作为P2X7调节剂的咪唑烷甲酰胺衍生物.pdf

本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或盐调节P2X7受体功能且能够拮抗ATP对P2X7受体的作用(P2X7受体拮抗剂)。本发明还提供了该化合物或盐或其药物组合物在治疗或预防由P2X7受体所介导的病症/疾病中的用途，所述病症/疾病例如为疼痛、炎症或神经变性疾病，特别是疼痛如炎性疼痛、神经性疼痛或内脏疼痛。

1.  式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：
R¹表示氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基甲基-、吡啶基甲基-或苄基，且其中任何所述的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基甲基-、吡啶基甲基-或苄基任选被1、2或3个卤素原子所取代；或R¹表示未取代的苯基；
R²表示氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基甲基-、-(CR^xR^y)_n-NR¹¹R¹²、C_6-10芳基甲基-、杂环基-(CR^xR^y)_n-或杂芳基-(CR^xR^y)_n-；且其中任何所述C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基甲基-、C_6-10芳基甲基-、杂环基-(CR^xR^y)_n-或杂芳基-(CR^xR^y)_n-任选被1、2或3个卤素原子或C_1-6烷基所取代，或所述杂芳基-(CR^xR^y)_n-在杂芳环上任选被一个C_1-3烷氧基(例如甲氧基)、氰基或三氟甲基所取代；
R³、R⁴和R⁵独立地表示氢、氟或甲基；和
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地表示氢、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基或苯基，且其中任何所述的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基或苯基任选被1、2或3个卤素原子取代；或R⁹和R¹⁰与和它们相连的碳原子一起形成苯环，其任选被1、2或3个卤素原子取代；
R^x和R^y独立地表示氢或C_1-6烷基；
R¹¹和R¹²独立地表示氢或C_1-6烷基；
n表示0-4的整数；
条件是当R⁶和R¹⁰独立地表示氢或氟时，R⁷、R⁸和R⁹中的至少一个为卤素原子，或R⁷、R⁸和R⁹中只有一个为CF₃基团。

2.  根据权利要求1的化合物或盐，其中R¹表示C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基甲基-、吡啶基甲基-或苄基，任何所述基团任选被1、2或3个卤素原子所取代；或R¹表示未取代的苯基。

3.  根据权利要求2的化合物或盐，其中R¹表示甲基、乙基，或被1、2或3个氟原子取代的乙基。

4.  根据权利要求2的化合物或盐，其中R¹表示未取代的C_1-6烷基。

5.  根据权利要求4的化合物或盐，其中R¹表示甲基。

6.  根据权利要求1、2、3、4或5的化合物或盐，其中R²表示氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基甲基-、-(CR^xR^y)_n-NR¹¹R¹²、C_6-10芳基甲基-、杂环基-(CR^xR^y)_n-或杂芳基-(CR^xR^y)_n-；且其中任何所述的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基甲基-、C_6-10芳基甲基-、杂环基-(CR^xR^y)_n-或杂芳基-(CR^xR^y)_n-任选被1、2或3个卤素原子或C_1-6烷基所取代。

7.  根据权利要求1、2、3、4或5的化合物或盐，其中R²表示氢、C_1-6烷基，或杂芳基-(CR^xR^y)_n-，其中n表示0；且其中任何所述的C_1-6烷基或杂芳基-(CR^xR^y)_n-任选被1、2或3个卤素原子或甲基所取代；或者所述杂芳基-(CR^xR^y)_n-在杂芳环上任选被一个C_1-3烷氧基、氰基或三氟甲基所取代。

8.  根据权利要求7的化合物或盐，其中R²表示吡啶基、嘧啶基、咪唑基或吡唑基，其中任何所述的基团任选被1或2个氟或氯原子，被1或2个甲基，或被一个甲氧基、氰基或三氟甲基所取代。

9.  根据权利要求1-7中任一项的化合物或盐，其中R²表示氢或未取代的C_1-6烷基。

10.  根据权利要求1-7中任一项的化合物或盐，其中R²表示氢、甲基、乙基，或被1、2或3个氟原子所取代的乙基。

11.  根据前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中
R¹和R²不都表示氢。

12.  根据前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中
R¹和R²都表示甲基，或
R¹表示甲基且R²表示氢。

13.  根据前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中R³、R⁴和R⁵都表示氢。

14.  根据前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地表示氢、卤素、甲基或三氟甲基。

15.  根据前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中
R⁶和R⁷都表示氢，
R⁸表示氢、氯或氟，
R⁹表示氢、氯、氟或三氟甲基，和
R¹⁰表示氯、氟、甲基或三氟甲基。

16.  根据权利要求15的化合物或盐，其中
R⁶和R⁷都表示氢，
R⁸表示氢、氯或氟，
R⁹表示氢、氯、氟或三氟甲基，和
R¹⁰表示氯或甲基，
其中R⁸和R⁹中的一个或两个不是氢。

17.  根据权利要求16的化合物或盐，其中：
R⁶和R⁷都表示氢，
R⁸表示氢或氟，
R⁹表示三氟甲基，和
R¹⁰表示氯或甲基。

18.  根据权利要求1-14中任一项的化合物或盐，其中：
R⁶表示氢、氯、氟或甲基，
R⁷表示氢，
R⁸表示氯或氟，
R⁹表示氢，和
R¹⁰表示氯或甲基。

19.  根据权利要求18的化合物或盐，其中：
R⁶表示氢、氯、氟或甲基，
R⁷表示氢，
R⁸表示氯，
R⁹表示氢，和
R¹⁰表示氯或甲基。

20.  根据权利要求1-14中任一项的化合物或盐，其中：
R⁶、R⁷和R⁸每个表示氢，R⁹表示三氟甲基，且R¹⁰表示氯；
R⁶、R⁷和R⁹每个表示氢，且R⁸和R¹⁰都表示氯；
R⁶和R⁷都表示氢，R⁸和R⁹都表示氟，且R¹⁰表示氯；
R⁶、R⁷和R⁸每个表示氢，R⁹表示三氟甲基，且R¹⁰表示甲基；
R⁶和R⁷都表示氢，R⁸表示氟，R⁹表示三氟甲基，且R¹⁰表示氯；
R⁶为甲基，R⁷和R⁹都表示氢，且R⁸和R¹⁰都表示氯；
R⁶、R⁸和R¹⁰每个表示氯，且R⁷和R⁹都表示氢；
R⁶、R⁷和R⁸每个表示氢，R⁹表示三氟甲基，且R¹⁰表示氟；
R⁶、R⁷和R⁹每个表示氢，R⁸表示氟，且R¹⁰表示氯；
R⁶、R⁷和R⁹每个表示氢，R⁸表示氯，且R¹⁰表示甲基；
R⁶、R⁷和R⁸每个表示氢，R⁹表示氯，且R¹⁰表示甲基；
R⁶和R⁷都表示氢，R⁸表示氟，且R⁹和R¹⁰都表示氯；
R⁶、R⁷和R⁸每个表示氢，且R⁹和R¹⁰都表示氯；或
R⁶为氟，R⁷和R⁹都表示氢，且R⁸和R¹⁰都表示氯。

21.  根据权利要求20的化合物或盐，其中：
R⁶、R⁷和R⁸每个表示氢，R⁹表示三氟甲基，且R¹⁰表示氯；
R⁶、R⁷和R⁹每个表示氢，且R⁸和R¹⁰都表示氯；
R⁶和R⁷都表示氢，R⁸和R⁹都表示氟，且R¹⁰表示氯；
R⁶、R⁷和R⁸每个表示氢，R⁹表示三氟甲基，且R¹⁰表示甲基；
R⁶和R⁷都表示氢，R⁸表示氟，R⁹表示三氟甲基，且R¹⁰表示氯；
R⁶为甲基，R⁷和R⁹都表示氢，且R⁸和R¹⁰都表示氯；或
R⁶、R⁸和R¹⁰每个表示氯，且R⁷和R⁹都表示氢。

22.  根据权利要求21的化合物或盐，其中：
R⁶、R⁷和R⁸每个表示氢，R⁹表示三氟甲基，且R¹⁰表示氯；
R⁶、R⁷和R⁹每个表示氢，且R⁸和R¹⁰都表示氯；或
R⁶和R⁷都表示氢，R⁸和R⁹都表示氟，且R¹⁰表示氯。

23.  根据权利要求1的化合物或盐，其为选自实施例E1至E50的化合物或其药学上可接受的盐。

24.  根据权利要求1的化合物或盐，其为选自实施例E51至E123的化合物或其药学上可接受的盐。

25.  化合物或其药学上可接受的盐，其为
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，

1，  3-二甲基-2-氧代-N-[(2，3，4-三氟苯基)甲基]-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(4-哌啶基)-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，或
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(5-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。

26.  化合物或其药学上可接受的盐，其为
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-[6-(三氟甲基)-4-嘧啶基]-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(2-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(2-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-乙基-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-乙基-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-乙基-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(2-吡嗪基)-4-咪唑烷甲酰胺，
1-(2-氯-3-吡啶基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-1-(2-氯-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
1-(2-氯-3-吡啶基)-N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
3-甲基-N-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(5-氟-2-嘧啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-乙基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-乙基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-[4-(甲氧基)-2-嘧啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(2-氟-4-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-1-(2-氟-4-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，3-二氯-4-氟苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，

1，  3-二甲基-N-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-(2，2-二氟乙基)-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
1-(2-氰基-3-吡啶基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(2-氟乙基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-乙基-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯-6-氟苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，

1，  3-二甲基-2-氧代-N-[(2，4，6-三氯苯基)甲基]-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯-6-氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
3-甲基-2-氧代-N-[(2，4，6-三氯苯基)甲基]-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
1-(环丙基甲基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
1-(环丁基甲基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，或
1-环戊基-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。

27.  根据前述权利要求中任一项的化合物或盐，其为式(IA)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：
R¹表示C_1-4烷基或C_3-4环烷基，任何所述基团任选被1、2或3个氟原子所取代，
且R²、R^x、R^y、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和n如前述权利要求中任一项所定义，
且其中超过50％摩尔的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐在与R⁵相连的环碳原子上具有所显示的立体化学结构。

28.  根据权利要求27的化合物或盐，其中R¹表示甲基或乙基。

29.  药物组合物，其包括前述权利要求中任一项所限定的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

30.  用于治疗的根据权利要求1-28中任一项所限定的化合物或其药学上可接受的盐。

31.  治疗患有疼痛、炎症或神经变性疾病的人或动物患者的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的权利要求1-28中任一项所限定的化合物或其药学上可接受的盐。

32.  根据权利要求1-28中任一项所限定的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防疼痛、炎症或神经变性疾病的药物中的用途。

33.  根据权利要求1-28中任一项所限定的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防炎性疼痛、神经性疼痛或内脏疼痛的药物中的用途。

作为P2X7调节剂的咪唑烷甲酰胺衍生物
本发明涉及杂环酰胺衍生物，其调节P2X7受体功能，且能够拮抗ATP对P2X7受体的作用(P2X7受体拮抗剂)；它们的制备方法；含有它们的药物组合物；和这些化合物在治疗中的用途。
P2X7受体为配体门控离子通道，其在造血谱系细胞中表达，所述细胞例如巨噬细胞、小胶质细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)(参见，例如，Collo，等人Neuropharmacology，Vol.36，pp1277-1283(1997))，且该受体被细胞外核苷酸，尤其是三磷酸腺苷(ATP)激活。P2X7受体的激活与下述情况有关：巨细胞形成、脱粒、溶细胞性细胞死亡、CD62L脱落、调节细胞增殖、和促炎细胞因子释放，如白介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNFα)(如Hide，等人Journal of Neurochemistry，Vol.75，pp965-972(2000))。P2X7受体还位于抗原呈递细胞、角质化细胞、腮腺细胞、肝细胞、红细胞、红白血病细胞、单核细胞、成纤维细胞、骨髓细胞、神经元和肾小球系膜细胞。而且，P2X7受体通过在中枢和外周神经系统中的突触前末梢表达，且显示出调节神经胶质细胞中的谷氨酸的释放(Anderson，C.等人，Drug.Dev.Res.，Vol.50，page 92(2000))。
P2X7受体定位于免疫系统的关键细胞，以及其具有由这些细胞释放重要炎症介体的能力表明P2X7受体拮抗剂在治疗大范围的疾病中的潜在作用，所述疾病包括疼痛和神经变性疾病。最近临床前的体内研究已经直接表明P2X7受体与炎症和神经性疼痛有关(Dell’Antonio等人，Neurosci.Lett.，Vol.327，pp87-90(2002)，.Chessell，IP.等人，Pain，Vol.114，pp386-396，2005)，而体外研究数据表明P2X7受体介导皮质神经元的小神经胶质细胞引起的死亡(Skaper，S.D.等人，Program No.937.7.2005Abstract Viewer/Itinerary Planner.Washington，DC：Society for Neuroscience，2005，Online)。而且，已经在阿耳茨海默病的小鼠模型中观察到了P2X7受体对于β-淀粉样斑块的增量调节(Parvathenani，L.等人J.Biol.Chem.，Vol.278(15)，pp13309-13317(2003))。
WO 01/10799A1(Aventis Pharmaceutical Products Inc.)公开了制备N-[(脂肪族或芳香族)羰基]-2-氨基乙酰胺化合物和环化该化合物的方法。JP50-24287(Sumitomo Chemical Co.，Ltd.)公开了一些5-取代的2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺化合物。
本发明提供了调节P2X7受体功能且能够拮抗ATP对P2X7受体的作用的化合物(“P2X7受体拮抗剂”)。
本发明的第一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：
R¹表示氢、C_1-6烷基(例如甲基或乙基)、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基甲基-、吡啶基甲基-或苄基，且其中任何所述的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基甲基-、吡啶基甲基-或苄基任选被1、2或3个(例如1或2个)卤素(例如氟或氯)原子所取代；或R¹表示未取代的苯基；
R²表示氢、C_1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基甲基-、-(CR^xR^y)_n-NR¹¹R¹²、C_6-10芳基甲基-、杂环基-(CR^xR^y)_n-或杂芳基-(CR^xR^y)_n-；且其中任何所述C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基甲基-、C_6-10芳基甲基-、杂环基-(CR^xR^y)_n-或杂芳基-(CR^xR^y)_n-任选被1、2或3个(例如1或2个)卤素(例如氟或氯)原子或C_1-6烷基(例如甲基)所取代，或所述杂芳基-(CR^xR^y)_n-在杂芳环上任选被一个C_1-3烷氧基(例如甲氧基)、氰基或三氟甲基所取代；
R³、R⁴和R⁵独立地表示氢、氟或甲基；
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地表示氢、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基或苯基，且其中任何所述的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基或苯基任选被1、2或3个卤素原子取代；或R⁹和R¹⁰与和它们相连的碳原子一起形成苯环，其任选被1、2或3个卤素原子取代；
R^x和R^y独立地表示氢或C_1-6烷基；
R¹¹和R¹²独立地表示氢或C_1-6烷基；和
n表示0-4的整数；
条件是当R⁶和R¹⁰独立地表示氢或氟时，R⁷、R⁸和R⁹中的至少一个为卤素原子，或R⁷、R⁸和R⁹中只有一个为CF₃基团。
在一个具体实施方案中，R²表示氢、C_1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基甲基-、-(CR^xR^y)_n-NR¹¹R¹²、C_6-10芳基甲基-、杂环基-(CR^xR^y)_n-或杂芳基-(CR^xR^y)_n-；且其中任何所述的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基甲基-、C_6-10芳基甲基-、杂环基-(CR^xR^y)_n-或杂芳基-(CR^xR^y)_n-任选被1、2或3个(例如1或2个)卤素(例如氟或氯)原子或C_1-6烷基(例如甲基)所取代。
在一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：
R¹表示C_1-6烷基(例如甲基或乙基)、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基甲基-、吡啶基甲基-或苄基，其中任一基团任选被1、2或3个(例如1或2个)卤素(例如氟或氯)原子所取代；或R¹表示未取代的苯基；
R²表示氢、C_1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基甲基-或C_6-10芳基甲基-；且其中任何所述的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基甲基-或C_6-10芳基甲基-任选被1、2或3个(例如1或2个)卤素(例如氟或氯)原子所取代；
R³、R⁴和R⁵独立地表示氢、氟或甲基；和
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地表示氢、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基或苯基，且其中任何所述的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基或苯基任选被1、2或3个卤素原子取代；或R⁹和R¹⁰与和它们相连的碳原子一起形成苯环，其任选被1、2或3个卤素原子取代；
条件是当R⁶和R¹⁰独立地表示氢或氟时，R⁷、R⁸和R⁹中的至少一个为卤素原子，或R⁷、R⁸和R⁹中只有一个为CF₃基团。
本文所用的术语“烷基”(当用作基团或基团的一部分时)是指直链或支链的含有给定数量碳原子的烃链。例如，C_1-6烷基指直链或支链的含有至少1个且至多6个碳原子的烃链。烷基的实例包括，但不限于：甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、叔丁基、正己基和异己基。
本文所用的术语“链烯基”是指直链或支链的含有给定数量碳原子的烃链，其中至少一个碳-碳键为双键。链烯基的实例包括，但不限于：乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、正戊烯基和异戊烯基。
本文所用的术语“炔基”是指直链或支链的含有给定数量碳原子的烃链，其中至少一个碳-碳键为三键。炔基的实例包括，但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、异戊炔基、正戊炔基、异己炔基和正己炔基。
术语‘环烷基’(除非另有说明)是指闭合的3-6元非芳香环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本文所用的术语‘芳基’是指C_6-10单环或双环烃环，其中至少一个环为芳香环。所述基团的实例包括苯基和萘基。
本文所用的术语′卤素′(除非另有说明)是指选自氟、氯、溴或碘的基团。
本文所用的术语″杂芳基″是指含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的5-6元单环芳香族环或稠合8-10元二环芳香族环系。这种单环芳族环的合适例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和吡啶基。这种稠合的二环芳族环系的合适例子包括喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环己二烯基(benzodioxinyl)、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基等。如上所述的杂芳基除非另外指出可通过碳原子、或当存在时通过合适的氮原子与分子的其余部分相连。
术语″杂环基″是指含有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的可以饱和或部分不饱和的4-7元单环或稠合的8-12元二环。这种单环的实例包括吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、戊内酰胺基(valerolactamyl)、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、二噁烷基、氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)、氧硫杂环己基(oxathianyl)、二噻烷基(dithianyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)等。这种二环的实例包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并吡喃基、奎宁环基、2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(benzazepine)、四氢异喹啉基等。
应当理解本发明包括并公开了基团或特征(例如R¹、R²、R^x、R^y、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和/或n)的具体，优选，合适的或其它实施方案的所有可能的组合，例如本文中所述的不同基团或特征的实施方案的所有可能的组合。
在本发明的一些具体实施方案中，R¹表示C_1-6烷基(例如甲基或乙基)、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基甲基-、吡啶基甲基-或苄基，任何所述基团任选被1、2或3个(例如1或2个)卤素(例如氟或氯)原子所取代；或R¹表示未取代的苯基。
在本发明的一些实施方案中，R¹表示未取代的C_1-6烷基(例如甲基或乙基)或C_3-6环烷基；或任选被1、2或3个卤素(例如氟或氯)原子取代的苄基。在一个具体实施方案中，R¹表示C_1-4烷基(例如甲基或乙基)。在另一个实施方案中，R¹表示氢或甲基。
在本发明的一个具体实施方案中，R¹表示甲基、乙基或被1、2或3个氟原子取代的乙基(例如甲基、乙基、-CH₂-CF₃、-CH₂-CHF₂或-CH₂-CH₂F)。
在一个优选实施方案中，R¹表示甲基或乙基，特别是甲基。
在本发明的一些具体实施方案中，R²表示氢、C_1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基(例如环戊基)、C_3-6环烷基甲基-(例如环丙基甲基-或环丁基甲基-)、-(CR^xR^y)_n-NR¹¹R¹²、C_6-10芳基甲基-、杂环基-(CR^xR^y)_n-或杂芳基-(CR^xR^y)_n-；且其中所述C_1-6烷基任选被1、2或3个(例如1或2个)卤素(例如氟)原子所取代，且其中所述杂芳基-(CR^xR^y)_n-任选(例如在杂芳环上)被1、2或3个(例如1或2个，如1个)卤素(例如氟或氯)原子或C_1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，如甲基)所取代，或者所述杂芳基-(CR^xR^y)_n-任选在杂芳环上被一个C_1-3烷氧基(例如甲氧基)、氰基或三氟甲基所取代。
在本发明的一些具体实施方案中，R²表示氢、C_1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基(例如环戊基)、C_3-6环烷基甲基-(例如环丙基甲基-或环丁基甲基-)、-(CR^xR^y)_n-NR¹¹R¹²、C_6-10芳基甲基-、杂环基-(CR^xR^y)_n-或杂芳基-(CR^xR^y)_n-；且其中任何所述的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基甲基-、C_6-10芳基甲基-、杂环基-(CR^xR^y)_n-或杂芳基-(CR^xR^y)_n-任选被1、2或3个(例如1或2个)卤素(例如氟或氯)原子或甲基所取代，或者所述杂芳基-(CR^xR^y)_n-任选在杂芳环上被一个C_1-3烷氧基(例如甲氧基)、氰基或三氟甲基所取代。
在本发明的一些具体实施方案中，R²表示氢或未取代的C_1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、苄基或C_3-6环烷基甲基-(例如环丙基甲基-或环丁基甲基-)。在另一个实施方案中，R²表示氢或C_1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)。
在一个具体实施方案中，R²表示氢或甲基。在一个优选实施方案中，R²表示甲基。
在一个具体实施方案中，R²表示氢、C_1-6烷基(例如甲基或乙基)、杂环基-(CR^xR^y)_n-或杂芳基-(CR^xR^y)_n-；且任何所述的C_1-6烷基、杂环基-(CR^xR^y)_n-或杂芳基-(CR^xR^y)_n-任选被1、2或3个卤素(例如氟或氯，特别是氟)原子或C_1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，特别是甲基)所取代。
在本发明的一个具体实施方案中，R²表示氢、甲基、乙基、或被1、2或3个氟原子取代的乙基(例如氢、甲基、乙基、-CH₂-CF₃、-CH₂-CHF₂或-CH₂-CH₂F)。
在一个具体实施方案中，R²表示杂芳基(例如吡啶基、嘧啶基、咪唑基或吡唑基)，其任选被1、2或3个C_1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，特别是甲基)所取代。
在一个具体实施方案中，R²表示吡啶基、嘧啶基、咪唑基或吡唑基，其中任何所述的基团任选被1或2个(例如1个)氟或氯(例如氟)原子，被1或2个(例如1个)甲基、乙基、正丙基或异丙基(特别是甲基)，或被1个C_1-3烷氧基(例如甲氧基)、氰基或三氟甲基所取代。
在一个具体实施方案中，R²表示杂芳基甲基-(例如吡啶基甲基或咪唑基甲基)，其任选被1、2或3个C_1-6烷基(例如甲基)所取代。
在一个具体实施方案中，R²表示杂环基-(CR^xR^y)_n-(例如哌啶基、吗啉基-(CH₂)₂-或吗啉基-(CH₂)₃-)。在一个实施方案中，n表示2或3。
在一个具体实施方案中，R^x和R^y都表示氢。
在一个具体实施方案中，n表示0或1，更特别地表示0。
在一个具体实施方案中，R¹和R²不都表示氢。
在本发明优选的实施方案中，R¹和R²都表示甲基。
在本发明的一个具体实施方案中，R¹表示甲基并且R²表示氢。
在本发明的一个具体实施方案中，R³和R⁴都表示氢。在一个具体实施方案中，R⁵表示氢。在另一个具体实施方案中，R³、R⁴和R⁵都表示氢。
在本发明的一个具体实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地表示氢、卤素(例如氯或氟)、氰基、三氟甲基或未取代的C_1-6烷基。在一个更具体实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地表示氢、卤素(例如氯或氟)、氰基、甲基或三氟甲基。在一个更具体实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地表示氢、卤素(例如氯或氟)、甲基或三氟甲基。在一个更具体的实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地表示氢、氯、氟、溴、甲基或三氟甲基。在一个更具体的实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地表示氢、氯、氟、甲基或三氟甲基。
在一个具体实施方案中，R⁶表示氢。在另一个具体实施方案中，R⁶表示氯、氟或甲基；更特别是甲基。
优选地，R⁷表示氢。
在一个具体实施方案中，R⁶和R⁷都表示氢。在另一个具体实施方案中，R⁶表示氯、氟或甲基(更特别是甲基)，并且R⁷表示氢。
在一个具体实施方案中，R⁸表示氢或卤素(例如氯或氟)。在一个具体实施方案中，R⁸表示氢、氯或氟。
在一个具体实施方案中，R⁹表示氢、卤素(例如氯或氟)或三氟甲基。在一个更具体实施方案中，R⁹表示氢、氯、氟或三氟甲基。
在一个具体实施方案中，R¹⁰表示卤素(例如氯或氟)、C_1-6烷基(例如甲基)或三氟甲基。在一个更具体实施方案中，R¹⁰表示氯、氟、甲基或三氟甲基。在一个更具体的实施方案中，R¹⁰表示氯、氟或甲基。优选地，R¹⁰表示氯或甲基。
在一个具体实施方案中，
R⁶和R⁷都表示氢，
R⁸表示氢、氯或氟，
R⁹表示氢、氯、氟或三氟甲基，和
R¹⁰表示氯、氟、甲基或三氟甲基。
在一个更具体的实施方案中，
R⁶和R⁷都表示氢，
R⁸表示氢、氯或氟，
R⁹表示氢、氯、氟或三氟甲基，和
R¹⁰表示氯、氟或甲基。
优选地，
R⁶和R⁷都表示氢，
R⁸表示氢、氯或氟，
R⁹表示氢、氯、氟或三氟甲基，和
R¹⁰表示氯、氟或甲基(特别是氯或甲基)，
其中R⁸和R⁹中的一个或两个(例如一个)不是氢。
更优选地，
R⁶和R⁷都表示氢，
R⁸表示氢或氟，
R⁹表示三氟甲基，和
R¹⁰表示氯或甲基。
优选地，
R⁶表示氢、氯、氟或甲基，
R⁷表示氢，
R⁸表示氯或氟，
R⁹表示氢，和
R¹⁰表示氯或甲基。
更优选地，
R⁶表示氢、氯、氟或甲基，
R⁷表示氢，
R⁸表示氯，
R⁹表示氢，和
R¹⁰表示氯或甲基。
在特别优选的实施方案中，R⁶、R⁷和R⁸每个表示氢，R⁹表示三氟甲基，且R¹⁰表示氯。
在特别优选的实施方案中，R⁶、R⁷和R⁹每个表示氢，且R⁸和R¹⁰都表示氯。
在特别优选的实施方案中，R⁶和R⁷都表示氢，R⁸和R⁹都表示氟，且R¹⁰表示氯。
在特别优选的实施方案中，R⁶、R⁷和R⁸每个表示氢，R⁹表示三氟甲基，且R¹⁰表示甲基。
在特别优选的实施方案中，R⁶和R⁷都表示氢，R⁸表示氟，R⁹表示三氟甲基，且R¹⁰表示氯。
在特别优选的实施方案中，R⁶为甲基，R⁷和R⁹都表示氢，且R⁸和R¹⁰都表示氯。
在特别优选的实施方案中，R⁶、R⁸和R¹⁰每个表示氯，且R⁷和R⁹都表示氢。
在一个优选实施方案中，R⁶、R⁷和R⁸每个表示氢，R⁹表示三氟甲基，且R¹⁰表示氟。
在一个优选实施方案中，R⁶、R⁷和R⁹每个表示氢，R⁸表示氟，且R¹⁰表示氯。
在一个优选实施方案中，R⁶、R⁷和R⁹每个表示氢，R⁸表示氯，且R¹⁰表示甲基。
在一个优选实施方案中，R⁶、R⁷和R⁸每个表示氢，R⁹表示氯，且R¹⁰表示甲基。
在一个优选实施方案中，R⁶和R⁷都表示氢，R⁸表示氟，且R⁹和R¹⁰都表示氯。
在一个优选实施方案中，R⁶、R⁷和R⁸每个表示氢，且R⁹和R¹⁰都表示氯。
在一个优选实施方案中，R⁶是氟，R⁷和R⁹都表示氢，且R⁸和R¹⁰都表示氯。
在文中所述的本发明所有的实施方案中，当R⁶和R¹⁰独立地表示氢或氟时，R⁷、R⁸和R⁹中的至少一个为卤素原子，或R⁷、R⁸和R⁹中只有一个为CF₃基团。
在本文中所述的本发明的一个具体实施方案中，当R⁶和R¹⁰独立地表示氢或氟时，R⁷、R⁸和R⁹中的至少一个为卤素原子。在本文中所述的本发明的一个更具体的实施方案中，当R⁶和R¹⁰独立地表示氢或氟时，R⁷、R⁸和R⁹中的至少一个为卤素原子，且R⁷、R⁸和R⁹中只有一个为CF₃基团。
在本发明的一个具体实施方案中，提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R¹表示未取代的C_1-6烷基、C_3-6环烷基；或任选被1、2或3个卤素原子所取代的苄基；
R²表示氢或甲基；
R³、R⁴和R⁵都表示氢；和
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地表示氢、氯、氟、溴、甲基或三氟甲基；
条件是当R⁶和R¹⁰独立地表示氢或氟时，R⁷、R⁸和R⁹中的至少一个为卤素原子，或R⁷、R⁸和R⁹中只有一个为CF₃基团。
本发明的一个具体方面提供了选自如下所示和/或命名的实施例E1至E50的化合物或其药学上可接受的盐的化合物或盐。
本发明的一个具体方面提供了选自如下所示和/或命名的实施例E51至E127的化合物或其药学上可接受的盐的化合物或盐。
本发明的一个优选方面提供了选自实施例E1至E5、E7、E8、E10至E13、E15、E18、E19、E21、E23、E25至E28、E30、E32至E35、E39、E41、E42、E45、E51、E52、E54、E55、E57至E61、E64至E70、E72至E79、E81、E82、E85、E86、E88、E89、E91至E97、E99、E100、E102、E104至E108、E110至E113、E115至E120和E122至E127的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的一个优选方面提供了化合物或其药学上可接受的盐，其为：
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(特别是，(4S)-N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺)，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
1，3-二甲基-2-氧代-N-[(2，3，4-三氟苯基)甲基]-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(4-哌啶基)-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(特别是，(4S)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺)，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，或
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(5-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
本发明的一个优选方面提供了化合物或其药学上可接受的盐，其为：
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-[6-(三氟甲基)-4-嘧啶基]-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(2-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(2-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-乙基-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-乙基-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-乙基-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(2-吡嗪基)-4-咪唑烷甲酰胺，
1-(2-氯-3-吡啶基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-1-(2-氯-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
1-(2-氯-3-吡啶基)-N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
3-甲基-N-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(5-氟-2-嘧啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-乙基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-乙基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-[4-(甲氧基)-2-嘧啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(2-氟-4-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-1-(2-氟-4-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，3-二氯-4-氟苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-{[2-氯-4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
1，3-二甲基-N-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-(2，2-二氟乙基)-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
1-(2-氰基-3-吡啶基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(2-氟乙基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-乙基-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯-6-氟苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
1，3-二甲基-2-氧代-N-[(2，4，6-三氯苯基)甲基]-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯-6-氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
3-甲基-2-氧代-N-[(2，4，6-三氯苯基)甲基]-4-咪唑烷甲酰胺，
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
1-(环丙基甲基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，
1-(环丁基甲基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，或
1-环戊基-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
本发明另一具体方面提供了式(IA)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：
R¹表示C_1-4烷基或C_3-4环烷基，任何所述基团任选被1、2或3个卤素(例如氟)原子所取代，
且R²、R^x、R^y、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和n如本文中对式(I)化合物或其盐的定义，
且其中超过50％(例如超过70％，特别是超过90％，例如超过95％)摩尔(molarity)的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐在与R⁵相连的环碳原子上具有所显示的立体化学结构(stereochemistry)。
在一个具体实施方案中，式(IA)化合物或其药学上可接受的盐在与R⁵相连的环碳原子上对于所显示的立体化学结构具有大于70％(例如大于80％，特别是大于90％)的对映异构体过量。
在一个具体实施方案中，在式(IA)化合物或其盐中，R¹表示未取代的C_1-4烷基或C_3-4环烷基；更特别地R¹为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、或环丁基；还更特别地R¹为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在最具体的实施方案中，在式(IA)化合物或其盐中，R¹表示甲基或乙基。
在一个具体实施方案中，在式(IA)化合物或其盐中，R³、R⁴和R⁵都表示氢。
本文中所公开的涉及式(I)化合物或其盐的本发明所有实施方案例如具体或优选的特征或方面(例如本发明的化合物或其盐的实施方案和/或药物组合物和/或其用途)也以合适或可能的程度公开并预期涉及式(IA)化合物或其盐，并可对表述做必要的改变。
本发明另一具体的方面提供了本文中所公开的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物或盐在与R⁵相连的环碳原子上大多为外消旋(例如外消旋)。
P2X7的拮抗剂可用于预防、治疗或缓解多种疼痛状态(如神经性疼痛、慢性炎性疼痛和内脏疼痛)、炎症和神经变性，尤其是阿耳茨海默病。P2X7拮抗剂也可构成治疗类风湿性关节炎和炎性肠病的有用治疗剂。
可调节P2X7受体功能且能够拮抗ATP对P2X7受体的作用的本发明化合物(“P2X7受体拮抗剂”)可以为P2X7受体功能的竞争性拮抗剂、反激动剂或负的别构调节剂(negative allosteric modulator)。
一些式(I)化合物可在一些情况下形成其酸加成盐。在药物中将式(I)化合物作为盐使用是可以理解的，在这些情况下所述盐应该是药学上可接受的。药学上可接受的盐包括Berge、Bighley和Monkhouse，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中描述的那些盐。当本发明化合物为碱性时，在一个实施方案中，药学上可接受的盐由药学上可接受的酸(例如无机酸或有机酸)，例如通过将所述化合物与所述酸混合来制备。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。在一个具体实施方案中，药学上可接受的酸为苯磺酸、樟脑磺酸、乙磺酸、氢溴酸、盐酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、硫酸或对甲苯磺酸。
药学上可接受的盐的实例包括由马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、盐酸、硫酸、二亚甲基水杨酸(bismethylenesalicylic)、甲磺酸、乙二磺酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、亚甲基丁二酸、羟乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的盐。
式(I)化合物或其盐可制备成晶体或非晶体形式，且如果为晶体可任选为溶剂合物，如水合物。本发明在其范围内包括所述化合物或其盐的溶剂化物(如水合物)，例如化学计量的溶剂化物(如水合物)，以及含可变量溶剂(如水)的化合物或其盐。
式(I)化合物或其盐能够以立体异构体(如非对映异构体和对映异构体)存在，且本发明包括(extend to)这些立体异构体中的每一种，且包括其混合物(包括外消旋体)。不同立体异构体可通过常规方法从其它异构体中分离出一种，或可通过立体定向合成或不对称合成得到任何指定的异构体。在其中最终产物的立体化学结构组成已经通过手性HPLC(更具体地通过在实施例中所述的方法(A)、(B)、(C)或(D))确定的实施例中，已经对最终产物确定了相应的立体特异性名称和结构，其中所述产物的对映异构体过量大于70％。绝对立体化学结构的确定基于起始物料的已知手性。在其中最终产物的组成没有通过手性HPLC表征的实施例中，没有标识最终产物的立体化学结构。然而，预期本发明化合物或其盐的产物混合物的主要成分的手性通常将表明起始物料的手性；和/或对映异构体过量将通常依赖于所用的合成方法且可能类似于相似实施例(若该实施例存在对映异构体过量)所测的对映异构体过量。因此，预期一种手性形式的化合物或其盐能够使用合适的起始物料制备为另一种手性形式。或者，如果使用外消旋起始物料，预期将得到外消旋产物，且单个对映异构体能够使用常规方法分离。本发明也包括任何互变异构体及其混合物。
本发明也包括同位素标记的化合物，其与式(I)所述的那些化合物或其盐相同，除了一个或多个原子被原子量或质量数与自然界最常见的原子量或质量数不同的原子所替代。可结合到本发明化合物或其盐中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素，如3H、11C、14C、18F、123I和125I。
含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物和所述化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围内。同位素标记的本发明化合物或其盐(例如那些结合了放射性同位素如3H、14C的化合物)可用于药物和/或底物组织分布测定。例如氚代即³H、和碳-14即¹⁴C同位素由于易于制备且具有可检测性而可任意选择。¹¹C和⁸F同位素通常可用于PET(正电子发射断层显象)，¹²⁵I同位素通常可用于SPECT(单光子发射计算机化断层显象)。PET和SPECT均可用于脑成像。另外，用较重的同位素例如氘即²H取代可以获得某些由于更高的代谢稳定性而带来的效果，例如体内半衰期延长或者所需剂量降低，因此在某些情况下可以选择这种同位素。在一个实施方案中和在一些情况下，同位素标记的本发明的式(I)化合物或其盐可由下面的方案和/或实施例中所公开的方法，用可方便获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂制备。
本发明另一具体的方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其不是放射性同位素标记的化合物或盐。在一个具体实施方案中，所述化合物或盐不是同位素标记的化合物或盐。
化合物的制备

式(I)化合物(其中变项如上定义)及其盐和溶剂合物可通过下述的方法制备，这构成本发明的另一方面。
根据本发明的另一方面，提供了制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(a)将式(2)的羧酸(或其活化的衍生物)与式(3)的胺偶联(见方案1)，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如上定义。化合物(2)和(3)任选被保护。
(b)对被保护的式(I)化合物进行脱保护基。保护基的实例和它们的去除方法可参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts‘Protective Groups in Organic Synthesis’(J.Wiley和Sons，3^rd Ed.1999)。
(c)将式(I)化合物相互转化为其它式(I)化合物。常规的转化方法的实例包括差向异构化、氧化、还原、烷基化、芳香族取代、亲核取代、酰胺偶联和酯水解。相互转化的一个实例为其中R²表示氢的式(I)化合物相互转化为其中R²表示本文中所定义的除氢以外的基团的式(I)化合物。
方案1.

式(2)的酸和式(3)的胺的偶联一般包括使用活化剂，如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐或聚合物-承载的碳化二亚胺、1-羟基苯并三唑(HOBT)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)，且任选使用合适的碱如叔烷基胺(如二异丙基乙胺、N-乙基吗啉、三乙胺)或吡啶，在合适的溶剂如DMF和/或二氯甲烷中，且在合适的温度如0℃至室温下。或者(2)和(3)的偶联可通过在合适的溶剂如二甲基甲酰胺中，在合适的温度如室温下，用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和合适的叔烷基胺如二异丙基乙胺处理。或者，可以使用式(2)化合物作为活化的衍生物(如酰氯、混合酸酐、活性的酯(如O-酰基-异脲))，并在该条件下，方法(a)通常包括用胺处理所述活化的衍生物(Ogliaruso，M.A.；Wolfe，J.F.in The Chemistry ofFunctional Groups(Ed.Patai，S.)Suppl.B：The Chemistry of Acid Derivatives，Pt.1(John Wiley和Sons，1979)，pp442-8；Beckwith，A.L.J.in The Chemistry ofFunctional Groups(Ed.Patai，S.)Suppl.B：The Chemistry of Amides(Ed.Zabricky，J.)(John Wiley and Sons，1970)，pp 73ff)。
制备式(2)化合物的代表性的方法如下述方案2和3中所示：
方案2

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如上定义。P¹表示合适的氨基保护基，如苄氧基羰基，且P²表示合适的羧基(carboxylate)保护基，例如C_1-6烷基如叔丁基或甲基。L¹和L²表示合适的离去基团如卤素(例如溴、碘)。
步骤(i)通常包括在合适的溶剂如甲醇中，在合适的温度如0℃至室温下，例如通过用亚硫酰氯处理将羧酸(4)一般保护为相应的羧酸酯。
步骤(ii)通常包括在合适的溶剂如二甲氧基乙烷中，在合适的温度如室温至80℃下，将化合物(5)用合适的碱如碳酸钾和烷基化剂(6)如烷基卤(例如碘甲烷)处理，得到化合物(7)。
步骤(iii)包括使用标准的方法如在合适的溶剂如乙酸乙酯中，并在合适的温度如室温下用氢气和5-10％钯/碳处理对化合物(7)进行脱保护基。
步骤(iv)通常包括在合适的温度如在-10℃至室温下，在合适的溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，用合适的碱如氢化钠和烷基化剂(9)如烷基卤化物(例如碘甲烷)处理化合物(8)。
脱保护基步骤(v)一般包括将羧酸酯(10)转化为酸(2)的标准方法，如使用合适的氢氧化物盐(如氢氧化锂)，在合适的溶剂如四氢呋喃和水的混合中，在合适的温度如0℃至室温下。
方案3

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如上定义。P¹表示合适的氨基保护基如苄氧基羰基且P²表示合适的羧基保护基如C_1-6烷基例如叔-丁基或甲基。L¹和L²表示合适的离去基团如卤素(例如溴、碘或氯)。
与方案3和下述方法相似的方法以前已报道在S.Saijo等人，Chem.Pharm.Bull.，1980，28(5)，1459-1467中(例如参见第1459-60页和1463-1464页，在此引入作为参考)，该方法用于根据本文中的方案3制备化合物(12)、(13)和(10)的一些实施例，其中R¹和R²表示甲基，P¹表示苄氧基羰基且P²表示甲基。
步骤(i)通常包括在合适的溶剂如二甲基甲酰胺中，且在合适的温度如0℃至室温下，用合适的碱如氢化钠和合适的烷基化剂(11)如碘甲烷处理化合物(5)。
步骤(ii)通常包括使用标准的方法如在合适的溶剂如甲醇中，且在合适的温度如室温下，用氢气和10％钯/碳(当其中P¹＝苄氧基羰基时)处理对化合物(12)进行脱保护基。
当离去基团L²与sp³杂化碳相连时，例如，R²-L²为烷基卤化物时，步骤(iii)通常包括在合适的溶剂如二甲基甲酰胺中，且在合适的温度如0℃至室温下，用合适的碱如氢化钠和合适的烷基化剂(14)如碘甲烷处理化合物(13)。或者，当R²＝H时，可省略步骤(iii)。
当离去基团L²与sp²杂化碳相连时，例如，R²-L²为芳基或杂芳基卤化物时，步骤(iii)通常包括在合适的溶剂如1，4-二噁烷中，在合适的温度如回流下，在碱如碳酸铯存在下，使用钯(0)络合物如三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)，配体如Xantphos^TM。或者，步骤(iii)通常包括在合适的溶剂如1，4-二噁烷中，在合适的温度如回流下，在碱如磷酸钾存在下，使用亚铜(I)盐如碘化亚铜(I)，配体如反式-N，N-二甲基环己烷-1，2-二胺。
当离去基团L²与活化的sp²杂化碳相连时，例如，R²-L²为2-溴嘧啶时，步骤(iii)通常包括在合适的溶剂如四氢呋喃中，在合适的温度下，使用合适的碱如六甲基二硅基胺基锂(lithium hexamethyldisilazide)。
脱保护基步骤(iv)通常包括用于将羧酸酯(10)转化为酸(2)的标准方法，例如在合适的溶剂如四氢呋喃和水的混合物中，在合适的温度如0℃至室温下，使用合适的氢氧化物盐(例如氢氧化锂)。
当P²为叔丁基时，脱保护基步骤(iv)通常包括在合适的溶剂如二氯甲烷中，在合适的温度如室温下，使式(10)化合物与酸例如三氟乙酸反应。
通式(3)、(4)、(6)、(9)、(11)和(14)的化合物一般来自市售或可由本领域技术人员使用化学文献中描述的方法(或使用相似方法)制备。
相关的，药学上可接受的盐可以通过与合适的酸或酸衍生物的反应而方便地制备。
临床适应症
认为本发明化合物或药学上可接受的盐可调节P2X7受体功能且能够拮抗ATP对P2X7受体的作用(P2X7受体拮抗剂)，它们可用于治疗疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、慢性关节疼痛、肌肉骨骼疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、与癌症有关的疼痛、与偏头痛、紧张性头痛和丛集性头痛有关的疼痛、与功能性肠紊乱有关的疼痛、下背和颈部疼痛、与扭伤和劳损有关的疼痛、交感性持续疼痛(sympathetically maintained pain)；肌炎、与流行性感冒或其它病毒感染(如普通感冒)有关的疼痛、与风湿热有关的疼痛、与心肌缺血有关的疼痛、术后疼痛、癌症化疗、头痛、牙痛和痛经。
慢性关节疼痛病症包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和少年型关节炎。
与功能性肠紊乱有关的疼痛包括非溃疡性消化不良、非心脏性胸疼痛和过敏性肠综合征。
神经性疼痛综合征包括：糖尿病性神经病，坐骨神经痛，非特异性下背痛，三叉神经痛，多发性硬化疼痛，纤维肌痛，HIV-相关的神经病，疱疹后神经痛，三叉神经痛和由于身体外伤、切断术、幻肢综合征、脊柱手术、癌症、毒素或慢性炎性病症引起的疼痛。而且，神经性疼痛病症包括与通常的非疼痛性感觉有关的疼痛，所述的感觉如″发麻″(感觉异常和感觉迟钝)、对接触的敏感性增加(感觉过敏)、无害刺激后的疼痛性感觉(动态、静止、热或冷异常性疼痛)、对有害刺激的敏感性增加(热、冷、机械痛觉增敏)、移除刺激后的持续痛觉(痛觉过敏)或选择性感觉通路中的缺失或缺乏(痛觉减退)。
可能用本发明化合物或药学上可接受的盐治疗的其它病症包括发热、炎症、免疫性疾病、异常血小板功能疾病(如闭塞性血管病)、性无能或勃起机能障碍；特征为异常骨代谢或再吸收的骨疾病；非甾族抗炎药(NSAID′s)和环氧化酶-2(COX-2)抑制剂的血液动力学副作用、心血管疾病；神经变性疾病(neurodegenerative diseases)和/或神经变性(neurodegeneration)、创伤后的神经变性、耳鸣、对成瘾药物(dependence-inducing agent)如阿片样物质(如吗啡)、CNS抑制剂(如乙醇)、精神兴奋剂(如可卡因)和尼古丁的依赖性；I型糖尿病并发症、肾功能障碍、肝功能障碍(如肝炎、肝硬变)、胃肠功能障碍(如腹泻)、结肠癌、膀胱活动过度和欲望性尿失禁。抑郁症和酒精中毒也可能用本发明化合物或药学上可接受的盐治疗。
炎性疾病包括皮肤病症(如晒伤、烧伤、湿疹、皮炎、过敏性皮炎、牛皮癣)、脑膜炎、眼病如青光眼、视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎和眼组织的急性损伤(如结膜炎)、炎性肺病(如哮喘、支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、养鸽者病、农民肺、慢性阻塞性肺病(COPD)、气道高反应性)；胃肠道疾病(如口疮性溃疡、克罗恩病、特应性胃炎、痘疹状胃炎(gastritis varialoforme)、溃疡性结肠炎、腹部疾病、节段性回肠炎、过敏性肠综合征、炎性肠病、胃肠回流疾病(gastrointestinal reflux disease))；器官移植和其它具有炎性成分的病症，如脉管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金病、硬皮病、重症肌无力、多发性硬化、结节病(sorcoidosis)、肾病综合征、黑奇特综合征(Bechet’s syndrome)、龈炎、心肌缺血、发热、全身性红斑狼疮、多发性肌炎、腱炎、滑囊炎和舍格伦综合征。
免疫性疾病包括自身免疫性疾病、免疫缺陷疾病或器官移植。
特征为异常骨代谢或再吸收的骨疾病包括骨质疏松症(尤其是绝经后骨质疏松症)、高钙血征、甲状旁腺功能亢进症、佩吉特骨疾病(Paget’s bonediseases)、骨质溶解、具有或没有骨转移的恶性肿瘤的高钙血征、类风湿性关节炎、牙周炎、骨关节炎、骨痛、骨质减少、癌性恶病质、结石病、结石形成(尤其是尿石病形成)、实体癌、痛风和强直性脊柱炎、腱炎和滑囊炎。
心血管疾病包括高血压或心肌缺血；动脉粥样硬化；功能性或器质性静脉功能不全；静脉曲张的治疗；痔；和与动脉压明显下降有关的休克状态(如感染性休克)。
神经变性疾病包括痴呆、尤其是退行性痴呆(包括老年性痴呆、具有路易体的痴呆(dementia with Lewy bodies)、阿耳茨海默病、皮克病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病和克雅病、肌萎缩侧索硬化(ALS)和运动神经元疾病)；血管性痴呆(包括多发梗塞性痴呆)；以及与颅内占位性损害相关的痴呆；创伤；感染和相关的病症(包括HIV感染、脑膜炎和带状疱疹)；代谢；毒素；缺氧和维生素缺乏；以及与年龄相关的轻度认知损伤，尤其是与年龄相关的记忆损伤。
式(I)化合物或药学上可接受的盐也可用于神经保护和治疗创伤后的神经变性，如中风、心脏停搏、肺动脉旁路、外伤性脑损伤、脊髓损伤等。
本发明的化合物或药学上可接受的盐也可用于治疗恶性细胞生长和/或转移，和成肌细胞白血病。
1型糖尿病的并发症包括糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、黄斑变性、青光眼、肾病综合征、再生障碍性贫血、葡萄膜炎、川畸病和结节病。
肾功能障碍包括肾炎、肾小球肾炎，尤其是肾小球膜增生性肾小球肾炎和肾炎综合征。
应该理解除非另有说明，涉及的治疗包括对已经形成的症状的治疗和预防性治疗。
根据本发明的另一方面，由此我们提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或用于人或兽用药物。
根据本发明的另一方面，我们提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防(例如治疗)例如哺乳动物如人或啮齿目动物(例如人或大鼠)如人的由P2X7受体介导的病症，例如本文中所公开的病症或疾病(特别是疼痛、炎症或神经变性疾病，更特别地是疼痛如炎性疼痛、神经性疼痛或内脏疼痛)。
根据本发明的另一方面，我们提供了治疗患有由P2X7受体介导的病症的人或动物(例如啮齿目动物如大鼠)患者例如人患者的方法，所述病症例如本文中所公开的病症或疾病(特别是疼痛、炎症或神经变性疾病，更特别地是疼痛如炎性疼痛、神经性疼痛或内脏疼痛)，所述方法包括向所述患者给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，我们提供了治疗患有疼痛、炎症、免疫性疾病、骨疾病或神经变性疾病(特别是疼痛、炎症或神经变性疾病，更特别地是疼痛如炎性疼痛、神经性疼痛或内脏疼痛)的人或动物(例如啮齿目动物如大鼠)患者例如人患者的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，我们提供了治疗患有炎性疼痛、神经性疼痛或内脏疼痛的人或动物(例如啮齿目动物如大鼠)患者例如人患者的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，我们提供了治疗患有阿耳茨海默病的患者，例如人患者的方法，该方法包括向所述患者给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，我们提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防(例如治疗)例如哺乳动物如人或啮齿目动物(例如人或大鼠)如人的由P2X7受体的作用所介导的病症的药物中的用途，所述病症例如本文中所公开的病症或疾病(特别是疼痛、炎症或神经变性疾病，更特别地是疼痛如炎性疼痛、神经性疼痛或内脏疼痛)。
根据本发明的另一方面，我们提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防(例如治疗)例如哺乳动物如人或啮齿目动物(例如人或大鼠)如人的疼痛、炎症、免疫性疾病、骨疾病或神经变性疾病(特别是疼痛、炎症或神经变性疾病，更特别地是疼痛如炎性疼痛、神经性疼痛或内脏疼痛)的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，我们提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防(例如治疗)例如哺乳动物如人或啮齿目动物(例如人或大鼠)如人的炎性疼痛、神经性疼痛或内脏疼痛的药物中的用途。
在本发明的一个方面中，我们提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防(例如治疗)例如哺乳动物如人或啮齿目动物(例如人或大鼠)如人的阿耳茨海默病的药物中的用途。
为了使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐来治疗人和其它哺乳动物，通常将其用标准配药方法配制成药物组合物。因此，在本发明的另一方面中提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其适合用于人或兽用药物。
为了在治疗中使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐，通常用标准配药方法将它们配制成药物组合物。
本发明还提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的载体或赋形剂。
所述药物组合物可在本文中所述的治疗方法中，在用途中或在治疗或预防中使用。
本发明的药物组合物(其可以通过在环境温度和大气压下混合制备)通常适合用于口服、胃肠外或直肠给药。因此，所述药物组合物可为片剂、胶囊、口服液体制剂、粉末、颗粒、锭剂、可重构粉末(reconstitutable powders)、注射或输注溶液或混悬剂或栓剂的形式。通常优选口服给药的组合物。
口服给药的片剂和胶囊可以为单位剂量形式，且可以含有赋形剂，如粘合剂、填充剂、压片润滑剂、崩解剂和/或可接受的湿润剂。片剂可根据常规制药实践中公知的方法包衣。
口服液体制剂可以为，例如含水或含油混悬剂、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或可以为在使用前用水或其它合适的载体重构的干燥产品的形式。所述液体制剂可以含有常规添加剂如助悬剂、乳化剂、非水载体(其可包括食用油)、防腐剂，且视需要含有常规的调味剂或着色剂。
对于胃肠外给药，使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐和无菌载体制备液体单位剂型。在一个具体的实施方案中，根据所用的载体和浓度，化合物或其盐可混悬或溶解在载体中。在制备溶液中，该化合物或其盐可例如被溶解用于注射，并过滤灭菌，然后填充入合适的小瓶或安瓿中并密封。在一个实施方案中，可将佐剂如局麻药、防腐剂和/或缓冲剂溶解到载体中。为了提高稳定性，填充到小瓶中并在真空下移除水后例如可以将组合物冷冻。胃肠外混悬剂通常可以用基本相同的方法制备，除了化合物或其盐通常是混悬而不是溶解在载体中，且通常不用过滤进行灭菌。该化合物或其盐可通过例如暴露于环氧乙烷中进行灭菌，然后混悬在无菌载体中。在一个具体实施方案中，在组合物中包含表面活性剂或湿润剂以促进本发明化合物或其盐的均匀分布。
在一个实施方案中，根据给药方法，该组合物含有0.1％至99重量％，特别是10至60重量％的活性物质(本发明的化合物或药学上可接受的盐)。
在治疗或预防(例如治疗)上述障碍/疾病/病症中所用的化合物或其药学上可接受的盐的剂量将根据疾病的严重程度、患者体重和/或其它类似因素以常规方法改变。然而，作为通常的指导，在一个实施方案中，可使用的合适单位剂量为0.05至1000mg，例如0.05至200mg，例如20-40mg的本发明化合物或药学上可接受的盐(以化合物测定)。在一个实施方案中，该单位剂量将给药于哺乳动物如人每天一次；或者该单位剂量可给药于哺乳动物如人每天多于一次(例如两次)。该治疗可持续多周或多个月。
组合
式(I)化合物或其盐可与其它治疗剂例如声称可用于治疗上述疾病的药物组合使用。
如WO 2007/008155和WO 2007/008157中所述的用于治疗呼吸系统病症(例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))的所述其它治疗剂的合适实例可包括β2-激动剂(也称为β2肾上腺素受体激动剂，例如福莫特罗)和/或皮质类固醇(例如布地奈德、氟地松(例如氟地松丙酸酯或氟地松糠酸酯)，莫米松(例如莫米松糠酸酯)，倍氯米松(例如倍氯米松17-丙酸酯或倍氯米松17，21-二丙酸酯)，环索奈德，曲安西龙(例如曲安奈德)，氟尼缩松，罗氟奈德和布替可特(例如布替可特丙酸酯)。
如WO 2006/083214中所述的用于治疗心血管病症(如动脉粥样硬化)的其它治疗剂可包括3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂(例如阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀)。
如WO 2005/025571中所述的用于治疗炎性疾病或病症(如类风湿性关节炎或骨关节炎)的其它治疗剂可包括非甾体类抗炎药(NSAID；例如布洛芬、萘普生、阿斯匹林、塞来考昔、双氯芬酸、依托度酸、非诺洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸(ketoralac)、奥沙普秦、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、罗非考昔、伐地考昔、lumaricoxib、美洛昔康、依托考昔(etoricoxib)和帕瑞考昔)。
如WO 2004/105798中所述的用于治疗炎性疾病或病症(如类风湿性关节炎或骨关节炎)的其它治疗剂可包括肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂(例如依那西普或抗-TNFα抗体如英夫利昔单抗和阿达木单抗)。
如WO 2004/105797中所述的用于治疗炎性疾病或病症(如类风湿性关节炎)的其它治疗剂可包括2-羟基-5-[[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]偶氮]苯甲酸(柳氮磺胺吡啶)。
如WO 2004/105796中所述的用于治疗炎性疾病或病症(如类风湿性关节炎)的其它治疗剂可包括N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸(甲氨喋呤)。
如WO 2004/073704中所述的用于治疗炎性疾病或病症(如类风湿性关节炎)的其它治疗剂可包括前TNFα转化酶(TACE)的抑制剂。
如WO 2006/003517中所述的用于治疗IL-1介导的疾病(如类风湿性关节炎)的另外的治疗剂可包括：
a)柳氮磺胺吡啶；
b)抑制素，如阿伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、克伐他汀、达伐他汀、罗苏伐他汀、替伐他汀(tenivastatin)、氟伐他汀(fluindostatin)、velostatin、达伐他汀、尼伐他汀(nisvastatin)、柏伐他汀、匹伐他汀、rivastatin、格仑伐地汀、普伐他汀、替伐他汀(tenivastatin)、氟伐他汀(flurastatin)、罗苏伐他汀或伊伐他汀；
c)糖皮质激素药，如地塞米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松和氢化可的松；
d)p38激酶的抑制剂；
e)抗-IL-6-受体抗体；
f)阿那白滞素；
g)抗-IL-1单克隆抗体；
h)JAK3蛋白酪氨酸激酶的抑制剂；
i)抗-巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)单克隆抗体；或
j)抗-CD20单克隆抗体，例如利妥昔单抗、PRO70769、HuMax-CD20(Genmab AJS)、AME-133(Applied Molecular Evolution)或hA20(Immunomedics，Inc.)。
当所述化合物与其它治疗剂组合使用时，这些化合物可以任何方便的途径顺序或同时给药。
因此，在另一方面，本发明提供了包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及其它的一种或多种治疗剂的组合(combination)。
关于上面的组合可以方便地以药物制剂的形式使用，因此，包含如上所定义的组合以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物制剂构成本发明的另一方面。所述组合的各个组分可以以分开的药物制剂或混合(combined)的药物制剂顺序或同时给药。
当式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二种抗相同疾病的治疗药物组合使用时，每种化合物的剂量可以不同于该化合物单独使用时的剂量。
下述说明和实施例说明了本发明化合物或其盐的制备，但是并不限于此。
实施例：
通用方法(a)-(c)，以及上述方案1、2和3中所示的合成方法，用于制备本发明的化合物或其盐，这些方法将进一步通过下述实施例进行说明。
说明书中所用的一些缩写：
DCM-二氯甲烷
DMF-N，N-二甲基甲酰胺
TFA-三氟乙酸
Xantphos^TM指的是4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨，其是市场上可买到的，例如由Aldrich可购得；CAS号161265-03-8。
在本文中许多实施例如实施例1和13中用作起始物料的(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸是市场上可买到的，例如购自Sigma-Aldrich，UK或US(商品目录号392308)；且具有CAS号59760-01-9。该化合物及其制备也描述于M.P.Doyle和J.T.Colyer，Tetrahedron：Asymmetry，2003，14(22)，3601-3604(参见例如试验4.2，以及结果和讨论部分第一段和公式(1))中，将其引入本文作为参考。
实施例1N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E1)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将粗品1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(0.098g，～0.619mmol，按照下述制备)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，并用1-羟基苯并三唑(0.092g，0.681mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.131g，0.681mmol)、[(2-氯-3-三氟甲基苯基)甲基]胺(0.156g，0.743mmol)和N-乙基吗啉(0.166ml，1.30mmol)处理。将混合物在室温(22℃)下搅拌18小时，然后真空浓缩(reduce)，得到残余物，将其通过质谱控制的自动(mass-directedautomated)HPLC纯化，得到无色树胶状物质。将该树胶状物质用乙醚(1ml)研磨，并干燥，得到淡黄色树胶状物质，将其进一步通过快速硅胶柱色谱法(用0-100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(以10％的间隔)梯度洗脱)纯化，得到部分纯的(～80％)产物，为白色固体(0.042g)。再次使用质谱控制的自动HPLC进行最后的纯化步骤，得到白色固体的N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(0.031g)。LC/MS[M+H]⁺＝350，保留时间＝2.29分钟。
对映异构体过量＝99.1％，其通过手性色谱法(C)确定，表示为(4S)-N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，保留时间＝8.30分钟
上述方法中所用的1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸制备如下：
(i)将(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸(10.25g，38.8mmol)溶于无水甲醇(100ml)中，并在氩气下冷却至0℃。然后将亚硫酰氯(4.25ml，58.2mmol)滴加到混合物中，并然后将混合物温热至室温，并搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并将残余物在二氯甲烷(300ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)之间分配。将水层分离，并用二氯甲烷(300mL)萃取。然后将有机层合并，通过疏水玻璃料(hydrophobic frit)，并真空浓缩，得到白色固体的2-氧代-1，5-咪唑烷二甲酸5-甲基1-(苯基甲基)酯(10.67g)。
(ii)将2-氧代-1，5-咪唑烷二甲酸5-甲基1-(苯基甲基)酯(10.67g，38mmol)和碳酸钾(10.6g，76mmol)悬浮于二甲氧基乙烷(150ml)中，并用碘甲烷(9.46ml，152mmol)处理。将该反应混合物加热回流，并在氩气下搅拌18小时。然后将混合物冷却，并真空蒸发，并将生成的残余物在乙酸乙酯(750ml)和盐水(200mL)之间分配。将该有机层分离，通过疏水玻璃料，并真空浓缩。将生成的残余物通过自动的快速硅胶柱色谱法(Biotage SP4)纯化，用20-60％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到橙色油状的3-甲基-2-氧代-1，5-咪唑烷二甲酸5-甲基1-(苯基甲基)酯(5.77g)。
(iii)将3-甲基-2-氧代-1，5-咪唑烷二甲酸5-甲基1-(苯基甲基)酯(5.77g)和5％钯/碳(5g)在乙酸乙酯(300ml)中的悬浮液置于氢气气氛中，并搅拌24小时。然后将混合物过滤，并真空浓缩，得到白色固体的1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸甲酯(2.76g)，其不需进一步纯化而使用。
(iv)在氩气下，将1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸甲酯(1.76g，11.1mmol)在无水二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液冷却至-10℃，并用碘甲烷(2.76ml，44.4mmol)处理。然后用20分钟分批加入氢化钠(60％在油中，0.422g，10.5mmol)。将混合物温热至室温(在冷却浴中)，并搅拌18小时。然后将该反应混合物真空浓缩，并将残余物在乙酸乙酯(150ml)和盐水(50mL)之间分配。分离水层(含有细微的悬浮物)，并用另外的乙酸乙酯(100mL)萃取。然后合并有机萃取液，通过疏水玻璃料，并真空浓缩，得到橙色油状物。将此物质通过快速硅胶柱色谱法纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，并然后用50-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到无色油状的1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸甲酯(1.123g)，其不需进一步纯化而使用。
(v)将1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸甲酯(1.12g)溶于10ml的3∶2的四氢呋喃和水的混合物中，然后冷却至0℃，并用氢氧化锂(0.156g)处理。将该反应在0-5℃下搅拌4小时，然后用2N盐酸水溶液(4ml)酸化，并真空浓缩。将残余物溶于甲醇中，并装载在2x10g NH₂固相萃取(SPE)柱上，并用甲醇(2柱体积)洗脱，并然后用10％的2N盐酸水溶液在甲醇中的混合物(2柱体积)洗脱。合并后面的级分，并蒸发，得到无色树胶状的粗产物1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(0.098g)，其不需任何另外的纯化而使用。
实施例2N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E2)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

按照相似于上述合成N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E1)的方法，但使用[(2，4-二氯苯基)甲基]胺代替[(2-氯-3-三氟甲基苯基)甲基]胺制备N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E2)。
LC/MS[M+H]⁺＝316，保留时间＝2.19分钟。
而且，上述方法中所用的1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸甲酯(参见制备1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸的方法的描述)以略微不同的方法制备，并描述在下面：
在氩气下，将1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸甲酯(1g，6.32mmol)(按照实施例1的步骤(iii)中所述，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始制备)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，冷却至-10℃，并用碘甲烷(1.57ml，25.3mmol)处理。然后用15分钟分批加入氢化钠(60％在油中，0.24g，6.0mmol)，并将混合物温热至室温，并搅拌18小时。然后将该反应混合物真空浓缩，并将残余物在乙酸乙酯(40ml)和盐水(20mL)之间分配。将该有机层分离，通过疏水玻璃料，并真空浓缩，得到黄色油状物。将此物质通过自动的快速硅胶柱色谱法(Biotage SP4)纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液(5柱体积)洗脱，并然后用50-80％乙酸乙酯的己烷溶液(15柱体积)梯度洗脱，得到黄色油状的1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸甲酯(0.479g)，其不需进一步纯化而使用。
实施例3-7(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)
下表(表1)中的化合物按照相似于上述实施例2的方法，通过用合适的胺(或其盐)代替上述方法中所用的[(2，4-二氯苯基)甲基]胺制备。用于制备表1中所示的胺的所有胺可从商业来源获得或可通过使用先前所述的化学文献中的方法或相似方法制备。
表1

实施例8N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E8)(例如其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将粗品3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(～0.63mmol，按照下述制备)溶于二甲基甲酰胺(3ml)中，并用1-羟基苯并三唑(0.094g，0.69mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.132g，0.69mmol)、[(2-氯-3-三氟甲基苯基)甲基]胺(0.145g，0.69mmol)和N-乙基吗啉(0.169ml，1.32mmol)处理。将该混合物于22℃搅拌20小时，然后真空浓缩，得到残余物，将其通过质谱控制的自动HPLC纯化，得到白色固体的N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(0.105g)。LC/MS[M+H]⁺＝336，保留时间＝2.18分钟。
上述方法中所用的3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸制备如下：
(i)在0℃下在氩气氛下，将2-氧代-1，5-咪唑烷二甲酸5-甲基1-(苯基甲基)酯(5g，18mmol)(按照实施例1的步骤(i)中所述，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始制备)在二甲基甲酰胺(27ml)中的溶液滴加到氢化钠(60％在油中，0.72g，18mmol)在二甲基甲酰胺(45ml)中的悬浮液中。除去冷却浴，并将混合物在氩气下搅拌1小时，然后用碘甲烷(5.6mL)处理。将该混合物于22℃再搅拌18小时，并然后真空浓缩，得到残余物，将其在乙酸乙酯(250ml)和盐水(75mL)之间分配。将该有机层使用疏水玻璃料分离，并然后真空浓缩，得到橙色油状物。将该油状物使用快速硅胶柱色谱法纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液(3柱体积)洗脱，并然后用30-70％乙酸乙酯的己烷溶液(10柱体积)梯度洗脱，得到无色油状的3-甲基-2-氧代-1，4-咪唑烷二甲酸4-甲基1-(苯基甲基)酯(3.65g)。
(ii)将3-甲基-2-氧代-1，4-咪唑烷二甲酸4-甲基1-(苯基甲基)酯(3.65g，12.5mmol)溶于甲醇(300ml)中，并在10％钯/碳(0.5g)存在下氢化。将混合物于22℃搅拌18小时，然后过滤，并真空浓缩，得到白色固体的3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸甲酯(1.90g)，其不需进一步纯化而用于下一步骤中。
(iii)将3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸甲酯(0.150g，0.948mmol)溶于3∶2的四氢呋喃和水的混合物(2.5ml)中，并冷却至0℃。然后将混合物用氢氧化锂(0.068g，2.84mmol)处理，并在冰/水冷却下再搅拌5小时。通过加入2N盐酸(3ml)将混合物酸化至pH为1，并然后将生成的混合物真空浓缩，得到白色固体的3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(0.260g)，其不需任何进一步纯化而使用。
实施例9N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-4-咪唑烷甲酰胺盐酸盐(E9)

将粗品3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-4-咪唑烷甲酸(～0.7mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(113mg，0.84mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(161mg，0.84mmol)和N-乙基吗啉(0.27ml，2.1mmol)在二氯甲烷(20ml)/N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]胺(150mg，0.84mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，并将该反应在室温下搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷稀释，并将溶液用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将残余物用乙醚/己烷研磨，并将该固体干燥。将残余物溶于二氯甲烷(2mL)中，加入氯化氢(1M的乙醚溶液，0.1ml)，并蒸发溶剂。将该固体与乙酸乙酯和乙醚共同蒸发，并然后用乙醚研磨。将该固体收集并干燥，得到N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-4-咪唑烷甲酰胺盐酸盐(40mg)。LC/MS[M+H]⁺＝395，保留时间＝1.85分钟。
上述方法中所用的3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-4-咪唑烷甲酸制备如下：
(i)在氩气下，将氢化钠(240mg，6mmol，60％在油中的分散体)在N-甲基-2-吡咯烷酮(6ml)中的悬浮液于0℃搅拌。用10分钟滴加3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸甲酯(474mg，3mmol)(按照实施例8的步骤(ii)中所述制备)的N-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)溶液。将该反应于0℃搅拌15分钟，并用5分钟分批加入2-(溴代甲基)吡啶氢溴酸盐(835mg，3.3mmol)。将该混合物于0℃搅拌30分钟，并然后在室温下搅拌20小时。将该反应用冰水处理，并用二氯甲烷萃取。将混合物施加到SCX离子交换柱上，并用甲醇，然后用2M氨的甲醇溶液洗涤。合并碱性的级分，并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-4-咪唑烷甲酸甲酯(190mg)，LC/MS[M+H]⁺＝250.
(ii)在0℃下，将搅拌下的3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-4-咪唑烷甲酸甲酯(190mg，0.76mmol)在四氢呋喃(1.5ml)/水(1ml)中的溶液用氢氧化锂(55mg，2.28mmol)处理，并将该反应混合物于0-5℃搅拌3小时。用2N盐酸将该反应酸化至pH为2，蒸发溶剂。将残余物干燥，得到3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-4-咪唑烷甲酸，其以粗产物用于下一步骤。
实施例10N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酰胺(E10)

将粗品3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酸(0.6mmol)于二氯甲烷(10ml)中的悬浮液用1-羟基苯并三唑水合物(98mg，0.72mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(138mg，0.72mmol)和N-乙基吗啉(0.3ml，2.4mmol)处理，并在室温下搅拌10分钟。加入{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺(126mg，0.6mmol)。将该反应用二氯甲烷(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)稀释，并在室温下搅拌18小时。加入另外的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(138mg，0.72mmol)，并将悬浮液在室温下搅拌5天。将混合物用二氯甲烷稀释，并将溶液用饱和的碳酸氢钠溶液、水、柠檬酸溶液、水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化。将该固体用乙醚/己烷研磨，收集并干燥，得到N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酰胺(42mg)，LC/MS[M+H]⁺＝414，保留时间＝2.30分钟。
上述方法中所用的3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酸制备如下：
(i)将3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸甲酯(316mg，2mmol)(按照实施例8的步骤(ii)中所述制备)在THF(10ml)中的悬浮液于-40℃搅拌。滴加六甲基二硅基胺基钾(potassium hexamethyldisilazide)(2ml，1M的THF溶液)，并将该混合物于-40℃搅拌15分钟，并然后于-70℃搅拌1小时。滴加2-溴嘧啶(318mg，2mmol)的THF(1ml)溶液，并将该反应于-70℃搅拌1小时，并然后用1小时温热至0℃，并然后在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用柠檬酸溶液和二氯甲烷稀释。将该有机层分离，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到粗产物3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酸甲酯(144mg)，其用于下一步骤，LC/MS[M+H]⁺＝237.
(ii)在0℃下，将搅拌下的3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酸甲酯(144mg，0.6mmol)的THF(1.5ml)溶液用氢氧化锂(72mg，3mmol)的水(1ml)溶液处理，并将该反应混合物于0-5℃搅拌1小时。将该反应用2N盐酸酸化至pH为2，并蒸发溶剂。将残余物干燥，得到3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酸，将其以粗产物用于下一步骤，LC/MS[M+H]⁺＝223.
实施例11N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(4-哌啶基)-4-咪唑烷甲酰胺盐酸盐(E11)

将4-{4-[({[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]-3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(218mg，0.42mmol)的1，4-二噁烷(3ml)溶液用4M氯化氢的1，4-二噁烷(1ml)溶液处理，并将该反应在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，并将树胶状物质溶于甲醇中，并蒸发溶剂。将残余物用乙醚研磨，并将该固体收集并干燥，得到N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(4-哌啶基)-4-咪唑烷甲酰胺盐酸盐(153mg，80％)，LC/MS[M+H]⁺＝419，保留时间＝1.75分钟。
上述方法中所用的4-{4-[({[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]-3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯制备如下：
(i)在氩气下，将4-氧代-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(3.0g，15mmol)的THF(45ml)溶液于-78℃搅拌。滴加六甲基二硅基胺基钾(15ml，15mmol，1M的THF溶液)，并将该反应于-78℃搅拌1小时。滴加1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺(6.43g，18mmol)的THF(12ml)溶液。用2小时将该反应温热至室温。将该反应通过加入水来终止，并蒸发THF。将残余物用乙醚萃取。将醚层分离，并用水、2N氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用5-25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.91g，59％)。
(ii)将4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.65g，8mmol)、3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸甲酯(1.26g，8mmol)(按照实施例8的步骤(ii)中所述制备)的1，4-二噁烷(50ml)溶液用碳酸铯(3.91g，12mmol)、Xantphos^TM(348mg，0.6mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(183mg，0.2mmol)处理。将混合物用氩气吹扫，并将该反应加热回流1小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到4-{3-甲基-4-[(甲氧基)羰基]-2-氧代-1-咪唑烷基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.7g，63％)，LC/MS[M+H]⁺＝340.
(iii)将含有钯/碳(100mg，10％浆料)的4-{3-甲基-4-[(甲氧基)羰基]-2-氧代-1-咪唑烷基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.36g，4mmol)的乙酸乙酯(30ml)溶液在室温和加压下氢化24小时。将混合物通过塞力特硅藻土(Celite)过滤，并将滤液蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到4-{3-甲基-4-[(甲氧基)羰基]-2-氧代-1-咪唑烷基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(205mg，15％)，LC/MS[M+H]⁺＝342.
(iv)将4-{3-甲基-4-[(甲氧基)羰基]-2-氧代-1-咪唑烷基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(200mg，0.58mmol)的THF(3ml)溶液于0℃搅拌。加入氢氧化锂(15mg，0.64mmol)的水(2ml)溶液，并将该反应在氩气下于0℃搅拌90分钟。将溶液用2N盐酸酸化至pH为4，并蒸发溶剂。将残余物与甲苯共同蒸发，并将残余物在高真空下用五氧化二磷干燥，得到粗产物1-(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸，其用于下一步骤，LC/MS[M+H]⁺＝328.
(v)向搅拌下的1-(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(0.55mmol)在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液中加入1-羟基苯并三唑水合物(89mg，0.66mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(127mg，0.66mmol)和N-乙基吗啉(0.21ml，1.65mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。加入{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺(115mg，0.55mmol)溶液，并将该反应在室温下搅拌3小时。将该反应用二氯甲烷稀释，并将溶液用饱和的碳酸氢钠溶液、水、柠檬酸溶液、水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到4-{4-[({[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]-3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(243mg，85％)，LC/MS[M+H]⁺＝519，保留时间＝2.89分钟。
实施例12N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-4-咪唑烷甲酰胺(E12)

将粗品3-甲基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-4-咪唑烷甲酸(0.8mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(147mg，0.96mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(184mg，0.96mmol)和N-乙基吗啉(0.307ml，2.4mmol)在二氯甲烷(15ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺(168mg，0.8mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，并将该反应在室温下搅拌4小时。将混合物在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配。将有机相分离，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化。将该固体溶于甲醇(5ml)中，并加入无水HCl的乙醚溶液(1M，0.5ml)，并将溶液浓缩。收集生成的固体，用乙醚洗涤，并干燥，得到淡黄色固体。将该固体溶于甲醇中，并施加于SCX离子交换柱上，并用甲醇、然后用2M氨的甲醇溶液洗涤。合并碱性的级分，蒸发并将生成的残余物用乙醚研磨，收集并干燥，得到N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-4-咪唑烷甲酰胺(27mg，8％)。LC/MS[M+H]⁺＝413，保留时间＝1.96分钟。
上述方法中所用的3-甲基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-4-咪唑烷甲酸制备如下：
(i)将3-溴吡啶(316mg，2.mmol)和3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸甲酯(316mg，2mmol)(按照实施例8的步骤(ii)中所述制备)在1，4-二噁烷(10ml)中的溶液用碳酸铯(977mg，3mmol)、Xantphos^TM(87mg，0.15mmol)(4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨，例如购自Aldrich，CAS号161265-03-8)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(45.8mg，0.05mmol)处理，并将混合物在氩气下在回流下加热22小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有机层，用水和盐水洗涤，并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到3-甲基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-4-咪唑烷甲酸甲酯(273mg，58％)。LC/MS[M+H]⁺＝236。
(ii)在0℃下，将3-甲基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-4-咪唑烷甲酸甲酯(0.27g，1.15mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液用氢氧化锂(0.030g，1.26mmol)的水(2ml)溶液处理，并将该混合物于0℃搅拌90分钟。加入盐酸(2M)以调节反应混合物的pH到pH为2，并蒸发溶剂。将残余物用五氧化二磷干燥，得到粗产物3-甲基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-4-咪唑烷甲酸，将其用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝222.
实施例13N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E13)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将3-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐(175mg，0.5mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(115mg，0.75mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(144mg，0.75mmol)和N-乙基吗啉(0.319ml，2.5mmol)在二氯甲烷(8ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺(105mg，0.5mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，并将该反应在室温下搅拌4小时。将混合物在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配。将有机相分离，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(95mg，44％)。LC/MS[M+H]⁺＝427，保留时间＝1.98分钟。
上述方法中所用的3-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐制备如下：
步骤(i)在-10℃下，将三氯氧磷(2.2ml，24mmol)滴加到搅拌下的(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸(5.28g，20mmol)在吡啶(10ml)、叔丁醇(15ml)和氯仿(25ml)中的溶液中。将该混合物于-5至0℃下搅拌30分钟，并然后在室温下搅拌4小时。将溶液滴加到搅拌下的含有乙酸钠(～40g)的冰水(200ml)中。将混合物用氯仿(100ml)稀释，并将混合物搅拌30分钟。将该有机层分离，用冷的0.1M盐酸、水、饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物干燥，得到无色固体的2-氧代-1，5-咪唑烷二甲酸5-(1，1-二甲基乙基)1-(苯基甲基)酯(5.65g，88％)。LC/MS[M+H]⁺＝321.
[对于相似于该步骤(i)的方法，参见：K.Hayashi等，J.Med.Chem.，1989，32(2)，289-297；例如参见文中第289页中的方案1和化合物(5)和(6a)以及该文中第293页试验部分中的化合物(6a)的合成，在此引入作为参考。]
步骤(ii)在0℃下，向搅拌下的2-氧代-1，5-咪唑烷二甲酸5-(1，1-二甲基乙基)1-(苯基甲基)酯(4.16g，13mmol)的DMF(60ml)溶液中加入氢化钠(60％在油中的分散体)(0.546g，13.65mmol)。于0℃下40分钟后，加入碘甲烷(4.06ml，65.0mmol)，并将该反应温热至室温。6小时后，蒸发溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相分离，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用30-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到3-甲基-2-氧代-1，4-咪唑烷二甲酸4-(1，1-二甲基乙基)1-(苯基甲基)酯(3.12g，9.33mmol，72％)(LC/MS[M+H]⁺＝335)和3-甲基-2-氧代-1，5-咪唑烷二甲酸5-(1，1-二甲基乙基)1-(苯基甲基)酯(560mg，1.675mmol，12％)(LC/MS[M+H]⁺＝335)。
步骤(iii)将含有Pd/C(10％浆料，400mg)的3-甲基-2-氧代-1，4-咪唑烷二甲酸4-(1，1-二甲基乙基)1-(苯基甲基)酯(3.12g，9.33mmol)的甲醇(40ml)溶液在室温和加压下氢化18小时。将混合物通过过滤器填料(filter pad)过滤，并将填料用甲醇洗涤。合并滤液，蒸发并干燥，得到3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.76g，94％)。LC/MS[M+H]⁺＝201。
步骤(iv)将3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(300mg，1.5mmol)和5-溴-2-甲基吡啶(258mg，1.5mmol)在1，4-二噁烷(10ml)中的溶液用碳酸铯(733mg，2.25mmol)、Xantphos^TM(65.1mg，0.113mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(34.3mg，0.038mmol)处理，并将混合物在氩气下在回流下加热18小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到3-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(352mg，81％)。LC/MS[M+H]⁺＝292.
步骤(v)将3-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(352mg，1.2mmol)的TFA/DCM(1∶2，6ml)溶液在室温下搅拌6小时。将溶液浓缩，并将残余物干燥，得到粗产物酸(假定(assume)～1.2mmol，TFA盐)，其用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝236.
实施例14N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E14)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

按照相似于上述实施例13的方法，用[(2-氯-4-氟苯基)甲基]胺代替上述方法中所用的{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺，制备N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺。LC/MS[M+H]⁺＝377，保留时间＝1.71分钟。
实施例15N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E15)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

按照相似于上述实施例13的方法，用4-溴-2-甲基吡啶代替上述方法的步骤(iv)中所用的5-溴-2-甲基吡啶，制备N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺。LC/MS[M+H]⁺＝427，保留时间＝1.91分钟。
实施例16N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(6-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E16)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将3-甲基-1-(6-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐(147mg，0.42mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(96mg，0.63mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(121mg，0.63mmol)和N-乙基吗啉(0.27ml，2.1mmol)在二氯甲烷(8ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺(88mg，0.42mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，并将该反应在室温下搅拌4小时。将混合物在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配。将有机相分离，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(6-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(110mg，61％)。LC/MS[M+H]⁺＝427，保留时间＝2.66分钟。
上述方法中所用的3-甲基-1-(6-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐制备如下：
(i)将3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(300mg，1.5mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始)和2-溴-6-甲基吡啶(258mg，1.5mmol)的1，4-二噁烷(10ml)溶液用碳酸铯(733mg，2.25mmol)、Xantphos^TM(65.1mg，0.113mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(34.3mg，0.038mmol)处理，并将混合物在氩气下在回流下加热18小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到3-甲基-1-(6-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(246mg，56％)。LC/MS[M+H]⁺＝292.
(ii)将3-甲基-1-(6-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(246mg，0.84mmol)的TFA/DCM(1∶2，6ml)溶液在室温下搅拌6小时。将溶液浓缩，并将残余物干燥，得到3-甲基-1-(6-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐(假定(assume)～0.84mmol)，其用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝236.
实施例17N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(6-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E17)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

按照相似于上述实施例16中所述的方法，用[(2-氯-4-氟苯基)甲基]胺代替上述方法中所用的{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺，制备N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(6-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺。LC/MS[M+H]⁺＝377，保留时间＝2.33分钟。
实施例18N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E18)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将3-甲基-1-(2-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐(279mg，0.8mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(147mg，0.96mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(184mg，0.96mmol)和N-乙基吗啉(0.613ml，4.8mmol)在二氯甲烷(18ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入[1-(2，4-二氯苯基)甲基]胺(141mg，0.8mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，并将该反应在室温下搅拌4小时。将混合物在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配。将有机相分离，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(147mg，47％)。LC/MS[M+H]⁺＝393，保留时间＝1.76分钟。
对映异构体过量＝95.7％，其通过手性色谱法(C)测定，表示为(4S)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，保留时间＝8.06分钟。
上述方法中所用的3-甲基-1-(2-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐制备如下：
(i)将3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(600mg，3.00mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备)和3-溴-2-甲基吡啶(515mg，3.00mmol)的1，4-二噁烷(20ml)溶液用碳酸铯(1464mg，4.49mmol)、Xantphos^TM(130mg，0.225mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(68.6mg，0.075mmol)处理，并将混合物在氩气下在回流下加热18小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到3-甲基-1-(2-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(738mg，85％)。LC/MS[M+H]⁺＝292.
(ii)将3-甲基-1-(2-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(738mg，2.53mmol)的TFA/DCM(1∶2，12ml)溶液在室温下搅拌6小时。将溶液浓缩，并将残余物与甲苯共同蒸发，并干燥，得到粗产物3-甲基-1-(2-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐(假定～2.5mmol)，其用于下一步骤。
实施例19-22(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)
按照相似于上述实施例18的方法，用合适的胺(或其盐)代替上述方法中所用的[(2，4-二氯苯基)甲基]胺，制备下表(表2)中的化合物。用于制备表2中所示的胺的所有胺可商业来源获得或可通过使用先前所述的化学文献中的方法或相似方法制备。
表2


实施例23N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-4-咪唑烷甲酰胺(E23)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-4-咪唑烷甲酸TFA盐(117mg，0.35mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(80mg，0.525mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(101mg，0.525mmol)和N-乙基吗啉(0.224ml，1.75mmol)在二氯甲烷(8ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺(73.4mg，0.35mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，并将该反应在室温下搅拌18小时。将混合物在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配。将有机相分离，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-4-咪唑烷甲酰胺(90mg，62％)。LC/MS[M+H]⁺＝413，保留时间＝2.55分钟。
上述方法中所用的3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-4-咪唑烷甲酸TFA盐制备如下：
(i)将3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(400mg，2mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备)和2-溴吡啶(316mg，2mmol)的1，4-二噁烷(10ml)溶液用碳酸铯(977mg，3mmol)、Xantphos^TM(87mg，0.15mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(45.8mg，0.05mmol)处理，并将混合物在氩气下在回流下加热18小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液(需要2柱体积)洗脱，得到3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(198mg，36％)。LC/MS[M+H]⁺＝278.
(ii)将3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(198mg，0.71mmol)的TFA/DCM(1∶2，4.5ml)溶液在室温下搅拌8小时。将溶液浓缩，并将残余物干燥，得到3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-4-咪唑烷甲酸TFA盐(假定～0.71mmol)，其用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝222.
实施例24N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-4-咪唑烷甲酰胺(E24)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

按照相似于上述实施例23的方法，用[(2-氯-4-氟苯基)甲基]胺代替上述方法中所用的{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺，制备N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-4-咪唑烷甲酰胺。LC/MS[M+H]⁺＝363，保留时间＝2.21分钟。
实施例25N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E25)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将3-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐(279mg，0.8mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(147mg，0.96mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(184mg，0.96mmol)和N-乙基吗啉(0.613ml，4.8mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]胺盐酸盐(171mg，0.8mmol)，并将该反应在室温下搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷稀释，并用3N柠檬酸溶液洗涤。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化，得到N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(145mg，46％)。LC/MS[M+H]⁺＝395，保留时间＝2.36分钟。
上述方法中所用的3-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐制备如下：
(i)将3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(600mg，3mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始)和2-溴-3-甲基吡啶(515mg，3mmol)的1，4-二噁烷(20ml)溶液用碳酸铯(1464mg，4.5mmol)、Xantphos^TM(130mg，0.225mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(68.6mg，0.075mmol)处理，并将混合物在氩气下在回流下加热18小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到3-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(700mg，80％)。LC/MS[M+H]⁺＝292。
(ii)将3-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(700mg，2.4mmol)的TFA/DCM(1∶2，12ml)溶液在室温下搅拌6小时。将溶液浓缩，并将残余物与甲苯共同蒸发，并干燥，得到3-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐(假定～2.4mmol)，其用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝236。
实施例26-27(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)
按照相似于上述实施例25的方法，用合适的胺(或其盐)代替上述方法中所用的[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]胺盐酸盐，制备下表(表3)中的化合物。用于制备表3中所示的胺的所有胺可商业来源获得或可通过使用先前所述的化学文献中的方法或相似方法制备。
表3

实施例28N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E28)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(115mg，0.8mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(147mg，0.96mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(184mg，0.96mmol)和N-乙基吗啉(0.613ml，4.8mmol)在二氯甲烷(18ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]胺(142mg，0.8mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，并将该反应在室温下搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷(60ml)稀释，并将混合物用3N柠檬酸溶液(30mL)洗涤。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化，得到N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(95mg，39％)。LC/MS[M+H]⁺＝304，保留时间＝1.99分钟。
上述方法中所用的3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸制备如下：
将3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(801mg，4mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始)的TFA/DCM(三氟乙酸/二氯甲烷)(1∶2，9ml)溶液在室温下搅拌6小时。将溶液浓缩，将残余物与甲苯共同蒸发，并干燥，得到粗产物3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(假定～4mmol)，其用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝145.
实施例29-30(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)
按照相似于上述实施例28的方法，用合适的胺(或其盐)代替上述方法中所用的[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]胺，制备下表(表4)中的化合物。用于制备表4中所示的胺的所有胺可商业来源获得或可通过使用先前所述的化学文献中的方法或相似方法制备。
表4

实施例31N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-4-咪唑烷甲酰胺(E31)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(28.6mg，0.1mmol)(按照实施例29所述制备)和3-溴吡啶(15.8mg，0.1mmol)的1，4-二噁烷(3ml)溶液用碳酸铯(81mg，0.25mmol)、Xantphos^TM(4.3mg，0.075mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(2.3mg，0.025mmol)处理，并将混合物在氩气下在回流下加热18小时。冷却至室温后，将该反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将生成的残余物用乙醚研磨，收集该固体并干燥，得到N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-4-咪唑烷甲酰胺(18mg，50％)。LC/MS[M+H]⁺＝363，保留时间1.68分钟。
实施例32N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酰胺(E32)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酸TFA盐(168mg，0.5mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(101mg，0.75mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(144mg，0.75mmol)和N-乙基吗啉(0.316ml，2.5mmol)在二氯甲烷(8ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入[1-(2，4-二氯苯基)甲基]胺(0.067ml，0.5mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，并将该反应在室温下搅拌4小时。将混合物在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠之间分配，将有机相分离，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酰胺(20mg，10.5％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝380，保留时间＝2.22分钟。
上述方法中所用的3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酸TFA盐制备如下：
(i)将3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(801mg，4mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始)和2-溴嘧啶(636mg，4mmol)的1，4-二噁烷(20ml)溶液用碳酸铯(1955mg，6mmol)、Xantphos^TM(174mg，0.3mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(92mg，0.1mmol)处理，并将混合物在氩气下在回流下加热1小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-20％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(360mg，32％)。LC/MS[M+H]⁺＝279。
(ii)将3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.557g，2mmol)的TFA/DCM(1∶2，7.5ml)溶液在室温下搅拌6小时。将溶液浓缩，并将残余物干燥，得到粗产物(4S)-3-甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酸TFA盐(假定～2mmol)，其用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝223。
实施例33-35(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)
按照相似于上述实施例32的方法，用合适的胺(或其盐)代替上述方法中所用的[1-(2，4-二氯苯基)甲基]胺，制备下表(表5)中的化合物。用于制备表5中所示的胺的所有胺可商业来源获得或可通过使用先前所述的化学文献中的方法或相似方法制备。
表5

实施例36N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E36)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(152mg，0.5mmol)(按照实施例28所述制备)和4-溴-2-甲基吡啶(86mg，0.5mmol)的1，4-二噁烷(3ml)溶液用碳酸铯(244mg，0.75mmol)、Xantphos^TM(21.7mg，0.038mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(11.5mg，0.013mmol)处理，并将混合物在氩气下在回流下加热3小时。冷却至室温后，将该反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将生成的残余物用乙醚研磨，将该固体收集并干燥，得到N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(123mg，62％)。LC/MS[M+H]⁺＝395，保留时间＝1.68分钟。
实施例37N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E37)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(152mg，0.5mmol)(按照实施例28所述制备)、(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇盐酸盐(93mg，0.625mmol)和对甲苯磺酸单水合物(19mg，0.100mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)溶液在氩气下于130℃加热3小时。将该反应混合物冷却至室温，并用二氯甲烷稀释。将溶液用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化，随后用乙醚研磨，得到N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(147mg，74％)。LC/MS[M+H]⁺＝398，保留时间＝1.57分钟。
实施例38N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺盐酸盐(E38)

将N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(100mg，0.33mmol)(按照实施例28所述制备)和碳酸钾(91mg，0.66mmol)在DMF(1ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟，并加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(61mg，0.33mmol)。将混合物搅拌30分钟，并然后于60℃加热3小时，并于80℃加热2小时。将混合物冷却至室温，并加入氢化钠(40mg，60％在油中的分散体，1mmol)，并将混合物于50℃加热16小时。将该反应混合物冷却至室温，并用二氯甲烷稀释。将溶液用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化，得到两个具有相同的分子离子的成分。通过如下方法将每个成分转化为相应的HCl盐：将由质谱控制的自动HPLC纯化的产物溶于甲醇/二氯甲烷中，加入过量的1M HCl的乙醚溶液，蒸发溶剂，将残余物与甲醇和乙醚共同蒸发。将残余物用乙醚/庚烷研磨，并收集该固体并干燥，得到N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺盐酸盐(22mg，15％)(LC/MS[M+H]⁺＝417，保留时间＝1.40分钟)和N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺盐酸盐(6mg，4％)(LC/MS[M+H]⁺＝417，保留时间＝1.55分钟)。
实施例39N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E39)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

向搅拌下的N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(100mg，0.33mmol)(按照实施例28所述制备)、4-溴-1-甲基-1H-咪唑(63.8mg，0.396mmol)在1，4-二噁烷(6ml)中的混合物中加入磷酸钾(350mg，1.65mmol)、碘化亚铜(I)(62.8mg，0.33mmol)和反式-N，N-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.052ml，0.33mmol)，并将混合物在氩气下加热回流1小时。将混合物冷却至室温，并在饱和的碳酸氢钠溶液和二氯甲烷之间分配。将有机萃取物分离，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，随后用质谱控制的自动HPLC纯化，得到N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(15mg，12％)。LC/MS[M+H]⁺＝384，保留时间＝1.71分钟。
实施例40N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E40)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

向搅拌下的N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(91mg，0.3mmol)(按照实施例28所述制备)和2-溴-1-甲基-1H-咪唑(48.3mg，0.3mmol)在1，4-二噁烷(6ml)中的混合物中加入磷酸钾(318mg，1.5mmol)、碘化亚铜(I)(57.1mg，0.3mmol)和反式-N，N-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.047ml，0.3mmol)，并将混合物在氩气下加热回流3小时。将混合物冷却至室温，并在饱和的碳酸氢钠溶液和二氯甲烷之间分配。分离有机萃取物，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化，得到N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(22mg，19％)。LC/MS[M+H]⁺＝384，保留时间＝1.69分钟。
实施例41N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E41)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

向搅拌下的N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(60.7mg，0.2mmol)(按照实施例28所述制备)、5-碘-1-甲基-1H-吡唑(41.6mg，0.2mmol)在1，4-二噁烷(4ml)中的混合物中加入磷酸钾(212mg，1mmol)、碘化亚铜(I)(38.1mg，0.2mmol)和反式-N，N-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.032ml，0.2mmol)，并将混合物在氩气下加热回流1小时。将混合物冷却至室温，并在饱和的碳酸氢钠溶液和二氯甲烷之间分配。分离有机萃取物，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化，得到N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(18mg，23％)。LC/MS[M+H]⁺＝384，保留时间＝2.22分钟。
实施例42N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺盐酸盐(E42)

将3-甲基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐(186mg，0.5mmol)、N-乙基吗啉(0.383ml，3mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(92mg，0.6mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(115mg，0.6mmol)在二氯甲烷(9ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺(105mg，0.5mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，并将该反应在室温下搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化。将由质谱控制的自动HPLC纯化的产物溶于甲醇(2ml)中，并加入过量的1M氯化氢的乙醚溶液(0.5ml)。蒸发溶剂，将残余物用乙醚研磨，并收集该固体并干燥，得到N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺盐酸盐(73mg，30％)。LC/MS[M+H]⁺＝449，保留时间＝1.80分钟。
上述方法中所用的3-甲基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐制备如下：
(i)在0℃下，向搅拌下的3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.0g，5mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入氢化钠(60％在油中的分散体)(220mg，5.5mmol)。10分钟后，加入4-(2-氯乙基)吗啉(898mg，6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液和碘化钾(166mg，1mmol)，并将混合物于70℃加热2小时。冷却至室温后加入水，并将混合物在饱和的碳酸氢钠溶液和二氯甲烷之间分配。分离有机萃取物，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用5-10％2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脱，得到油状的3-甲基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(740mg，47％)。LC/MS[M+H]⁺＝314.
(ii)将3-甲基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(740mg，2.361mmol)的TFA/DCM(1∶2，6ml)溶液在室温下搅拌5小时。将溶液浓缩，并将残余物与DCM共同蒸发，并干燥，得到粗产物3-甲基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐(假定～2.3mmol)，其用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝258.
实施例43-44
按照相似于上述实施例42的方法，用合适的胺(或其盐)代替上述方法中所用的{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺，制备下表(表6)中的化合物。用于制备表6中所示的胺的所有胺可商业来源获得或可通过使用先前所述的化学文献中的方法或相似方法制备。
表6

实施例45N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(5-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酰胺(E45)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将3-甲基-2-氧代-1-(5-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酸(0.6mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液用N-乙基吗啉(0.460ml，3.60mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(110mg，0.720mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(138mg，0.720mmol)处理，并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺(126mg，0.600mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，并将该反应在室温下搅拌3小时。将混合物用二氯甲烷稀释，并将溶液用3N柠檬酸、水、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化，得到N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(5-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酰胺(54mg，22％)。LC/MS[M+H]⁺＝414，保留时间2.37分钟。
上述方法中所用的3-甲基-2-氧代-1-(5-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酸制备如下：
(i)将3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(601mg，3mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始)和5-溴嘧啶(477mg，3.00mmol)的1，4-二噁烷(20ml)溶液用碳酸铯(1466mg，4.50mmol)、Xantphos^TM(130mg，0.225mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(68.7mg，0.075mmol)处理，并将混合物在氩气下在回流下加热3小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到3-甲基-2-氧代-1-(5-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(349mg，42％)。LC/MS[M+H]⁺＝279.
(ii)将3-甲基-2-氧代-1-(5-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(630mg，2.264mmol)的TFA/DCM(1∶2，9ml)溶液在室温下搅拌8小时。将溶液浓缩，并将残余物与甲苯共同蒸发并干燥，得到粗产物3-甲基-2-氧代-1-(5-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酸(假定～2.2mmol)，其用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝223.
实施例46-47(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)
按照相似于上述实施例45的方法，用合适的胺(或其盐)代替上述方法中所用的{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺，制备下表(表7)中的化合物。用于制备表7中所示的胺的所有胺可商业来源获得或可通过使用先前所述的化学文献中的方法或相似方法制备。
表7

实施例48N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺盐酸盐(E48)

按照相似于上述实施例42的方法，用4-(3-氯丙基)吗啉代替实施例42方法的步骤(i)中所用的4-(2-氯乙基)吗啉制备N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺盐酸盐。LC/MS[M+H]⁺＝463，保留时间＝1.82分钟。
实施例49N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E49)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(144mg，1mmol)、N-乙基吗啉(0.767ml，6.00mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(184mg，1.200mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(230mg，1.200mmol)在二氯甲烷(18ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺(210mg，1.000mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，并将该反应在室温下搅拌数小时。将混合物用二氯甲烷稀释，并将混合物用3N柠檬酸溶液洗涤。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化，得到N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(150mg，55％)。LC/MS[M+H]⁺＝336，保留时间＝2.22分钟。
上述方法中所用的1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸制备如下：
(i)将含有Pd/C(10％浆料，400mg)的3-甲基-2-氧代-1，5-咪唑烷二甲酸5-(1，1-二甲基乙基)1-(苯基甲基)酯(3.8g，11.36mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始)的甲醇(50ml)溶液在室温和加压下氢化18小时。将混合物通过过滤器填料(filter pad)过滤，并将填料用甲醇洗涤。合并滤液，蒸发并干燥，得到1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.001g，5mmol)(2.17g，95％)；LC/MS[M+H]⁺＝201。
(ii)将1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.001g，5mmol)的TFA/DCM(1∶2，7.5ml)溶液在室温下搅拌6小时。将溶液浓缩，并将残余物干燥，得到粗产物1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(假定5mmol)，其用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝145。
实施例50N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E50)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

按照相似于上述实施例49的方法，用[(2-氯-4-氟苯基)甲基]胺代替上述方法中所用的{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺制备N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺。LC/MS[M+H]⁺＝286，保留时间＝1.90分钟。
实施例51N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-咪唑烷甲酰胺(E51)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将粗品3-甲基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-咪唑烷甲酸(10ml的0.05M在DCM中的溶液，0.5mmol)、N-乙基吗啉(0.383ml，3.00mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(92mg，0.600mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(115mg，0.600mmol)的混合物在室温下搅拌10分钟。加入{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺(105mg，0.5mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，并将该反应在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并将溶液用饱和的碳酸氢钠溶液、水、柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将残余物用乙醚研磨，并将生成的固体收集并干燥，得到N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-咪唑烷甲酰胺(150mg，62％)。LC/MS[M+H]⁺＝482，保留时间2.81分钟。
上述方法中所用的3-甲基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-咪唑烷甲酸制备如下：
(i)将3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(600mg，3mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始)和2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(547mg，3.00mmol)的1，4-二噁烷(20ml)溶液用碳酸铯(1464mg，4.49mmol)、Xantphos^TM(130mg，0.225mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(68.6mg，0.075mmol)处理，并将混合物在氩气下加热回流6小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到3-甲基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(506mg，49％)。LC/MS[M+H]⁺＝347。
(ii)将3-甲基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(506mg，1.46mmol)的TFA/DCM(1∶2，9ml)溶液在室温下搅拌16小时。将溶液浓缩，并将残余物与甲苯共同蒸发，并干燥，得到粗产物3-甲基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-咪唑烷甲酸(假定～1.5mmol)，其用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝291。
实施例52-53(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)
按照相似于上述实施例51的方法，用合适的胺(或其盐)代替上述方法中所用的{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺，制备下表(表8)中的化合物。表8中所用的所有胺可商业来源获得或可通过使用先前所述的化学文献中的方法或相似方法制备。
表8


实施例54N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E54)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将粗品1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐(10ml的0.05M在DCM中的溶液，0.5mmol)、N-乙基吗啉(0.383ml，3.00mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(92mg，0.600mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(115mg，0.600mmol)的混合物在室温下搅拌10分钟。加入{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺(105mg，0.5mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，并将该反应在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并将溶液用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将残余物用乙醚研磨，并将生成的固体收集并干燥，得到N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(104mg，47％)。LC/MS[M+H]⁺＝441，保留时间＝1.86分钟。
上述方法中所用的1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐制备如下：
(i)将3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(600mg，3.00mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始)和3-溴-2，6-二甲基吡啶(557mg，3.00mmol)的1，4-二噁烷(20ml)溶液用碳酸铯(1464mg，4.49mmol)、Xantphos^TM(130mg，0.225mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(68.6mg，0.075mmol)处理，并将混合物在氩气下加热回流3小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将残余物溶于甲醇中，并施加于SCX离子交换柱上，并用甲醇、然后用2M氨的甲醇溶液洗涤。合并碱性的级分，并蒸发，得到1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(493mg，54％)。LC/MS[M+H]⁺＝306。
(ii)将1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.489g，1.6mmol)的TFA/DCM(1∶2，9ml)溶液在室温下搅拌16小时。将溶液浓缩，并将残余物与甲苯共同蒸发，并干燥，得到粗产物1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐(假定～1.6mmol)，其用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝250。
实施例55-56(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)
按照相似于上述实施例54的方法，用合适的胺(或其盐)代替上述方法中所用的{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺，制备下表(表9)中的化合物。表9中所用的所有胺可商业来源获得或可通过使用先前所述的化学文献中的方法或相似方法制备。
表9


实施例57N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E57)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸三氟乙酸盐(145mg，0.647mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液用1-羟基邻苯并三唑水合物(119mg，0.776mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(149mg，0.776mmol)和N-乙基吗啉(0.491ml，3.88mmol)处理，并将混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入1-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺(136mg，0.647mmol)，并将该反应在室温下搅拌过周末。将该反应用二氯甲烷稀释，并用3N柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，通过疏水玻璃料分离，并将有机层在真空下浓缩。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化，并冷冻干燥，得到N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(30mg，10.6％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝416，保留时间＝1.92分钟。
上述方法中所用的3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸三氟乙酸盐制备如下：
(i)向搅拌下的3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(200mg，0.999mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始)和4-溴-1-甲基-1H-咪唑(193mg，1.199mmol)在1，4-二噁烷(8ml)中的混合物中加入磷酸钾(1060mg，4.99mmol)、碘化亚铜(I)(190mg，0.999mmol)和反式-N，N-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.158ml，0.999mmol)，并将该反应混合物在氩气下于回流下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，并用二氯甲烷(20mL)稀释，并过滤，并用二氯甲烷充分洗涤。将滤液在真空下浓缩，并溶于二氯甲烷。将溶液用0.880氨水(x3)、水然后用盐水洗涤，并通过疏水玻璃料分离，并将该有机层在真空下浓缩。将残余物通过Flashmaster自动的硅胶色谱法纯化，用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到油状物，将其静置结晶。将残余物真空干燥过夜，得到3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(285mg，87％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝281.
(ii)将三氟乙酸(1.0ml，12.98mmol)加入到3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(220mg，0.785mmol)的DCM(2ml)溶液中，并将该反应混合物在室温下搅拌5小时。将溶剂真空蒸发，与甲苯共沸，并将残余物真空干燥过周末，得到粗产物3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸三氟乙酸盐，将其不需进一步纯化而用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝225.
实施例58N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E58)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸三氟乙酸盐(0.105g，0.47mmol)(按照实施例57的步骤(ii)中所述制备)和N-乙基吗啉(0.361ml，2.82mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液用1-羟基苯并三唑水合物(0.086g，0.564mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.090g，0.470mmol)处理，并在室温下搅拌10分钟。加入1-(2，4-二氯苯基)甲胺(0.063ml，0.470mmol)，并将该反应混合物搅拌过周末。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，并使用疏水玻璃料分离。将滤液在真空下浓缩，并通过质谱控制的自动HPLC纯化，得到N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(26mg，13.75％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝382，保留时间＝1.83分钟。
实施例59N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E59)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(166mg，0.517mmol)和N-乙基吗啉(0.397ml，3.10mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液用1-羟基苯并三唑水合物(95mg，0.620mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(99mg，0.517mmol)处理，并在室温下搅拌10分钟。然后加入1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲胺(108mg，0.517mmol)，并将该反应在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，通过疏水玻璃料分离，并将该有机层在真空下浓缩。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化，得到N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(67mg，29.6％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝416，保留时间＝1.89分钟。
上述方法中所用的3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸制备如下：
(i)向搅拌下的3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.200g，1.00mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始)和2-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.146ml，1.500mmol)的1，4-二噁烷(8ml)溶液中加入磷酸钾(1.062g，5.00mmol)、碘化亚铜(I)(0.190g，1.000mmol)和反式-N，N-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.155ml，1.000mmol)，并将混合物在氩气下加热回流过夜。将混合物冷却至室温，并用二氯甲烷稀释。将该固体滤出，用二氯甲烷洗涤，并将滤液在真空下浓缩。将残余物再溶于二氯甲烷中，并用0.880氨水溶液(x2)、水然后用盐水洗涤，并通过疏水玻璃料，并将有机层在真空下浓缩。将残余物通过Flashmaster自动的硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(145mg，37.8％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝281.
(ii)将三氟乙酸(0.059ml，0.517mmol)加入到3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(145mg，0.517mmol)的DCM(2ml)溶液中，并将该反应在室温下搅拌过夜。将该反应混合物与甲苯共同蒸发并干燥，得到3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(假定～0.517mmol)，其用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝225.
实施例60N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E60)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(155mg，0.458mmol)和N-乙基吗啉(0.348ml，2.75mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液用1-羟基苯并三唑水合物(84mg，0.550mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(88mg，0.458mmol)处理，并在室温下搅拌10分钟。然后加入1-(2，4-二氯苯基)甲胺(81mg，0.458mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌6小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，通过疏水玻璃料分离，并有机层在真空下浓缩。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化，得到N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(63mg，34.2％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝382，保留时间＝1.71分钟。
上述方法中所用的3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸制备如下：
(i)向搅拌下的3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(801mg，4.00mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始)和5-溴-1-甲基咪唑(644mg，4.00mmol)的1，4-二噁烷(30ml)溶液中加入磷酸钾(4246mg，20.00mmol)、反式-N，N-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.631ml，4.00mmol)和碘化亚铜(I)(762mg，4.00mmol)，并将混合物在回流下搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并通过塞力特硅藻土过滤。将过滤器填料用二氯甲烷洗涤，并将滤液在真空下浓缩。将残余物再溶于二氯甲烷中，用0.880氨水(x2)、水然后用盐水洗涤，并通过疏水玻璃料，并将溶液真空浓缩。将残余物通过Flashmaster自动的硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(393mg，32.6％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝281。
(ii)将三氟乙酸(2ml)加入到(4S)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(390mg，1.391mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中，并在室温下搅拌2小时，然后静置过夜。蒸发溶剂，并将残余物与甲苯共同蒸发，并在真空下加热干燥(40℃)过夜，得到3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐(假定～1.4mmol)，其用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝225。
实施例61N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E61)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

按照相似于上述实施例60的方法，用1-(2，4-二氯苯基)甲胺代替上述方法中所用的{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺制备N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺。LC/MS[M+H]⁺＝416，保留时间＝1.75分钟。
实施例62N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-[6-(三氟甲基)-4-嘧啶基]-4-咪唑烷甲酰胺(E62)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

向3-甲基-2-氧代-1-[6-(三氟甲基)-4-嘧啶基]-4-咪唑烷甲酸(200mg，0.612mmol)和N-乙基吗啉(0.465ml，3.67mmol)在二氯甲烷(10ml)/DMF(1ml)中的悬浮液中加入1-羟基苯并三唑水合物(113mg，0.735mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(117mg，0.612mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。然后加入1-(2-氯-3，4-二氟苯基)甲胺(131mg，0.612mmol)，并将该反应搅拌过夜。加入另外的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(117mg，0.612mmol)，并将该反应混合物搅拌3小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的碳酸氢钠溶液、水、3N柠檬酸溶液、水然后用盐水洗涤，并通过疏水玻璃料分离，将有机层真空浓缩。将残余物通过SP4自动的硅胶色谱法纯化，用10-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-[6-(三氟甲基)-4-嘧啶基]-4-咪唑烷甲酰胺(95mg，33.8％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝450，保留时间＝2.93分钟。
上述方法中所用的3-甲基-2-氧代-1-[6-(三氟甲基)-4-嘧啶基]-4-咪唑烷甲酸制备如下：
(i)将3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(800mg，4.00mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始)和4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶(729mg，4.00mmol)的1，4-二噁烷(40ml)溶液用碳酸铯(1953mg，5.99mmol)、Xantphos^TM(173mg，0.300mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(91mg，0.100mmol)处理，并将该反应混合物在氩气下加热回流过夜。冷却后，将该反应用水稀释，并用乙酸乙酯萃取(x2)。合并有机层并用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过Flashmaster自动硅胶色谱法纯化，用0-30％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到3-甲基-2-氧代-1-[6-(三氟甲基)-4-嘧啶基]-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(983mg，67.5％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝347。
(ii)将三氟乙酸(4ml，51.9mmol)加入到3-甲基-2-氧代-1-[6-(三氟甲基)-4-嘧啶基]-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(980mg，2.83mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中，并将溶液在室温下搅拌6小时。蒸发溶剂，并将残余物与甲苯共同蒸发。将残余物溶于饱和的碳酸氢钠溶液中，并将溶液装填到氨基柱上，用10％的2N盐酸的甲醇溶液洗脱。合并含产物的级分，并在真空下浓缩，并将残余物用甲醇研磨，并将该固体滤出。将滤液在真空下浓缩，得到3-甲基-2-氧代-1-[6-(三氟甲基)-4-嘧啶基]-4-咪唑烷甲酸盐酸盐(893mg，假定～2.8mmol)，其用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝291。
实施例63-64(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)
按照相似于上述实施例62的方法，用合适的胺(或其盐)代替上述方法中所用的1-(2-氯-3，4-二氟苯基)甲胺，制备下表(表10)中的化合物。表10中所用的所有胺可商业来源获得或可通过使用先前所述的化学文献中的方法或相似方法制备。
表10


实施例65N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E65)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

向1-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐(200mg，0.836mmol)和N-乙基吗啉(0.635ml，5.02mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(128mg，0.836mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(160mg，0.836mmol)，并将混合物搅拌10分钟。加入1-(2，4-二氯苯基)甲胺(147mg，0.836mmol)，并将该反应在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，通过疏水玻璃料分离，并将该有机层在真空下浓缩。将残余物通过Flashmaster自动的硅胶色谱法纯化，用10-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(60mg，18％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝397，保留时间＝2.63分钟。
上述方法中所用的1-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐制备如下：
(i)向3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(400mg，1.998mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始)和5-溴-2-氟吡啶(352mg，1.998mmol)的1，4-二噁烷(20ml)溶液中加入反式-N，N-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.062ml，0.400mmol)、磷酸钾(1272mg，5.99mmol)和碘化亚铜(I)(38.0mg，0.200mmol)，并将该反应混合物在氩气下加热回流过夜。将该反应混合物冷却，并蒸发溶剂。将残余物在二氯甲烷和水之间分配。将该有机层分离，并用含有0.880氨水溶液(～5mL)的水(～50ml)洗涤，然后用盐水洗涤，并通过疏水玻璃料，并将该有机层在真空下浓缩。将残余物通过SP4自动的硅胶色谱法纯化，用10-80％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到1-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(422mg，68.7％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝296。
(ii)将三氟乙酸(2ml)加入到1-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(420mg，1.422mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌36小时。将该反应混合物在真空下浓缩，并将残余物与甲苯共沸，并在真空下加热干燥，得到1-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐(假定～1.4mmol)，其用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝240。
实施例66N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E66)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

按照相似于上述实施例65的方法，用{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺代替上述方法中所用的1-(2，4-二氯苯基)甲胺制备N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺。LC/MS[M+H]⁺＝431，保留时间＝2.69分钟。
实施例67N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(2-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E67)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

向1-(2-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐(182mg，0.761mmol)和N-乙基吗啉(0.578ml，4.57mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(117mg，0.761mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(146mg，0.761mmol)，并将该反应混合物于室温搅拌10分钟。加入1-(2，4-二氯苯基)甲胺(134mg，0.761mmol)，并将该反应在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并将溶液用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，通过疏水玻璃料分离，并将该有机层在真空下浓缩。将残余物通过SP4自动的硅胶色谱法纯化，用10-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(2-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(125mg，40.5％产率)
LC/MS[M+H]⁺＝397，保留时间＝2.51分钟。
上述方法中所用的1-(2-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐制备如下：
(i)向3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(400mg，1.998mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始)和2-氟-3-碘吡啶(352mg，1.998mmol)的1，4-二噁烷(20ml)溶液中加入反式-N，N-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.062ml，0.400mmol)、磷酸钾(1272mg，5.99mmol)和碘化亚铜(I)(38.0mg，0.200mmol)，并将该反应混合物在氩气下加热回流过夜。将该反应混合物冷却，并蒸发溶剂。将残余物在二氯甲烷和水之间分配。将该有机层分离，并用含有0.880氨水溶液(～5mL)的水(～50ml)洗涤，然后用盐水洗涤，并通过疏水玻璃料，并将该有机层在真空下浓缩。将残余物通过SP4自动的硅胶色谱法纯化，用10-80％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到1-(2-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(405mg，67.3％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝296。
(ii)将三氟乙酸(2ml)加入到(4S)-1-(2-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(400mg，1.355mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并将溶液在室温下搅拌36小时。将该反应混合物在真空下浓缩，并将残余物与甲苯共沸，在真空下加热干燥，得到1-(2-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐(假定～1.35mmol)，其用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝240。
实施例68N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(2-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E68)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

按照相似于上述实施例65的方法，用{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺代替上述方法中所用的1-(2，4-二氯苯基)甲胺制备N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(2-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺。LC/MS[M+H]⁺＝431，保留时间＝2.56分钟。
实施例69N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E69)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

向3-甲基-1-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐(145mg，0.404mmol)和N-乙基吗啉(0.307ml，2.424mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(61.9mg，0.404mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(77mg，0.404mmol)，并将该反应混合物于室温搅拌10分钟。加入1-(2，4-二氯苯基)甲胺(71.1mg，0.404mmol)，并将该反应在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并将溶液用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，通过疏水玻璃料分离，并将该有机层在真空下浓缩。将残余物通过SP4自动的硅胶色谱法纯化，用10-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(101mg，59.9％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝409，保留时间＝2.34分钟。
上述方法中所用的1-(2-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐制备如下：
(i)向3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(400mg，1.998mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始)和5-溴-2-(甲氧基)吡啶(0.259ml，1.998mmol)的1，4-二噁烷(20ml)溶液中加入碳酸铯(2604mg，7.99mmol)、Xantphos^TM(87mg，0.150mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(91mg，0.100mmol)，并将该反应在回流下搅拌过夜。冷却后，真空除去溶剂，并将残余物在二氯甲烷和水之间分配。将该有机层分离，用饱和的碳酸氢钠溶液、水、并然后用盐水洗涤，并通过疏水玻璃料。将该有机层在真空下浓缩，并将残余物通过Flashmaster自动的硅胶色谱法纯化，用0-30％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到3-甲基-1-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(272mg，43.4％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝308。
(ii)将三氟乙酸(1ml)加入到3-甲基-1-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(270mg，0.878mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，并将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩至干，与甲苯共沸，并然后在真空下加热干燥过夜，得到3-甲基-1-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA盐(假定～0.88mmol)。LC/MS[M+H]⁺＝252。
实施例70N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E70)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

按照相似于上述实施例69的方法，用{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺代替上述方法中所用的1-(2，4-二氯苯基)甲胺制备N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-1-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺。LC/MS[M+H]⁺＝443，保留时间＝2.41分钟。
实施例72N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-咪唑烷甲酰胺(E72)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将1-甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-咪唑烷甲酸(84mg，0.37mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(68.0mg，0.444mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(85mg，0.444mmol)和N-乙基吗啉(0.189ml，1.480mmol)在二氯甲烷(9ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入[1-(2，4-二氯苯基)甲基]胺(65.1mg，0.37mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，并将溶液用饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)、水(10mL)、柠檬酸溶液(10ml)和盐水(10mL)洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化。将残余物用乙醚研磨，并将生成的固体收集并干燥，得到N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-咪唑烷甲酰胺(60mg，42％)。LC/MS[M+H]⁺＝384，保留时间＝2.64分钟。
上述方法中所用的1-甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-咪唑烷甲酸制备如下：
(i)在氩气下在-35℃下，将1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(180mg，0.9mmol)(按照实施例49的步骤(i)中所述的方法，由3-甲基-2-氧代-1，5-咪唑烷二甲酸5-(1，1-二甲基乙基)1-(苯基甲基)酯(其最初由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始，按照实施例13的步骤(iii)中所述制备)制备)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液用氢化钠(60％在油中的分散体)(36.0mg，0.900mmol)处理。将该混合物于-35℃搅拌15分钟，并然后加入三氯甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(507mg，1.800mmol)，并将该反应混合物于-35℃搅拌2小时(温度慢慢升至-15℃)。将该反应用水(5ml)终止，并温热至室温，并将该反应混合物用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将该有机层分离，用饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)、水(2x10ml)和盐水(20ml)洗涤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用10-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到1-甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(107mg，42％)。LC/MS[M+H]⁺＝283。
(ii)将1-甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(107mg，0.379mmol)的TFA/DCM(1∶2，3ml)溶液在室温下搅拌4小时。将溶液浓缩，并将残余物与二氯甲烷共同蒸发，并干燥，得到粗产物1-甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-咪唑烷甲酸(假定～0.38mmol)，其用于下一反应中。LC/MS[M+H]⁺＝227。
实施例73N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-乙基-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E73)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将3-乙基-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(138mg，0.800mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(147mg，0.960mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(184mg，0.960mmol)和N-乙基吗啉(0.409ml，3.20mmol)在二氯甲烷(9ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入[1-(2，4-二氯苯基)甲基]胺(141mg，0.8mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，并将溶液用饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)、水(10mL)、柠檬酸溶液(10ml)和盐水(10mL)洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化。将残余物用乙醚研磨，并将生成的固体收集并干燥，得到N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-乙基-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(141mg，53％)。LC/MS[M+H]⁺＝330，保留时间＝2.36分钟。
上述方法中所用的3-乙基-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸制备如下：
(i)在氩气下，将搅拌下的1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.501g，2.5mmol)(按照实施例49的步骤(i)中所述的方法，由3-甲基-2-氧代-1，5-咪唑烷二甲酸5-(1，1-二甲基乙基)1-(苯基甲基)酯(其最初由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始，按照实施例13的步骤(iii)中所述制备)制备)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液冷却至-10℃，并用碘乙烷(0.404ml，5.00mmol)处理。分批加入氢化钠(60％在油中的分散体)(0.100g，2.500mmol)。将混合物温热至室温搅拌3小时。真空蒸发溶剂，并将残余物在乙酸乙酯(20ml)和盐水(10mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(20mL)反萃取，并合并有机萃取物，用饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)、水(2x20ml)和盐水(20mL)洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用25-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到3-乙基-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(433mg，76％)。LC/MS[M+H]⁺＝229。
(ii)将3-乙基-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(433mg，1.897mmol)的TFA/DCM(1∶2，6ml)溶液在室温下搅拌18小时。将溶液浓缩，并将残余物与二氯甲烷共同蒸发，并干燥，得到粗产物3-乙基-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(假定～1.9mmol)。LC/MS[M+H]⁺＝173。
实施例74-75(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)
按照相似于上述实施例73的方法，用合适的胺(或其盐)代替上述方法中所用的[1-(2，4-二氯苯基)甲基]胺，制备下表(表11)中的化合物。表11中所用的所有胺可商业来源获得或可通过使用先前所述的化学文献中的方法或相似方法制备。
表11

实施例76N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(2-吡嗪基)-4-咪唑烷甲酰胺(E76)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

向3-甲基-2-氧代-1-(2-吡嗪基)-4-咪唑烷甲酸(145mg，0.561mmol)和N-乙基吗啉(0.426ml，3.36mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(86mg，0.561mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(107mg，0.561mmol)，并将该反应混合物于室温搅拌10分钟。加入1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲胺(141mg，0.673mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，并通过疏水玻璃料分离，并将有机层在真空下浓缩。将残余物通过SP4自动的硅胶色谱法纯化，用10-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-1-(2-吡嗪基)-4-咪唑烷甲酰胺(45mg，19％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝413，保留时间＝2.21分钟。
上述方法中所用的3-甲基-2-氧代-1-(2-吡嗪基)-4-咪唑烷甲酸制备如下：
(i)向3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(400mg，1.998mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始)和2-氯吡嗪(0.179ml，1.998mmol)的1，4-二噁烷(20ml)溶液中加入碳酸铯(2604mg，7.99mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(91mg，0.100mmol)和Xantphos^TM(87mg，0.150mmol)，并将该反应混合物在回流下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并真空除去溶剂，并将残余物在二氯甲烷和水之间分配。将该有机层用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，并通过疏水玻璃料分离。将溶液在真空下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用10-75％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到粗产物3-甲基-2-氧代-1-(2-吡嗪基)-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(322mg，38.2％产率)，将其用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝279。
(ii)将三氟乙酸(1ml)加入到3-甲基-2-氧代-1-(2-吡嗪基)-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(290mg，0.709mmol)的二氯甲烷溶液中，并将溶液在室温下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩至干，与甲苯共沸，并在真空下加热干燥。将残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和的碳酸氢钠溶液(x3)萃取，并将水层在真空下浓缩。将残余物溶于水中，通过缓慢地加入2N盐酸将溶液酸化至pH为4。将溶液用二氯甲烷(x2)洗涤，并将溶剂在真空下蒸发(reduce)。将残余物用最少量的甲醇研磨，将该固体滤出，并将滤液在真空下浓缩，得到白色固体，将其在真空下加热干燥，得到3-甲基-2-氧代-1-(2-吡嗪基)-4-咪唑烷甲酸(242mg，～0.7mmol)，其用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝223。
实施例771-(2-氯-3-吡啶基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E77)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

向1-(2-氯-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(179mg，0.484mmol)和N-乙基吗啉(0.368ml，2.91mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(111mg，0.726mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(139mg，0.726mmol)，并将混合物于室温搅拌10分钟。加入1-(2，4-二氯苯基)甲胺(128mg，0.726mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，并通过疏水玻璃料分离，并将溶液在真空下浓缩。将残余物通过SP4自动的硅胶色谱法纯化，用10-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到1-(2-氯-3-吡啶基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(60mg，27.6％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝413，保留时间＝2.21分钟。
上述方法中所用的1-(2-氯-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸制备如下：
(i)向3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(650mg，3.25mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始)和3-溴-2-氯吡啶(625mg，3.25mmol)的1，4-二噁烷(30ml)溶液中加入碳酸铯(4231mg，12.98mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(149mg，0.162mmol)和Xantphos^TM(141mg，0.243mmol)，并将该反应在回流下搅拌过夜。将该反应混合物冷却，并真空除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将该有机层分离，并用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，并通过疏水玻璃料分离。将有机溶液在真空下浓缩，并将残余物通过SP4自动的硅胶色谱法纯化，用10-80％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到1-(2-氯-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(579mg，51.5％产率)。
LC/MS[M+H]⁺＝312。
(ii)将三氟乙酸(2.5ml)加入到1-(2-氯-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(579mg，1.857mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并将溶液在室温下搅拌36小时。将溶剂真空蒸发，与甲苯共沸，并将残余物在真空下加热干燥过夜，得到1-(2-氯-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(537mg，70.4％产率)，将其以粗产物用于下一步骤。LC/MS MH+＝256。
实施例78-79(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)
按照相似于上述实施例77的方法，用合适的胺(或其盐)代替上述方法中所用的[1-(2，4-二氯苯基)甲基]胺，制备下表(表12)中的化合物。表12中所用的所有胺可商业来源获得或可通过使用先前所述的化学文献中的方法或相似方法制备。
表12

实施例80N-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E80)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

在氩气氛下，将3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(86mg，0.6mmol)(按照实施例28中所述的方法，由3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(其最初由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始，按照实施例13的步骤(iii)中所述制备)制备)、N-乙基吗啉(0.380ml，3.00mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(110mg，0.720mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(138mg，0.720mmol)在二氯甲烷(9ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺(0.1ml，0.684mmol)，并将该反应在氩气氛下搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，将溶液用饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)、水(10mL)、柠檬酸溶液(10ml)和盐水(10mL)洗涤。将柠檬酸层用二氯甲烷反萃取，并合并二氯甲烷萃取液，干燥并蒸发。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化。收集含产物的级分，并真空蒸发溶剂，得到白色固体的N-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(16mg，8％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝320，保留时间＝1.85分钟。
实施例81-83(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)
按照相似于上述实施例80的方法，用合适的胺(或其盐)代替上述方法中所用的{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺，制备下表(表13)中的化合物。表13中所用的所有胺可商业来源获得或可通过使用先前所述的化学文献中的方法或相似方法制备。
表13


实施例84N-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E84)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

在氩气氛下，将3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(86mg，0.6mmol)(按照实施例28中所述的方法，由3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(其最初由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始，按照实施例13的步骤(iii)中所述制备)制备)、N-乙基吗啉(0.380ml，3.00mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(110mg，0.720mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(138mg，0.720mmol)在二氯甲烷(9ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺(127mg，0.660mmol)，并将该反应在氩气氛下搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，并将溶液用饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)、水(10ml)和盐水(10mL)洗涤。将有机溶液干燥，并真空蒸发溶剂。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化。将含产物的级分收集并真空蒸发溶剂，得到白色固体的N-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(8mg，4％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝320，保留时间＝1.87分钟。
实施例85-87(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)
按照相似于上述实施例84的方法，用合适的胺(或其盐)代替上述方法中所用的{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺，制备下表(表14)中的化合物。表14中所用的所有胺可商业来源获得或可通过使用先前所述的化学文献中的方法或相似方法制备。
表14

实施例88N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(5-氟-2-嘧啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E88)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

在氩气下，将1-(5-氟-2-嘧啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(211mg，0.878mmol)悬浮于二氯甲烷(5ml)中，并用N-乙基吗啉(0.667ml，5.27mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(161mg，1.054mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(202mg，1.054mmol)处理，并在室温下搅拌～5分钟。然后将混合物用1-(2，4-二氯苯基)甲胺(0.117ml，0.878mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(～10ml)稀释，并用饱和的碳酸氢钠溶液、水、10％柠檬酸水溶液、水、和盐水洗涤，然后通过疏水玻璃料过滤，并蒸发。将生成的油状物用乙醚研磨，将其通过过滤收集，并真空干燥，得到白色固体的N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(5-氟-2-嘧啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(187mg，53.5％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝398，保留时间＝2.12分钟。
上述方法中所用的1-(5-氟-2-嘧啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸制备如下：
(i)将3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(300mg，1.498mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始)和2-氯-5-氟嘧啶(0.194ml，1.573mmol)的1，4-二噁烷(10ml)溶液用碳酸铯(732mg，2.247mmol)、Xantphos^TM(65.0mg，0.112mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(34.3mg，0.037mmol)处理，并然后加热回流～3小时。将混合物冷却至室温，用水(～25ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的乙酸乙酯层用水洗涤，并然后用盐水洗涤，并蒸发，得到黄色/褐色的残余物。将该物质通过自动的硅胶柱色谱法(Biotage SP-4)纯化，用0-100％的乙酸乙酯的异己烷溶液(8柱体积)梯度洗脱，得到白色固体的1-(5-氟-2-嘧啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(232mg，52.3％产率)。
(ii)在0℃下，将1-(5-氟-2-嘧啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(232mg，0.783mmol)溶于三氟乙酸(2ml，26.0mmol)和二氯甲烷(4ml)的混合物中，并然后温热至室温，并搅拌过夜。将混合物蒸发(与甲苯共沸，并然后与二氯甲烷共沸以除去所有痕量的TFA)，得到白色固体的1-(5-氟-2-嘧啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(211mg)，将其不需进一步纯化而用于随后的化学反应中。LC/MS MH+＝240.85.
实施例89N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-乙基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E89)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将3-乙基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(127mg，0.800mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(147mg，0.960mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(184mg，0.960mmol)和N-乙基吗啉(0.409ml，3.20mmol)在二氯甲烷(9ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入[1-(2，4-二氯苯基)甲基]胺(141mg，0.8mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，并将混合物用3N柠檬酸溶液(10mL)洗涤。将有机相分离，用盐水(10ml)洗涤并蒸发。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化。将残余物用乙醚研磨，并将生成的固体收集并干燥，得到白色固体的产物(45mg，18％)。LCMS[M+H]⁺＝316，保留时间1.93分钟。
上述方法中所用的3-乙基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸制备如下：
(i)在氩气下在0℃下，向搅拌下的2-氧代-1，5-咪唑烷二甲酸5-(1，1-二甲基乙基)1-(苯基甲基)酯(1602mg，5mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入氢化钠(60％在油中的分散体，210mg，5.25mmol)(分批加入)。将该反应混合物于10℃搅拌1小时。滴加乙酸(1ml，17.47mmol)，并蒸发溶剂。将残余物在乙酸乙酯(30ml)和盐水(15mL)之间分配。合并有机萃取物，干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到2-氧代-1，4-咪唑烷二甲酸4-(1，1-二甲基乙基)1-(苯基甲基)酯(780mg，49％)。LC/MS[M+H]⁺＝321。
(ii)在氩气下，将搅拌下的2-氧代-1，4-咪唑烷二甲酸4-(1，1-二甲基乙基)1-(苯基甲基)酯(0.769g，2.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液冷却至-10℃，并用碘乙烷(0.194ml，2.400mmol)处理。分批加入氢化钠(60％在油中的分散体)(0.096g，2.400mmol)。用3小时将混合物温热至室温，并在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，并将残余物在乙酸乙酯(20ml)和盐水(10mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(20mL)反萃取，并将有机萃取物合并，用饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)、水(2x20ml)和盐水(20mL)洗涤，干燥并蒸发，得到3-乙基-2-氧代-1，4-咪唑烷二甲酸4-(1，1-二甲基乙基)1-(苯基甲基)酯(1.15g)，将粗产物用于下一反应中。LC/MS[M+H]⁺＝349。
(iii)将含有钯/碳(10％浆料，200mg)的3-乙基-2-氧代-1，4-咪唑烷二甲酸4-(1，1-二甲基乙基)1-(苯基甲基)酯(836mg，2.4mmol)的甲醇(15ml)溶液在室温和加压下氢化72小时。将混合物通过过滤器填料过滤，并将该填料用甲醇洗涤。合并滤液并蒸发，得到3-乙基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯，其用于下一反应中(540mg)。LC/MS[M+H]⁺＝215。
(iv)将3-乙基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.514g，2.4mmol)的三氟乙酸/二氯甲烷(1∶2，6ml)溶液在室温下搅拌18小时。将溶液浓缩，并将残余物与二氯甲烷共同蒸发，并干燥，得到3-乙基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(假定～2.4mmol)。LC/MS[M+H]⁺＝159。
实施例90-91(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)
按照相似于上述实施例89的方法，用合适的胺(或其盐)代替上述方法中所用的[1-(2，4-二氯苯基)甲基]胺，制备下表(表15)中的化合物。表15中所用的所有胺可商业来源获得或可通过使用先前所述的化学文献中的方法或相似方法制备。
表15

实施例92N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-[4-(甲氧基)-2-嘧啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E92)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将3-甲基-1-[4-(甲氧基)-2-嘧啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(76mg，0.3mmol)(～0.3mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液用4分子筛(200mg，0.300mmol)处理，并将混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入N-乙基吗啉(0.190ml，1.500mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(55.1mg，0.360mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(82mg，0.360mmol)，并将该反应在氩气下在室温下搅拌10分钟。加入[(2，4-二氯苯基)甲基]胺(58.1mg，0.330mmol)，并将该反应在氩气下在室温下搅拌4小时。将该反应混合物用二氯甲烷(15ml)和饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)稀释，并将产物萃取到二氯甲烷(x2)中。将合并的有机萃取液用水(20mL)、盐水(20ml)洗涤，并然后经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到黄色固体，将其通过质谱控制的自动HPLC纯化。合并含产物的级分，并将溶剂真空蒸发，与乙醚共同蒸发，得到白色固体的N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-[4-(甲氧基)-2-嘧啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(60mg，46.3％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝410，保留时间1.73＝分钟。
上述方法中所用的3-甲基-1-[4-(甲氧基)-2-嘧啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酸制备如下：
(i)将3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(500mg，2.497mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始)和2-氯-4-(甲氧基)嘧啶(361mg，2.497mmol)的1，4-二噁烷(20ml)溶液用碳酸铯(1220mg，3.75mmol)、Xantphos^TM(108mg，0.187mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(57.2mg，0.062mmol)处理，并将混合物在氩气下加热回流3小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水(15ml)稀释，并用乙酸乙酯(x2，20mL)萃取。合并有机层，用水(20ml)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并然后真空蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并含产物的级分，并将溶剂真空蒸发，得到黄色油状物。将残余物再次通过快速硅胶色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到黄色油状物的3-甲基-1-[4-(甲氧基)-2-嘧啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(100mg，13％产率)。LC/MS[M+H]⁺309。
(ii)将3-甲基-1-[4-(甲氧基)-2-嘧啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(100mg，0.324mmol)的二氯甲烷(0.6ml)/三氟乙酸(0.300ml)溶液在室温下搅拌24小时。将溶液浓缩，并将残余物与甲苯(x3)共同蒸发，并然后与二氯甲烷(x4)共同蒸发。然后将产物在真空干燥箱中干燥(50℃)，得到黄色树胶状的粗产物3-甲基-1-[4-(甲氧基)-2-嘧啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(95mg，～0.3mmol)，将其用于下一反应中。LC/MS[M+H]⁺253。
实施例931-(5-氯-2-嘧啶基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E93)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

按照相似于上述实施例88的方法，用2，5-二氯嘧啶代替上述方法步骤(i)中所用的2-氯-5-氟嘧啶制备1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺。LC/MS[M+H]⁺＝412，保留时间＝2.34分钟。
实施例94-95(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)
按照相似于上述实施例13的方法，用合适的胺(或其盐)代替上述方法中所用的{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺，制备下表(表16)中的化合物。表16中所用的所有胺可商业来源获得或可通过使用先前所述的化学文献中的方法或相似方法制备。
表16

实施例96N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(2-氟-4-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E96)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将1-(2-氟-4-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(200mg，0.521mmol)和N-乙基吗啉(0.400ml，3.13mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用1-羟基苯并三唑水合物(80mg，0.521mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(100mg，0.521mmol)处理，并将该反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入[(2，4-二氯苯基)甲基]胺(0.084ml，0.521mmol)，并将该反应搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，并通过疏水玻璃料分离。将该有机层在真空下浓缩。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化，得到N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(2-氟-4-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(64mg，30.3％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝397，保留时间＝2.45分钟。
上述方法中所用的1-(2-氟-4-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸是按照相似于上述实施例67中所述的方法，用4-溴-2-氟吡啶代替实施例67方法的步骤(i)中所用的2-氟-3-碘吡啶制备的。
实施例97-98(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)
按照相似于上述实施例96的方法，用合适的胺(或其盐)代替上述方法中所用的[(2，4-二氯苯基)甲基]胺，制备下表(表17)中的化合物。表17中所用的所有胺可商业来源获得或可通过使用先前所述的化学文献中的方法或相似方法制备。
表17

实施例99N-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E99)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

向1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(6.000ml，0.600mmol)(0.1M的二氯甲烷溶液)中加入N-乙基吗啉(0.380ml，3.00mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(110mg，0.720mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(138mg，0.720mmol)，并将该反应在氩气下在室温下搅拌10分钟。然后加入[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]胺(103mg，0.660mmol)，并将该反应在氩气下在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷(15ml)稀释，并然后将溶液用饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)、水(20mL)、3N柠檬酸溶液(20mL)、盐水(20ml)洗涤，并然后经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化。合并含产物的级分，并将溶剂真空蒸发，与乙醚共同蒸发，得到白色固体的N-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(50mg，26.8％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝296，保留时间＝1.96分钟。
上述方法中所用的1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸制备如下：
(i)在氩气下，将搅拌下的1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.75g，8.74mmol)(按照实施例49的步骤(i)中所述的方法，由3-甲基-2-氧代-1，5-咪唑烷二甲酸5-(1，1-二甲基乙基)1-(苯基甲基)酯(其最初由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始，按照实施例13的步骤(iii)中所述制备)制备)的N，N-二甲基甲酰胺(22ml)溶液冷却至-10℃，并然后加入碘甲烷(2.186ml，35.0mmol)。然后分批加入氢化钠(60％在油中的分散体)(0.329g，8.22mmol)。在氩气下将该反应混合物温热至室温，同时搅拌过夜。真空蒸发溶剂，并然后将残余物在乙酸乙酯(40ml)和盐水(30mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯反萃取(x2)，并然后将合并的有机萃取液用水(x2，50mL)、盐水(50ml)洗涤，并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，用25-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱。合并含产物的级分，并将溶剂真空蒸发，得到黄色油状物，1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.48g，79％产率)。
(ii)将1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.92g，8.96mmol)的二氯甲烷(12ml)/三氟乙酸(6.00ml)溶液在室温下搅拌24小时。将溶液浓缩，并将残余物与甲苯(x3)共同蒸发，并然后与二氯甲烷(x2)共同蒸发。然后将产物干燥，得到粗产物1，3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(1.65g)，将其溶于二氯甲烷(90ml)中，得到～0.1M的二氯甲烷溶液，将其用于随后的反应中。LC/MS[M+H]⁺＝159。
实施例100-108(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)
按照相似于上述实施例99的方法，用合适的胺(或其盐)代替上述方法中所用的[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]胺，制备下表(表18)中的化合物。表18中所用的所有胺可商业来源获得或可通过使用先前所述的化学文献中的方法或相似方法制备。
表18



实施例109N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-[4-(1-甲基乙基)-2-嘧啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E109)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

按照相似于上述实施例92的方法，用2-氯-4-(1-甲基乙基)嘧啶代替实施例92方法的步骤(i)中所用的2-氯-4-(甲氧基)嘧啶制备N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-[4-(1-甲基乙基)-2-嘧啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺。LC/MS[M+H]⁺＝422，保留时间＝2.42分钟。
实施例110N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-(2，2-二氟乙基)-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E110)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将3-(2，2-二氟乙基)-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(105mg，0.505mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(93mg，0.606mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(116mg，0.606mmol)和N-乙基吗啉(0.258ml，2.020mmol)在二氯甲烷(7ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入[1-(2，4二氯苯基)甲基]胺(89mg，0.505mmol)，固体沉淀出来，加入DMF(1ml)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后将其用二氯甲烷(10mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)、水(10mL)、柠檬酸溶液(10ml)和盐水(10mL)洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，随后用质谱控制的自动HPLC纯化。将含所需产物的级分蒸发，并将残余物用乙醚研磨并干燥，得到白色固体(10mg)。LC/MS[M+H]⁺＝366，保留时间2.29分钟。
上述方法中所用的3-(2，2-二氟乙基)-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸制备如下：
(i)在-35℃下，在氩气下，向1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(200mg，0.999mmol)(按照实施例49的步骤(i)中所述的方法，由3-甲基-2-氧代-1，5-咪唑烷二甲酸5-(1，1-二甲基乙基)1-(苯基甲基)酯(其最初由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始，按照实施例13的步骤(iii)中所述制备)制备)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(39.9mg，0.999mmol)。将混合物搅拌15分钟，加入三氟甲磺酸2，2-二氟乙基酯(428mg，1.998mmol)，并将该反应混合物于-35℃搅拌30分钟，然后缓慢温热至-15℃。1小时后，将该反应混合物用水(10mL)终止，温热至室温，并用乙酸乙酯(20ml x2)萃取。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠溶液(15mL)、水(10ml x2)和盐水(15mL)洗涤。然后将该有机层干燥(硫酸镁)，过滤，并蒸发。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化，用10-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到3-(2，2-二氟乙基)-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(178mg)。LC/MS[M+H]⁺＝265。
(ii)将3-(2，2-二氟乙基)-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(178mg，0.674mmol)溶于二氯甲烷(3.00ml)中，并加入三氟乙酸(1ml)。将溶液在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，并将残余物与二氯甲烷和甲苯共同蒸发，得到粗产物3-(2，2-二氟乙基)-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(假定0.674mmol)，将其用于下一反应中。LC/MS[M+H]⁺＝209。
实施例111N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E111)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

按照相似于上述实施例67的方法，用2-溴-3-氟吡啶代替实施例67方法的步骤(i)中所用的2-氟-3-碘吡啶制备N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺。LC/MS[M+H]⁺＝397，保留时间＝2.32分钟。
实施例112N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E112)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

向搅拌下的N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(200mg，0.662mmol)(按照实施例30中所述制备)、5-碘-1-甲基-1H-吡唑(165mg，0.794mmol)在1，4-二噁烷(20ml)中的混合物中加入磷酸钾(703mg，3.31mmol)、碘化亚铜(I)(126mg，0.662mmol)和反式-N，N-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.104ml，0.662mmol)，并将该反应混合物在氩气下加热回流18小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(20mL)、水(10ml)和0.880氨水溶液(5ml)。将该有机层分离，并将水层用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。合并有机萃取物，用柠檬酸溶液(20mL)、水(10ml)和盐水(10mL)洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，随后通过质谱控制的自动HPLC纯化，得到N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(40mg，16％)。LC/MS[M+H]⁺＝382，保留时间＝2.12分钟。
实施例1131-(2-氰基-3-吡啶基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E113)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(200mg，0.662mmol)(按照实施例30中所述制备)和3-溴-2-吡啶甲腈(121mg，0.662mmol)在1，4-二噁烷(5ml)中的悬浮液用碳酸铯(323mg，0.993mmol)、Xantphos^TM(28.7mg，0.050mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(15.15mg，0.017mmol)处理，并将混合物在氩气下加热回流过夜。冷却至室温后，将该反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用10-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到1-(2-氰基-3-吡啶基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(212mg，78％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝404，保留时间＝2.32分钟。
实施例114N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(6-甲基-3-哒嗪基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E114)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

按照相似于上述实施例92的方法，用3-氯-6-甲基哒嗪代替实施例92方法的步骤(i)中所用的2-氯-4-(甲氧基)嘧啶制备N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(6-甲基-3-哒嗪基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺。LC/MS[M+H]⁺＝394，保留时间＝1.96分钟。
实施例115N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(2，2二氟乙基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E115)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

将1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(125mg，0.6mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(110mg，0.720mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(138mg，0.720mmol)和N-乙基吗啉(0.305ml，2.400mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物搅拌10分钟。加入[(2，4-二氯苯基)甲基]胺(106mg，0.600mmol)，并将溶液在室温下搅拌3天。将该反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)、水(10ml)和盐水(10mL)洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化。将含所需产物的级分蒸发，并将残余物用乙醚研磨，并干燥，得到N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(25mg)。LC/MS[M+H]⁺＝366，保留时间＝2.09分钟。
上述方法中所用的1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸制备如下：
(i)在-35℃下，在氩气下，向3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(200mg，0.999mmol)(按照实施例13的步骤(iii)中所述制备，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸开始)和三氟甲磺酸2，2-二氟乙基酯(428mg，1.998mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入氢化钠(80mg，1.998mmol)。将该反应混合物用2小时温热至0℃，用水(10ml)终止，并用乙酸乙酯(20mlx2)萃取。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠溶液(15mL)、水(10mlx2)和盐水(15mL)洗涤。将该有机层干燥(硫酸镁)，过滤，并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用10-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(200mg)。LC/MS[M+H]⁺＝265。
(ii)将1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(200mg，0.757mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，并加入三氟乙酸(1ml)。将溶液在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，并将残余物与甲苯(x2)共同蒸发，得到1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(0.757mmol)，其用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝209。
实施例116N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-4-咪唑烷甲酰胺(E116)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

按照相似于上述实施例115的方法，用三氯甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯代替实施例115方法的步骤(i)中所用的三氟甲磺酸2，2-二氟乙基酯制备N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-4-咪唑烷甲酰胺。LC/MS[M+H]⁺＝384，保留时间＝2.41分钟。
实施例117N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(2-氟乙基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E117)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

按照相似于上述实施例115的方法，用1-氟-2-碘乙烷代替实施例115方法的步骤(i)中所用的三氟甲磺酸2，2-二氟乙基酯制备N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(2-氟乙基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺。LC/MS[M+H]⁺＝348，保留时间＝2.11分钟。
实施例118N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-乙基-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E118)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)

按照相似于上述实施例115的方法，用碘乙烷代替实施例115方法的步骤(i)中所用的三氟甲磺酸2，2-二氟乙基酯制备N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-乙基-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺。LC/MS[M+H]⁺＝330，保留时间＝2.17分钟。
实施例119-121(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)
按照相似于上述实施例99的方法，用合适的胺(或其盐)代替上述方法中所用的[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]胺，制备下表(表19)中的化合物。表19中所用的所有胺可商业来源获得或可通过使用先前所述的化学文献中的方法或相似方法制备。
表19


实施例122和123(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸获得或制备)
按照相似于上述实施例84的方法，用合适的胺(或其盐)代替上述方法中所用的{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺，制备下表(表20)中的化合物。表20中所用的所有胺可商业来源获得或可通过使用先前所述的化学文献中的方法或相似方法制备。
表20

实施例124N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E124)

将3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(100mg，0.537mmol)、N-乙基吗啉(0.274ml，2.148mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(99mg，0.644mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(124mg，0.644mmol)在二氯甲烷(9ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入[1-(2，4-二氯苯基)甲基]胺(95mg，0.537mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，并将混合物用饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)和盐水(10mL)洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化。将残余物用乙醚研磨，并将生成的固体收集并干燥，得到N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(124mg，67％)。LCMS[M+H]⁺＝344，保留时间＝2.32分钟。
上述方法中所用的3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸制备如下：
在氩气下，将搅拌下的3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸甲酯(316mg，2mmol)(按照实施例8的步骤(ii)中所述制备)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液冷却至0℃，并用氢化钠(60％在油中的分散体)(120mg，3.00mmol)处理。10分钟后，加入2-碘丙烷(0.400ml，4.00mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。加入氢氧化锂(57.5mg，2.400mmol)的水(1ml)溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入盐酸(2M)以调节混合物的pH至pH为2，并蒸发溶剂。将二甲亚砜(3ml)加入到残余物中，并过滤悬浮液。将滤液通过质谱控制的自动HPLC纯化，得到3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(100mg，27％，超过2步)。LC/MS[M+H]⁺＝187。
实施例125和126
按照相似于上述实施例124的方法，用合适的烷基溴化物代替上述方法中所用的2-碘丙烷，制备下表(表21)中的化合物。表21中所用的所有烷基溴化物可商业来源获得或可通过使用先前所述的化学文献中的方法或相似方法制备。
表21

实施例1271-环戊基-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E127)

将1-环戊基-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(39mg，0.184mmol)、N-乙基吗啉(0.094ml，0.735mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(33.8mg，0.220mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(42.3mg，0.220mmol)在二氯甲烷(9ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入[1-(2，4-二氯苯基)甲基]胺(32.3mg，0.184mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌72小时。将该反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，并将混合物用饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)和盐水(10mL)洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过质谱控制的自动HPLC纯化。将残余物用乙醚研磨，并将生成的固体收集并干燥，得到1-环戊基-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(42mg，62％)。LCMS[M+H]⁺＝370，保留时间＝2.28分钟。
上述方法中所用的1-环戊基-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸制备如下：
在氩气下，将搅拌的3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸甲酯(316mg，2.0mmol)(按照实施例8的步骤(ii)中所述制备)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液冷却至0℃，并用氢化钠(60％在油中的分散体)(80mg，2.0mmol)处理。10分钟后，加入溴代环戊烷(298mg，2.0mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌3小时，并然后于60℃搅拌18小时。冷却至室温后，加入另外的氢化钠(60％在油中的分散体)(80mg，2.0mmol)，随后加入溴代环戊烷(298mg，2.0mmol)，并将该反应混合物于60℃加热48小时。冷却至室温后，加入氢氧化锂(0.057g，2.400mmol)的水(1ml)溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入盐酸(2M)以调节混合物的pH至pH为2，并蒸发溶剂。将二甲亚砜(3ml)加入到残余物中，并过滤悬浮液。将滤液通过质谱控制的自动HPLC纯化，得到1-环戊基-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(39mg，9％)。LC/MS[M+H]⁺＝213。
质谱控制的自动(mass-directed automated)HPLC
当上述实施例中指出时，通过质谱控制的自动HPLC的纯化使用下述设备和条件进行：
硬件
Waters 2525二元梯度组件(Binary Gradient Module)
Waters 515补给泵(Makeup Pump)
Waters泵控制组件(Pump Control Module)
Waters 2767注射收集器(Inject Collect)
Waters柱流控制器(Column Fluidics Manager)
Waters 2996光二极管阵列检测器(Photodiode Array Detector)
Waters ZQ质谱仪
Gilson 202级分收集器(fraction collector)
Gilson Aspec废料收集器(waste collector)
软件
Waters MassLynx版本4SP2
柱子
所用的柱子为Waters Atlantis，其尺寸为19mmx100mm(小量)和30mmx100mm(大量)。固定相粒径为5μm。
溶剂
A：含水溶剂＝水+0.1％甲酸
B：有机溶剂＝乙腈+0.1％甲酸
处理(make up)溶剂＝甲醇∶水80∶20
针洗涤溶剂＝甲醇
方法
根据所关注化合物的分析保留时间，使用5种方法。它们具有13.5-分钟运行时间，包括10-分钟梯度，然后3.5分钟柱冲洗和再平衡的步骤。
大/小量1.0-1.5＝5-30％B
大/小量1.5-2.2＝15-55％B
大/小量2.2-2.9＝30-85％B
大/小量2.9-3.6＝50-99％B
大/小量3.6-5.0＝80-99％B(6分钟，然后7.5分钟冲洗和再平衡)
流速
所有上述方法的流速为20mls/分钟(小量)或40mls/分钟(大量)。
手性HPLC
用于表征所选样品的对映异构体纯度的设备和条件如下：
方法(A)
仪器：Agilent 1100 Series Liquid Chromatogram
柱子：Chiralpak AD(250mmx4.6mm；10um粒径)
流动相：庚烷∶无水乙醇(70∶30)v/v泵混合
流速：1ml/分钟
温度：环境温度
U.V.波长：215nm
方法(B)
仪器：Agilent 1100Series Liquid Chromatogram
柱子：Chiralpak AD(250mmx4.6mm；10um粒径)
流动相：庚烷∶无水乙醇(50∶50)v/v泵混合
流速：1ml/分钟
温度：环境温度
U.V.波长：215nm
方法(C)
仪器：Agilent 1100Series Liquid Chromatogram
柱子：Chiralpak AD(250mmx4.6mm；10um粒径)
流动相：庚烷∶无水乙醇(80∶20)v/v泵混合
流速：1ml/分钟
温度：环境温度
U.V.波长：215nm
方法(D)
仪器：Agilent 1100Series Liquid Chromatogram
柱子：Chiralpak AS(250mmx4.6mm；10um粒径)
流动相：庚烷∶无水乙醇(80∶20)v/v泵混合
流速：1ml/分钟
温度：环境温度
U.V.波长：215nm
液相色谱/质谱
通过液相色谱/质谱(LC/MS)分析的上述实施例1-71和74-78使用下述设备和条件进行：
硬件
Agilent 1100Gradient泵
Agilent 1100自动进样器
Agilent 1100DAD检测器
Agilent 1100脱气器
Agilent 1100烘箱
Agilent 1100控制器
Waters ZQ质谱仪
Sedere Sedex 85
软件
Waters MassLynx版本4.0SP2
柱子
所用的柱子为Waters Atlantis，其尺寸为4.6mmx50mm。固定相粒径为3μm。
溶剂
A：含水溶剂＝水+0.05％甲酸
B：有机溶剂＝乙腈+0.05％甲酸
方法
所用的一般方法具有5分钟运行时间。