 -1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环庚烯 -2- 基胺 ； 9- 碘代 -4- 哌嗪 -1- 基 -5， 6- 二氢 -7- 氧 杂 -1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环庚烯 -2- 基胺 ； 9- 碘代 -4- 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 -5， 6- 二氢 -7- 氧杂 -1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环庚烯 -2- 基胺 ； 2， 4- 二 - 哌 嗪 -1- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 ； 2- 氨基 -4- 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 -5， 6- 二氢 -7- 氧杂 -1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环庚烯 -9- 甲腈 ； 4- 八 氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 -9- 苯基 -5， 6- 二氢 -7- 氧杂 -1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环庚烯 -2- 基胺 ； 4- 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 -9- 吡啶 -3- 基 -5， 6- 二氢 -7- 氧 杂 -1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环庚烯 -2- 基胺 ； 4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6， 7- 二氢 -5- 硫杂 -1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环庚烯 -2- 基胺 ； 2- 氨基 -4- 八氢 - 吡咯 并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 -5， 6- 二氢 -7- 氧杂 -1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环庚烯 -9- 羧 酸甲酯 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7- 二氢 -5- 硫杂 -1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环庚烯 -2- 基 胺； 4-( 八 氢 - 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 )-6， 7- 二 氢 -5- 硫 杂 -1， 3- 二 氮 杂 - 二 苯 并 [a.c] 环庚烯 -2- 基胺 ； 4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-5， 5- 二氧杂 -6， 7- 二 氢 -5H-5λ6- 硫杂 -1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环庚烯 -2- 基胺 ； 4-((R)-3- 甲基氨基 - 吡 咯烷 -1- 基 )-5- 氧杂 -6， 7- 二氢 -5- 硫杂 -1， 3- 二氮杂 - 二苯并 [a， c] 环庚烯 -2- 基胺 ； N4-(3- 哌啶 -1- 基 - 丙基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4-(4- 二甲基氨基 - 哌啶 -1- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基 胺； 10- 氟 -4- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； (1R， 5S)-4-(3， 6- 二氮杂 - 二环 [3.2.0] 庚 -6- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯 并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 ； (3aS， 6aS)-4-( 六氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； {1S， 5S)-4-(3， 6- 二氮杂 - 二环 [3.2.0] 庚 -3- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； N4- 哌啶 -3- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4-( 八氢 - 异吲哚 -4- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯 并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 甲基 -{4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基 )- 胺 ； 4-{3-(R)- 甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )-6， 7- 二 氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 ； [1-(6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -4- 基 )- 氮杂环丁烷 -3- 基 ]- 胺 ； 8， 10- 二甲基 - 哌嗪 -1- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 6-{2-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基氨基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯 并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 ； (2- 氨基 -4- 哌 嗪 -1- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -10- 基 )- 甲基 - 氨基甲酸甲 酯； 10-N- 甲基 -4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2， 10- 二 胺； (2- 氨基 -4- 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -10- 基 )- 甲基 - 氨基甲酸甲酯 ； 10-N- 甲基 -4-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡 咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ]-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2， 10- 二胺 ； N-{2- 氨基 -4- 哌嗪 -1- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -11- 基 )- 乙 酰胺 ； 4-( 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 羧酸甲酯 ； 4-( 八氢 - 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳 庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 羧酸。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2009137492 中描 述的那些 ： 4- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 噻吩并 [2′， 3′： 6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-6， 7- 二氢 -5H- 噻吩并 [2′， 3′ ： 6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6， 7- 二 氢 -5H- 噻吩并 [2′， 3′： 6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 呋喃 [2′， 3′： 6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 9- 甲基 -4- 八 氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 呋喃 [2′， 3′ ： 6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-9- 甲基 -6， 7- 二氢 -5H- 呋喃 [2′， 3′： 6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 -6， 7- 二氢 -5H- 呋 喃 [3 ′， 2′ ： 6， 7] 芳 庚 并 [1， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 ]-8- 甲 基 -5， 6， 7， 8- 四氢吡唑并 [3 ′， 4′ ： 6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 叔丁基 -4- 八 氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 -5， 6， 7， 8- 四氢吡唑并 [3′， 4′： 6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-8- 苯基 -5， 6， 7， 8- 四氢吡唑并 [3′， 4′： 6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 9- 溴 -4- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 -6， 7- 二 氢 -5H- 噻 吩 并 [2 ′， 3′ ： 6， 7] 芳 庚 并 [1， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4- 八 氢 -6H- 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 -9- 苯基 -6， 7- 二氢 -5H- 噻吩并 [2′， 3′ ： 6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-6， 7- 二氢 -5H- 吡啶并 [3′， 2′： 6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-10- 甲基 -6， 7- 二氢 -5H- 异 唑并 [5′， 4′ ： 6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 ]-6， 7- 二氢 -5H- 噻吩并 [2′， 3′ ： 6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 或其可药 用盐。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2009123967 中描 述的那些 ： (R)-4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-9， 9- 二甲基 -6， 7.8.9- 四氢 -5H- 芳庚并 [d] 嘧啶 -2- 胺 ； 9， 9- 二甲基 -4-( 哌嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 -5H- 芳庚并 [d] 嘧啶 -52- 胺 ； (R)-4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-9， 9- 二乙基 -6， 7， 8， 9- 四氢 -5H- 芳庚并 [d] 嘧啶 -2- 胺 ； (R)-4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-9， 9- 二苄基 -6， 7， 8， 9- 四氢 -5H- 芳庚并 [d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 苯基 -4-( 哌嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 -5H- 芳庚并 [d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 苯基 -4-( 四 氢 -1H- 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 啶 -692H， 7H， 7aHO- 基 )-6， 7， 8， 9- 四 氢 -5H- 芳 庚 并 [d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-((R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-8- 苯基 -6， 7， 8， 9- 四氢 -5H-5- 芳庚并 [d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基氮杂环丁烷 -1- 基 )-8- 苯基 -6， 7， 8， 9- 四氢 -5H- 芳庚并 [d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 苯基 -4-( 哌嗪 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 8- 苯基 -4-((4aR， 7aR)- 四氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6(2H， 7H， 7aH)- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 4-((R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-8- 苯基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 8， 8- 二 甲氧基 -4-( 哌嗪 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 4-( 哌嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四 氢 -5H- 芳庚并 [d] 嘧啶 -2- 胺 ； 9-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-4-( 哌嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四 氢 -5H- 芳庚并 [d] 嘧啶 -2- 胺 ； 甲基 5-(2- 氨基 -4-( 哌嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 -5H- 芳 庚并 [d] 嘧啶 -9- 基 ) 烟酸酯 ； 5-(2- 氨基 -4-( 哌嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 -5H- 芳庚 并 [d] 嘧啶 -9- 基 ) 烟酸 ； 4-((R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-9- 苯基 -6， 7， 8， 9- 四 氢 -5H- 芳庚并 [d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 )-9- 苯基 -6， 7， 8， 9- 四氢 -5H- 芳庚并 [d] 嘧啶 -2- 胺 ； 9- 苯基 -4-( 哌嗪 -1- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 -5H- 芳 庚并 [d] 嘧啶 -2- 胺 ； 9- 苯基 -4- 四氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6(2H， 7H， 7aH)-6， 7， 8， 9- 四氢 -5H- 芳庚并 [d] 嘧啶 -2- 胺 ； 或 5， 9- 苯基 -4-((4aR， 7aR)- 四氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6(2H， 7H， 7aH)- 基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 -5H- 芳庚并 [d] 嘧啶 -2- 胺。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2005/054239 中 描述的那些 ： 4-[ 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ]-6- 苯基嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 甲 氧 苯 基 )-6-[ 八 氢 -6H- 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺 ； 3-{2- 氨 基 -6-[ 八 氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -4- 基 } 苄腈 ； 4-(1- 萘基 )-6-[ 八氢 -6H- 吡 咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 甲基苯基 )-6-[ 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氯苯基 )-6-[ 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[ 八 氢 -6H- 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 ]-6-[3-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ] 嘧 啶 -2- 胺 ； 1-(3-{2- 氨基 -6-[ 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -4- 基 } 苯基 ) 乙酮 ； 4-(3- 硝基苯基 )-6-[ 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； (3-{2- 氨 基 -6-[ 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -4- 基 } 苯基 ) 甲醇 ； 4-(3， 4- 二氯 苯基 )-6-[ 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(4- 硝基苯基 )-6-[ 八 氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氟苯基 )-6-[ 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 5- 甲基 -4-[ 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ]-6- 苯 基嘧啶 -2- 胺 ； 4-[ 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ]-6-(3- 噻吩基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氯苯基 )-5- 甲基 -6-[ 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 5- 甲 基 -4-(3- 甲基苯基 )-6-[ 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氟 苯 基 )-5- 甲 基 -6-[ 八 氢 -6H- 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 )-6- 苯 基 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[3-( 甲 基 氨 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ]-6- 苯 基 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[3-( 二 甲 基 氨 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ]-6- 苯 基 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氯苯基 )-6-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环 丁 烷 -1- 基 ]-6-(3- 甲 基 苯 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氟 苯 基 )-6-[3-( 甲 基 氨 基 ) 氮 杂 环丁烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 甲氧苯基 )-6-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺 ； 3-{2- 氨 基 -6-[3-( 甲 基 氨 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 苄 腈 ； 1-(3-{2- 氨基 -6-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 } 苯基 ) 乙酮 ； 4-[3-( 甲 基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ]-6-(3- 硝基苯基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 3-{2- 氨基 -6-[3-( 甲基氨 基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 } 苯酚 ； 4-(3- 氨基苯基 )-6-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂 环丁烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 5- 氟 -4-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ]-6- 苯基嘧 啶 -2- 胺 ； 5- 甲基 -4-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ]-6- 苯基嘧啶 -2- 胺 ； 4-[3-( 甲 基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ]-6-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[3-( 二甲基氨基 ) 苯基 ]-6-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁 烷 -1- 基 ]-6-(1- 萘基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ]-6-(4- 甲基 苯基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(4- 氯苯基 )-6-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(4- 氟 苯 基 )-6-[3-( 甲 基 氨 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(4- 甲 氧 苯 基 )-6-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-{2- 氨基 -6-[3-( 甲基氨基 ) 氮 杂环丁烷 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 } 苄腈 ； 4-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ]-6-(4- 硝基 苯基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 和 4-{2- 氨基 -6-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 } 苯 酚； 4-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ]-6- 苯基嘧啶 -2- 胺三盐酸化物 ； 4-(3- 甲氧苯基 )-6-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 胺三盐 酸化物 ； 3-{2- 氨基 -6-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -4- 基 } 苄腈三盐酸化物 ； 4-(1- 萘基 )-6-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 胺三盐酸化物 ； 4-(3- 甲基苯基 )-6-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 胺三盐酸化物 ； 4-(3- 氯苯基 )-6-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 胺三盐酸化物 ； 4-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 ]-6-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 嘧啶 -2- 胺三盐酸化物 ； 1-(3-{2- 氨基 -6-[(4aR， 7aR)- 八 氢 -6H- 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 苯 基 ) 乙 酮 三 盐 酸 化 物 ； 4-(3- 硝基苯基 )-6-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 胺三盐 酸化物 ； (3-{2- 氨基 -6-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -4- 基 } 苯基 ) 甲醇三盐酸化物 ； 4-(3， 4- 二氯苯基 )-6-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 胺二盐酸化物 ； 4-(4- 硝基苯基 )-6-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 胺二盐酸化物 ； 4-(3- 氟苯基 )-6-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡 咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 胺二盐酸化物 ； 5- 甲基 -4-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡 咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ]-6- 苯基嘧啶 -2- 胺二盐酸化物 ； 4-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡 咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ]-6-(3- 噻吩基 ) 嘧啶 -2- 胺二盐酸化物 ； 4-(3- 氯苯基 )-5- 甲 基 -6-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 胺二盐酸化物 ； 5- 甲 基 -4-(3- 甲基苯基 )-6-[(4aR， 7aR)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 二盐酸化物 ； 和 4-(3- 氟 苯 基 )-5- 甲 基 -6-[(4aR， 7aR)- 八 氢 -6H- 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 胺二盐酸化物。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2005/014556 中描述的那些 ： 4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-6- 苯基嘧啶 -2- 胺三盐酸化物 ； 4-[3-( 二甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6- 苯基嘧啶 -2- 胺三盐酸化物 ； 4-[3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6- 苯基 嘧啶 -2- 胺三盐酸化物 ； 4-[3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6-(3- 硝基苯基 ) 嘧啶 -2- 胺 三盐酸化物 ； 4-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6-(3- 硝基苯基 ) 嘧啶 -2- 胺三盐酸 化物 ； 4-[(3S)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6-(3- 硝基苯基 ) 嘧啶 -2- 胺三盐酸化物 ； 4-[(3S)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6- 苯基嘧啶 -2- 胺三盐酸化物 ； 4-[(3R)-3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-6- 苯 基 嘧 啶 -2- 胺 三 盐 酸 化 物 ； 4-[3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-6-(3- 甲基苯基 ) 嘧啶 -2- 胺三盐酸化物 ； 1-(3-{2- 氨基 -6-[3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 } 苯基 ) 乙酮三盐酸化物 ； 3-{2- 氨基 -6-[3-( 甲基氨基 ) 吡咯 烷 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 } 苯酚三盐酸化物 ； (3-{2- 氨基 -6-[3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 } 苯基 ) 甲醇三盐酸化物 ； 和 3-{2- 氨基 -6-[3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 } 苄腈三盐酸化物 ； 3-[2- 氨基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 苯酚 ； 1-{3-[2- 氨基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 苯基 } 乙酮 ； {3-[2- 氨基 -6-(4- 甲基 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 苯基 } 甲醇 ； 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 联苯基 -3- 基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺三盐酸化物 ； 4-[3-( 二 甲基氨基 ) 苯基 ]-6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6-(1- 萘 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 和 3-[2- 氨基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 苄腈。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2006/056848 中 描述的那些 ： (5- 氯 -1H- 吲哚 -2- 基 )-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲酮 ； W002/072548 中描 述的那些 ： 6- 溴 -4- 甲基 -2-{[(3aR， 6aS)-5- 甲基六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 ] 羰基 }-1H- 苯并咪唑和 6- 氟 -4- 甲基 -2-{[(3aR， 6aS)-5- 甲基六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡 咯 -2(1H)- 基 ] 羰基 }-1H- 苯并咪唑。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2007/072163 中描 4 述的那些 ： N -( 环丙基甲基 )-6-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺， 4 N -( 环丙基甲基 )-6-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺酒石酸盐， 4 N - 异丁基 -6-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺， N4-(2， 2- 二甲基丙 基 )-6-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺 -N- 异丁基 -6-[(3R)-3-( 甲 基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 胺， N-( 环丙基甲基 )-6-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯 4 烷 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 胺， N -(2， 2- 二甲基丙基 )-6-[(4aR*， 7aR*)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺， N - 环丙基 -6-[(4aR*， 7aR*)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺， N - 环丁基 -6-[(4aR*， 7aR*)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺， N -(2， 2- 二甲基丙基 )-6-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁 烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺， 6-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-N4-(3， 3， 3- 三氟 - 丙 4 基 )- 嘧啶 -2， 4- 二胺， N - 环丙基甲基 -6-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2， 4 4- 二胺， N -(3， 3- 二甲基 - 丁基 )-6-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2， 4- 二 4 4 胺， N -(3- 氟 -benzyI)-6-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2， 4- 二胺， N - 环戊 4 基甲基 -6-(3- 甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 嘧啶 -2， 4- 二胺， N - 异丁基 -6-[3-( 甲基 氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺， 6-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ]-N4- 丙 基嘧啶 -2， 4- 二胺， N4-(2- 甲氧苄基 )-6-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2，4- 二胺， N4-(2， 2- 二甲基丙基 )-6-[(3R)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺， N4- 乙 基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺， N4-( 环丙基甲基 )-6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧 啶 -2， 4- 二 胺， 6-[3-( 甲 基 氨 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ]-N4-(2- 甲 基 丁 基 ) 嘧 啶 -2， 4- 二胺， N4-(2， 5- 二氟苄基 )-6-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺， 4 N -(2， 3- 二 氟 苄 基 )-6-[3-( 甲 基 氨 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ] 嘧 啶 -2， 4- 二 胺， N4- 丁 基 -6-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺， 6-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯 4 4 烷 -1- 基 ]-N -(2- 甲基环丙基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺， N - 异丁基 -6-(4- 甲基 -1， 4- 二氮杂环 4 庚烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺， N -( 环丙基甲基 )-6-(3- 吡咯烷 -1- 基氮杂环丁烷 -1- 基 ) 4 嘧啶 -2， 4- 二胺， N - 二环 [1.1.1] 戊 -1- 基 -6-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧 啶 -2， 4- 二胺， 6-[3- 甲基 -3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ]-N4- 丙基嘧啶 -2， 4- 二 4 胺， N -(2， 2- 二甲基丙基 )-6-( 六氢吡咯并 [1， 2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺， 4 N -(2， 2- 二甲基丙基 )-6-(3- 吡咯烷 -1- 基氮杂环丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺， N4-(2， 2- 二甲基丙基 )-6-[3-( 异丙基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺， N4-( 叔丁 基 )-6-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺， 6-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 4 4 吡咯烷 -1- 基 ]-N -(1- 甲基环丙基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺， N -( 叔丁基 )-6-[(4aS*， 7aS*)- 八 4 氢 -6H- 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 ] 嘧 啶 -2， 4- 二 胺， N -(2， 2- 二 甲 基 丙 基 )-6- 哌 4 嗪 -1- 基嘧啶 -2， 4- 二胺， N -(2， 2- 二甲基丙基 )-6-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 4 嘧啶 -2， 4- 二胺盐酸化物， N -(2， 2- 二甲基丙基 )-6-[(3aR*， 7aS*)- 八氢 -5H- 吡咯并 [3， 4 2-c] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺， 6- 哌嗪 -1- 基 -N - 丙基嘧啶 -2， 4- 二胺， N4-( 环丙基 甲基 )-6-[4aR， 7aR]- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺， N4-(2， 2- 二 4 甲基丙基 )-6-[(4aS， 7aS)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺 N -( 环 4 丙基甲基 )-6-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺， N - 异丙基 -6-[(4aS， 7aS)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺， 4-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环 4 丁烷 -1- 基 ]-6-(4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺， N -( 环戊基甲基 )-6-[(3R)-3-( 甲基 4 氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺， N - 环丁基 -6-[(4aS， 7aS)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺， 6-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-N4- 丙基嘧 啶 -2， 4- 二胺和 N4- 乙基 -6-(4- 甲基 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2008/074445 中描述的那些 ： 4-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 8- 氯 -4-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 4-(4- 甲 基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶并 [3 ′， 2′ ： 4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 氯 -4-(4- 甲基哌 嗪 -1- 基 )[1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 氯 -4-[(3S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ][1] 苯 并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 甲氧基 -4- 哌嗪 -1- 基 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺， 4 二乙酸盐 ； N -1- 氮杂二环 [2.2.2] 辛 -3- 基 -8- 氯 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二 胺； 4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-8- 甲氧 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基吡咯 烷 -1- 基 )-7- 氯 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 氯 -4- 哌嗪 -1- 基 [1] 苯并呋喃 [3， 2-αf] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 氯 -4- 哌嗪 -1- 基 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺， 二盐酸化 物； 8-(2- 甲氧乙氧基 )-4- 哌嗪 -1- 基 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 乙氧基 -4- 哌 嗪 -1- 基 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 氯 -4-(3- 乙基哌嗪 -1- 基 )[1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 氯 -4-[(3S)-3- 异丙基哌嗪 -1- 基 ][1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 8- 氯 -4- 哌嗪 -1- 基 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 氯 -4-(1， 4- 二氮杂 环庚烷 -1- 基 )[1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 氯 -4-[(3aR， 6aS)- 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 ][1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 氯 -[(3S)-3- 甲基 -1， 4- 二 氮杂环庚烷 -1- 基 ][1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； (8- 氯 -N4-[2-( 甲基氨基 ) 乙基 ] 4 [1] 苯并呋喃 [3I2-c0 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 8- 氯 -N - 吡咯烷 -3- 基 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2， 4- 二胺 ； (7- 氯 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )[1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺， 甲酸 盐； 2- 氨基 -4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )[1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -8- 醇 ； 4-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )-5H- 茚 并 [1， 2-d] 嘧 啶 -2- 基 胺 ； 8- 氯 -4-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-5H- 茚 并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ； 8- 溴 -4-[(3S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ][1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ) ； 8- 溴 -4- 哌嗪 -1- 基 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 溴 -4-(1， 4- 二 氮杂环庚烷 -1- 基 )[1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 甲基 -2- 氨基 -4-[(3S)-3- 甲基 哌嗪 -1- 基 ][1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -8- 羧酸酯 ； 甲基 -2- 氨基 -4-(1， 4- 二氮杂环庚 烷 -1- 基 )[1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -8- 羧酸酯 ； 2- 氨基 -4-[(3S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ] [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -8- 羧酸 ； 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )[1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 8- 氯 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )[1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(4- 甲基 哌嗪 -1- 基 )-5H- 茚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 氯 -4-[(3R)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ][1] 苯 并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-7- 氯 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 7- 氯 -4- 哌嗪 -1- 基 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7- 氯 -4-(4- 甲基哌 嗪 -1- 基 )[1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺， 甲酸盐 ； 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶并 [3 ′， 2′ ： 4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 氯 -4-[(3aR， 6aS)- 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡 咯 -2(1H)- 基 ][1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 氯 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-5H- 茚 并 [1， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 8- 氯 -4-[(3S)-3- 甲 基 -1， 4- 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 ][1] 苯 并 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-8- 甲氧 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 8- 氯 -4- 哌嗪 -1- 基 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 2- 氨基 -4-(3- 氨基 4 吡咯烷 -1- 基 )[1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -8- 醇 ； 8- 氯 -N -[2-( 甲基氨基 ) 乙基 ][1] 苯 并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 8- 氯 -4-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )[1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 甲氧基 -4- 哌嗪 -1- 基 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺， 二乙酸 盐； 8- 氯 -4-[(3S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ][1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 氯 -4- 哌 嗪 -1- 基 [1] 苯 并 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺， 二盐酸化物 ； 8- 溴 -4-[(3S)-3- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ][1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 溴 -4- 哌嗪 -1- 基 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 8- 溴 -4-(1， 4- 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )[1] 苯 并 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 -2- 胺 ； 甲基 -2- 氨基 -4-[(3S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ][1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -8- 羧酸酯 ； 甲 基 -2- 氨基 -4-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )[1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -8- 羧酸酯 ； 2- 氨 基 -4-[(3S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ][1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -8- 羧酸 ； 8- 乙氧基 -4- 哌 嗪 -1- 基 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 氯 -4-[(3S)-3- 甲基 -1， 4- 二氮杂环庚 烷 -1- 基 ][1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-8- 甲氧 [1] 苯并 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 氯 -4- 哌嗪 -1- 基 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 2- 氨 4 基 -4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )[1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -8- 醇 ； 8- 氯 -N -[2-( 甲基氨基 )乙基 ][1] 苯并呋喃 1[3， 2-d] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 8- 氯 -4-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )[1] 苯 并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 甲氧基 -4- 哌嗪 -1- 基 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺， 二 乙酸盐 ； 8- 氯 -4-[(3S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ][1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 氯 -4- 哌 嗪 -1- 基 [1] 苯 并 呋 喃 [3， 2-cy] 嘧 啶 -2- 胺， 二盐酸化物 ； 8- 溴 -4-[(3S)-3- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ][1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 溴 -4- 哌嗪 -1- 基 [1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 8- 溴 -4-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )[1] 苯并呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 胺。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2008/031556 中 描述的那些 ： 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6- 哌啶 -1- 基嘧啶 -2- 胺 ； 4-(1， 3- 二氢 -2H- 异 吲哚 -2- 基 )-6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6-(4- 甲基 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[4-(2- 甲氧苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(3， 4- 二 氢 异 喹 啉 -2(1H)- 基 )-6-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(5- 氟 -1， 3- 二氢 -2H- 异吲哚 -2- 基 )-6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 )-6-(1， 3- 二 氢 -2H- 异 吲 哚 -2- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 )-6-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(2- 乙基哌啶 -1- 基 )-6-(4- 甲基哌 嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[3-(2- 甲氧苯基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[3-(4- 氯苯基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(2- 甲 基吡咯烷 -1- 基 )-6- 哌嗪 -1- 基嘧啶 -2- 胺 ； 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6-[(2R)-2- 甲基 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6-[(2S)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(2， 6- 二 甲 基 哌 啶 -1- 基 )-6-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(6- 氮杂二环 [3.2.1] 辛 -6- 基 )-6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 氮杂环庚 烷 -1- 基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 1-[2- 氨基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ]-4-(4- 氯苯基 ) 哌啶 -4- 醇 ； 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6-(3- 苯基哌啶 -1- 基 ) 4 嘧啶 -2- 胺 ； N - 环己基 -6-( 六氢吡咯并 [1， 2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4- 金 刚烷 -1- 基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-N4-(1， 3， 3- 三 甲 基 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 嘧 啶 -2， 4- 二 胺 ； N4- 金 刚 烷 -2- 基 -6-(4- 甲 基 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-N4(1R ； 4R)(1， 7， 7- 三甲基二环 4 4 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N - 环己基 -N - 甲基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧 啶 -2， 4- 二胺 ； 4-(7- 氮杂二环 [2.2.1] 庚 -7- 基 )-6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-6-(5- 氟 -1， 3- 二氢 -2H- 异吲哚 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-( 六 4 氢吡咯并 [1， 2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基 )-6-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； N -1- 氮杂 二 环 [2.2.2] 辛 -3- 基 -6-(1， 3- 二 氢 -2H- 异 吲 哚 -2- 基 ) 嘧 啶 -2， 4- 二 胺 ； 4-(3- 甲 4 基 -3， 4- 二 氢 异 喹 啉 -2(1H)- 基 )-6-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； N -1- 氮 杂 二 环 [2.2.2] 辛 -3- 基 -6-(2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -2， 4- 二 胺 ； 6-(2- 甲 基 吡 咯 4 烷 -1- 基 )-N - 吡咯烷 -3- 基嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4-[4-( 甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ]-6-(2- 甲 基吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(1， 3- 二氢 -2H- 异吲哚 -2- 基 )-6-[4-( 甲基氨基 ) 哌 啶 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(1， 3- 二氢 -2H- 异吲哚 -2- 基 )-6-(4- 甲基 -1， 4- 二氮杂环庚 4 烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 6-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-N - 环己基嘧啶 -2， 4- 二胺三乙 酸盐 ； 4(R)-(3- 甲基 -3， 4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 基 )-6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4(S)-(3- 甲基 -3， 4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 基 )-6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； N4- 环己基 -N6-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ] 嘧啶 -2， 4， 6- 三胺 ； N4- 环己基 -6-[4-( 甲基氨基 ) 哌 啶 -1- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 6-[(3S)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-N4- 环己基嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4 4 N - 环戊基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N - 环戊基 -N4- 甲基 -6-(4- 甲基哌 4 嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N - 环庚基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4-[(1R*， 5S*)-8- 氮 杂 二 环 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-6-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； N4-[(1R*， 2S*， 4S*)- 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 嘧 啶 -2， 4- 二 胺 ； N4- 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4-[(1R*， 2S*， 4S*)- 二 6 4 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-N - 二 甲 基 氨 基 乙 基 嘧 啶 -2， 4- 三 胺 ； N -[(1R*， 2S*， 4S*)- 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6-[(3aR*， 6aS*)- 六 氢 吡 咯 并 [3， 4-c] 吡 咯 -2(1H)- 基 ] 嘧 啶 -2， 4- 二胺 ； 4- 环己基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 金刚烷 -2- 基 -6-(4- 甲基 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 异丙基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(1- 甲基戊 基 )-6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环戊基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(1- 乙基丙基 )-6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环己基 -6-( 六氢吡咯并 [1， 2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环己基 -6-(4- 甲基 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环己基 -6-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环己基 -6-[3-( 二甲基 4 4 氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 6- 环己基 -N - 甲基 -N -(1- 甲基吡咯烷 -3- 基 ) 嘧 4 啶 -2， 4- 二胺 ； 6- 环己基 -N -(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4(R)-(4- 甲基哌 嗪 -1- 基 )-6-(1- 苯基乙基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4(S)-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6-(1- 苯基乙基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-6- 环丙基嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环丙基 -6-[3-( 甲基氨 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-6-(4- 甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺二 - 三氟乙酸盐 ； 6- 环己 -1- 烯 -1- 基 -N4-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4- 叔丁基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺乙酸盐 ； 4- 叔丁基 -6-[3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺 乙 酸 盐 ； 4-[ 金 刚 烷 -2- 基 ]-6-[(3S)-3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[ 金 刚 烷 -2- 基 ]-6-[(3S)-3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺 ； 4- 环 庚 -1- 烯 -1- 基 -6-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4- 环戊基 -6-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基氮杂环丁烷 -1- 基 )-6- 环 己 -1- 烯 -1- 基嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环己基 -6-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基 氮杂环丁烷 -1- 基 )-6- 环己基嘧啶 -2- 胺 ； 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6-(1， 2， 3， 4- 四氢 萘 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6-(1， 2， 3， 4- 四氢萘 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-6-(1， 2， 3， 4- 四氢萘 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环戊 基 -6-[(3S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环戊基 -6-[(3R)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环己基 -6-[(2S)-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基吡 咯烷 -1- 基 ]-6-[(1E)-3， 3- 二甲基 -1- 丁烯 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[3-( 氨基甲基 ) 氮 杂环丁烷 -1- 基 ]-6- 环己基嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基氮杂环丁烷 -1- 基 )-6- 环戊基嘧 啶 -2- 胺 ； 4- 环 戊 基 -6-(3- 乙 基 哌 嗪 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4- 环 戊 基 -6-[(3S)-3- 异 丙基哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环戊基 -6-(3， 8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 嘧 4 啶 -2- 胺 ； N -(2， 3- 二氢 -1H- 茚 -2- 基 )-6-[3- 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二 胺； 4- 环戊基 -6-[(3S)-3- 异丁基哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环戊基 -6-[3-( 乙基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-N4-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-N4-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 4 乙酸盐 ； N - 环己基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4-(1， 3- 二氢 -2H- 异吲 哚 -2- 基 )-6- 哌嗪 -1- 基嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-6-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 6-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-N4-[(1R*， 2S*， 4S*)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二 4 胺； N -[(1R*， 2S*， 4S*)- 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6-[3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ] 嘧 啶 -2， 4- 二 胺 ； 6-[(3S)-3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 ]-N4-[(1R*， 2S*， 4S*)- 二 环 [2.2.1] 4 庚 -2- 基 ] 嘧 啶 -2， 4- 二 胺 ； 6-[(3R)-3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 ]-N -[(1R*， 2S*， 4S*)- 二 4 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 6-[(3S)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-N -[(1R*， 2R*， 4 4S*)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 6-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-N -[(1R*， 2R*， 4S*)- 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 嘧 啶 -2， 4- 二 胺 ； N4-[ 外 式 - 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6-[(3S)-3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ] 嘧 啶 -2， 4- 二 胺 ； N4-[(1R*， 2S*， 4S*)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6-[3R]-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4 N -[(1R*， 2S*， 4S*)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6-[(3S)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧 啶 -2， 4- 二胺 ； N4-[(1R*， 2S*， 4S*)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯 烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4-[(1R*， 2S*， 4S*)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6-(3- 甲基哌 4 嗪 -1-y) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N -[(1R*， 2R*， 4S*)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6-(1， 4- 二氮杂 4 环庚烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N -[(1R*， 2R*， 4S*)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6-((4aR*， 7aR*)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4-[(1R*， 2R*， 4S*)- 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6-( 六 氢 吡 咯 并 [1， 2-a] 吡 嗪 -2(1H)- 基 ) 嘧 啶 -2， 4- 二 胺 ； 4 N -[(1R*， 2R*， 4S*)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6- 哌嗪 -1- 基 - 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4-(3- 氨 基吡咯烷 -1- 基 )-6- 环戊基嘧啶 -2- 胺 ； 4- 金刚烷 -2- 基 -6-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4- 环戊基 -6-[3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3S)-3- 氨基吡咯 烷 -1- 基 ]-6- 环己基嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-6- 环己基嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-6-( 环己基甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环戊基 -6- 哌嗪 -1- 基嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[ 金刚烷 -2- 基 ]-6-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[ 金 刚烷 -2- 基 ]-6-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-( 环戊基甲基 )-6-(3- 甲基 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-6-( 环戊基甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环 己基 -6-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环戊基 -6-[(4aR*， 7aR*)- 八 氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环己基 -6-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环戊基 -6-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 6- 环戊基 -N4-[2-( 甲 基氨基 ) 乙基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-6- 环己 -1- 烯 -1- 基 4 嘧啶 -2- 胺 ； N - 环己基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4-(1， 3- 二氢 -2H- 异 吲 哚 -2- 基 )-6- 哌 嗪 -1- 基 嘧 啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 )-6-(2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 6-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-N4-[(1R*， 2S*， 4S*)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4-[(1R*， 2S*， 4S*)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6-[3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧 啶 -2， 4- 二 胺 ； 6-[(3S)-3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 ]-N4-[(1R*， 2S*， 4S*)- 二 环 [2.2.1] 4 庚 -2- 基 ] 嘧 啶 -2， 4- 二 胺 ； 6-[(3R)-3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 ]-N -[(1R*， 2S*， 4S*)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 6-[(3S)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-N4-[(1R*， 2R*， 4 4S*)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 6-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-N -[(1R*， 2R*， 4S*)- 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 嘧 啶 -2， 4- 二 胺 ； N4-[ 外 式 - 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6-[(3S)-3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ] 嘧 啶 -2， 4- 二 胺 ； N4-[(1R*， 2R*， 4S*)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4 N -[(1R*， 2S*， 4S*)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6-[(3S)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧 啶 -2， 4- 二胺 ； N4-[(1R， 2S*， 4S*)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯 烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4-[(1R*， 2R*， 4S*)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6-(3- 甲基哌 4 嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N -[(1R*， 2R*， 4S*)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6-(1， 4- 二氮杂 4 环庚烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N -[(1R*， 2R*， 4S*)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6-((4aR*， 7aR*)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； N4-[(1R*， 2R*， 4S*)- 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6-( 六 氢 吡 咯 并 [1， 2-a] 吡 嗪 -2(1H)- 基 ) 嘧 啶 -2， 4- 二 胺 ； 4 N -[(1R*， 2R*， 4S*)- 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-6- 哌 嗪 -1- 基 嘧 啶 -2， 4- 二 胺 ； 4-(3- 氨 基吡咯烷 -1- 基 )-6- 环戊基嘧啶 -2- 胺 ； 4- 金刚烷 -2- 基 -6-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 ； 4- 环戊基 -6-[3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3S)-3- 氨基吡咯 烷 -1- 基 ]-6- 环己基嘧啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-6- 环己基嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-6-( 环己基甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环戊基 -6- 哌嗪 -1- 基嘧 啶 -2- 胺 ； 4-[ 金刚烷 -2- 基 ]-6-[(3R)-3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-[ 金 刚烷 -2- 基 ]-6-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-( 环戊基甲基 )-6-(3- 甲基 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-6-( 环戊基甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环 己基 -6-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环戊基 -6-[(4aR*， 7aR*)- 八 氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环己基 -6-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 4- 环戊基 -6-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ； 6- 环戊基 -N4-( 甲基 氨基 ) 乙基 ] 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-6- 环己 -1- 烯 -1- 基嘧 啶 -2- 胺。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2008122378 中描 述的那些 ： 6- 环己 -1- 烯 -1- 基 -4-[3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 吡啶 -2- 胺 ； 6-(4- 氯 苯基 )-4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ； 6-(4- 甲基环己 -1- 烯 -1- 基 )-4-(4- 甲基哌 嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ； 6- 金刚烷 -2- 基 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ； 4-(3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 )-6- 环 己 -1- 烯 -1- 基 吡 啶 -2- 胺 ； 6-(3- 甲 基 苯 基 )-4-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 胺 ； 4-[(3R)-3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 ]-6-(4- 氯 苯 基 ) 吡 啶 -2- 胺 ； 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6-(4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ； N- 环庚基 -4-(4- 甲基哌 嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2， 6- 二胺 ； 4-[3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ； 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ； 4-[3-( 甲 基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6-(4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ； 4-[(3- 甲基氨基 ) 吡咯 烷 -1- 基 ]-6-(4- 三氟甲基苯基 ) 吡啶 -2- 胺 ； 4-[(3- 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6-(4- 三 氟甲氧基苯基 ) 吡啶 -2- 胺 ； 6-(4- 氯苯基 )-4-[(3- 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ； 4-[(3- 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6-(3- 甲基苯基 ) 吡啶 -2- 胺 ； N- 环庚基 -4-(4- 甲基哌 嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2， 6- 二胺 ； 4-[3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-6-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 )吡 啶 -2- 胺 ； 4-[(3- 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-6-(3- 甲 基 苯 基 ) 吡 啶 -2- 胺 ； 6- 环 己 -1- 烯 -1- 基 -4-[3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 吡啶 -2- 胺 ； 6-(4- 氯苯基 )-4-[(3- 甲 基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2009047255 中描 述的那些 ： 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-7- 苯基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基氮杂 环丁烷 -1- 基 )-7- 苯基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-7- 苯 基 -5， 6， 7， 8- 四 氢 喹 唑 啉 -2- 胺 ； 4-[(4aR*， 7aR*)- 八 氢 -6H- 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 ]-7- 苯基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 4-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-7- 苯基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 7-(3- 氯苯基 )-4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑 啉 -2- 胺 ； 7-(3- 氯苯基 )-4-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 7-(3- 氯 苯 基 )-4-[(4aR*， 7aR*)- 八 氢 -6H- 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四 氢喹唑啉 -2- 胺 ； 7， 7- 二甲基 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 4-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-7， 7- 二甲基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基 吡 咯 烷 -1- 基 )-7， 7- 二 甲 基 -5， 6， 7， 8- 四 氢 喹 唑 啉 -2- 胺 ； 7， 7- 二 甲 基 -4-[(4aR*， 7aR*)- 八 氢 -6H- 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四 氢 喹 唑 啉 -2- 胺 ； 4-(3- 氨 基吡咯烷 -1- 基 )-7-(3- 氯苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 7， 7- 二甲基 -4-(3- 甲 基哌嗪 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 7， 7- 二甲基 -4- 哌嗪 -1- 基 -5， 6， 7， 8- 四 氢喹唑啉 -2- 胺 ； 7-(2- 氯苯基 )-4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 7-(2- 氯苯基 )-4-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 4-(3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 )-7-(2- 氯 苯 基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 喹 唑 啉 -2- 胺 ； 4-(1， 4- 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )-7-(4- 氟苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 7-(4- 氟苯基 )-4-(4- 甲基哌 嗪 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 4- 哌嗪 -1- 基 -7- 吡啶 -2- 基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹 唑啉 -2- 胺 ； 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-7- 吡啶 -2- 基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 4-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-7- 吡啶 -2- 基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 7-(5- 氯 -2- 噻吩 基 )-4- 哌嗪 -1- 基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 5-(5- 氯 -2- 噻吩基 )-4- 哌嗪 -1- 基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 5-(5- 氯 -2- 噻吩基 )-4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢喹 唑啉 -2- 胺 ； 7-(5- 氯 -2- 噻吩基 )-4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 5-(5- 氯 -2- 噻 吩 基 )-4-(1， 4- 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 喹 唑 啉 -2- 胺 ； 7-(5- 氯 -2- 噻 吩 基 )-4-(1， 4- 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 喹 唑 啉 -2- 胺 ； 7-(4- 氟苯基 )-4-[(4aR*， 7aR*)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 喹唑啉 -2- 胺三氟乙酸盐 ； 7-(4- 氟苯基 )-N-4-[2-( 甲基氨基 ) 乙基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑 啉 -2， 4- 二胺 ； 7， 7- 二甲基 -N-4-[2-( 甲基氨基 ) 乙基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2， 4- 二 胺； 4-( 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 )-7， 7- 二甲基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 7， 7- 二甲基 -4-[(3S)-3- 甲基 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 8， 8- 二甲基 -4-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基氮杂环丁 烷 -1- 基 )-8， 8- 二甲基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 8， 8- 二甲基 -N-4- 哌啶 -4- 基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2， 4- 二胺 ； 8， 8- 二甲基 -N-4- 吡咯烷 -3- 基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2， 4- 二胺 ； 8， 8- 二甲基 -4-[(3S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 6， 6- 二 甲基 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 环戊二烯并 [d] 嘧啶 -2- 胺 ； 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-7-[4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢吡啶并 [3， 4-d] 嘧啶 -2- 胺 ； 7， 7- 二甲基 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 4-(1， 4- 二氮杂环庚 烷 -1- 基 )-7， 7- 二甲基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-7， 7- 二 甲基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 7， 7- 二甲基 -4-[(4aR*， 7aR*)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 7， 7- 二甲基 -4-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 7， 7- 二甲基 -4- 哌嗪 -1- 基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 7-(5- 氯 -2- 噻吩基 )-4- 哌嗪 -1- 基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 7-(5- 氯 -2- 噻吩 基 )-4-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 4-(3- 氨基氮杂环丁 烷 -1- 基 )-7， 7- 二 甲 基 -5， 6， 7， 8- 四 氢 喹 唑 啉 -2- 胺 ； 7- 异 丁 基 -4- 哌 嗪 -1- 基 -5， 6， 7， 8- 四 氢 喹 唑 啉 -2- 胺 ； 8， 8- 二 甲 基 -4-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 喹 唑 啉 -2- 胺 ； 4-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-8， 8- 二甲基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺二乙 酸盐 ； 7， 7- 二甲基 -4-[3-( 甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 7， 7- 二甲基 -4-[(3S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 4-(1， 4- 二氮杂 环庚烷 -1- 基 )-7- 异丁基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺乙酸盐 ； 7- 异丁基 -4-(4- 甲基哌 嗪 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺乙酸盐 ； 7， 7- 二甲基 -4-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁 烷 -1- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 8， 8- 二甲基 -4-[(4aR*， 7aR*)- 八氢 -6H- 吡咯 并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 4′ -(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-5′， 8′ - 二氢 -6′ H- 螺 [ 环己烷 -1， 7′ - 喹唑啉 ]-2′ - 胺 ； 4′ -[(4aR*， 7aR*)- 八氢 -6H- 吡 咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ]-5′， 8′ - 二氢 -6′ H- 螺 [ 环己烷 -1， 7′ - 喹唑啉 ]-2′ - 胺 ； 4 ′ -[(3S)-3- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ]-5 ′， 8 ′ - 二 氢 -6 ′ H- 螺 [ 环 己 烷 -1， 7′ - 喹唑 啉 ]-2′ - 胺二乙酸盐 ； 4′ -(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-5′， 8′ - 二氢 -6′ H- 螺 [ 环己 烷 -1， 7′ - 喹唑啉 ]-2′ - 胺二乙酸盐 ； 4′ - 哌嗪 -1- 基 -5′， 8′ - 二氢 -6′ H- 螺 [ 环 己烷 -1， 7′ - 喹唑啉 ]-2′ - 胺二乙酸盐 ； 4′ -[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ]-5′， 8 ′ - 二 氢 -6 ′ H- 螺 [ 环 己 烷 -1， 7 ′ - 喹 唑 啉 ]-2 ′ - 胺 二 乙 酸 盐 ； 4-(3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 )-7- 异丁基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺二乙酸盐 ； 7- 异丙基 -4-(4- 甲基哌 嗪 -1- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 7- 异丙基 -4-[(3S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺二乙酸盐 ； 7- 异丙基 -4-[(4aR*， 7aR*)- 八氢 -6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 7- 异丙基 -4-[3-( 甲基氨基 ) 氮杂环丁 烷 -1- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉 -2- 胺 ； 叔丁基 -4-(2- 氨基 -7， 7- 二甲基 -5， 6， 7， 8- 四 氢喹唑啉 -4- 基 )-1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 羧酸酯。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2008/003702 中描 述的那些 ： 4- 氨基 -6- 氯 -2-(4- 甲基哌嗪基 )- 喹唑啉， 2-(4- 甲基哌嗪基 )-4- 苯氧基喹 唑啉， 4-( 苄基氧基 )-2-(4- 甲基哌嗪基 )- 喹唑啉， 2-(4- 甲基哌嗪基 )- 喹啉， 2-(4- 甲基 哌嗪基 )- 喹喔啉， 6- 氯 -2-(4- 甲基 - 哌嗪基 )- 喹啉， 6- 氯 -2-(4- 甲基哌嗪基 )- 喹喔啉， 2-(4- 甲基哌嗪基 )- 喹唑啉， 3-(4- 甲基哌嗪基 )- 异喹啉， 1-(4- 甲基哌嗪基 )- 异喹啉， 3- 苄基 -2-(4- 甲基哌嗪基 )- 喹喔啉， 6， 7- 二氯 -2- 甲氧基 -3-(4- 甲基哌嗪基 )- 喹喔啉 和 7- 氯 -2- 甲氧基 -3-(4- 甲基哌嗪基 )- 喹喔啉。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2006/050965 中 描述的那些 ： 8- 氯 -2- 甲 基 -4-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 ；8- 氯 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 ； 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯 并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 ； 6- 氯 -1-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-9H-2， 4， 9- 三氮杂芴 ； 4-( 哌 嗪 -1- 基 ) 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 ； 4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧 啶； 8- 氯 -4-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 苯并 [4， 5] 噻吩并 [3， 2-d] 嘧啶 ； 8- 氯 -2- 环 丙 基 -4-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 苯 并 [4， 5] 呋 喃 [3， 2-d] 嘧 啶 ； 8- 氯 -4-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 )-2- 三氟甲基苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 ； 8- 氯 -4-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯 并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 ； 8- 氯 -4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 ； 8- 氯 -4-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 ； 8- 氯 -4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 ； 8- 氯 -4-(3， 4- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 ； 8- 氯 -4-(1- 甲 基吡咯烷 -3- 基 ) 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 ； 8- 氯 -4-(8- 甲基 -3， 8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 ； 8- 氯 -4-[(1R， 4R)-5- 甲基 -2， 5- 二氮 杂二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 ； 8- 氯 -4-[5- 甲基 -2， 5- 二氮 杂二环 [2.2.2] 辛 -2- 基 ] 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶 ； 和 8- 氯 -4-[5- 甲基 -2， 5- 二 氮杂二环 [3.2.1] 辛 -2- 基 ] 苯并 [4， 5] 呋喃 [3， 2-d] 嘧啶。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2005/014579 中 描述的那些 ： 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-(1- 氧杂 -3- 苯基丁基 )- 哌啶 ； 4-(1H- 咪 唑 -4- 基甲氧基 )-1-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙酰基 ]- 哌啶 ； 1-[2-(4- 羟基苯基 )-1- 氧杂 丙基 ]-4-[(5- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲氧基 ]- 哌啶 ； 1-[(4- 氟苯基 ) 乙酰基 ]-4-(1H- 咪 唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-[(2- 氯苯基 ) 乙酰基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-[(4- 氯 苯 基 ) 乙 酰 基 ]-4-(1H- 咪 唑 -4- 基 甲 氧 基 )- 哌 啶 ； 4-(H- 咪 唑 -4- 基 甲 氧 基 )-1-( 苯基乙酰基 )- 哌啶 ； 1-(4- 环己基苯甲酰基 )-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌 啶； 1-[(3， 4- 二氯苯基 ) 乙酰基 ]-4-(H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基 甲氧基 )-1-[(4- 甲基苯基 ) 乙酰基 ]- 哌啶 ； 1-[(3， 4- 二氟苯基 ) 乙酰基 ]-4-(1H- 咪 唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-[(2， 4- 二氟苯基 ) 乙酰基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌 啶； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-[(4′ - 丙基 [1， 1′ - 联苯基 ]-4- 基 ) 羰基 ]- 哌啶 ； 1-[2-(4- 羟基苯基 )-1- 氧杂丙基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-[(2E)-3-(3， 4- 二氯苯基 )-1- 氧杂 -2- 丙烯基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-[3-(2， 4- 二 氯苯基 )-1- 氧杂丙基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-[(2， 4- 二氯苯基 ) 乙酰 基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-[(2- 溴苯基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧 基 )- 哌啶 ； 1-[(3- 溴 -2- 噻吩基 ) 甲基 ]-4-[(5- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲氧基 ]- 哌啶 ； 1-[(3- 溴 -2- 噻吩基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-[(4- 乙炔基苯基 ) 甲 基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-[[3-(4- 甲基苯氧 基 ) 苯基 ] 甲基 ]- 哌啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-[[4-(2- 丙烯基氧基 ) 苯基 ] 甲 基 ]- 哌啶 ； 4-[[4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1- 哌啶基 ] 甲基 ]- 苯酚 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基 甲氧基 )-1-[(2- 甲氧苯基 ) 甲基 ]- 哌啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-[[3-(4- 甲氧苯 氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]- 哌啶 ； 1-[(2， 3- 二氯苯基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌 啶； 1-[(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-(2- 二苯并呋喃基 甲基 )-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-[[2-( 甲基硫代 )苯基 ] 甲基 ]- 哌啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-( 噻吩并 [2， 3-b ][1] 苯并噻吩 -2- 基 甲基 )- 哌啶 ； 1-[(2- 氯 -5- 硝基苯基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1H- 吡 咯， 2-[[4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1- 哌啶基 ] 甲基 ]-1-[(4- 甲基苯基 ) 磺酰 ]- ； 2- 乙氧 基 -6-[[4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1- 哌啶基 ] 甲基 ]- 苯酚 ； 1-(1， 3- 苯并二氧醇 -5- 基 甲基 )-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-[[4-( 苯基甲氧 基 ) 苯基 ] 甲基 ]- 哌啶 ； 1-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧 基 )- 哌啶 ； 1-[(4- 溴苯基 ) 甲基 ]-4-(IH- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基 甲氧基 )-1-[(4- 甲基苯基 ) 甲基 ]- 哌啶 ； 4-(H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-(2- 噻吩基甲 基 )- 哌啶 ； 1-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-[(2- 氯 -6- 氟 苯基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-[(3- 甲 基 -2- 噻 吩 基 ) 甲 基 ]- 哌 啶 ； 4-(1H- 咪 唑 -4- 基 甲 氧 基 )-1-(2- 萘 基 甲 基 )- 哌 啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-(1- 萘基甲基 )- 哌啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-[(2- 硝 基苯基 ) 甲基 ]- 哌啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-(3- 噻吩基甲基 )- 哌啶 ； 1-([1， 1 ′ - 联苯基 ]-4- 基甲基 )-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-[(2， 5- 二氟苯基 ) 甲 基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-[(3- 苯氧基苯基 ) 甲基 ]- 哌啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-[(3- 甲基苯基 ) 甲基 ]- 哌啶 ； 1-(2- 呋喃基 甲基 )-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-[(2， 6- 二氯苯基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基 甲氧基 )- 哌啶 ； 1-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-[(3- 氟苯 基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-(3- 呋喃基甲基 )-4-(1H- 咪唑 -4- 基 甲氧基 )- 哌啶 ； 1-[(4- 乙基苯基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 4-(1H- 咪 唑 -4- 基甲氧基 )-1-[(2- 甲基苯基 ) 甲基 ]- 哌啶 ； 1-[(3- 氯苯基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪 唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-[(5- 甲基 -2- 噻吩基 ) 甲基 ]- 哌 啶； 1-[(4- 溴 -2- 噻吩基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-([2， 2 ′ - 二噻 吩 ]-5- 基甲基 )-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 3， 5- 二氯 -2-[[4-(1H- 咪唑 -4- 基 甲氧基 )-1- 哌啶基 ] 甲基 ]- 苯酚 ； 1-[(3， 4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧 基 )- 哌啶 ； 1-[(3， 5- 二氟苯基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-[(6- 氯 -1， 3- 苯并二氧醇 -5- 基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-[[4-[4-(1， 1- 二甲基 乙基 )-2- 噻唑基 ] 苯基 ] 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基 甲氧基 )-1-[(1- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 基 ) 甲基 ]- 哌啶 ； 1H- 吲哚， 3-[[4-(1H- 咪唑 -4- 基 甲氧基 )-1- 哌啶基 ] 甲基 ]-1-( 苯基甲基 )- ； 1-[(5- 氯 -2- 噻吩基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪 唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-(1， 3- 苯并二氧醇 -4- 基甲基 )-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌 啶； 2- 噻 吩 甲 腈， 3-[[4-[[4-(1H- 咪 唑 -4- 基 甲 氧 基 )-1- 哌 啶 基 ] 甲 基 ] 苯 氧 基 ] 甲 基 ]- 哌啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-[[5-( 苯基乙炔基 )-2- 噻吩基 ] 甲基 ]- 哌啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-[[5-(4- 硝基苯基 )-2- 呋喃基 ] 甲基 ]- 哌啶 ； 4-(1H- 咪 唑 -4- 基甲氧基 )-1-[[5-(5-(3- 硝基苯基 )-2- 呋喃基 ] 甲基 ]- 哌啶 ； 1-[(4- 氯 -1H- 吡 唑 -3- 基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-[(4- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-[(4- 溴 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪 唑 -4- 基 甲 氧 基 )- 哌 啶 ； 2-[[4-(1H- 咪 唑 -4- 基 甲 氧 基 )-1- 哌 啶 基 ] 甲 基 ]- 苄 腈 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-[(4- 碘代苯基 ) 甲基 ]- 哌啶 ； 1-[(5- 乙基 -2- 噻吩基 )甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-[[5-( 甲基硫 代 )-2- 噻吩基 ] 甲基 ]- 哌啶 ； 1-[[1-(3， 5- 二氯苯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 甲基 ]-4-(1H- 咪 唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-[[1-(4- 氯苯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基 甲氧基 )- 哌啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-[[4-( 苯基乙炔基 )-2- 噻吩基 ] 甲基 ]- 哌 啶； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-[(3- 苯氧基 -2- 噻吩基 ) 甲基 ]- 哌啶 ； 1-[[2- 氯 -5-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ] 甲 基 ]-4-(1H- 咪 唑 -4- 基 甲 氧 基 )- 哌 啶 ； 4-(1H- 咪 唑 -4- 基 甲 氧 基 )-1-[(4- 丙氧基苯基 ) 甲基 ]- 哌啶 ； 2-[[4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1- 哌啶基 ] 甲 基 ]- 苯酚 ； 1-[(2， 4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 3-[[4-(1H- 咪 唑 -4- 基 甲 氧 基 )-1- 哌 啶 基 ] 甲 基 ]-2- 噻 吩 甲 腈 ； 1-( 苯 并 1b] 噻 吩 -3- 基 甲 基 )-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 2- 氯 -3-[[4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1- 哌啶 基 ] 甲基 ]- 吡啶 ； 3-[[4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1- 哌啶基 ] 甲基 ]-2-(2- 丙烯基 )- 苯 酚； 1-[(4- 氯 -3- 氟苯基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲 氧基 )-1-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]- 哌啶 ； 1-[(2， 6- 二氟苯基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪 唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-[(4- 溴 -2- 氟苯基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌 啶； 1-[(2， 2- 二氟 -1， 3- 苯并二氧醇 -5- 基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 1-[(4- 丁氧基苯基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶 ； 4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧 基 )-1-[(2， 3， 5- 三氯苯基 ) 甲基 ]- 哌啶 ； 1-[(2， 5- 二氯苯基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基 甲氧基 )- 哌啶 ； 4-(H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )-1-[[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲基 ]- 哌啶， 或 1-[(4- 氯 -2- 硝基苯基 ) 甲基 ]-4-(1H- 咪唑 -4- 基甲氧基 )- 哌啶或其可药用盐或溶剂合 物。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 拮抗剂选自国际专利申请 WO2009107767 中描 述的那些。
在 具 体 实 施 方 案 中， 组 胺 H4 受 体 拮 抗 剂 是 Herman D. 等 (2005) 描 述 的 1-[(5- 氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 羰基 ]-4- 甲基哌嗪 ( 也称作 JNJ 10191584 或 VUF6002)。 该选择性拮抗剂以高亲和性结合人组胺 H4 受体 (Ki ＝ 26nM)。该亲和性比 H3 受体的亲和 性 (Ki ＝ 14.1μM)(Zhang M. 等， 2007) 高 540 倍。
在具体实施方案中， 选择性组胺 H4 受体拮抗剂是 Robin L. 等 (2004) 描述的 1-[(5- 氯 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 羰基 ]-4- 甲基哌嗪 ( 也称作 JNJ 7777120)。
在具体实施方案中， 选择性组胺 H4 受体拮抗剂是 Cowart MD. 等 (2008) 描述的 4-((3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 芳庚并 [1， 2-d] 嘧啶 -2- 基胺 ( 也称作 A-943931)。
在具体实施方案中， 选择性组胺 H4 受体拮抗剂是 Liu H 等 (2008) 描述的顺 式 -4-( 哌嗪 -1- 基 )-5， 6， 7a， 8， 9， 10， 11， 11a- 八氢苯并呋喃 [2， 3-h] 喹唑啉 -2- 胺 ( 也 称作 A-987306)。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 受体拮抗剂可由能阻断组胺 H4 受体活化的抗 体 ( 该术语包括抗体片段 ) 组成。
具体而言， 选择性组胺 H4 受体拮抗剂可由抗组胺 H4 受体或组胺 H4 受体配体的抗 体组成， 以此方式所述抗体损害 H4 配体与所述受体的结合。
抗组胺 H4 受体的抗体可以根据已知方法通过向所选择的宿主动物， 例如猪、 牛、马、 兔、 山羊、 绵羊、 以及特别是小鼠施用适当的抗原或表位产生。本领域已知的多种佐剂 可以用于增强抗体产生。虽然用于实施本发明的抗体可以是多克隆的， 但是单克隆抗体是 优选的。抗组胺 H4 受体或者组胺 H4 受体配体的单克隆抗体可以使用提供由培养的连续 细胞系生产抗体分子的任何技术来制备和分离。用于生产和分离的技术包括但不限于由 Kohler 和 Milstein(1975) 最初描述的杂交瘤技术 ； 人 B 细胞杂交瘤技术 (Cote 等， 1983) ； 和 EBV- 杂交瘤技术 (Cole 等， 1985)。备选地， 对于生产单链抗体描述的技术 ( 见例如美国 专利号 4,946,778) 可以被调整以生产抗 H4 或抗 H4 配体的单链抗体。用于实施本发明的 组胺 H4 受体拮抗剂还包括抗 H4 或抗 H4 配体抗体片段， 包括但不限于可通过将完整抗体分 子进行胃蛋白酶消化产生的 F(ab′ )2 片段和可通过还原 F(ab′ )2 片段二硫键产生的 Fab 片段。备选地， 可构建 Fab 和 / 或 scFv 表达文库以允许快速鉴定对组胺 H4 受体具有期望 特异性的片段。
人源化抗组胺 H4 受体或抗 H4 配体抗体及其抗体片段还可以根据已知技术制备。 “人源化抗体” 是包含最低限度的来源于非人免疫球蛋白序列的非人 ( 例如啮齿动物 ) 嵌合 抗体形式。人源化抗体的大部分是人免疫球蛋白 ( 接受者抗体 )， 其中来自接受者的高变 区 (CDR) 的残基被来自非人物种 ( 供体抗体 ) 例如小鼠、 大鼠、 兔或非人灵长类的具有预期 特异性、 亲和性和能力的高变区的残基替代。在一些情况中， 人免疫球蛋白的框架区 (FR) 残基被相应的非人残基替代。此外， 人源化抗体可包含在接受这抗体或供体抗体中不存在 的残基。可进行这些修改以进一步精修抗体的性能。通常， 人源化抗体将包含至少一个并 且通常两个可变区的基本上全部， 其中全部或者基本上全部的超变环对应于非人免疫球蛋 白的那些， 并且全部或者基本上全部 FR 是人免疫球蛋白序列的那些。人源化抗体任选地还 包括至少一部分免疫球蛋白恒定区 (Fc)， 有代表性地是人免疫球蛋白的那些。制造人源化 抗体的方法描述于， 例如 Winter( 美国专利号 5,225,539) 和 Boss(Celltech， 美国专利号 4,816,397)。
如上所述产生抗组胺 H4 受体的抗体之后， 本领域技术人员可容易地选择阻断组 胺 H4 受体活化的那些。
在另一实施方案中， 选择性组胺 H4 受体拮抗剂是适体。适体是在分子识别方面表 现出替代抗体的一类分子。 适体是具有以高亲和性和特异性识别实际上任何类型靶分子能 力的寡核苷酸或寡肽序列。此类配体可通过如 Tuerk C. 和 Gold L.， 1990 中所述的随机序 列文库的指数富集性配体系统进化 (SELEX) 分离。随机序列文库通过 DNA 的组合化学合成 得到。 在该文库中， 每一成员是独特序列的最终被化学修饰的线性寡聚体。 该类分子的可能 的修饰、 用途和优势已经综述于 Jayasena S.D.， 1999 中。肽适体包括通过双杂交方法从组 合文库选择的由平台蛋白例如大肠杆菌硫氧还蛋白 A 展示的构象受限抗体可变区 (Colas 等， 1996)。
在如上述产生抗组胺 H4 受体的适体之后， 本领域技术人员可容易地选择阻断组 胺 H4 受体活化的那些。
本发明的另一方面涉及组胺 H4 受体基因表达抑制剂的用途。
组胺受体 (H1、 H2、 H3 或 H4) 序列显示具有低的序列同一性， 通过与其它组胺受体 (H1、 H2 或 H3) 表达相比， 根据本发明可使用的组胺 H4 受体基因表达抑制剂有利地提供对 组胺 H4 受体基因表达的选择性抑制。用于在本发明中使用的组胺 H4 受体基因表达抑制剂可以基于反义寡核苷酸构建 体。 反义寡核苷酸， 包括反义 RNA 分子和反义 DNA 分子， 将通过与组胺 H4 受体 mRNA 结合并且 因此阻止蛋白质翻译或增加 mRNA 降解， 而发挥作用来直接阻断组胺 H4 受体 mRNA 的翻译， 因此降低细胞中的组胺 H4 受体水平并且因此降低组胺 H4 受体活性。例如， 可以通过例如 常规磷酸二酯技术合成至少大约 15 个碱基并且与编码组胺 H4 受体的 mRNA 转录物序列独 特区互补的反义寡核苷酸， 并且通过例如静脉内注射或灌注施用。使用反义技术特异性抑 制序列已知的基因的表达的方法在本领域是众所周知的 ( 例如见美国专利号 6,566,135 ； 6,566,131 ； 6,365,354 ； 6,410,323 ； 6， 107,091 ； 6,046,321 ； 和 5,981,732)。
小的抑制性 RNA(siRNA) 也可作为组胺 H4 受体基因表达的抑制剂起作用而用于本 发明中。组胺 H4 受体基因表达可通过将受试者或细胞与小的双链 RNA(dsRNA) 或者引起 产生小的双链 RNA 的载体或构建体接触， 从而组胺 H4 受体基因表达被特异性抑制 ( 即 RNA 干扰或 RNAi) 而降低。选择对于序列已知的基因的适宜 dsRNA 或 dsRNA- 编码载体的方法 是本领域众所周知的 ( 例如见 Tuschl， T. 等 (1999) ； Elbashir， S.M. 等 (2001) ； Hannon， GJ.(2002) ； McManus， MT. 等 (2002) ； Brummelkamp， TR. 等 (2002) ； 美国专利号 6,573,099 和 6,506,559 ； 和国际专利公布号 WO 01/36646、 WO 99/32619 和 WO 01/68836)。
核酶还可作为用于本发明的组胺 H4 受体基因表达抑制剂起作用。核酶是能够催 化 RNA 特异性切割的酶性 RNA 分子。核酶的作用机制涉及核酶分子与互补靶 RNA 的序列特 异性杂交， 接着是内切核苷酸切割。 特异性和有效催化组胺 H4 受体 mRNA 序列的内切核苷酸 切割的工程改造的发夹或锤头模体核酶分子从而可以在本发明范围内使用。 通过扫描靶分 子中的核酶切割位点 ( 有代表性的包括下列序列 ： GUA、 GUU 和 GUC) 最初鉴定任何潜在 RNA 靶内的特异核酶切位点。一旦鉴定出之后， 评价对应于包含切割位点的靶基因区的在大约 15 和 20 个核糖核苷酸之间的短 RNA 序列的预测结构特征， 例如致使寡核苷酸序列不适宜的 二级结构。 候选靶的适宜性还可通过使用例如核酶保护测定法测试它们与互补寡核苷酸杂 交的可进入性来评价。
可以通过已知方法制备用作组胺 H4 受体基因表达抑制剂的反义寡核苷酸和核 酶。这包括用于化学合成的技术， 例如通过固相亚磷酰胺化学合成。备选地， 反义 RNA 分子 可以通过编码 RNA 分子的 DNA 序列的体外或体内转录产生。此类 DNA 序列可以整合入多种 整合有适宜 RNA 聚合酶启动子例如 T7 或 SP6 聚合酶启动子的载体中。可以向本发明的寡 核苷酸引入多种修改作为提高细胞内稳定性和半寿期的手段。 可能的修改包括但不限于向 分子的 5′和 / 或 3′末端添加核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸侧翼序列， 或者在寡核苷酸主 链内使用磷硫酰键或 2′ -O- 甲基而不是使用磷酸二酯键。
本发明的反义寡核苷酸 siRNA 和核酶可以单独地或者与载体一起体内递送。 “载 体” 以其最广的含义是能够促进反义寡核苷酸 siRNA 或核酶核酸转移至细胞并且优选表达 组胺 H4 受体的细胞的任何媒介物。优选地， 载体以相对于在缺乏载体下所导致的降解程度 更低的降解将核酸转移至细胞。通常， 用于本发明的载体包括， 但不限于， 质粒、 噬菌粒、 病 毒、 衍生自病毒或细菌来源的已经被操作插入或整合入反义寡核苷酸 siRNA 或核酶核酸序 列的其它媒介物。 病毒载体是优选的载体类型， 并且包括， 但不限于来自下列病毒的核酸序 列： 反转录病毒， 例如莫洛尼鼠白血病病毒， harvey 鼠肉瘤病毒， 鼠乳腺肿瘤病毒和劳斯肉 瘤病毒 ； 腺病毒， 腺伴随病毒 ； SV40 型病毒 ； 多瘤病毒 ； 埃 - 巴病毒 ； 乳头瘤病毒 ； 疱疹病毒 ；痘苗病毒 ； 脊髓灰质炎病毒 ； 和 RNA 病毒例如反转录病毒。 可以容易地采用未命名但本领域 已知的其它病毒。
优选的病毒载体基于其中非必需基因已经被目的基因替换的非细胞病真核病毒。 非细胞病病毒包括反转录病毒 ( 例如慢病毒 )， 其生活周期涉及到病毒基因组 RNA 反转录成 DNA， 随后前病毒整合入宿主细胞 DNA 中。反转录病毒已经被批准用于人基因治疗试验。最 有用的是复制缺陷的那些反转录病毒 ( 即能够指导所希望蛋白质的合成， 但是不能够产生 感染颗粒 )。此类基因工程改变的逆病毒表达载体通常可用于体内高效率转导基因。用于 产生复制缺陷型反转录病毒的标准方案 ( 包括外源遗传物质向质粒中的整合、 以质粒转染 包装细胞、 由包装细胞系产生重组反转录病毒、 从组织培养基收集病毒颗粒、 和以病毒颗粒 感染靶细胞的步骤 ) 在 Kriegler， 1990 和 Murry， 1991 中提供。
对于特定应用的优选病毒是腺病毒和腺伴随病毒， 其是已经批准用于人基因治疗 用途的双链 DNA 病毒。腺伴随病毒可以被工程改造成复制缺陷型的并且能够感染广范围的 细胞类型和种类。其还具有优点例如， 热和脂溶剂稳定性 ； 在不同谱系细胞， 包括造血细胞 中的高转导率 ； 和缺乏重叠感染抑制因此允许多重级数转导。 据报导， 腺伴随病毒可以以位 点特异性的方式整合入人细胞 DNA 中， 由此使反病毒感染特有的插入诱变和所插入基因表 达变异性的可能性最小化。 此外， 在缺乏选择压力的情况下， 野生型腺伴随病毒感染可在组 织培养中持续大约 100 次传代， 这意味着腺伴随病毒基因组整合是相对稳定的事件。腺伴 随病毒还可以以染色体外方式起作用。
其它载体包括质粒载体。 质粒载体已经在本领域中广泛描述并且是本领域技术人 员众所周知的。 见例如 Sambrook 等， 1989。 在最近几年中， 质粒载体已经用作 DNA 疫苗用于 向细胞体内递送编码抗原的基因。对于此它们是特别有益的， 因为它们不具有像许多病毒 载体所具有的安全性问题。然而， 具有与宿主细胞相容的启动子的这些质粒可从质粒内有 效编码的基因表达肽。一些通常使用的质粒包括 pBR322、 pUC18、 pUC19、 pRC/CMV、 SV40 和 pBlueScript。其它质粒是本领域普通技术人员众所周知的。此外， 质粒可以使用限制酶和 连接反应以去除和添加特定的 DNA 片断而定制设计。质粒可以通过多种肠胃外、 黏膜和局 部途径递送。例如， DNA 质粒可以通过肌内、 真皮内、 皮下或其它途径注射。其还可通过鼻 内喷雾剂或滴剂、 直肠栓剂和经口施用。它还可使用基因枪施用入表皮或粘膜表面。质粒 可在水溶液中、 在金颗粒上干燥或与另外的 DNA 递送系统包括但不限于脂质体、 树状聚体、 脂质卷和微囊化结合提供。
本发明的另一目的涉及治疗和 / 或预防前庭障碍的方法， 包括向需要其的受试者 施用选择性组胺 H4 受体拮抗剂或组胺 H4 受体基因表达抑制剂。
选择性组胺 H4 受体拮抗剂或组胺 H4 受体基因表达抑制剂可以以如下定义的药物 组合物形式施用。
优选地， 所述拮抗剂或抑制剂以治疗有效量施用。
“治疗有效量” 意思是指足够以适用于任何医学治疗的合理的利益 / 风险比治疗和 / 或预防前庭障碍的选择性组胺 H4 受体拮抗剂或组胺 H4 受体基因表达抑制剂的量。
应当理解， 本发明化合物和组合物的总的日使用量可由主治医师在合理的医学判 断范围内决定。对于任何特定患者的特定的治疗有效剂量水平将取决于多种因素， 包括正 在治疗的病症和病症的严重性 ； 所采用特定化合物的活性 ； 所采用的特定组合物、 患者的年龄、 体重、 总体健康状况、 性别和饮食 ； 施用时间、 施用途径和所采用特定化合物的排泄 率； 治疗持续时间 ； 用于与所采用特定多肽联合或同时使用的药物 ； 以及医药领域众所周 知的因素。例如， 本领域技术人员已知， 以比达到预期治疗效果所需水平低的水平开始化 合物的剂量并且逐渐增加剂量直到达到预期效果。然而， 产品的每日剂量可在从 0.01 至 1,000mg/ 成年人 / 天的大范围内变化。 优选地， 对于待治疗患者剂量的对症调整， 组合物包 含 0.01、 0.05、 0.1、 0.5、 1.0、 2.5、 5.0、 10.0、 15.0、 25.0、 50.0、 100、 250 和 500mg 活性成分。 药剂有代表性地包含从大约 0.01mg 至大约 500mg 活性成分， 优选地从 1mg 至大约 100mg 活 性成分。有效量的药物通常以从 0.0002mg/kg 体重 / 天至大约 20mg/kg 体重 / 天， 特别是 从大约 0.001mg/kg 体重 / 天至 7mg/kg 体重 / 天的剂量水平提供。
筛选方法 ：
可通过本领域技术水平所描述的筛选方法进一步鉴定本发明的抑制剂。 本发明的 筛选方法可以根据已知方法开展。
筛选方法可以通过与候选化合物直接或间接结合的的标记的方式测量候选化合 物与受体、 或者与携带受体的细胞或膜、 或者其融合蛋白结合。备选地， 筛选方法可包括测 量或者 ( 定性或定量 ) 检测候选化合物与标记竞争物 ( 例如拮抗剂或激动剂 ) 与受体的竞 争性结合。此外， 筛选方法使用对于携带受体的细胞所适宜的检测系统可测试候选化合物 是否引起由受体拮抗剂所产生的信号。可在已知激动剂 ( 例如组胺 ) 存在下测定拮抗剂并 且观察在候选化合物存在下对由激动剂活化的影响。 使用已知激动剂例如组胺的竞争性结 合也是适宜的。
候选化合物对组胺 H4 受体的拮抗活性可以例如使用多种模型确定。例如， 可以使 用在 Thurmond RL 等 (2004) 或 Venable JD. 等 (2005) 中描述的方法。
药物组合物 ：
选择性组胺 H4 受体拮抗剂或组胺 H4 受体基因表达抑制剂可以与可药用赋形剂和 任选的持续释放基质例如生物可降解聚合物组合， 以形成治疗组合物。
在本发明的药物组合物中， 活性物质单独或与另一活性物质的组合可以以单位施 用形式作为与常规制药支持物的混合物向动物和人施用。 适宜的单位施用形式包括经口途 径形式例如片剂、 凝胶胶囊剂、 散剂、 颗粒剂和口服混悬剂或溶液剂、 舌下和颊施用形式、 气 溶胶、 埋植剂、 皮下、 经皮、 局部、 腹膜内、 肌内、 静脉内、 真皮下、 经皮、 鞘内和鼻内施用形式 以及直肠施用形式。
优选地， 药物组合物包含对于能够注射的制剂而言可药用的媒介物。 具体而言， 它 们可以是等渗、 无菌盐溶液 ( 磷酸一钠或二钠、 氯化钠、 氯化钾、 氯化钙或氯化镁等等或者 此类盐的混合物 )， 或者干燥的， 尤其是冷冻干燥的组合物， 当根据情况向干燥的组合物中 加入无菌水或生理盐水时可构成可注射溶液。
适宜可注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散剂 ； 包括芝麻油、 花生油或水 性丙二醇的制剂 ； 和用于临时制备无菌可注射溶液或分散剂的无菌散剂。 在所有情况下， 剂 型必须是无菌的并且必须是存在容易注射程度的流动性。 它必须是在制造和储存条件下稳 定的并且必须抗微生物如细菌和真菌的污染作用。
包含作为游离碱或可药用盐的本发明化合物的溶液可以在适当与表面活性剂如 羟基丙基纤维素混合的水中制备。分散剂还可以在甘油、 液体聚乙二醇及其混合物中和在油类中制备。在常规储存和使用条件下， 这些制剂包含防腐剂以阻止微生物的生长。
本发明的选择性组胺 H4 受体拮抗剂或组胺 H4 受体基因表达抑制剂可以配制成中 性或盐形式的组合物。可药用盐包括酸加成盐 ( 与蛋白质的游离氨基形成 ) 以及与无机酸 例如盐酸或磷酸， 或此类有机酸如乙酸、 草酸、 酒石酸、 扁桃酸等等形成的那些酸加成盐。 与 游离羧基形成的盐还可以来自于无机碱例如， 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化铵、 氢氧化钙或 氢氧化铁， 以及此类有机碱如异丙基胺、 三甲基胺、 组氨酸、 普鲁卡因等等。
载体还可以是包含例如水、 乙醇、 多元醇 ( 例如甘油、 丙二醇和液体聚乙二醇等 等 )、 它们的适宜混合物以及植物油的溶剂或分散介质。可以通过例如使用包衣如卵磷脂、 在分散剂的情况下通过维持所需要的颗粒大小和通过使用表面活性剂维持适当的流动性。 防止微生物的作用可以通过多种抗菌剂和抗真菌剂例如， 对羟基苯甲酸酯、 三氯叔丁醇、 苯 酚、 山梨酸、 硫柳汞等等实现。在许多情况中， 优选包括等渗剂， 例如糖或氯化钠。可注射组 合物的延长吸收可以通过在组合物中使用延缓吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶实现。
无菌可注射溶液通过向根据需要含多种上述其它成分的适宜溶剂中加入所需量 的活性多肽， 接着过滤除菌实现。 通常， 分散剂通过向包含基础分散介质和所需的上述那些 其它成分的无菌媒介物中加入多种无菌活性成分制备。 在用于制备无菌可注射溶液的无菌 散剂的情况下， 优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术， 其从其先前无菌过滤溶液得 到活性成分加上任何另外所希望成分的粉末。
经配制， 溶液将以与剂量形式相容的方式和具有治疗效果的量施用。制剂以多种 剂量形式容易地施用， 例如上述的可注射溶液类型， 但是还可采用药物释放胶囊等等。
对于在水溶液中的肠胃外施用， 例如， 必要时将溶液适当缓冲并且首先用足够的 盐或葡萄糖使液体稀释剂等渗。 这些特定水溶液特别适宜于静脉内、 肌内、 皮下和腹膜内施 用。在这一点上， 根据本公开， 可以采用的无菌水介质将是本领域技术人员已知的。例如， 一次剂量可溶解于 1ml 等渗 NaCl 溶液中并且或者加入至 1000ml 皮下灌注流体中或者在所 计划灌注部位注射。取决于所治疗的受试者的情况， 剂量必然出现一些变化。无论如何， 负 责施用的人会确定对于个体受试者的适宜剂量。
本发明的选择性组胺 H4 受体拮抗剂或者组胺 H4 受体基因表达抑制剂将配制成治 疗混合物中以包含大约 0.0001 至 1.0mg、 或大约 0.001 至 0.1mg、 或大约 0.1 至 1.0 或者甚 至大约 10mg/ 剂量左右。还可以施用多次剂量。
除了将本发明的化合物配制成肠胃外施用， 例如静脉内或肌内注射之外， 其它可 药用形式包括例如片剂或用于口服施用的其它固体 ； 脂质体制剂 ； 定时释放胶囊 ； 和当前 使用的任何其它形式。
在具体实施方案中， 选择性组胺 H4 受体拮抗剂或组胺 H4 受体基因表达抑制剂在 内耳中通过鼓膜直接施用。对于向前庭引入直接且长效的效应优选该施用模式。因此， 在 优选的实施方案中， 选择性组胺 H4 受体拮抗剂或组胺 H4 受体基因表达抑制剂在凝胶制剂 中施用以使得所述拮抗剂或抑制剂在内耳内长期释放。
通过下图和实施例进一步阐述本发明。
图：
图 1.VUF 6002 对去极化诱导的放电冲动排的影响。在应用 100μM VUF6002(A)、 10μm(B) 和 1μM(C) 后从各个神经元得到的典型的轨迹。 在用对照培养基漂洗过程中抑制性反应被逆转。插图显示在应用 VUF 6002 之前 (a)、 过程中 (b) 和之后 (c) 各个冲动排 ；
图 2.VUF 6002 对通过标准去极化诱导的放电冲动排的剂量依赖性效应。与单项 Hill 方程拟合的曲线 ( 黑色线 ) 得出 IC50 为 5.8μM。 数据是对照反应的平均抑制百分数。 实验数在误差线上面指出 ；
图 3. 倍他司汀对去极化诱导的放电冲动排的影响。在应用 5mM 倍他司汀后从各 个神经元得到的典型的轨迹。 插图显示在应用倍他司汀之前 (a)、 过程中 (b) 和之后 (c) 各 个冲动排。注意由倍他司汀诱导的大约 15mV 的强去极化。这些反应在用对照培养基漂洗 过程中被快速逆转 ；
图 4.VUF 6002、 倍他司汀和噻普酰胺对膜电位变动的影响。 虽然 VUF 6002 没有诱 导膜改变， 但是其它两个化合物在高浓度时产生强的去极化。星号表示诱导 90％的放电抑 制的浓度。
实施例 ：
方法 ：
药物 / 化学品 ： 1-[(5- 氯 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 ) 羰 基 ]-4- 甲 基 哌 嗪 马 来 酸 盐 (JNJ10191584 马 来 酸 盐 或 VUF 6002) 购 自 Tocris Bioscience(Bristol， 英 国 )， 并 且 1-[(5- 氯 -1H- 吲 哚 -2- 基 ) 羰 基 ]-4- 甲 基 哌 嗪 马 来 酸 盐 (JNJ 7777120) 从 Sigma(Sigma-Aldrich， St-Quentin Fallavier， 法国 ) 得到。如提供者所推荐， 在 100％二 甲基亚砜中制备 50mM 的储存溶液。倍他司汀二盐酸盐 ( 购自 Sigma-Aldrich， St-Quentin Fallavier， 法国 ) 和 N- 环己基 -4-(1H- 咪唑 -4- 基 )-1- 哌啶硫代甲酰胺马来酸盐 ( 噻普 酰胺， Sigma-Aldrich) 的储存溶液在记录介质中分别制备成 1M 和 0.01M。然后在使用前在 工作溶液中将药物稀释。
细胞培养 ： 前庭神经节神经元从 2 至 6 天龄 Wistar 大鼠 (Centre d ′ Elevage Janvier， Le Genest-Saint-Isle， 法国 ) 无菌性移植。所有操作按照 French/European Communities Council Directive 86/609/EEC 开展。 将脑干半切并且跟进第八神经至平衡 器水平并且紧靠嘴侧切断它。
切断前庭神经节， 置于 Leibovitz 介质 (L15， Invitrogen， Cergy Pontoise， 法国 ) 中， 并且酶性分离 ( 胶原酶 0.75mg/ml， 分散酶 1mg/ml 和 DNA 酶 0.75mg/ml， 于 25℃下 15 分 2+ 2+ 钟 )。用无 Ca 和 Mg 的 Tyrode 溶液洗涤酶， 并且在培养基中用吸管温和地分离神经节神 经元。将神经元置于培养皿中， 培养皿先前以 5μg/ml 聚 -L- 鸟氨酸、 10μg/ml 层粘连蛋 白包被然后加入添加有 2％ N2 营养素葡萄糖 (5g/l)、 谷氨酰胺 (1.5mM)、 碳酸氢钠 (1.1g/ l)、 HEPES 缓冲液 (15mM， pH 7.4)、 AraC 2μM、 脑衍生神经营养因子 10μg/ml 和 1％青霉 素 / 链霉素的 0.5ml 的 Dulbecco 改良 eagle 培养基和 Ham F-12 培养基的 1 ∶ 1 混合物 (Invitrogen)。 然后， 在膜片钳试验前， 将低密度的培养物于 37℃， 5％ CO2 下维持 7 至 8 天。
膜 片 钳 记 录： 使 用 Axopatch 200B 放 大 器 (Axon Instruments ； Molecular Devices Corp.， Sunnyvale， CA， 美国 ) 得到全细胞 ( 电流钳配置 ) 的反应记录。细胞外溶 液包含 (mM) ： NaCl 135， HEPES 10， 葡萄糖 10， MgCl2 1， KCl 5 和 CaCl2 4， pH 7.35( 采用 NaOH)。记录吸管 (2-3MΩ) 从微量血细胞比容管 (Modulohm I/S， Herlev， 丹麦 ) 抽取并填 充下列溶液 (mM) ： KCl 135， HEPES 10， 葡萄糖 10， NaCl 5， EGTA 5， Mg-ATP 3， GTP-Na 1， pH -1 7.35( 采用 KOH)。 所有溶液的渗透性设置成 300mOsm/l 。 用 PC 计算机和 Tecmar Labmaster模拟界面 (Axon instruments， CA) 控制实验参数和数据采集。从表现出静息电位位于 -45 和 -65mV 之间的神经元记录电压瞬变。使用每 6.5s 应用一次的 1s， 200pA 去极化脉冲引起 动作电位 (AP) 序列。使用 pCLAMP 软件 (v 10.2， Axon instruments) 对电流信号以 10KHz 过滤、 数据化和储存。
药物应用 ： 使用多毛细管灌流系统 ( 流速 500μl/ 分钟 ) 应用对照和测试溶液。 在每一次应用所测试的药物之后， 用对照缓冲液洗涤细胞。
数据分析和统计学方法 ： 结果表示为平均值 ±S.E.M。所给出的样品大小的数 量 (n) 是所测试神经元的数量。膜电位改变和 AP 数量使用 pCLAMP 软件 (v10.2， Axon instruments) 分析。药物的浓度 - 效应关系以 I(x) ＝ A*xn/(IC5On+xn) 形式的 Hill 方程 拟合。
结果 ：
通过使用结合组胺 H4 受体的抗体的 Western 印迹和免疫组织化学的免疫化学研 究分别显示了组胺 H4 受体蛋白质存在于主要前庭神经节中和鉴定了其在细胞中定位于神 经元的细胞膜 ( 数据未显示 )。
在相差显微镜下， 培养的前庭神经节神经元具有直径范围 10 和 25μm 之间的折射 胞体。所有记录的神经元具有长的神经炎过程。
所记录的神经元表现出 -50.3±3.6mV(n ＝ 116， 范围 -45 至 -65mV) 的静息电位。 当应用去极化脉冲 (1s， 200pA) 时， 记录了两种类型的 AP 放电脉冲排。位相性放电由 1 至 4AP 组成， 而紧张性放电表现出 10 至 80AP( 平均 29.3±14.3， n ＝ 92)， ( 图 1A-Ca)。除非 应用抑制剂， 否则这些放电模式将稳定直至 30 分钟。
当放电模式为分相时， 应用 1mM VUF 6002 完全消除了放电 (n ＝ 6)。在表现出紧 张性反应的神经元中， 应用 VUF 6002 以剂量依赖方式减少所激发 AP 的数量。图 1 表明放 电的抑制。在 100μM 时， 抑制是 91％ ( 图 1A)， 而化合物仅诱导轻微的细胞膜超极化 ( 大 约 -3mV)( 图 4)。
应用 10μm、 1μM 和 100nM 的 VUF 6002 分别抑制放电 55％ (n ＝ 6)、 37％ (n ＝ 11) 和 20％ (n ＝ 10)。通过随后灌注对照培养基完全逆转这些抑制性效应， 表明了反应的可逆 性 ( 图 1B-C)。动作电位内在的特性， 例如波峰振幅、 达波峰时间、 上升和衰减时间常数， 表 现出不受 VUF 6002 影响。
还研究了另一 H4 受体拮抗剂 JNJ 7777120 的作用。JNJ 7777120 在低浓度时 ( 在 100nM 时为 3％的抑制， n ＝ 7) 比 VUF 6002 效率低， 而在更高浓度时差异不明显 (p ＞ 0.05) ( 在 1μM 时为 29％， n＝7； 在 10μM 时为 41％， n ＝ 9)。此外， 7777120 没有诱导膜去极 化， 甚至在高浓度应用时也是如此 (1mM)。
以 1nM 和 1mM 之间的浓度建立 VUF 6002 的剂量 - 反应抑制相关关系 ( 图 2)。在 我们的记录条件下， 最大抑制发生于 100μM 左右 (90％抑制 ) 并且剂量 - 反应相互关系具 有 5.8μM 的 IC50。
对于 0.1μM 和 1000μM 之间的 JNJ 7777120 计算的剂量 - 反应抑制相互关系得 出的 IC50 为 10μM。
两种选择性 H4 受体拮抗剂 VUF 6002 和 JNJ 7777120 对放电和膜电位变化两者表 现出非常相似的效应。通过比较， 对于应用 BH( 一种组胺 H3 受体拮抗剂 ) 确立了反应 (Arrang 等， 1985)。 BH 以相同的方式抑制放电脉冲排。BH 对在标准去极化刺激过程中引起的放电脉冲排的最 大抑制为 10mM 左右。在 2mM 应用过程中， 膜电位没有受影响， 但是通过 5mM 的 BH 处理诱导 神经元的强的去极化 (14.3±4.7mV， n ＝ 16)( 图 3， 图 4)。通过随后灌注对照培养基快速 消除了放电抑制和去极化， 表明了反应的可逆性 ( 图 3)。剂量 - 反应相互关系表现出 IC50 为 2.2mM。
测试了 H3 和 H4 受体两者的组胺拮抗剂噻普酰胺 (Gbahou 等， 2006) 对培养的前庭 神经元的影响。 在低浓度 (0.01 至 10μM) 时， 噻普酰胺抑制神经元的放电脉冲排， 而不去极 化 ( 在 0.1μM 时为 10％和在 10μM 时为 24％， 分别为 n ＝ 9 和 13)。相反地， 更高的浓度 封闭神经元的活性 ( 在 500μM 时为 87％， n ＝ 10)， 接着是强的膜去极化 ( 图 4)。应用噻 普酰胺对放电的抑制在漂洗过程中仅轻微可逆， 特别是应用高浓度噻普酰胺时。剂量 - 反 应相互关系表现出 IC50 为 100μM。
噻普酰胺表现出位于 VUF 6002 和 BH 的效应之间的效应。
本研究结果第一次证明， 选择性组胺 H4 受体拮抗剂是哺乳动物前庭主要神经元 放电的有效抑制剂。
- 选择性组胺 H4 受体拮抗剂可逆性并且剂量依赖性方式抑制前庭神经元的放电， 而不诱导膜去极化。
- 倍他司汀 (H3 拮抗剂 ) 和噻普酰胺 (H3 和 H4 拮抗剂， 即非选择性组胺 H4 受体拮 抗剂 ) 抑制前庭神经元的放电， 但是它们的使用需要高浓度以得到与选择性组胺 H4 受体拮 抗剂相当的反应。在这些高浓度时， 倍他司汀和噻普酰胺诱导神经元的显著去极化。此外， 应用噻普酰胺仅稍微可逆。
- 选择性组胺 H4 受体拮抗剂比典型的抗眩晕处方药更有效。
- 选择性组胺 H4 受体拮抗剂的药理学特性使其可作为能在前庭障碍治疗中带来 治疗效果的强的前庭药。
因此， 组胺 H4 受体基因表达和 / 或活性的选择性抑制剂可用于治疗前庭障碍。
参考文献
在本申请的通篇中， 许多参考文献描述了本发明所属领域的技术水平。这些参考 文献的公开内容通过引用在此并入本公开内容中。
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