6R4,5,6,7四氢N6丙基2,6苯并噻唑二胺的改良释放制剂及其使用方法.pdf

(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的改良释放制剂及其使用方法
B.相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求于2007年3月14日递交的美国临时申请号60/894,799，于2007年3月14日递交的美国临时申请号60/894,829，于2007年3月14日递交的美国临时申请号60/894,814，2007年3月14日递交的美国临时申请号60/894,835，于2007年12月14日递交的美国申请号11/957,157的权益，所述美国申请号11/957,157要求于2006年12月14日递交的美国临时申请号60/870,009，和于2007年10月10日递交的美国临时申请号60/979,049的优先权，其每一件均通过引用被整体并入本文。
C.政府利益：不适用
D.联合研究协议的参与者：不适用
E.引用通过在光盘上递交的材料：不适用
E背景
[0001]化合物2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑是在6位有手性碳的合成的氨基苯并噻唑，并以一对光学对映异构体存在，所述光学对映异构体取决于6-丙基氨基基团是否以S(-)取向或R(+)取向。其S(-)对映异构体，(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺(PPX)，一般以其USAN名普拉克索为人所知，并作为(二盐酸盐)商业上可得，普拉克索是强力多巴胺激动剂，并由此，模仿神经递质多巴胺的功效。因此，普拉克索被认为针对治疗帕金森氏症、丛集性头疼、不宁腿综合症以及躁郁症，仅需小的每日剂量且被患者耐受。尽管普拉克索作为多巴胺激动剂是临床上有效的，其R(+)对映异构体，(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺(RPPX)，对多巴胺受体具有大大降低的亲和性，且非临床上有用的多巴胺激动剂。然而，两种对映异构体均已显示行使神经保护活性，而与多巴胺受体相互作用无关。其每一种对映异构体均能通过在脑和脊髓的细胞中以及，更具体地，在这些细胞的线粒体中积累，而赋予患者中的临床神经保护作用，在这些细胞的线粒体中，这两个对映异构体行使在神经系统功能上的多巴胺独立功效，可能是通过抑制脂质体过氧化，使线粒体代谢正常化和/或使氧原子团解毒。如此，这些化合物可具有作为细胞死亡级联反应和在神经退行性疾病中观察到的细胞生存能力丧失的抑制剂的用途。
[0002] PPX的神经保护性质已被认为针对神经退行性紊乱的治疗潜在地有用，但是所述的药针对多巴胺缺陷紊乱(例如PD)的治疗临床实践已显示定量给药(dosing)既暂时地受到需要持续很久的剂量滴定的限制，又绝对地由于与多巴胺激动剂相关的副作用在最大耐受剂量(MTD)方面受到限制。针对此类的多巴胺受体激动剂，这些定量给药的限制是典型的。
[0003]若每天三次(t.i.d.)，(一种立即释放组合物)的最大容许单次首次剂量是0.125mg；而Mirapex的最大容许剂量是1.5mgt.i.d.，如果在7-8周的滴定之后提供最大一日剂量4.5mg的
[0004]尽管的这些剂量水平对于治疗PD和RLS的体征和症状是有用的，但是在神经保护分析中PPX作为神经保护剂的效能(potency)比其作为多巴胺激动剂的效能低约1,000倍。这表明使用该对映异构体不能达到治疗上有用的神经保护剂量。
[0005]RPPX具有相似的神经保护效能，但具有更低的多巴胺受体亲和性。因此，其已作为治疗神经退行性紊乱潜在更有用的化合物而被提出。然而，先前报道的针对与PPX相比RPPX的多巴胺受体亲和性差异将仍然强加于临床上重要的剂量限制，并将仍然需要剂量滴定和剂量限制以避免多巴胺相关的副作用。在先前将RPPX用于ALS的报道中，表明RPPX的定量给药是受限的并且要求动物实验中显著的剂量滴定。假定的剂量滴定要求，具体地，以非常低的剂量开始定量给药并且在7-8周的时段上将剂量增加到最终的治疗有效剂量水平，严重地限制了RPPX对映异构体的神经保护潜能的有用性。另外，假定的MTD将严重限制RPPX对映异构体对于急性和慢性神经退行性紊乱两者的神经保护潜能的及时开发。
G.发明概述
[0006]本发明的实施方案一般地在普拉克索的改良释放制剂领域，尤其RPPX及其药学上可接受的盐。这样的改良释放制剂可在神经退行性紊乱的治疗中有用。
[0007]本发明通过获得临床上纯化的RPPX并确定其实际体外和体内结合亲合力以及患者对纯化的RPPX的耐受性，而开启了RPPX的治疗潜能。根据本发明的实施方案，可以对需要的患者给予更大剂量的RPPX。
[0008]本发明还提供在需要的患者中治疗神经退行性疾病的方法，包括给予患者约25mg到约5,000mg的一日剂量值的RPPX，更优选地每天约500mg到约2,100mg，最优选地每天大于500mg并小于2,100mg的RPPX，优选地以RPPX的一种改良释放制剂给予。
[0009]在一些实施方案中，要治疗的疾病是急性的而在另一些实施方案中其是慢性的。在一些实施方案中，所述慢性神经退行性疾病选自原发性神经退行性疾病、亨廷顿舞蹈病、代谢致神经损伤、阿尔茨海默型老年痴呆症、年龄相关认知障碍、血管性痴呆症、多发梗塞性痴呆、路易体痴呆症、神经退行性痴呆症、神经退行性运动障碍、共济失调、弗里德里希共济失调、多发性硬化症、脊髓性肌萎缩症、原发性侧索硬化症、痉挛紊乱症、运动神经元紊乱或疾病、炎症性脱髓鞘性紊乱、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、肝性脑病和慢性脑炎。在一些实施方案中，所述慢性神经退行性疾病是肌萎缩性脊髓侧索硬化症。在一些实施方案中，所述患者是初次治疗的患者。
[0010]本文描述了含有RPPX的改良释放组合物。所述组合物可被配制为包括普拉克索的R(+)对映异构体，基本上不含其S(-)对映异构体。所述改良释放配方可在延长的时间段期间提供普拉克索的持续的血浆水平。如本文使用的，基本上不含PPX，是指这样的普拉克索制剂，其中多于99.5％、多于99.6％、多于99.7％、多于99.8％、多于99.9％，优选地多于99.95％，和更优选地多于99.99％的普拉克索分子是RPPX，或其R(+)对映异构体。
H.附图的简要说明
[0011]图1描绘了禁食条件下对健康志愿者口服给予单次立即释放的50mg、150mg和300mg剂量后的平均血浆RPPX浓度。
[0012]图2描绘了喂食条件下对健康志愿者口服给予单次立即释放的150mg剂量后的平均血浆RPPX浓度。
[0013]图3描绘了禁食条件下对健康志愿者口服给予立即释放的第一天50mg和100mg剂量，第3到6天Q12H，以及第7天单次剂量期间，第1天和第7天的平均血浆RPPX浓度。
[0014]图4描绘了针对雄性和雌性大鼠以及人类(两种性别)的暴露(AUC)对剂量(mg/m²)的图。
[0015]图5描绘了针对雄性和雌性小型猪以及人类(两种性别)的平均暴露(AUC)对剂量(mg/m²)的图。
[0016]图6描绘了每天一次口服给予示例性的300mg改良释放制剂的预测的稳态血浆浓度
[0017]图7描绘了每天一次口服给予示例性的300mg改良释放制剂的预测的体内释放特性。
I.详细描述
[0018]本发明提供RPPX的多巴胺受体亲和性事实上较先前所认为的低得多的证据，所述证据大大增加了该组合物的临床有用性。本文还证明PPX和RPPX对映异构体之间的的功能性亲和性差异(例如10,000-20,000倍)比先前所报道的要大得多。这些数据证明RPPX可以在多个水平被定量给药，从而无需被关于在所述两种对映异构体之间的多巴胺受体亲和性中的分离的假设所强加的理论限度便可以更充分更出乎意料地开发化合物的更低效价的神经保护潜能。该定量给药可以无需剂量滴定而发生。这些数据还显示少量的PPX对纯RPPX的组合物的污染导致所述组合物的脱靶活性的显著改变。该申请提出以立即全浓度(immediate full-strength)，和/或无剂量滴定使用临床上更纯的RPPX的改良释放组合物用于急性和慢性的神经退行性紊乱的方法，所述急性和慢性的神经退行性紊乱在先前被认为是难以接近此药物的。
[0019]在一些实施方案中，本发明提供包括充足剂量的RPPX的改良释放药物组合物来实现神经保护性、抗氧化、抗凋亡或其他的有益的细胞效应，而不同时导致显著的副作用，特别是那些与多巴胺活性相关的副作用。两个基本发现使递送临床有效剂量而没有剂量限制性副作用的能力成为可能：(i)本文所讨论的检测限内纯的RPPX的合成；以及(ii)RPPX具有比先前所报道的针对多巴胺受体本质上更低的亲和性的发现。本发明的改良释放药物组合物可以取决于(在一些实施方案中)组合物中所使用的RPPX的光学纯度或者取决于组合物中所使用的手性纯的RPPX的有限的多巴胺能活性其一或两者。
[0020]在描述本组合物和方法之前，应该理解的是本发明不限于所描述的具体过程、组合物或方法学，因为这些可以变化。还应该理解的是在本说明书中所使用的术语仅是为了描述特定的版本或实施方案，并且不意图限制本发明的范围，本发明的范围仅由附加的权利要求书限定。本文所提及的所有出版物都通过引用被整体并入以支持本发明。
[0021]化合物2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑是一合成的氨基苯并噻唑衍生物，具有以下所示结构的两种对映异构体。所述(S)对映异构体是多巴胺受体D₂族的强力(potent)激动剂，具有针对D₃受体亚型的特定亲和性。作为多巴胺激动剂，PPX激活多巴胺受体，由此模仿神经递质多巴胺的功效(effect)。PPX立体异构体是多巴胺的强力激动剂，只需要小的一日剂量并且确实能被患者耐受。两种对映异构体都被认为是由其在脑、脊椎和线粒体内积累，并且不依赖于多巴胺激动剂活性的能力，可能是通过抑制脂质体过氧化，使线粒体功能正常化和/或使氧原子团解毒而赋予了神经保护功效。因此，这些化合物可具有作为细胞死亡级联反应和在神经退行性疾病中观察到的细胞生存能力丧失的抑制剂的用途。

         (S)-普拉克索                         (R)-普拉克索
[0022]分子的定量给药程度具有可证明的表型活性在操作上可以由此活性以积极途径(“中靶(on-target)”活性)或消极途径(“脱靶(off-target)”活性)来对特定的和期望的疗效起作用而定义，所述可证实的表型活性是由对于特定受体或其他药理有效的蛋白的亲和性导致的，甚至是当所述活性是由对于未知靶点的亲和性而导致时。对于任何给定的分子，可以在理论上识别(identify)许多“脱靶”活性，但“中靶”活性受限于期望的疗效。就这些活性可被测量或定量，或与已知的标准物作比较来说，针对这些类别(“活性当量”，或AE)中的每一种可以生成活性指数，以及一个或更多个比例来将“脱靶”活性跟“中靶”活性相比较，对于比较分子间潜在风险-获益比例有用。
[0023]就RPPX而言，在此上下文中可以定义两种活性。第一种是针对大多数神经退行性紊乱的“脱靶”活性，其是对人类多巴胺受体亚群和其所导致的行为学/毒理学表型的激动剂活性。由于多巴胺受体的激动剂活性，此活性导致剂量限制性副作用，为了目前讨论的目的，可以被定义为多巴胺活性当量，或DAE。贯穿本申请，术语“多巴胺能活性当量”(DAE)将用于指意味着相当于1mg的PPX对多巴胺受体的活性的多巴胺受体的活性的测量。举例来说，具有0.01的DAE的RPPX用量将对多巴胺受体将具有相当于0.01mg的PPX活性的活性。为了清楚，所述DAE还可以与各种药物术语相关，包括最大耐受剂量(MTD)、无可察觉不良作用水平(NOAEL)，以及无效剂量值。举例来说，针对PPX在立即释放中的NOAEL剂量值最优选的为低于0.05mg。这反过来，对应着低于0.05的DAE。因此，具有0.01的DAE的一剂量值将低于针对最优选的0.05mg的PPX的NOAEL剂量值的DAE。在一些实施方案中，DAE是通过测量相对于针对1mg PPX的相同参数，对D₂和/或D₃受体的结合亲合力(IC₅₀)或活性(EC₅₀)而确定的。在一些实施方案中，DAE是通过测量对D₂受体的结合亲合力或活性而确定的。在一些实施方案中，DAE是通过测量对D₃受体的结合亲合力或活性而确定的。在一些实施方案中，DAE是通过测量对D₂受体的结合亲合力而确定的。在一些实施方案中，DAE是通过测量对D₃受体的结合亲合力而确定的。在一些实施方案中，DAE是通过适当的体外分析，例如针对D₂或D₃受体的IC₅₀结合亲合力分析而确定的，包含那些由Schneider，C.S.；Mierau，J.在“多巴胺自受体激动剂：2，6-二氨基四氢苯并噻唑以及阿朴吗啡的氨基噻唑类似物的拆分和药理学活性(Dopamine Autorecept Autoreceptor Agonists：Resolution and PharmacologicalActivity of 2，6-Diaminotetrahydrobenzothiazole and an Aminothiazole Analogue ofApomorphine)”(1987)，药物化学(J.Med.Chem.)30：494-498；或Wong，S.K.-F.；Shrikhande，A.V.，S.K.-F.Wong，在“由多巴胺D₂和D₃受体对细胞外信号调制激酶的激活(Activation of Extracellular Signal-Regulated Kinase by Dopamine D2 and D3 Receptors)”(2003)，神经科学学会文摘(Society For Neuroscience Abstracts)中所描述的。此种在神经退行性紊乱(除帕金森氏症外)中针对RPPX的“脱靶”活性将是针对其对映异构体PPX的“中靶”活性，所述活性用于治疗PD和不宁腿综合症。
[0024]我们的研究表明针对RPPX的DAE比先前可能已经认识的要低得多。举例来说，我们的研究已显示当使用高手性纯度的RPPX时，针对RPPX对D₂和D₃多巴胺受体的结合亲合力比PPX分别低约290和约649倍。通过比较，文献报道针对RPPX对D₂多巴胺受体的结合亲合力比PPX低约9-21倍，而针对RPPX对D₃多巴胺受体的结合亲合力比PPX低约50倍。
[0025]更令人震惊的是，我们在比格犬中的研究表明RPPX对PPX的MTD剂量比是10,000，而RPPX对PPX的NOAEL剂量比是20,000。作为生物分析，在狗中的MTD和NOAEL揭示迄今为止完全不可预测的体内耐受性。由于在标准物和定量分析上的限制，在狗中的体内MTD和NOAEL实际上表明即使是最轻微的0.005％的杂质也可能实际上是造成多巴胺激动剂相关的副作用的原因。这些对比性研究表明针对RPPX的DAE比先前所认识的要低得多。
[0026]RPPX和PPX的另一活性是神经保护。神经保护是一种不依赖于机理的现象，并因此被归为一类活性。这种针对治疗神经退行性紊乱的RPPX的“中靶”活性是可测量的，并且在两种对映异构体中大约相当，并且可以按相对术语定义为神经保护活性当量或NAE。所述神经保护活性当量(NAE)指1mg的PPX中固有的神经保护活性。与DAE不同，在许多体外测试中，NAE显示在两种普拉克索对映异构体中都相等。在此实施例中，所述DAE被看做不良作用潜能的测量单位，而所述NAE被看做治疗益处潜能的测量单位。针对此实施例，RPPX和两者的NAE可以从在体外分析中产生神经保护所需的浓度来确定。
[0027]在一些实施方案中，NAE可以由测量在标准体外神经保护分析中相对于1mg的PPX活性的神经保护活性来确定。在一些实施方案中，所述神经保护活性是由在多巴胺能和/或非多巴胺能的细胞中存在MPP+和/或鱼藤酮的情况下测量细胞死亡(作为非限定性的实施例，见M.Gu，神经化学杂志(Journal of Neurochemistry)，91：1075-1081(2004)中的分析)来确定的。
[0028]本发明优选的目的是使递送到患者的NAE最大化，同时使提示不良事件(adverse events)的活性当量的数目最小化，这里所述活性当量是DAE。
[0029]由于其高的多巴胺亲和性，PPX具有高的DAE/NAE比，而针对RPPX的相应的比要明显更低。从实践的角度讲，本发明的实施方案提供比先前所相信的显著更高的NAE水平和更高的NAE/DAE水平，使可以给予需要的患者的所述神经保护剂的治疗有效剂量值的可能性最大化。所述NAE和DAE在比例上，尤其是在有益和不良作用的比例上是有用的，并对于定义在可以给予的特定组合物的范围上有用。
[0030]然而，PPX的用量(dosage)受到所述(S)对映异构体的多巴胺能活性的限制，而这可以在“无可察觉不良作用水平”(NOAEL剂量值)之上的用量导致不良副作用。如本文所用，NOAEL剂量指在暴露群体和其合适的对照之间在不良作用的频率或严重度上产生非统计学上或生物学上显著的增加的活性化合物或药物试剂的量；在此水平上可能产生一些作用，但其不被认为是不良的，或被认为是不良作用的前兆。暴露群体可以是正由研究者、兽医、医师或其他临床医生治疗的系统、组织、动物、个体或人类。关于PPX，示例性的不良作用是头晕、幻觉、恶心、低血压、嗜睡、便秘、头痛、震颤、背痛、体位性低血压、张力亢进、抑郁、腹痛、焦虑、消化不良、肠胃气胀、腹泻、皮疹、运动失调、干口症、锥体外系综合症、腿抽筋、抽搐、咽炎、窦炎、出汗、鼻炎、尿路感染、血管舒张、流感综合症、唾液增加、牙齿疾病、呼吸困难、咳嗽增加、步态异常、尿频、呕吐、过敏反应、高血压、瘙痒、运动机能减退、神经质、梦境异常、胸痛、颈部疼痛、感觉异常、心动过速、眩晕、声音改变、结膜炎、麻痹、耳鸣、流泪、瞳孔散大和复视。
[0031]举例来说，已经显示1.5mg PPX的立即释放剂量导致人类受试者的嗜睡(来自欧洲药品评价署的针对的公报，睡眠骤起；Boehringer Ingelheim的针对的产品插页表明该药物按每天3次剂量给药)。另外，如本文所指出的，在狗中进行的研究(见实施例和表11所示的结果)表明所述NOAEL立即释放剂量可以是低至0.00125mg/kg，其相当于0.0007mg/kg的人类剂量或对于70kg的个体的0.05mg。因此，关于PPX，NOAEL立即释放剂量值可以是低于1.5mg、低于0.50mg或更优选地低于0.05mg的量。关于如本文所定义的DAE，NOAEL剂量可以具有低于1.5、低于0.5，或者更优选地低于0.05的DAE。关于改良释放组合物，NOAEL剂量值可以是低于3.0mg、低于1.5mg或更优选地低于0.15mg的量。
[0032]一般地，需要比PPX的无效剂量值大的量以具有在治疗由多巴胺激动剂活性缓解的疾病中的疗效。然而此量当寻求神经保护作用时是不被期望的，因为其可以导致所描述的不良副作用。如本文所使用的“无效剂量值”指如在由研究者、兽医、内科医生或其他临床医生正在治疗的组织、系统、动物、个体或人类中所观察到的引起类似于安慰剂的生物或医学反应的生物或医学反应的活性化合物或药物试剂的量。因此，如在由研究者、兽医、内科医生或其他临床医生正在治疗的组织、系统、动物、个体或人类中所观察到的，“无效剂量值”可以在正效应方面不引起与安慰剂的可辨别的区别。由此，所述“无效剂量值”不被期望以(1)预防疾病；举例来说，在易于患疾病、不适或紊乱但还未经历或显示该疾病的病理或症候的个体中预防该疾病、不适或紊乱；(2)抑制疾病，举例来说，在正在经历或显示疾病、不适或紊乱的病理或症候的个体中抑制该疾病、不适或紊乱(即阻止或减缓所述病理和/或症候的进一步发展)；(3)缓解疾病，；举例来说，在正在经历或显示疾病、不适或紊乱的所述病理或症候的个体中缓和该疾病、不适或紊乱(即逆转或减轻所述病理和/或症候)。
[0033]作为一实施例，在由MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)(一种已知的多巴胺能神经毒素)治疗的猴中，PPX已显示以剂量相关的方式对抗运动缺陷以及类帕金森氏症状，最低的有效口服立即释放剂量是0.053mg/kg(见在http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Sifrol/059197EN6.pdf的科学讨论(Scientific Discussion))。这将相当于0.017mg/kg的人类立即释放剂量，或者针对70kg的个体的1.2mg。在人类试验中，发现相对安慰剂在治疗帕金森氏症中具有显著效果的PPX的的最低有效口服立即释放剂量是1.1mg/天。个体患者可能需要高于1.1mg/天的剂量以获得高于安慰剂效果的足够的效果(来自欧洲药品评价署针对批准Mirapex的最初科学讨论)。在人类试验中，发现在治疗不宁腿综合症中具有相对于安慰剂的显著效果的最低有效剂量是0.25mg/天(Boehringer Ingelheim针对的产品插页)。因此，关于PPX，无效剂量值可以是低于1.0mg/天，低于0.75mg/天，低于0.5mg/天，低于0.25mg/天，或优选地低于0.125mg/天的量。关于DAE，每天的无效剂量值可以具有低于1.0，低于0.75，低于0.5，低于0.25，或优选地低于0.125的每天DAE。
[0034]可以给药于患者的PPX的量的其他限制还包括最大推荐治疗剂量和最大耐受剂量。“最大推荐治疗剂量”(MRTD)指由FDA药品评价和研究中心，制药科学办公室制定的用量，和信息和计算安全分析职员的最大推荐治疗用量，以及如Matthews等所描述的“化学品在人类中的保健效果评价：I、基于临床试验数据的有机化学品的最大推荐治疗剂量(MRTD)和无效水平(NOEL)的QSAR估计(Assessment of the Health Effectsof Chemicals in Humans：I.QSAR Estimation of the Maximum Recommended TherapeuticDose(MRTD)and No Effect Level(NOEL)of Organic Chemicals Based on Clinical TrialData)”，(当代药品发现技术(Current Drug Discovery Technologies)，2004，1：61-76)。FDA的MRTD数据库引用针对PPX的0.1mg/kg/天或针对70磅的人7.0mg/天的MRTD。Matthews又估计了NOEL(无不良作用水平)通常是所述MRTD的约十分之一，这相应于0.01mg/kg，或针对70磅的人约0.7mg/天。
[0035]由于其对于初次治疗患者的不良影响，PPX必须在数周的时段上滴定以达到这些用量而没有剂量限制性不良作用(例如在Boehringer Ingelheim针对的产品插页中所记录的)。举例来说，对于不宁腿综合症，推荐的(立即释放的组合物)的首日剂量值是0.125mg，每日在就寝前2-3小时服用一次。对于需要额外的症候缓解的患者来说，一日剂量可以在4-7天的时间段增至0.25mg，随后在第二个4-7天的时间段增至0.5mg。针对帕金森氏症的治疗，包装说明书(package insert)推荐以下针对的滴定日程：

  周  用量(mg)  总一日剂量(mg)  1  0.125tid  0.375  2  0.25tid  0.75  3  0.5tid  1.5  4  0.75tid  2.25  5  1.0tid  3.0  6  1.25tid  3.75  7  1.5tid  4.5
[0036]如本文所使用的“最大耐受剂量”(MTD)指在由研究者、兽医、内科医生或其他临床医生正治疗的组织、系统、动物、个体或人类中引起显著毒性的活性化合物或药物试剂的量。在啮齿动物、狗、猴和人类中已经有PPX口服给药后单次剂量毒性的研究。在啮齿动物中，在70-105mg/kg及以上的剂量时发生死亡(来自欧洲药品评价署针对批准Mirapex的最初科学讨论)。这与7-12mg/kg的人类剂量或对于70kg的个体约500-850mg相当。在人类受试者中，当给予初次治疗的患者时，大于0.20mg的PPX的首日剂量是不被耐受的。在狗中，在0.0007mg/kg及以上时发生呕吐，而猴在3.5mg/kg显示显著的亢奋。此外，所述针对的产品插页将人类的最大耐受剂量定在4.5mg/天，以三次1.5mg的单次用量给药。然而，不是将所述4.5mg/天的用量给予初次治疗的患者，而是与此不同，在滴定方案之后达到(像在针对的产品插页中记录的那样)。一般地，所述给予初次治疗的患者的首日用量是每天给药三次的0.125mg立即释放剂量，并且推荐七周的滴定日程以达到每天给药三次的1.5mg剂量。所有物种对于PPX都显示与过大的药效响应相关的毒性体征。举例来说，包括机能亢进在内的行为变化是常见的，并导致许多次级效应，例如体重减轻以及其他的压力诱导的症状。在小型猪和猴中，PPX中度影响心血管参数。在大鼠中，普拉克索的强力促乳素抑制效应影响生殖器官(例如，增大的黄体、子宫积脓)，并且在长期暴露中显示剂量相关的视网膜退化(来自欧洲药品评价署针对批准Mirapex的最初科学讨论)。在狗中的研究表明针对人类受试者的PPX的MTD量可以是低于4.5mg/天的量，优选地低于1.5mg/天的量。此外，基于本文公开的研究结果，针对人类受试者的MTD量可以是低于0.3mg/立即释放剂的量，并且优选地低于0.2mg/立即释放剂(见表11)。关于DAE，所述MTD量可以具有低于1.5，0.9和0.6的DAE。
[0037]考虑到在可以给予患者的PPX的量上的限制，本发明的实施方案的使用提出了新的神经保护疗法的发展的临床上重要的替代方法。文献先前报道RPPX对D₂受体的结合亲合力比PPX的要小约9到21倍，而RPPX对D₃受体的结合亲合力比PPX的要小约50倍(表10)。这些文献得到的相对结合亲合力比表明RPPX仅可以以比PPX稍微高一些的用量给药。由于组织、系统、动物和人类受试者对多巴胺激动效应的敏锐敏感性排除了以比PPX的耐受剂量大由所述文献得到的两种对映异构体的相对结合亲合力比大的系数的剂量使用RPPX，此限制可发生。
[0038]可以参考理论上的50mg ER片剂来证明对RPPX的更高剂量的表观消除。假设在结合亲合力上9倍的差异，99.95％纯的50mg ER片剂将具有约5.575DAE(来自RPPX的5.55DAE和来自PPX的0.025DAE)。相似地，将期望25mg的片剂呈现2.79的DAE(来自RPPX的2.78DAE和来自PPX的0.0125DAE)。7周的滴定方案后，PPX的MTD是4.5mg，或者是每天三次1.5mg，相当于一天中4.5DAE。此外，针对PPX的NOAEL剂量值是低于4.5mg，优选地低于1.50mg，或者更优选地低于0.15mg，分别相当于DAE，DAE以及DAE。假设针对PPX的所述一日MTD具有4.5DAE，而PPX的NOAEL具有小于约4.5DAE，当单独参考由所述文献得到的相对结合亲合力比时具有5.55DAE的50mg ER用量。此外，这些理论用量中的99.95％的高手性纯度的使用，将导致不可接受的高的5.55的DAE，所述DAE超过了4.5mg DAE的一日用量MTD，并且远超过了优选的1.5DAE和0.15DAE的NOAEL。
[0039]相反地，在一些实施方案中，本发明的一个方面涉及业已获得的意外地高手性纯度。这些纯度导致比先前基于所述文献得到的相对结合亲合力所认识要高的针对RPPX的MTD或NOAEL。在一些实施方案中，本发明提供了改良释放药物组合物，首次剂量、治疗方法，以及包括高手性纯度的RPPX的药盒。依照以上讨论，预测地，具有相似的99.95％的手性纯度的50mg的改良释放用量会远高于针对PPX的MTD和NOAEL，并因此导致可察觉的不良副作用。然而在狗中的研究表明所述高手性纯度的RPPX导致比那些可能已经被认识的要出乎意料的高的NOAEL剂量值(表10)。难以置信的是，具有不含可检测量的PPX(0.05％的检测限)的25mg/kg立即释放用量的RPPX在狗中不导致可察觉的效果，根据文献的结合亲合力数据，这是出乎意料的。
[0040]此外，在狗中的研究证明针对(R)-对映异构体的所述组合物的高(接近绝对)手性纯度。RPPX在本文所公开的研究中以高剂量水平给药(相当于1,000到3,000mg的人类剂量，见实施例)，使得即使是最小量的PPX也将有助于所述观察到的NOAEL和MTD。举例来说，关于基于在狗中获得的数据人类等价剂量，针对(R)-对映异构体的MTD已经显示为相当于针对70kg的人类受试者的约3,000mg，而针对(S)-对映异构体的等价MTD针对相同的受试者将相当于仅0.30mg(表11)。这是10,000倍的差异。针对(R)-对映异构体的NOAEL剂量比所述(S)-对映异构体大20,000倍(表11)。因此，如果要假设所述观察到的副作用仅来源于由(S)-对映异构体造成的污染，在这些研究中使用的RPPX组合物必须至少是99.99％纯。另一方面，这些数据证明可以被安全给药的普拉克索的(R)-对映异构体的所述高剂量水平。这些数据突出了在本发明的各种实施方案中针对RPPX的所述高手性纯度的有用性。
[0041]本发明进一步提供了改良释放药物组合物、首次剂量、方法和包括具有更高用量和更高手性纯度的RPPX的药盒。如上面所讨论的，文献先前表明在D₂和D₃受体上的相对结合亲合力比分别是约9到21及50(见实施例1和下表10)。出乎意料地发现，当使用高手性纯度的RPPX时，在D₂和D₃受体上的相对结合亲合力比PPX∶RPPX是约290和649。
[0042]如在以下更详细地讨论的，此表明所述相对结合亲合力比是在所述文献中报道的相对结合亲合力约13到32倍。所述文献充满了对PPX的不良影响的讨论。尽管提出的支持本发明的体外数据和结合亲合力令人信服，比较本文提出的体外和体内数据时，经济有效合成的重要性变得显而易见。在比格犬中的体内临床观察表明RPPX对PPX的MTD剂量比是10,000，而RPPX对PPX的NOAEL剂量比是20,000。绝对MTD剂量比可能更高，由于本文所报道的手性纯度受限于检测限(见实施例2和表11)。基于所述手性纯度和体外相对结合亲合力比，临床NOAEL剂量比，或者临床MTD剂量比(本文“相对比例”)，现在针对给定用量的RPPX预测DAE是可能的。表1显示作为相对比例和手性纯度的函数的25mg ER剂量的RPPX的DAE。由于本文所描述的与文献得到的相对比例相比时较低的相对比例，这些数据显示比先前可能认识的低得多的DAE可以出乎意料地由RPPX的25mg ER剂型导致。
表1：作为％手性纯度和相对比例函数的针对25mg ER剂量的RPPX的DAERPPX的
百分比手   20，000      10,000       5,000        2,400        100          10
性纯度     相对比例     相对比例     相对比例     相对比例     相对比例     相对比例
99.9967    0.0020749    0.0033249    0.0058248    0.0112413    0.2508168    2.5007425
99.9958    0.0022999    0.0035498    0.0060498    0.0114662    0.2510395    2.5009450
99.9950    0.0024999    0.0037499    0.0062498    0.0116661    0.2512375    2.5011250
99.9933    0.0029249    0.0041783    0.0066747    0.0120909    0.2516583    2.5015075
99.9900    0.0037499    0.0049998    0.0074995    0.0129156    0.2524750    2.5022500
99.9833    0.0054248    0.0066746    0.0091742    0.0145899    0.2531333    2.5037575
99.9800    0.0062498    0.0074995    0.0099990    0.0154158    0.2549500    2.5045000
99.9750    0.0074997    0.0087494    0.0112488    0.0166641    0.2561875    2.5056250
99.9667    0.0095746    0.0108242    0.0133233    0.0187382    0.2582418    2.5074925
99.9583    0.0116745    0.0129239    0.0154229    0.0208373    0.2603208    2.5093825
99.9500    0.0137494    0.0149988    0.0174975    0.0229115    0.2623750    2.5112500
99.9333    0.0179242    0.0191733    0.0216717    0.0270847    0.2665083    2.5150075
99.9000    0.0262488    0.0274975    0.0299950    0.0354063    0.2747500    2.5225000
99.8333    0.0429229    0.0441798    0.0466666    0.0520743    0.2912583    2.5375075
99.8000    0.0512475    0.0524950    0.0549900    0.0603958    0.2995000    2.5450000
99.7500    0.0637469    0.0649938    0.0674875    0.0728906    0.3118750    2.5562500
99.6667    0.0845708    0.0858167    0.0883093    0.0937065    0.3324918    2.5749925
99.5800    0.1062448    0.1074895    0.1099790    0.1153729    0.3539500    2.5945000
99.5000    0.1262438    0.1274875    0.1299750    0.1353656    0.3737500    2.6125000
99.3333    0.1679167    0.1691583    0.1764167    0.1770222    0.4150083    2.6500075
99.0000    0.2512375    0.2524750    0.2549500    0.2603125    0.4975000    2.7250000
98.3300    0.4187291    0.4199583    0.4224165    0.4277427    0.6633250    2.8757500
98.0000    0.5102250    0.5024500    0.5049000    0.5102083    0.7450000    2.9500000
97.5000    0.62621875   0.6274375    0.629875     0.6351563    0.86875      3.0625
[0043]表1尝试阐明纯度和亲和性两者的重要性，即使是对于25mg的单次口服用量。关于RPPX在所述多巴胺受体上的多巴胺能活性的假设将从表观预先排除甚至是高纯度(甚至是100％纯)的25mg的RPPX片剂。基于本发明的公开内容，可以立即设想许多阐明这一点的表格。下面的表1A和1B意图通过阐明被PPX对所述组合物即使最小的污染的影响来阐明针对RPPX的单次口服剂型纯度的重要性。
表1A
RPPX组合物的“NOAEL”用量(基于DAE＜0.15)
                50mg      100mg     150mg     200mg     250mg     500mg
(R)-纯度％      99.9000   99.9500   99.9667   99.9750   99.9800   99.9900
(S)-不纯度％    0.1000    0.0500    0.0333    0.0250    0.0200    0.0100
(S)-杂质DAE     0.05      0.05      0.05      0.05      0.05      0.05
表1B
RPPX组合物的“无效”用量(基于DAE＜0.125)
               50mg      100mg     150mg     200mg     250mg     500mg
(R)-纯度％     99.7500   99.8750   99.9170   99.9380   99.9500   99.9750
(S)-不纯度％   0.2500    0.1250    0.0830    0.0620    0.0500    0.0250
(S)-杂质DAE    0.125     0.125     0.125     0.125     0.125     0.125
[0044]没有人认识到或明确表达合成方法学对于达到超过一般检测限的纯度是必需的。此外，没有人表明该单次用量在纯度上必须是99.95％或更高才适于其预定目的。
[0045]基于针对结合亲合力的相对比例，NOAEL和MTD值，预测可以给药的，相当于PPX的无效剂量值的RPPX的量是可能的。表2显示作为RPPX(左手列)用量和所述相对比例(顶行)函数的DAE。参考表2，可以选择虑及具有和PPX的无效剂量量相等的DAE的RPPX的量的单位剂量。事实上，除非期望双重DAE/NAE功效，在药物组合物中将避免或最小化DAE。因此，期望地，任何大于25mg的ER剂量都不会避免脱靶活性并且将会被本领域技术人员特意避免。如果如在本发明中，相对比例超过200，这是错误的。这由表2最好地阐明。
表2：作为RPPX和相对比例函数的DAE(假设100％手性纯度的RPPX)
       20,000   10,000    5,000     2,400     1,700     1,300     650       400     300     200      100      50
2.5    0.00013  0.00025   0.0005    0.0010    0.0015    0.0019    0.0038    0.0063  0.0083  0.0125   0.0250   0.0500
5      0.00025  0.00050   0.001     0.0021    0.0029    0.0038    0.0077    0.0125  0.0167  0.0250   0.0500   0.1000
6.25   0.00031  0.00063   0.00125   0.0026    0.0037    0.0048    0.0096    0.0156  0.0208  0.0313   0.0625   0.1250
10     0.00050  0.00100   0.002     0.0042    0.0059    0.0077    0.0154    0.0250  0.0333  0.0500   0.1000   0.2000
12.5   0.00063  0.00125   0.0025    0.0052    0.0074    0.0096    0.0192    0.0313  0.0417  0.0625   0.1250   0.2500
15     0.00075  0.00150   0.003     0.0063    0.0088    0.0115    0.0231    0.0375  0.0500  0.0750   0.1500   0.3000
20     0.00100  0.00200   0.004     0.0083    0.0118    0.0154    0.0308    0.0500  0.0667  0.1000   0.2000   0.4000
25     0.00125  0.00250   0.005     0.0104    0.0147    0.0192    0.0385    0.0625  0.0833  0.1250   0.2500   0.5000
32.5   0.00163  0.00325   0.0065    0.0135    0.0191    0.0250    0.0500    0.0813  0.1083  0.1625   0.3250   0.6500
37.5   0.00188  0.00375   0.0075    0.0156    0.0221    0.0288    0.0577    0.0938  0.1250  0.1875   0.3750   0.7500
50     0.0025   0.0050    0.0100    0.0208    0.0294    0.0385    0.0769    0.1250  0.1667  0.2500   0.5000   1.0000
65     0.0033   0.0065    0.0130    0.0271    0.0382    0.0500    0.1000    0.1625  0.2167  0.3250   0.6500   1.3000
80     0.0040   0.0080    0.0160    0.0333    0.0471    0.0615    0.1231    0.2000  0.2667  0.4000   0.8000   1.6000
81.25  0.0041   0.0081    0.0163    0.0339    0.0478    0.0625    0.1250    0.2031  0.2708  0.4063   0.8125   1.6250
85     0.0043   0.0085    0.0170    0.0354    0.0500    0.0654    0.1308    0.213   0.283   0.425    0.850    1.700
100    0.0050   0.0100    0.0200    0.0417    0.0588    0.0769    0.1538    0.250   0.333   0.500    1.000    2.000
120    0.0060   0.0120    0.0240    0.0500    0.0706    0.0923    0.1846    0.300   0.400   0.600    1.200    2.400
130    0.0065   0.0130    0.0260    0.0542    0.0765    0.1000    0.2000    0.325   0.433   0.650    1.300    2.600
150    0.0075   0.0150    0.0300    0.0625    0.0882    0.1154    0.2308    0.375   0.500   0.750    1.500    3.000
162.5  0.0081   0.0163    0.0325    0.0677    0.0956    0.1250    0.2500    0.406   0.542   0.813    1.625    3.250
200    0.0100   0.0200    0.0400    0.0833    0.1176    0.1538    0.3077    0.500   0.667   1.000    2.000    4.000
212.5  0.011    0.021     0.043     0.0885    0.1250    0.1635    0.3269    0.531   0.708   1.063    2.125    4.250
250    0.013    0.025     0.050     0.1042    0.1471    0.1923    0.3846    0.625   0.833   1.250    2.500    5.000
260    0.013    0.026     0.052     0.1083    0.1529    0.2000    0.4000    0.650   0.867   1.300    2.600    5.200
300    0.015    0.030     0.060     0.1250    0.1765    0.2308    0.4615    0.750   1.000   1.500    3.000    6.000
325    0.016    0.033     0.065     0.135     0.191     0.250     0.500     0.813   1.083   1.625    3.250    6.500
340    0.017    0.034     0.068     0.142     0.200     0.262     0.523     0.850   1.133   1.700    3.400    6.800
350    0.018    0.035     0.070     0.146     0.206     0.269     0.538     0.875   1.167   1.750    3.500    7.000
400    0.020    0.040     0.080     0.167     0.235     0.308     0.615     1.000   1.333   2.000    4.000    8.000
500    0.025    0.050     0.100     0.208     0.294     0.385     0.769     1.3     1.7     2.5      5.0      10.0
600    0.030    0.060     0.120     0.250     0.353     0.462     0.923     1.5     2.0     3.0      6.0      12.0
625    0.031    0.063     0.125     0.260     0.368     0.481     0.962     1.6     2.1     3.1      6.3      12.5
650    0.033    0.065     0.130     0.271     0.382     0.500     1.000     1.6     2.2     3.3      6.5      13.0
850    0.043    0.085     0.170     0.354     0.500     0.654     1.308     2.1     2.8     4.3      8.5      17.0
1000   0.050    0.100     0.200     0.417     0.588     0.769     1.538     2.5     3.3     5.0      10.0     20.0
1200   0.060    0.120     0.240     0.500     0.706     0.923     1.846     3.0     4.0     6.0      12.0     24.0
1250   0.063    0.125     0.250     0.521     0.735     0.962     1.923     3.1     4.2     6.3      12.5     25.0
1300   0.065    0.130     0.260     0.542     0.765     1.000     2.000     3.3     4.3     6.5      13.0     26.0
1700   0.085   0.170   0.340   0.708  1.000  1.308  2.615   4.3    5.7    8.5    17.0   34.0
2000   0.100   0.200   0.400   0.833  1.176  1.538  3.077   5.0    6.7    10.0   20.0   40.0
2400   0.120   0.240   0.480   1.00   1.41   1.85   3.69    6.0    8.0    12.0   24.0   48.0
2500   0.125   0.250   0.500   1.04   1.47   1.92   3.85    6.3    8.3    12.5   25.0   50.0
3250   0.163   0.325   0.650   1.35   1.91   2.50   5.00    8.1    10.8   16.3   32.5   65.0
5000   0.250   0.500   1.000   2.08   2.94   3.85   7.69    12.5   1.67   25.0   50.0   100.0
6500   0.325   0.650   1.300   2.71   3.82   5.00   10.00   16.3   21.7   32.5   65.0   130.0
8500   0.425   0.850   1.700   3.54   5.00   6.54   13.08   21.3   28.3   42.5   85.0   170.0
10000  0.500   1.000   2.000   4.17   5.88   7.69   15.38   25.0   33.3   50.0   100.0  200.0
20000  1.000   2.000   4.000   8.33   11.76  15.38  30.77   50.0   66.7   100.0  200.0  400.0
相当于优选的PPX的无效剂量值的DAE可以低于1.0mg，较优选地低于0.5mg，以及更优选地低于0.125mg。
[0046]相似地，可以确定可以给药的RPPX的量，所述的量相当于所述的PPX的无可察觉不良作用水平剂量值。表3显示作为RPPX(左手列)用量和相对比例(顶行)的函数的DAE。参考表3，可以选择虑及具有相当于PPX的NOAEL剂量值的DAE的RPPX的量的单位剂量。尽管0.125避免了不必要的作用，小于0.15避免了NOAEL。文献报道和实际结果中的差别在表3中甚至更加惊人。
表3：作为RPPX用量和相对比例函数的DAE(假设100％手性纯度的RPPX)
       20,000    10,000    5,000     2,400     1,700     1,300     650       400       300       200       100      50.000
2.5    0.00013   0.00025   0.00050   0.00104   0.0015    0.0019    0.0038    0.0063    0.0083    0.0125    0.025    0.050
5      0.00025   0.00050   0.00100   0.00208   0.0029    0.0038    0.0077    0.0125    0.0167    0.0250    0.050    0.100
6.25   0.00031   0.00063   0.00125   0.00260   0.0037    0.0048    0.0096    0.0156    0.0208    0.0313    0.063    0.125
10     0.00050   0.00100   0.00200   0.00417   0.0059    0.0077    0.0154    0.0250    0.0333    0.0500    0.100    0.200
12.5   0.00063   0.00125   0.00250   0.00521   0.0074    0.0096    0.0192    0.0313    0.0417    0.0625    0.125    0.250
15     0.00075   0.00150   0.00300   0.00625   0.0088    0.0115    0.0231    0.0375    0.0500    0.0750    0.150    0.300
20     0.00100   0.00200   0.00400   0.00833   0.0118    0.0154    0.0308    0.0500    0.0667    0.1000    0.200    0.400
25     0.00125   0.00250   0.00500   0.01042   0.0147    0.0192    0.0385    0.0625    0.0833    0.1250    0.250    0.500
32.5   0.00163   0.00325   0.00650   0.01354   0.0191    0.0250    0.0500    0.0813    0.1083    0.1625    0.325    0.650
37.5   0.00188   0.00375   0.00750   0.01563   0.0221    0.0288    0.0577    0.0938    0.1250    0.1875    0.375    0.750
50     0.0025    0.0050    0.0100    0.0208    0.0294    0.0385    0.0769    0.1250    0.1667    0.2500    0.500    1.000
65     0.0033    0.0065    0.0130    0.0271    0.0382    0.0500    0.1000    0.1625    0.2167    0.3250    0.650    1.300
80     0.0040    0.0080    0.0160    0.0333    0.0471    0.0615    0.1231    0.2000    0.2667    0.4000    0.800    1.600
81.25  0.0041    0.0081    0.0163    0.0339    0.0478    0.0625    0.1250    0.2031    0.2708    0.4063    0.813    1.625
85     0.0043    0.0085    0.0170    0.0354    0.0500    0.0654    0.1308    0.2125    0.2833    0.4250    0.850    1.700
100    0.0050    0.0100    0.0200    0.0417    0.0588    0.0769    0.1538    0.2500    0.3333    0.5000    1.000    2.000
120    0.0060    0.0120    0.0240    0.0500    0.0706    0.0923    0.1846    0.3000    0.4000    0.6000    1.200    2.400
130    0.0065    0.0130    0.0260    0.0542    0.0765    0.1000    0.2000    0.3250    0.4333    0.6500    1.300    2.600
150    0.0075    0.0150    0.0300    0.0625    0.0882    0.1154    0.2308    0.3750    0.5000    0.7500    1.500    3.000
162.5  0.0081    0.0163    0.0325    0.0677    0.0956    0.1250    0.2500    0.4063    0.5417    0.8125    1.625    3.250
200    0.0100    0.0200    0.0400    0.0833    0.1176    0.1538    0.3077    0.5000    0.6667    1.0000    2.000    4.000
212.5  0.0106    0.0213    0.0425    0.0885    0.1250    0.1635    0.3269    0.5313    0.7083    1.0625    2.125    4.250
250    0.0125    0.0250    0.0500    0.1042    0.1471    0.1923    0.3846    0.6250    0.8333    1.2500    2.500    5.000
260    0.0130    0.0260    0.0520    0.1083    0.1529    0.2000    0.4000    0.6500    0.8667    1.3000    2.600    5.200
300    0.0150    0.0300    0.0600    0.1250    0.1765    0.2308    0.4615    0.7500    1.0000    1.5000    3.000    6.000
400    0.0200    0.0400    0.0800    0.1667    0.2353    0.3077    0.6154    1.0000    1.3333    2.0000    4.000    8.000
500    0.0250    0.0500    0.1000    0.2083    0.2941    0.3846    0.7692    1.2500    1.6667    2.5000    5.000    10.000
600    0.0300    0.0600    0.1200    0.2500    0.3529    0.4615    0.9231    1.5000    2.0000    3.0000    6.000    12.000
625    0.0313    0.0625    0.1250    0.2604    0.3676    0.4808    0.9615    1.5625    2.0833    3.1250    6.250    12.500
650    0.0325    0.0650    0.1300    0.2708    0.3824    0.5000    1.0       1.6       2.2       3.3       6.5      13.0
850     0.0425    0.0850    0.1700  0.3542    0.5000  0.6538    1.3    2.1    2.8    4.3     8.5     17.0
1000    0.0500    0.1000    0.2000  0.4167    0.5882  0.7692    1.5    2.5    3.3    5.0     10.0    20.0
1200    0.0600    0.1200    0.2400  0.5000    0.7059  0.9231    1.8    3.0    4.0    6.0     12.0    24.0
1250    0.0625    0.1250    0.2500  0.5208    0.7353  0.9615    1.9    3.1    4.2    6.3     12.5    25.0
2000    0.1000    0.2000    0.4000  0.8333    s       1.5385    3.1    5.0    6.7    10.0    20.0    40.0
2400    0.1200    0.2400    0.4800  1.0000    1.4118  1.8462    3.7    6.0    8.0    12.0    24.0    48.0
2500    0.1250    0.2500    0.5000  1.0417    1.4706  1.9231    3.8    6.3    8.3    12.5    25.0    50.0
3250    0.1625    0.3250    0.6500  1.3542    1.9118  2.5000    5.0    8.1    10.8   16.3    32.5    65.0
5000    0.2500    0.5000    1.00    2.08      2.94    3.85      7.7    12.5   16.7   25.0    50.0    100.0
6500    0.3250    0.6500    1.30    2.71      3.82    5.00      10.0   16.3   21.7   32.5    65.0    130.0
8500    0.4250    0.8500    1.70    3.54      5.00    6.54      13.1   21.3   28.3   42.5    85.0    170.0
10000   0.5000    1.0000    2.00    4.17      5.88    7.69      15.4   25.0   33.3   50.0    100.0   200.0
20000   1.0000    2.0000    4.00    8.33      11.76   15.38     30.8   50.0   66.7   100.0   200.0   400.0
相当于优选的PPX的无可察觉不良作用水平(NOAEL)剂量值的DAE可以低于1.5mg，优选地低于0.15mg。
[0047]此外，表4显示作为RPPX(左手列)用量和相对比例(顶行)函数的DAE。参考表4，可以选择虑及具有特定的DAE的RPPX剂量值的单位剂量。
表4：作为RPPX用量和相对比例函数的DAE(假设100％手性纯度的RPPX)
       20,000     10,000   5,000    2,400    1,700    1,300    650      400      300      200      100    50
2.5    0.00013    0.00025  0.00050  0.0010   0.0015   0.0019   0.0038   0.0063   0.0083   0.013    0.025  0.050
5      0.00025    0.00050  0.00100  0.0021   0.0029   0.0038   0.0077   0.0125   0.0167   0.025    0.050  0.100
6.25   0.00031    0.00063  0.00125  0.0026   0.0037   0.0048   0.0096   0.0156   0.0208   0.031    0.063  0.125
10     0.00050    0.00100  0.00200  0.0042   0.0059   0.0077   0.0154   0.0250   0.0333   0.050    0.100  0.200
12.5   0.00063    0.00125  0.00250  0.0052   0.0074   0.0096   0.0192   0.0313   0.0417   0.063    0.125  0.250
15     0.00075    0.00150  0.00300  0.0063   0.0088   0.0115   0.0231   0.0375   0.0500   0.075    0.150  0.300
20     0.00100    0.00200  0.00400  0.0083   0.0118   0.0154   0.0308   0.0500   0.0667   0.100    0.200  0.400
25     0.00125    0.00250  0.00500  0.0104   0.0147   0.0192   0.0385   0.0625   0.0833   0.125    0.250  0.500
40     0.00200    0.00400  0.00800  0.0167   0.0235   0.0308   0.0615   0.1000   0.1333   0.200    0.400  0.800
50     0.00250    0.00500  0.010    0.021    0.029    0.038    0.077    0.125    0.167    0.250    0.500  1.000
60     0.00300    0.00600  0.012    0.025    0.035    0.046    0.092    0.150    0.200    0.300    0.600  1.200
65     0.00325    0.00650  0.013    0.027    0.038    0.050    0.100    0.163    0.217    0.325    0.650  1.300
80     0.00400    0.00800  0.016    0.033    0.047    0.062    0.123    0.200    0.267    0.400    0.800  1.600
85     0.00425    0.00850  0.017    0.035    0.050    0.065    0.131    0.213    0.283    0.425    0.850  1.700
100    0.00500    0.010    0.020    0.042    0.059    0.077    0.154    0.250    0.333    0.500    1.000  2.000
130    0.00650    0.013    0.026    0.054    0.076    0.100    0.200    0.325    0.433    0.650    1.300  2.600
150    0.00750    0.015    0.030    0.063    0.088    0.115    0.231    0.375    0.500    0.750    1.500  3.000
162.5  0.00813    0.016    0.033    0.068    0.096    0.125    0.250    0.406    0.542    0.813    1.625  3.250
200    0.010      0.020    0.040    0.083    0.118    0.154    0.308    0.500    0.667    1.000    2.000  4.000
260    0.013      0.026    0.052    0.108    0.153    0.200    0.400    0.650    0.867    1.300    2.6    5.2
300    0.015      0.030    0.060    0.125    0.176    0.231    0.462    0.750    1.000    1.500    3.0    6.0
325    0.016      0.033    0.065    0.135    0.191    0.250    0.500    0.813    1.083    1.625    3.3    6.5
340    0.017      0.034    0.068    0.142    0.200    0.262    0.523    0.850    1.133    1.700    3.4    6.8
350    0.018      0.035    0.070    0.146    0.206    0.269    0.538    0.875    1.167    1.750    3.5    7.0
400    0.020      0.040    0.080    0.167    0.235    0.308    0.615    1.000    1.333    2.000    4.0    8.0
480    0.024      0.048    0.096    0.200    0.282    0.369    0.738    1.200    1.600    2.400    4.8    9.6
500    0.025      0.050    0.100    0.208    0.294    0.385    0.769    1.250    1.667    2.500    5.0    10.0
600    0.030      0.060    0.120    0.250    0.353    0.462    0.923    1.500    2.000    3.000    6.0    12.0
850    0.043      0.085    0.170    0.354    0.500    0.654    1.308    2.125    2.833    4.250    8.5    17.0
1000   0.050      0.100    0.200    0.417    0.588    0.769    1.538    2.500    3.3      5.0      10.0   20.0
1200   0.060      0.120    0.240    0.500    0.706    0.923    1.846    3.000    4.0      6.0      12.0   24.0
1250    0.063  0.125   0.250   0.521   0.735   0.962   1.923   3.125   4.2    6.3    12.5    25.0
1300    0.065  0.130   0.260   0.542   0.765   1.000   2.000   3.250   4.3    6.5    13.0    26.0
1500    0.075  0.150   0.300   0.625   0.882   1.154   2.308   3.750   5.0    7.5    15.0    30.0
1700    0.085  0.170   0.340   0.708   1.000   1.308   2.615   4.250   5.7    8.5    17.0    34.0
2000    0.100  0.200   0.400   0.833   1.176   1.538   3.077   5.000   6.7    10.0   20.0    40.0
2400    0.120  0.240   0.480   1.000   1.412   1.846   3692    6.000   8.0    12.0   24.0    48.0
2500    0.125  0.250   0.500   1.042   1.471   1.923   3.846   6.250   8.3    12.5   25.0    50.0
3250    0.163  0.325   0.650   1.354   1.912   2.500   5.000   8.125   10.8   16.3   32.5    65.0
4000    0.200  0.400   0.800   1.667   2.353   3.077   6.154   10.000  13.3   20.0   40.0    80.0
5000    0.250  0.500   1.000   2.083   2.941   3.846   7.7     12.5    16.7   25.0   50.0    100.0
6500    0.325  0.650   1.300   2.708   3.824   5.000   10.0    16.3    21.7   32.5   65.0    130.0
8500    0.425  0.850   1.700   3.542   5.000   6.538   13.1    21.3    28.3   42.5   85.0    170.0
10000   0.500  1.000   2.000   4.167   5.882   7.692   15.4    25.0    33.3   50.0   100.0   200.0
12000   0.600  1.200   2.400   5.000   7.059   9.231   18.5    30.0    40.0   60.0   120.0   240.0
20000   1.000  2.000   4.000   8.333   11.765  15.385  30.8    50.0    66.7   100.0  200.0   400.0
25000   1.250  2.500   5.000   10.417  14.706  19.231  38.5    62.5    83.3   125.0  250.0   500.0
35000   1.750  3.500   7.000   14.583  20.588  26.923  53.8    87.5    116.7  175.0  350.0   700.0
50000   2.500  5.000   10.000  20.833  29.412  38.462  76.9    125.0   166.7  250.0  500.0   1000.0
75000   3.750  7.500   15.000  31.250  44.118  57.692  115.4   187.5   250.0  375.0  750.0   1500.0
100000  5.000  10.000  20.000  41.667  58.824  76.923  153.8   250.0   333.3  500.0  1000.0  2000.0
DAE低于0.2，或低于5。
[0048]本文所描述的较高的相对比例进一步表明RPPX的给定剂量在超过所述可接受的DAE之前可以包含一定量的PPX杂质。举例来说，假设100％手性纯度的RPPX，如在狗的研究中RPPX对PPX的NOAEL比例表明的，表3显示25mg剂量的RPPX导致在相对比例20,000时的0.00125DAE。理论上，可以添加额外的1.4mg的PPX而不大于针对PPX的单次剂量MTD的DAE，而在超过PPX的优选NOAEL剂量值前，可以添加额外的0.045mg PPX。这些组合物将是96％纯和99.8％纯。与此相对照，采用来自文献的相对结合亲合力比9，25mg的100％纯的RPPX将导致2.78DAE，表明即使是100％的纯度也不足以避免不良副作用。因此，本发明进一步提供RPPX的特定剂量，所述特定剂量出乎意料地耐受小量的PPX杂质。
其他定文
[0049]也必须指出的是如在此处和附加权利要求书中所使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“一(the)”包括复数涵义，除非上下文中清楚地另外指出。因此，举例来说，“盐”的涵义是一种或更多种有机溶剂或本领域技术人员已知的等同物，等等。
[0050]如本文所使用，术语“约”是指所用数的数值加或减10％。因此，约50％是指45％-55％的范围。除非另有定义，本文所使用的所有技术或科学术语具有本领域普通技术人员所通常理解的相同含义。
[0051]如本文所使用，术语“相对结合亲合力比”是指RPPX在D₂或D₃多巴胺受体上的结合亲合力(IC₅₀值)除以PPX在D₂和D₃多巴胺受体上的结合亲合力(IC₅₀值)。在一些实施方案中，所述相对结合亲合力比指在D₂受体上的IC₅₀值的比。在一些实施方案中，所述相对结合亲合力比指在D₃受体上的IC₅₀值的比。
[0052]如本文所使用，术语“相对比例”指以下之一：1)针对RPPX对PPX在D₂或D₃受体上的IC₅₀值之比；2)针对RPPX对PPX的MTD量之比；或3)针对RPPX对PPX的NOAEL剂量值之比。
[0053]如本文所使用，术语“受控释放”指在延长的时间段期间以受控的速率释放药物的剂型，所述延长的时间段期间优选地大于约12小时，更优选地约24小时。
[0054]如本文所使用，术语“一日剂量值”指每天给予或处方给患者的药物的量。此量可以以多次单位剂量或者以单次单位剂量给予，在所述一天期间中的单个时刻或多个时刻给予。优选地，所述一日剂量值以改良释放药物组合物给予。
[0055]如本文所使用，术语“多巴胺活性当量”(DAE)指相当于1mg的PPX在多巴胺受体上的活性的在所述多巴胺受体上的活性的测量。
[0056]如本文所使用的“剂量值”，一般地等同于可以每天给予一次，或者可以一天给予几次的活性成分的用量(例如，单位剂量是期望的一日剂量的分数)。举例来说，0.5mg/天的PPX的无效剂量值可以以0.5mg的1剂量，每剂0.25mg的2剂量，或者每剂0.125mg的4剂量来给予。可以用如本文所使用的术语“单位剂量”来表明包括预定量的活性化合物的治疗组合物的分立量。所述活性成分的量一般等于可以每天给药一次，或一天给药数次的所述活性成分的用量(例如，所述单位剂量是期望的一日剂量的分数)。还可以用所述单位剂量来表明总一日剂量，所述总一日剂量可以每天给药一次或者可以以此剂量的方便的分数给药(例如，所述单位剂量是可以以部分递增的方式给予的总一日剂量，例如，举例来说，所述用量的一半或三分之一)。
[0057]如本文所使用，术语“对映异构体”、“立体异构体”和“光学异构体”可以互换地使用，并且指的是含有不对称或手性中心并且是互为不可重叠的镜像的分子。如本文所使用，术语“手性纯”或“对映异构体纯”可以用来表明所述化合物包含至少99.95％的单一光学异构体。术语“对映异构富集的”可以用来表明所述材料的至少51％是单一对映异构体，除非数字被提及。如本文所使用术语“对映异构体富集”指的是相对于另一种对映异构体的一种对映异构体的量的增加。“外消旋”混合物是手性分子的(R)-和(S)-对映异构体的相等量的混合物。
[0058]如本文所使用的“延长释放”和/或“持续释放”指在延长的时间段期间释放药物(或多种药物)，使得给药的频率可较之立即释放剂型降低的剂型，特别地，允许较之作为常规剂型(例如作为溶液或速释药物，常规固体剂型)的药品在药物的定量给药频率上至少两倍降低的剂型。举例来说，延长释放的剂型可在约大于12小时，优选地约24小时的时间段期间释放药物。本文中延长释放可与持续释放和缓慢释放互换地使用。
[0059]如本文所使用，“药盒”指一种或更多种药物组合物和用于给予或处方所述一种或更多种组合物的说明。所述说明可以由产品插页、在一种或更多中药物组合物的包装上的说明，或任何其他的说明组成。
[0060]如本文所使用，术语指包含普拉克索二盐酸化物的片剂，所述普拉克索二盐酸化物有化学名称，(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑二盐酸一水合物。
[0061]如本文所使用的“改良释放”指时间段上的药物释放特征和/或定位被选择，以实现传统剂型(例如溶液、软膏或速溶剂型)所不能提供的治疗或方便的目的的剂型。一种或多种活性成分的改良释放通过降低推荐的一日摄入量而允许患者的给药时间表的简化，改进患者的遵从，并减弱不良事件，如与高血浆峰相关的不良事件。改良释放药物制备物调节并入的一种或多种活性成分随时间的释放，并包括具有受控的、延迟的、持续的、缓慢的或延长的释放，从而可实现传统的剂型(例如溶液或速溶剂型)所不能提供的治疗的或方便的目的。优选地，所述改良释放制剂能在延长的时间期间(优选地约大于十二小时，更优选地约二十四小时)释放治疗有效量的药物，RPPX。受控释放、延长释放和持续释放剂型及其组合是改良释放剂型的多种类型。除非另有说明，所有这样的术语均可互换地使用。
[0062]如本文所使用，术语“初次治疗的患者”指的是先前未曾接受治疗(RPPX或PPX)或者是在接受首次剂量之前未接受滴定方案的患者。
[0063]如本文所使用，术语“神经保护剂”指任何可以预防或减缓神经退化的进程和/或可以预防神经细胞死亡的试剂。
[0064]术语“患者”和“受试者”是可以互换的并且可以被采用以意指任何可以用本发明的化合物治疗的活的有机体。如是，术语“患者”和“受试者”可以包括，但不限于，任何非人类哺乳动物，灵长类动物或人类。在一些实施方案中，所述“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如老鼠、大鼠，其他啮齿类动物，兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长类动物或人类。在一些实施方案中，所述的患者或受试者是成年人、儿童或婴儿。在一些实施方案中，所述患者或受试者是人类。
[0065]如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”意指那些落入正确的医学判断范围内的那些适用于与人类或较低等动物的组织接触而没有不当的毒性、刺激性、过敏反应等等并且与合理的获益/风险比例相称的盐。化合物的药学上可接受的盐可从母体化合物通过传统的化学方法被合成，所述母体化合物可包含碱性或酸性部分。一般地，这样的盐可通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的量的适宜的碱或酸在水中或在有机溶剂中，或在二者的混合物中反应而制备；一般地，像二乙基醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水介质是优选的。适当的盐的列表可在Remington的药物科学，第20版，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，Md.，704页(2000)和Berge等人(1977)药物科学(J.Pharm.Sciences)第6卷，1-19页中找到。
[0066]术语“药物组合物”应意指包括至少一种活性成分的组合物，由此可以按针对哺乳动物(例如，不加限制的，人类)中特定的、有效的结果的研究检验所述组合物。本领域普通技术人员将会理解并意识到适于确定活性成分是否具有基于技术人员的需要的期望的有效结果的一些技术。
[0067]如本文所使用，术语“RPPX”指普拉克索的(R)-对映异构体，或者其药学上可接受的盐，优选地是普拉克索的R(+)对映异构体，或者其药学上可接受的盐。“RPPX”还可以包括普拉克索的(R)-对映异构体的水合物，或者其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，RPPX是RPPX二盐酸一水合物。
[0068]如本文所使用，术语“PPX”指普拉克索((S)-对映异构体)或者其药学上可接受的盐。“PPX”还可包含普拉克索的的水合物，或者其药学上可接受的盐。
[0069]如本文所使用，术语RPPX的“盐”是任何酸加合盐，优选为药学上可接受的酸加合盐，包括，但不限于，含卤酸盐，例如，举例来说，氢溴酸、氢氯酸、氢氟酸和氢碘酸盐；无机酸盐，例如，举例来说，硝酸、高氯酸、硫酸和磷酸盐；有机酸盐，例如，举例来说，磺酸盐(甲磺酸、三氟甲基磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸)、醋酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、葡糖酸、乳酸、苦杏仁酸、粘酸、扑酸(Pamoicacid)、泛酸、草酸和马来酸盐；以及氨基酸盐，例如天冬氨酸或谷氨酸盐。所述的酸加合盐可以是单酸或二酸加合盐，例如二氢卤酸盐、二硫酸盐、二磷酸盐或二有机酸盐。在所有的情况下，所述的酸加合盐都被用作非手性试剂，其选择并非基于任何期望的或已知的对本发明产品的特定的光学异构体发生作用或沉淀的优先性(例如，与现有技术中D(+)酒石酸的特定的使用相反，所述的D(+)酒石酸可以优先地沉淀RPPX)。
[0070]如本文所使用，术语“首日剂量值”指每天给予或处方给开始普拉克索治疗的患者的普拉克索的量，所述患者先前未曾经受普拉克索滴定方案。此量可以以多次单位剂量或者以单次单位剂量，在一天期间单个时刻或在一天期间多个时刻给予。
[0071]如本文所使用的“治疗有效量”指在组织、系统、动物、个体和人类中引起研究者、兽医、内科医生或其他临床医生所寻求的生物或医药响应的活性化合物或药物试剂的量，所述生物和医药响应包括以下的一种或更多种：(1)预防疾病；例如，在易于患疾病、不适或紊乱，但是还未经历或显示该疾病的病理或症候的个体中预防该疾病、不适或紊乱，(2)抑制疾病；例如，在正在经历或显示疾病、不适或紊乱的病理或症候的个体中抑制该疾病、不适或紊乱(即阻止或减缓所述病理和/或症候的进一步发展)，以及(3)缓解疾病；例如，在正在经历或显示疾病、不适或紊乱的病理或症候的个体中缓和该疾病、不适或紊乱(即逆转或减小所述的病理和/或症候)。
[0072]可以采取术语“治疗”来意指特定的紊乱、疾病或不适的预防法，与特定的紊乱、疾病或不适相关联的症状的缓解和/或与特定的紊乱、疾病或不适相关联的症状的预防。在一些实施方案中，所述术语指减缓所述紊乱、疾病或是不适的进程，或者缓解与所述特定的紊乱、疾病或是不适相关联的症状。在一些实施方案中，所述术语指减缓所述紊乱、疾病或是不适的进程。在一些实施方案中，所述术语指缓解与所述特定的紊乱、疾病或是不适相关联的症状。在一些实施方案中，所述术语指恢复由于特定的紊乱、疾病或不适而损伤或丧失的功能。
[0073]可以采取术语“研制(trituration)”来表明使一化合物固化的方法。研制包括通过搅拌、击打或类似的方法来搅动所述化合物直到所述化合物形成结晶固体或沉淀。此固体可以起到作溶液中剩余化合物的种晶的作用，导致其从溶液中沉淀或结晶。
[0074]尽管与本文所描述的那些相似或等价的任何方法和材料可以用于本发明实施方案的实践或验证，现在描述优选的方法、设备和材料。
改良释放药物组合物
[0075]本文所使用的高手性纯度的普拉克索的R-(+)对映异构体，或RPPX，容许可以具有宽的单个和一日剂量范围的治疗组合物。因此，在第一方面，本发明提供了包括RPPX的改良释放药物组合物。所述组合物可进一步包括药学上可接受的载体。
[0076]为了简洁的原因在本文中分开描述的针对所述改良释放组合物中RPPX的量、手性纯度、NOAEL、NOEL、DAE、NAE以及剂型的实施方案可以任何适当的组合结合。
[0077]在一些实施方案中，RPPX的量可以从约0.01mg/kg/天到约10,000mg/kg/天，从约1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约0.1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约1,000mg/kg/天到约10,000mg/kg/天，或从约1mg/kg/天到约100mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的量可以从约3mg/kg/天到约70mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的量可以从约7mg/kg/天到约40mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的量可以从约3mg/kg/天到约50mg/kg/天。在一些实施方案中，所述用量可以为10mg/kg/天到1,500mg/kg/天，更优选地为100mg/kg/天到约600mg/kg/天。所述改良释放组合物中RPPX的量可以优选地为约50mg到约5,000mg，从约100mg到约3,000mg，从约300mg到约1,500mg，从约500mg到约1,000mg。在一些实施方案中，所述改良释放组合物中RPPX的量可以是从约25mg到约5,000mg，约50mg到约5,000mg，从约100mg到约5,000mg，从约200mg到约5,000mg，从约250mg到约5,000mg，从约300mg到约5,000mg，或从约400mg到约5,000mg，从约450mg到约5,000mg，从约200mg，到约3,000mg，从约250mg到约3,000mg，从约300mg到约3,000mg，或从约400mg到约3,000mg，从450mg到约3,000mg，或从约100mg到约1,000mg，从约200mg到约1,000mg，从约250mg到约1,000mg，从约300mg到约1,000mg，从约400mg到约1,000mg，从约600mg到约1,000mg，或从约450mg到约1,000mg。在一些实施方案中，所述RPPX的量是从约600mg到约900mg。优选地，这些剂量可在于优选地大于约十二小时，以及更优选地约二十四小时期间提供RPPX剂量的释放的改良释放药物组合物中被给予。在一些实施方案中，RPPX的量是从约50mg到约5,000mg。在一些实施方案中，RPPX的量是从约100mg到约3,000mg。在一些实施方案中，RPPX的量是从约300mg到约1500mg。在一些实施方案中，RPPX的量是从约500mg到约1,000mg。在一些实施方案中，所述改良释放组合物适于口服给药。在一些实施方案中，所述改良释放组合物是固体口服剂型。
[0078]所述改良释放组合物可具有针对RPPX为至少99.5％，优选地至少99.6％，优选地至少99.7％，优选地至少99.8％，优选地至少99.9％，优选地至少99.95％，或更优选地至少99.99％的手性纯度。在一些实施方案中，RPPX的手性纯度是100％。在一些实施方案中，所述改良释放组合物具有针对RPPX为99.9％或更高的手性纯度。在一些实施方案中，所述改良释放组合物具有针对RPPX为99.95％或更高的手性纯度。在一些实施方案中，所述改良释放组合物具有针对RPPX为99.99％或更高的手性纯度。
[0079]在一些实施方案中，所述改良释放组合物适于口服给药。在一些实施方案中，所述改良释放组合物为固体口服剂型。在一些实施方案中，所述改良释放组合物为胶囊剂。在一些实施方案中，所述改良释放组合物为片剂。
[0080]另一方面，本发明涉及针对RPPX为手性纯的改良释放组合物。在一些实施方案中，RPPX的量可以是从约0.01mg/kg/天到约10,000mg/kg/天，从约1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约0.1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约1,000mg/kg/天到约10,000mg/kg/天，或从约1mg/kg/天到约100mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的量可以是从约3mg/kg/天到约70mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的量可以是从约7mg/kg/天到约40mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的量可以是从约3mg/kg/天到约50mg/kg/天。在一些实施方案中，所述用量可以是10mg/天到1,500mg/天，更优选地100mg/天到600mg/天。在一些实施方案中，所述组合物以从约50mg到约5,000mg，从约100mg到约3,000mg，从约300mg到约1,500mg，或从约500mg到约1,000mg的RPPX的剂量被给予。在一些实施方案中，所述改良释放组合物以从50mg到约5,000mg，从约100mg到约5,000mg，从约200mg到约5,000mg，从约250mg到约5,000mg，从约300mg到约5,000mg，从约400mg到约5,000mg，从450mg到约5,000mg，从约200mg，到约3,000mg，从约250mg到约3,000mg，从约300mg到约3,000mg，从约400mg到约3,000mg，从450mg到约3,000mg，从约100mg到约1,000mg，从约200mg到约1,000mg，从约250mg到约1,000mg，从约300mg到约1,000mg，从约400mg到约1,000mg，从约600mg到约1,000mg，或从450mg到约1,000mg的RPPX的剂量被给予。在一些实施方案中，RPPX的量是从约600mg到约900mg。优选地，这些剂量可以是在于优选地大于十二小时，和更优选地至少约二十四小时期间提供RPPX剂量的释放的改良释放药物组合物被给予。这些剂量优选地在具有97％或更大的化学纯度并且针对RPPX 99.6％或更大、99.7％或更大、99.8％或更大、99.9％或更大，优选地99.95％或更大以及更优选地99.99％或更大的手性纯度的制备物中。在优选的实施方案中，所述改良释放组合物可具有针对RPPX100％的手性纯度。所述改良释放组合物可还包括载体。本发明所述的改良释放组合物可以口服给药，优选地以固体口服剂，和更优选地以可以是胶囊剂或片剂的固体口服剂给药。在优选的实施方案中，本发明所述的改良释放组合物可被配制为用于口服给药的片剂。
[0081]另一方面，本发明以提供一种改良释放组合物，包括治疗有效量的RPPX。所述组合物还可以包括药学上可接受的载体。
[0082]在一些实施方案中，所述治疗有效量的RPPX可以是从约0.01mg/kg/天到约10,000mg/kg/天，从约1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约0.1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约1,000mg/kg/天到约10,000mg/kg/天，或从约1mg/kg/天到约100mg/kg/天。在一些实施方案中，所述治疗有效量的RPPX可以是从约3mg/kg/天到约70mg/kg/天。在一些实施方案中，所述治疗有效量的RPPX可以是从约7mg/kg/天到约40mg/kg/天。在一些实施方案中，所述治疗有效量的RPPX可以是从约3mg/kg/天到约50mg/kg/天。在一些实施方案中，所述用量可以是10mg/天到1,500mg/天更优选地100mg/天到600mg/天。所述改良释放组合物中治疗有效量的RPPX可优选为约50mg到约5,000mg，从约100mg到约3,000mg，从约300mg到约1,500mg，从约500mg到约1,000mg。在一些实施方案中，所述改良释放组合物中治疗有效量的RPPX可以是大约从约50mg到约5,000mg，从约100mg到约5,000mg，从约200mg到约5,000mg，从约250mg到约5,000mg，从约300mg到约5,000mg，从约400mg到约5,000mg，从450mg到约5,000mg，从约200mg，到约3,000mg，从约250mg到约3,000mg，从约300mg到约3,000mg，从约400mg到约3,000mg，从450mg到约3,000mg，从约100mg到约1,000mg，从约200mg到约1,000mg，从约250mg到约1,000mg，从约300mg到约1,000mg，从约400mg到约1,000mg，从约600mg到约1,000mg，或从450mg到约1,000mg。在一些实施方案中，RPPX的量使从约600mg到约900mg。优选地，这些剂量可以是在于优选地大于约十二小时，和更优选地至少约二十四小时期间提供RPPX剂量的释放的改良释放药物组合物被给予。在一些实施方案中，所述治疗有效量的RPPX为从约50mg到约5000mg。在一些实施方案中，所述治疗有效量的RPPX为从约100mg到约3000mg。在一些实施方案中，所述治疗有效量的RPPX为从约300mg到约1500mg。在一些实施方案中，所述治疗有效量的RPPX为从约500mg到约1000mg。在一些实施方案中，所述改良释放组合物适于口服给药。在一些实施方案中，所述改良释放组合物是固体口服剂型。
[0083]所述改良释放组合物可具有针对RPPX为至少99.5％，优选地至少99.6％，优选地至少99.7％，优选地至少99.8％，优选地至少99.9％，优选地至少99.95％，或更优选地至少99.99％的手性纯度。在一些实施方案中，所述针对RPPX的手性纯度是100％。在一些实施方案中，所述改良释放组合物具有针对RPPX为99.9％或更高的手性纯度。在一些实施方案中，所述改良释放组合物具有针对RPPX为99.95％或更高的手性纯度。在一些实施方案中，所述改良释放组合物具有针对RPPX为99.99％或更高的手性纯度。
[0084]在一些实施方案中，所述改良释放组合物适于口服给药。在一些实施方案中，所述改良释放组合物是固体口服剂型。在一些实施方案中，所述改良释放组合物是胶囊剂。在一些实施方案中，所述改良释放组合物是片剂。
[0085]在附加的一方面，本发明提供一种改良释放组合物主要由治疗有效量的RPPX组成，其中针对RPPX的手性纯度为99.9％，或更高。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度为99.95％或更高。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度为99.99％或更高。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度为100％。
[0086]在一些实施方案中，所述改良释放组合物适于口服给药。在一些实施方案中，所述改良释放组合物是固体口服剂型。在一些实施方案中，所述改良释放组合物是胶囊剂。在一些实施方案中，所述改良释放组合物是片剂.
[0087]在附加的一方面，本发明还提供一种改良释放组合物，包括治疗有效量的RPPX和无效剂量值的PPX。所述组合物还可包括药学上可接受的载体。
[0088]在一些实施方案中，RPPX的量可以是从约0.01mg/kg/天到约10,000mg/kg/天，从约1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约0.1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约1,000mg/kg/天到约10,000mg/kg/天，或从约1mg/kg/天到约100mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的量可以是从约3mg/kg/天到约70mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的量可以是从约7mg/kg/天到约40mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的量可以是从约3mg/kg/天到约50mg/kg/天。在一些实施方案中，所述用量可以是10mg/天到1,500mg/天，更优选地100mg/天到600mg/天。所述改良释放组合物中RPPX的量可优选为约50mg到约5,000mg，从约100mg到约3,000mg，从约300mg到约1,500mg，从约500mg到约1,000mg。在一些实施方案中，所述改良释放组合物中RPPX的量可以是大约从约25mg到约5,000mg，从约50mg到约5,000mg，从约100mg到约5,000mg，从约200mg到约5,000mg，从约250mg到约5,000mg，从约300mg到约5,000mg，从约400mg到约5,000mg，从450mg到约5,000mg，从约200mg，到约3,000mg，从约250mg到约3,000mg，从约300mg到约3,000mg，从约400mg到约3,000mg，从450mg到约3,000mg，从约100mg到约1,000mg，从约200mg到约1,000mg，从约250mg到约1,000mg，从约300mg到约1,000mg，从约400mg到约1,000mg，从约600mg到约1,000mg，或从450mg到约1,000mg。优选地，这些剂量可以是在于优选地大于约十二小时，和更优选地至少约二十四小时期间提供RPPX剂量的释放的改良释放药物组合物被给予。在一些实施方案中，RPPX的量为从约50mg到约5000mg。在一些实施方案中，RPPX的量为从约100mg到约3000mg。在一些实施方案中，RPPX的量为从约300mg到约1500mg。在一些实施方案中，RPPX的量为从约500mg到约1000mg。在一些实施方案中，RPPX的量为从约600mg到约900mg。在一些实施方案中，所述改良释放组合物适于口服给药。在一些实施方案中，所述组合物是固体口服剂型。
[0089]所述改良释放组合物可具有针对RPPX为至少99.5％，优选地至少99.6％，优选地至少99.7％，优选地至少99.8％，优选地至少99.9％，优选地至少99.95％，或更优选地至少99.99％的手性纯度。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度为100％。在一些实施方案中，所述改良释放组合物具有针对RPPX为99.9％或更高的手性纯度。在一些实施方案中，所述改良释放组合物具有针对RPPX为99.95％或更高的手性纯度。在一些实施方案中，所述改良释放组合物具有针对RPPX为99.99％或更高的手性纯度。
[0090]在实施方案中，PPX的所述无效剂量值是不大于约1.0mg的量。在更优选的实施方案中，PPX的无效剂量值是不大于约0.75mg，约0.5mg，约0.25mg，或者约0.125mg的量。在一些实施方案中，PPX的无效剂量值是不大于约0.125mg的量。
[0091]在一些实施方案中，所述改良释放组合物适于口服给药。在一些实施方案中，所述改良释放组合物是固体口服剂型。在一些实施方案中，所述改良释放组合物是胶囊剂。在一些实施方案中，所述改良释放组合物是片剂。
[0092]另一方面，本发明提供一种改良释放药物组合物，包括以单位剂量形式给予的治疗有效量的RPPX和无效剂量值的PPX。优选的单位剂量形式包含适于口服给药的单位剂量形式，包含但不限于，胶囊剂、片剂等等。表5显示各种示例性实施方案。在表5的每一列中显示的是作为组合物的针对普拉克索的(R)-对映异构体的手性纯度的函数的，可以以无效剂量值共同给药的PPX的量。所述治疗有效量的RPPX可优选为约50mg到约5,000mg，从约100mg到约3,000mg，从约300mg到约1,500mg，从约500mg到约1,000mg。在一些实施方案中，治疗有效量的RPPX可以是大约从约50mg到约5,000mg，从约100mg到约5,000mg，从约200mg到约5,000mg，从约250mg到约5,000mg，从约300mg到约5,000mg，从约400mg到约5,000mg，从450mg到约5,000mg，从约200mg，到约3,000mg，从约250mg到约3,000mg，从约300mg到约3,000mg，从约400mg到约3,000mg，从450mg到约3,000mg，从约100mg到约1,000mg，从约200mg到约1,000mg，从约250mg到约1,000mg，从约300mg到约1,000mg，从约400mg到约1,000mg，从约600mg到约1,000mg，或从450mg到约1,000mg。在一些实施方案中，所述治疗有效量的RPPX为从约600mg到约900mg。
[0093]PPX的无效剂量值可优选地低于1.0mg/天，低于0.5mg/天，和低于0.125mg/天。因此，作为非限定性的实施例，作为单次单位剂量给予患者的500mg/天的剂量可具有针对普拉克索的R(+)对映异构体为至少约99.80％的手性纯度，使得所述无效剂量值的PPX可保持低于1.0mg/天；更优选地约99.90％，使得无效剂量值的PPX可保持低于0.5mg/天；以及更优选地约99.975％，使得无效剂量值的PPX可保持低于0.125mg/天。本文列出的针对治疗有效量的RPPX的实施方案，PPX的无效剂量值和手性纯度的实施方案可以任何适当的组合形式进行组合。参考表5，可以使用任何如本文所陈述的虑及治疗有效量的RPPX和无效剂量值的PPX的期望的组合的手性纯度和单位剂量的组合。
[0094]在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物适于口服给药并包括大于100mg的量的RPPX以及小于约0.125mg的无效剂量值的PPX。另一优选的实施方案是包括大于250mg的量的RPPX以及小于约0.125mg的无效剂量值的PPX的适于口服给药的改良释放药物组合物。又另一个优选的本发明的实施方案是包括大于500mg的量的RPPX以及小于约0.125mg的无效剂量值的PPX的适于口服给药的改良释放药物组合物。优选的适于口服给药的改良释放药物组合物包括片剂、胶囊剂等。
[0095]在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物被配制为适于口服给药的片剂并包括大于50mg的量的RPPX和小于约0.50mg的无效剂量值的PPX，优选地大于100mg的量的RPPX和小于约0.50mg的无效剂量值的PPX，以及更优选地大于250mg的量的RPPX和小于约0.50mg的无效剂量值的PPX。另一个优选的实施方案是配制为适于口服给药的片剂的改良释放药物组合物，包括大于500mg的量的RPPX和小于约0.50mg的无效剂量值的PPX。
表5：基于RPPX的组合物的手性纯度的优选的PPX的无效剂量值


优选的PPX的无效剂量值可以是低于1.0mg；更优选地低于0.5mg，和更优选地低于0.125mg。
[0096]本发明的另一个实施方案是配制为适于口服的片剂的改良释放药物组合物，包括大于50mg的量的RPPX和小于约0.25mg的无效剂量值的PPX，优选地大于100mg的量的RPPX和小于约0.25mg的无效剂量值PPX，以及更优选地大于250mg的量的RPPX和小于约0.25mg的无效剂量值的PPX。另一个优选的实施方案是配制为适于口服给药的片剂的改良释放药物组合物，包括大于500mg的量的RPPX和小于约0.25mg的无效剂量值的PPX。
[0097]另一方面，本发明提供一种改良释放组合物，包括治疗有效量的RPPX和无可察觉不良作用水平(NOAEL)剂量值的PPX。所述治疗组合物还可包括药学上可接受的载体。
[0098]在一些实施方案中，RPPX的量可以是从约0.01mg/kg/天到约10,000mg/kg/天，从约1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约0.1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约1,000mg/kg/天到约10,000mg/kg/天，或从约1mg/kg/天到约100mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的量可以是从约3mg/kg/天到约70mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的量可以是从约7mg/kg/天到约40mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的量可以是从约3mg/kg/天到约50mg/kg/天。在一些实施方案中，所述用量可以是10mg/天到1,500mg/天，更优选地100mg/天到600mg/天。RPPX在所述改良释放组合物中的量可优选为约50mg到约5,000mg，从约100mg到约3,000mg，从约300mg到约1,500mg，从约500mg到约1,000mg。在一些实施方案中，RPPX在所述改良释放组合物中的量可以是大约从约25mg到约5,000mg，从约50mg到约5,000mg，从约100mg到约5,000mg，从约200mg到约5,000mg，从约250mg到约5,000mg，从约300mg到约5,000mg，从约400mg到约5,000mg，从450mg到约5,000mg，从约200mg，到约3,000mg，从约250mg到约3,000mg，从约300mg到约3,000mg，从约400mg到约3,000mg，从450mg到约3,000mg，从约100mg到约1,000mg，从约200mg到约1,000mg，从约250mg到约1,000mg，从约300mg到约1,000mg，从约400mg到约1,000mg，从约600mg到约1,000mg，或从450mg到约1,000mg。在一些实施方案中，RPPX的量为从约600mg到约900mg。在一些实施方案中，RPPX的量为从约50mg到约5000mg。在一些实施方案中，RPPX的量为从约100mg到约3000mg。在一些实施方案中，RPPX的量为从约300mg到约1500mg。在一些实施方案中，RPPX的量为从约500mg到约1000mg。在一些实施方案中，所述组合物适于口服给药当的。在一些实施方案中，所述改良释放组合物是固体口服剂型。
[0099]所述改良释放组合物可具有针对RPPX为至少99.5％，优选地至少99.6％，优选地至少99.7％，优选地至少99.8％，优选地至少99.9％，优选地至少99.95％，或更优选地至少99.99％的手性纯度。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度是100％。在一些实施方案中，所述改良释放组合物具有针对RPPX为99.9％或更高的手性纯度。在一些实施方案中，所述改良释放组合物具有针对RPPX为99.95％或更高的手性纯度。在一些实施方案中，所述改良释放组合物具有针对RPPX为99.99％或更高的手性纯度。
[00100]在一些实施方案中，PPX的无可察觉不良作用水平剂量值为小于约4.50mg。在一些实施方案中，所述PPX的无可察觉不良作用水平量为小于约0.15mg。在一些实施方案中，所述PPX的无可察觉不良作用水平量为小于约0.15mg。
[00101]在一些实施方案中，所述改良释放组合物适于口服给药。在一些实施方案中，所述改良释放组合物是固体口服剂型。在一些实施方案中，所述改良释放组合物是胶囊剂。在一些实施方案中，所述改良释放组合物是片剂。
[00102]在附加的一方面，本发明提供一种改良释放药物组合物，包括以单位剂量形式给予的治疗有效量的RPPX和NOAEL剂量值。优选的单位剂量形式包含适于口服给药的那些，包含但不限于，胶囊剂、片剂等等。表6显示各种示例性实施方案。在表6的每一列中显示的是作为所述改良释放组合物的针对普拉克索的R(+)对映异构体手性纯度函数的，可以以NOAEL剂量值共同给药的PPX的量。RPPX的治疗有效量可优选为约50mg到约5,000mg，优选地从约100mg到约3,000mg，优选地从约300mg到约1,500mg，更优选地从约500mg到约1,000mg。在一些实施方案中，RPPX的治疗有效量可以是大约从约50mg到约5,000mg，从约100mg到约5,000mg，从约200mg到约5,000mg，从约250mg到约5,000mg，从约300mg到约5,000mg，从约400mg到约5,000mg，从450mg到约5,000mg，从约200mg到约3,000mg，从约250mg到约3,000mg，从约300mg到约3,000mg，从约400mg到约3,000mg，从450mg到约3,000mg，从约100mg到约1,000mg，从约200mg到约1,000mg，从约250mg到约1,000mg，从约300mg到约1,000mg，从约400mg到约1,000mg，从约600mg到约1,000mg，或从450mg到约1,000mg。在一些实施方案中，RPPX的量为从约600mg到约900mg。
[00103]PPX的NOAEL剂量可优选地低于4.5mg，优选地低于1.5mg，或更优选地低于0.15mg。因此，作为非限定性的实施例，本发明的实施方案可以是作为单次单位剂量给予患者的1,500mg/天的剂量，所述单次单位剂量具有针对普拉克索的R(+)对映异构体的至少约99.967％的手性纯度，使得PPX的无不良剂量可以保持在0.50mg/剂以下。可替代地，作为3次单独500mg剂量给予患者的1,500mg/天的剂量可以具有针对RPPX为至少约99.90％的手性纯度，使得PPX的无不良剂量可以保持在0.50mg/剂或1.5mg/天以下。针对RPPX的治疗有效量、PPX的NOAEL剂量值，以及本文列举的手性纯度的实施方案可以以任何适当的组合结合。参考表6，可以采用任何手性纯度和单位剂量的组合，其虑及如本文所陈述的治疗有效量的RPPX和无不良作用剂量值的PPX的期望组合。
[00104]在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物被配制为适于口服给药的片剂，并包括大于50mg的量的RPPX和小于约0.05mg的NOAEL剂量值的PPX，优选为大于100mg的量的RPPX和小于约0.15mg的NOAEL剂量值的PPX，以及更优选的大于250mg的量的RPPX和小于约0.15mg的NOAEL剂量值的PPX。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物被配制为适于口服给药的片剂，并包括大于500mg的量的RPPX和小于约0.15mg的NOAEL剂量值的PPX。
表6：基于改良释放组合物的针对RPPX的手性纯度的优选的PPX的无可察觉不良作用水平剂量

PPX的优选的无可察觉不良作用水平(NOAEL)剂量值可以低于1.5mg；优选地低于0.15mg。
[00105]在一些实施方案中，本发明提供用于用作神经保护剂的改良释放组合物，包括治疗有效量的RPPX的治疗有效量的PPX。所述改良释放组合物可进一步包括药学上可接受的载体。所述改良释放组合物在对可以由神经保护剂的作用缓解的疾病的治疗上可以是有用的。本发明附加的实施方案是用作神经保护剂的治疗组合物，包括治疗有效量的RPPX和治疗有效量的PPX。所述改良释放组合物可进一步包括药学上可接受的载体。所述治疗组合物可以在对与神经退化和神经细胞死亡相关的疾病的治疗中有用。
[00106]在一个实施方案中，RPPX的改良释放组合物可以用于在成年人和儿童中恢复或改善神经、视网膜和肌肉功能。此外，所述RPPX的组合物可以用于治疗神经退行性疾病，或者其他与线粒体功能障碍或增加的氧化应激相关的疾病。在一些实施方案中，所述RPPX的组合物可以治疗在成年人和儿童中神经退行性痴呆、神经退行性行动紊乱以及共济失调、癫痫症、运动神经元紊乱或疾病、和炎症性脱髓鞘性紊乱。本发明的组合物在其他在本文中未列举的紊乱的治疗中也可以是有用的，并且在本发明中任何提供的列举都仅仅是为了示例性的目的，并且是非限定性的。
[00107]在一些实施方案中，包括RPPX的改良释放组合物作为氧化应激的抑制剂、脂类过氧化的抑制剂在氧原子团的解毒和线粒体功能正常化中可以是有效的。氧化应激可能由氧和其他自由基的增加而导致，并且已是与致命的神经退行性紊乱肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)相关。ALS是一种进行性神经退行性紊乱，涉及大脑皮质，脑干和脊髓的运动神经元。全部ALS患者的约10％是家族性病例，其中20％在超氧化物歧化酶1(SOD-1)基因上有突变。所述SOD-1酶在家族肌萎缩性脊髓侧索硬化症(FALS)的发病和进行中可能发挥关键作用。最近的研究还将与ALS相关的过早神经元死亡与导致线粒体中能源生产途径机能异常的突变的线粒体基因相联系。
[00108]包括RPPX的改良释放组合物在对年龄相关性黄斑变性的治疗中也可能是有效的。因此，本发明的实施方案可以是适于全身给药、眼部给药或对眼睛局部给药的包括RPPX的改良释放组合物。
[00109]因此，本发明改良释放组合物的神经保护作用可以至少部分地来自普拉克索的(R)-对映异构体的能力，通过三种机理的至少一种预防神经细胞死亡。第一，普拉克索的(R)-对映异构体可能能够减少在受损的线粒体能量产生的细胞中活性氧的形成。第二，普拉克索的(R)-对映异构体可以部分地恢复降低的线粒体膜的潜能，所述潜能与阿尔兹海默氏病，帕金森氏症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症疾病相关。第三，普拉克索的(R)-对映异构体可以阻断由阿尔兹海默氏病，帕金森氏症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症和线粒体损伤的药理学模型产生的细胞死亡途径。
[00110]这几个实施方案的包括作为活性试剂的RPPX的改良释放组合物可以在氧原子团解毒和线粒体功能正常化中有效地作为氧化应激的抑制剂、脂类过氧化的抑制剂。此外，其在对受损的运动机能和退行性疾病的治疗中可能是有效的，所述退行性疾病可能影响心脏肌和横纹肌以及视网膜组织。因此，其在神经退行性疾病，例如ALS、帕金森氏症和阿尔兹海默氏病以及黄斑变性的治疗中可能是有效的。
[00111]本发明的另一个实施方案是主要由治疗有效量的RPPX和无效剂量值的PPX组成的改良释放组合物。本发明的另一实施方案是主要由治疗有效量的RPPX和NOAEL剂量值的PPX组成的改良释放组合物。本发明的另一实施方案是由治疗有效量的RPPX和无效剂量值的PPX组成的改良释放组合物。这些组合物可以优选地是治疗或药物组合物。本发明的另一实施方案是由治疗有效量的RPPX和NOAEL剂量值的PPX组成的改良释放组合物。这些组合物可以优选地是治疗或药物组合物。
[00112]另一方面，本发明提供一种改良释放片剂，包括至少约100mg的RPPX和不大于约4.5mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约150mg的RPPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约200mg的RPPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约250mg的RPPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约500mg的RPPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约1000mg的RPPX。在一些实施方案中，所述片剂包括不大于3.0mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括不大于0.1mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括不大于0.9mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括不大于0.6mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括不大于0.375mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂还包括药学上可接受的载体。
[00113]在一些实施方案中，所述改良释放片剂包括约150mg的RPPX和不大于约3.0mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约150mg的RPPX和不大于约0.1mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约150mg的RPPX和不大于约0.9mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约150mg的RPPX和不大于约0.6mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约150mg的RPPX和不大于约0.375mg的PPX。
[00114]在一些实施方案中，所述改良释放片剂包括约200mg的RPPX和不大于约3.0mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约200mg的RPPX和不大于约0.1mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约200mg的RPPX和不大于约0.9mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约200mg的RPPX和不大于约0.6mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约200mg的RPPX和不大于约0.375mg的PPX。
[00115]在一些实施方案中，所述改良释放片剂包括约250mg的RPPX和不大于约3.0mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约250mg的RPPX和不大于约0.1mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约250mg的RPPX和不大于约0.9mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约250mg的RPPX和不大于约0.6mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约250mg的RPPX和不大于约0.375mg的PPX。
[00116]在一些实施方案中，所述改良释放片剂包括约500mg的RPPX和不大于约3.0mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约500mg的RPPX和不大于约0.1mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约500mg的RPPX和不大于约0.9mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约500mg的RPPX和不大于约0.6mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约500mg的RPPX和不大于约0.375mg的PPX。
[00117]在一些实施方案中，所述改良释放片剂包括约1000mg的RPPX和不大于约3.0mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约1000mg的RPPX和不大于约0.1mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约1000mg的RPPX和不大于约0.9mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约1000mg的RPPX和不大于约0.6mg的PPX。在一些实施方案中，所述片剂包括约1000mg的RPPX和不大于约0.375mg的PPX。
[00118]所述改良释放片剂可具有针对RPPX为至少99.5％，优选地至少99.6％，优选地至少99.7％，优选地至少99.8％，优选地至少99.9％，优选地至少99.95％，或更优选地至少99.99％的手性纯度。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度为100％。在一些实施方案中，所述片剂具有针对RPPX为99.9％或更高的手性纯度。在一些实施方案中，所述片剂具有针对RPPX为99.95％或更高的手性纯度。在一些实施方案中，所述片剂具有针对RPPX为99.99％或更高的手性纯度。
[00119]另一方面，本发明提供一种改良释放胶囊剂，包括至少约100mg的RPPX和不大于约4.5mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约150mg的RPPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约200mg的RPPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约250mg的RPPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约500mg的RPPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约1000mg的RPPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括不大于3.0mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括不大于0.1mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括不大于0.9mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括不大于0.6mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括不大于0.375mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂还包括药学上可接受的载体。
[00120]在一些实施方案中，所述改良释放胶囊剂包括约150mg的RPPX和不大于约3.0mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约150mg的RPPX和不大于约0.1mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约150mg的RPPX和不大于约0.9mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约150mg的RPPX和不大于约0.6mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约150mg的RPPX和不大于约0.375mg的PPX。
[00121]在一些实施方案中，所述改良释放胶囊剂包括约200mg的RPPX和不大于约3.0mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约200mg的RPPX和不大于约0.1mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约200mg的RPPX和不大于约0.9mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约200mg的RPPX和不大于约0.6mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约200mg的RPPX和不大于约0.375mg的PPX。
[00122]在一些实施方案中，所述改良释放胶囊剂包括约250mg的RPPX和不大于约3.0mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约250mg的RPPX和不大于约0.1mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约250mg的RPPX和不大于约0.9mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约250mg的RPPX和不大于约0.6mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约250mg的RPPX和不大于约0.375mg的PPX。
[00123]在一些实施方案中，所述改良释放胶囊剂包括约500mg的RPPX和不大于约3.0mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约500mg的RPPX和不大于约0.1mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约500mg的RPPX和不大于约0.9mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约500mg的RPPX和不大于约0.6mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约500mg的RPPX和不大于约0.375mg的PPX。
[00124]在一些实施方案中，所述改良释放胶囊剂包括约1000mg的RPPX和不大于约3.0mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约1000mg的RPPX和不大于约0.1mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约1000mg的RPPX和不大于约0.9mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约1000mg的RPPX和不大于约0.6mg的PPX。在一些实施方案中，所述胶囊剂包括约1000mg的RPPX和不大于约0.375mg的PPX。
[00125]所述改良释放胶囊剂可具有针对RPPX为至少99.5％，优选地至少99.6％，优选地至少99.7％，优选地至少99.8％，优选地至少99.9％，优选地至少99.95％，或更优选地至少99.99％的手性纯度。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度是100％。在一些实施方案中，所述胶囊剂具有针对RPPX为99.9％或更高的手性纯度。在一些实施方案中，所述胶囊剂具有针对RPPX为99.95％或更高的手性纯度。在一些实施方案中，所述胶囊剂具有针对RPPX为99.99％或更高的手性纯度。
[00126]在进一步的一方面，本发明提供一种改良释放药物组合物，包括至少约25mg的RPPX和小于约4.5多巴胺能活性当量(“DAE”)。表1显示针对25mg剂量的RPPX，作为药剂中RPPX的特定手性纯度和相对结合亲合力比的函数的DAE。
[00127]在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物包括小于约1.5多巴胺能活性当量(DAE)。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物包括小于约0.15多巴胺能活性当量。这些DAE值是由如本文讨论的RPPX的无可察觉不良作用水平得到的。在一些实施方案中，所述组合物具有小于由所述MTD值或者PPX的无效剂量值计算的DAE的DAE。参考PPX的无效剂量值，在一些实施方案中，所述DAE剂量不超过约1.0，不超过约0.75，不超过约0.5，不超过约0.25，或不超过约0.125。参考MTD值，所述改良释放组合物可以具有低于4.5，低于0.9，或者低于0.6的DAE。
[00128]在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物包括至少约50mg的RPPX。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物包括至少约75mg的RPPX。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物包括至少约125mg的RPPX。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物包括至少约150mg的RPPX。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物包括至少约200mg的RPPX。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物包括至少约250mg的RPPX。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物包括至少约300mg的RPPX。在一些实施方案中，所述药物组合物包括至少约400mg的RPPX。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物包括至少约500mg的RPPX。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物包括至少约600mg的RPPX。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物包括至少约750mg的RPPX。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物包括至少约1000mg的RPPX。
[00129]在一些实施方案中，所述改良释放组合物适于口服给药。在一些实施方案中，所述组合物是固体口服剂型。在一些实施方案中，所述药物组合物是片剂。在一些实施方案中，所述药物组合物是胶囊剂。
[00130]在一些实施方案中，RPPX的量可以是从约0.01mg/kg/天到约10,000mg/kg/天，从约1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约0.1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约1,000mg/kg/天到约10,000mg/kg/天，或从约1mg/kg/天到约100mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的量可以是从约3mg/kg/天到约70mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的量可以是从约7mg/kg/天到约40mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的量可以是从约3mg/kg/天到约50mg/kg/天。在一些实施方案中，所述用量可以是10mg/天到1,500mg/天，更优选地100mg/天到600mg/天。RPPX在所述改良释放组合物中的量可优选为约50mg到约5,000mg，从约100mg到约3,000mg，从约300mg到约1,500mg，从约500mg到约1,000mg。在一些实施方案中，RPPX在所述改良释放组合物中的量可以是从约50mg到约5,000mg，从约100mg到约5,000mg，从约200mg到约5,000mg，从约250mg到约5,000mg，从约300mg到约5,000mg，从约400mg到约5,000mg，从450mg到约5,000mg，从约200mg，到约3,000mg，从约250mg到约3,000mg，从约300mg到约3,000mg，从约400mg到约3,000mg，从450mg到约3,000mg，从约100mg到约1,000mg，从约200mg到约1,000mg，从约250mg到约1,000mg，从约300mg到约1,000mg，从约400mg到约1,000mg，从约600mg到约1,000mg，或从450mg到约1,000mg。在一些实施方案中，RPPX的量为从约600mg到约900mg。在一些实施方案中，RPPX的量为从约50mg到约5000mg。在一些实施方案中，RPPX的量为从约100mg到约3000mg。在一些实施方案中，RPPX的量为从约300mg到约1500mg。在一些实施方案中，RPPX的量为从约500mg到约1000mg。在一些实施方案中，所述组合物适于口服给药。在一些实施方案中，所述组合物是固体口服剂型.
[00131]所述改良释放组合物可具有针对RPPX为至少99.5％，优选地至少99.6％，优选地至少99.7％，优选地至少99.8％，优选地至少99.9％，优选地至少99.95％，或更优选地至少99.99％的手性纯度。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度是100％。在一些实施方案中，所述改良释放组合物具有针对RPPX为99.9％或更高的手性纯度。在一些实施方案中，所述改良释放组合物具有针对RPPX为99.95％或更高的手性纯度。在一些实施方案中，所述改良释放组合物具有针对RPPX为99.99％或更高的手性纯度。
[00132]另一方面，本发明提供至少约25mg的RPPX的RPPX的首日剂量。在一些实施方案中，所述首日剂量包括至少约50mg的RPPX。在一些实施方案中，所述首日剂量包括至少约75mg的RPPX。在一些实施方案中，所述首日剂量包括至少约125mg的RPPX。在一些实施方案中，所述首日剂量包括至少约150mg的RPPX。在一些实施方案中，所述首日剂量包括至少约200mg的RPPX。在一些实施方案中，所述首日剂量包括至少约300mg的RPPX。在一些实施方案中，所述首日剂量包括至少约400mg的RPPX。在一些实施方案中，所述首日剂量包括至少约500mg的RPPX。在一些实施方案中，所述首日剂量包括至少约600mg的RPPX。在一些实施方案中，所述首日剂量包括至少约750mg的RPPX。在一些实施方案中，所述首日剂量包括至少约1000mg的RPPX。在一些实施方案中，所述首日剂量包括从约600mg到约900mg的RPPX。
[00133]在一些实施方案中，RPPX的首日剂量值可以是从约0.01mg/kg/天到约10,000mg/kg/天，从约1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约0.1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约1,000mg/kg/天到约10,000mg/kg/天，或从约1mg/kg/天到约100mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的首日剂量值可以是从约3mg/kg/天到约70mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的首日剂量值可以是从约7mg/kg/天到约40mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的首日剂量值可以是从约3mg/kg/天到约50mg/kg/天。在一些实施方案中，所述首日剂量值可以是10mg/天到1,500mg/天，更优选地100mg/天到600mg/天。所述改良释放组合物中RPPX的首日剂量值可优选为约50mg到约5,000mg，从约100mg到约3,000mg，从约300mg到约1,500mg，从约500mg到约1,000mg。在一些实施方案中，所述改良释放组合物中RPPX的首日剂量值可以是大约从约25mg到约5,000mg，从约50mg到约5,000mg，从约100mg到约5,000mg，从约200mg到约5,000mg，从约250mg到约5,000mg，从约300mg到约5,000mg，从约400mg到约5,000mg，从450mg到约5,000mg，从约200mg，到约3,000mg，从约250mg到约3,000mg，从约300mg到约3,000mg，从约400mg到约3,000mg，从450mg到约3,000mg，从约100mg到约1,000mg，从约200mg到约1,000mg，从约250mg到约1,000mg，从约300mg到约1,000mg，从约400mg到约1,000mg，从约600mg到约1,000mg，或从450mg到约1,000mg。在一些实施方案中，RPPX的首日剂量值为从约600mg到约900mg。在一些实施方案中，RPPX的首日剂量值为从约50mg到约5000mg。在一些实施方案中，RPPX的首日剂量值为从约100mg到约3000mg。在一些实施方案中，RPPX的首日剂量值为从约300mg到约1500mg。在一些实施方案中，RPPX的首日剂量值为从约500mg到约1000mg。
[00134]所述改良释放组合物可具有针对RPPX为至少99.5％，优选地至少99.6％，优选地至少99.7％，优选地至少99.8％，优选地至少99.9％，优选地至少99.95％，或更优选地至少99.99％的手性纯度。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度是100％。在一些实施方案中，所述组合物具有针对RPPX为99.9％或更高的手性纯度。在一些实施方案中，所述组合物具有针对RPPX为99.95％或更高的手性纯度。在一些实施方案中，所述组合物具有针对RPPX为99.99％或更高的手性纯度。
[00135]在一些实施方案中，所述改良释放组合物适于口服给药。在一些实施方案中，所述组合物是固体口服剂型。在一些实施方案中，所述药物组合物是片剂。在一些实施方案中，所述药物组合物是胶囊剂。
[00136]在另一方面，本发明提供包括从约占所述配方从约20％到约50％重量的量的微晶纤维素；占所述配方从约10％到约30％重量的量的甘露糖醇；占所述配方从约2％到约6％重量的量的交聚维酮；占所述组合物从约0.01％到约2％重量的量的硬脂酸镁以及RPPX的改良释放药物配方。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物包括占所述配方从约20％到约50％重量的量的稀释剂；可选地，占所述配方从约10％到30％重量的量的第二稀释剂；可选地，占所述配方约2％到6％的量的崩解剂；可选地，占所述组合物从约0.01％到约2％的润滑剂以及RPPX。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物包括微晶纤维素、甘露糖醇、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁，或其组合。在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体包括微晶纤维素、甘露糖醇或其组合，以及进一步可选地包括交联羧甲纤维素钠或硬脂酸镁，或者其组合。
[00137]所述改良释放配方可具有针对RPPX为至少99.5％，优选地至少99.6％，优选地至少99.7％，优选地至少99.8％，优选地至少99.9％，优选地至少99.95％，或更优选地至少99.99％的手性纯度。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度是100％。在一些实施方案中，所述配方具有针对RPPX为99.9％或更高的手性纯度。在一些实施方案中，所述配方具有针对RPPX为99.95％或更高的手性纯度。在一些实施方案中，所述配方具有针对RPPX为99.99％或更高的手性纯度。
[00138]改良释放配方中RPPX的量可优选为约50mg到约5,000mg，从约100mg到约3,000mg，从约300mg到约1,500mg，从约500mg到约1,000mg。在一些实施方案中，所述配方中RPPX的首日剂量值可以是从约50mg到约5,000mg，从约100mg到约5,000mg，从约200mg到约5,000mg，从约250mg到约5,000mg，从约300mg到约5,000mg，从约400mg到约5,000mg，从450mg到约5,000mg，从约200mg，到约3,000mg，从约250mg到约3,000mg，从约300mg到约3,000mg，从约400mg到约3,000mg，从450mg到约3,000mg，从约100mg到约1,000mg，从约200mg到约1,000mg，从约250mg到约1,000mg，从约300mg到约1,000mg，从约400mg到约1,000mg，从约600mg到约1,000mg，或从450mg到约1,000mg。在一些实施方案中，所述RPPX的配方是从约600mg到约900mg。
[00139]在一些实施方案中，本发明提供一种改良释放药物组合物，包括从约占所述组合物从约20％到约50％重量的量微晶纤维素；占所述组合物从约10％到约30％重量的量的甘露糖醇；占所述组合物从约2％到约6％重量的量的交聚维酮；占所述组合物从约0.01％到约2％重量的量的硬脂酸镁，以及RPPX的药物组合物。在一些实施方案中，所述改良释放组合物适于口服给药。在一些实施方案中，所述组合物是固体口服剂型。
[00140]所述改良释放组合物可具有针对RPPX为至少99.5％，优选地至少99.6％，优选地至少99.7％，优选地至少99.8％，优选地至少99.9％，优选地至少99.95％，或更优选地至少99.99％的手性纯度。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度是100％。在一些实施方案中，所述组合物具有针对RPPX为99.9％或更高的手性纯度。在一些实施方案中，所述组合物具有针对RPPX为99.95％或更高的手性纯度。在一些实施方案中，所述组合物具有针对RPPX为99.99％或更高的手性纯度。
[00141]所述改良释放组合物中RPPX的量可优选为约50mg到约5,000mg，从约100mg到约3,000mg，从约300mg到约1,500mg，从约500mg到约1,000mg。在一些实施方案中，所述改良释放组合物中RPPX的首日剂量值可以是大约从约25mg到约5,000mg，从约50mg到约5,000mg，从约100mg到约5,000mg，从约200mg到约5,000mg，从约250mg到约5,000mg，从约300mg到约5,000mg，从约400mg到约5,000mg，从450mg到约5,000mg，从约200mg，到约3,000mg，从约250mg到约3,000mg，从约300mg到约3,000mg，从约400mg到约3,000mg，从450mg到约3,000mg，从约100mg到约1,000mg，从约200mg到约1,000mg，从约250mg到约1,000mg，从约300mg到约1,000mg，从约400mg到约1,000mg，从约600mg到约1,000mg，或从450mg到约1,000mg。在一些实施方案中，RPPX的量是从约600mg到约900mg。在一些实施方案中，本发明还提供包括具有约25神经保护活性当量，并小于约4.5多巴胺能活性当量的包括RPPX的改良释放药物组合物。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物具有小于约1.5多巴胺能活性当量。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物具有小于约0.15多巴胺能活性当量。
[00142]在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物具有至少约50，至少约75，至少约125，至少约150，至少约200，至少约300，至少约400，至少约500，至少约750，至少约750，或至少约100神经保护活性当量。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物具有从约50到约5,000，从约100到约3,000，从约300到约1,500，从约500到约1,000，从约25到约5,000，从约100到约5,000，从约200到约5,000，从约250到约5,000，从约300到约5,000，从约400到约5,000，从450到约5,000，从约200，到约3,000，从约250到约3,000，从约300到约3,000，从约400到约3,000，从450到约3,000，从约100到约1,000，从约200到约1,000，从约250到约1,000，从约300到约1,000，从约400到约1,000，从约600到约1,000，从450到约1,000，或从约600到约900神经保护活性当量。
[00143]在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物具有从约50到约5,000神经保护活性当量；以及小于从约1.5多巴胺能活性当量。在一些实施方案中，所述药物组合物具有约100到约3,000神经保护活性当量；以及小于从约1.5多巴胺能活性当量。在一些实施方案中，所述药物组合物具有约200到约3,000神经保护活性当量；以及小于从约1.5多巴胺能活性当量。在一些实施方案中，所述药物组合物具有约300到约1,500神经保护活性当量；以及小于从约1.5多巴胺能活性当量。在一些实施方案中，所述药物组合物具有约500到约1,000神经保护活性当量；以及小于从约1.5多巴胺能活性当量。在一些实施方案中，所述药物组合物具有约50到约5,000神经保护活性当量；以及小于从约0.15多巴胺能活性当量。在一些实施方案中，所述药物组合物具有约100到约3,000神经保护活性当量；以及小于从约0.15多巴胺能活性当量。在一些实施方案中，所述药物组合物具有约200到约3,000神经保护活性当量；以及小于从约0.15多巴胺能活性当量。在一些实施方案中，所述药物组合物具有约300到约1,500神经保护活性当量；以及小于从约0.15多巴胺能活性当量。在一些实施方案中，所述药物组合物具有约500到约1,000神经保护活性当量；以及小于从约0.15多巴胺能活性当量。
[00144]在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物是固体口服剂型。在一些实施方案中，所述药物组合物是片剂。在一些实施方案中，所述药物组合物是胶囊剂。
[00145]延长释放制剂。许多活性药物试剂，包含药物和前药，已被配制为口服递送剂型，在一时间段期间提供该试剂的有效持续释放(或称为缓慢释放或延长释放)，以允许每天一次给药。用于配制此剂型的周知体系涉及包括所述试剂被分散于其中的亲水性聚合物的骨架(matrix)；所述试剂随骨架的溶解或腐蚀在一时间段期间被释放到胃肠道。包括这样的骨架体系的持续释放剂型被方便地制备为压制片剂，通常描述为“骨架片”。
[00146]在水中具有相对地高溶解度，举例来说约10mg/ml或更大的溶解度，的药物和前药，给希望提供持续释放剂型的配方设计师带来挑战，并且溶解度越大挑战也越大。这些挑战在普拉克索二盐酸化物的例子中被很好地举例说明，所述普拉克索的二盐酸化物在水中具有约200mg/ml的溶解度。
[00147]针对立即释放的普拉克索二盐酸化物片剂的每天三次定量给药方案被良好耐受，但如果每天一次的方案可能的话，患者的遵从将会大大改善。
[00148]所述延长释放制剂通常被制备为扩散或渗透系统，举例来说，如在“雷明顿——药学的科学与实践(Remington-The Science and Practice of Pharmacy)”(第20版，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，Md.，2000)中所描述的。扩散系统典型地由两类装置组成，储存装置和骨架装置，两者均在本领域为周知的并被描述。所述骨架装置通常通过用缓慢溶解的聚合物载体将药物压制成片剂形式而制备。用于骨架装置的制备的三种主要类型的材料为不溶性塑料，亲水性聚合物，和脂肪族化合物。塑料骨架包含，但不限于，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，聚氯乙烯和聚乙烯。亲水性聚合物包含，但不限于，甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和CARBOPOL934，以及聚环氧乙烷。脂肪族化合物包含，但不限于，各种蜡例如巴西棕榈蜡(carnaubawax)和甘油三硬脂酸酯。
[00149]可替代地，延长释放制剂可使用渗透系统或通过向所述剂型施用半透包衣而制备。在后者的情况，期望的药物释放特性可通过以适当的比例结合低渗透和高渗透包衣材料而达到。
[00150]可用在本发明的RPPX的改良释放制剂的某些实施方案中的一个示例性延长释放制剂在题为“普拉克索的持续释放片剂组合物(Sustained-release tablet composition ofpramipexole)”的美国公开号20050226926中公开，该公开描述了可口服递送的片剂形式的持续释放药物组合物，包括分散在骨架中的PPX的水溶性盐，所述骨架包括在固体部分代表所述片剂的亲水性聚合物和具有至少约0.15kN cm^-2的拉伸强度的淀粉，该公开通过引用被整体并入本文。可用于本发明的RPPX的改良释放制剂的某些实施方案的另一个示例性延长释放制剂在题为“含有普拉克索或其药学上可接受的盐的延长释放小丸配方(Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptablesalt thereof)”的美国公开号20060051419中公开，该公开描述了含有PPX或其药学上可接受的盐的延长释放小丸配方，其制造及使用方法，所述公开通过引用被整体并入本文。
[00151]人们相信提供这样的持续释放口服剂型是尤其期望的，所述持续释放口服剂型在一延长的时间段期间以基本恒定的释放速率提供药物释放。以此方式，对于许多药物，其血药浓度因药物释放开始而在一短的时间段期间初始上升，并然后因药物释放以恒定速率继续而在一延长的时间段期间保持基本恒定。对于许多药物，该基本恒定的血药浓度与在持久的治疗周期上基本恒定的药效有关联。此外，由于避免了初始相对地高峰血药浓度，副作用不再是问题。相应地，恒定释放剂型的优点包括减少了一定时间需要被给予的药剂数量，并提供所述药物更好的期望和非期望药理作用平衡。
[00152]尤其渗透剂型，已在延长的时间段期间提供药物的恒定释放上显著成功。渗透剂型，通常，利用渗透压以，至少部分地通过半透间壁，产生用于吸收流体到形成的间隔的驱动力，所述半透间壁允许流体自由扩散，而不允许药物或一种或多种渗透试剂(如果有的话)自由扩散。药物释放的基本恒定的速率可通过设计所述系统以提供相对地恒定的渗透压，和具有针对所述药物制剂适当的离去机制(exit methods)以允许所述药物知己以相应于流体被吸收的速率被释放而达到，所述流体被吸收的速率是由于相对恒定的渗透压。渗透系统的显著优点在于操作不依赖于pH，并因此贯穿整个延长的时间段期间以渗透决定(osmotically-determined)的速率继续，即使所述剂型经过胃肠道并遭遇具有显著不同的pH值的不同的微环境。
[00153]惊人地简单却高效的渗透装置是本领域已知的，所述渗透装置包括与赋形剂混合的药物，可选地在其间隔中包含一种或更多种渗透活性组分。尽管对于许多药物有效，这些装置中的释放速率常常随时间衰减，且所述药物负载的完全递送可能不发生。渗透装置的更为精密的类型在由半透壁形成的间隔中包括两个组分层。一个组分层包括与赋形剂混合的药物，可选地包含一种或更多种渗透活性组分，所述渗透活性组分将在起间隔中形成可递送药物制剂，以及第二个组分层包括一种或更多种渗透活性组分，而不包含药物。所述第二个组分层中的一种或更多种渗透活性组分典型地包括促渗透聚合物(osmopolymerys)，所述促渗透聚合物具有相对地大分子量，并在吸收流体时表现“溶胀”，使得这些组分不发生通过药物制剂的离去机制的释放。所述第二组分层被称为“推进(push)”层，由于在吸收流体时，所述一种或更多种促渗透聚合物溶胀并推挤所述第一组分层的可递送药物制剂，以由此帮助所述药物制剂以基本恒定的速率释放。上述装置从，举例来说，以下由Alza公司拥有的美国专利已知：美国专利号4,327,725；4,612,008；4,783；337；and 5,082,668，所述专利的每一个通过引用被整体并入本文。其他采用的适当的制剂，举例来说，Alza公司的Oros^TM持续释放技术平台在，举例来说，美国专利号6,919,373；6,930,129；5,024,843；5,091,190；5,545413；5,591,454；5,674,895；5,840,754；5,912,268；6,262,115；以及6,919,092中被描述，所述平台可在RPPX的改良释放制剂中有用。
[00154]以上描述的具有不同药物释放机制的装置可被组合为包括单次或多次单位的最终剂型。多次单位的实施例包括含有片剂、小珠(bead)、细粒(granule)等的多层片剂和胶囊剂。
[00155]立即释放部分(portion)可通过使用包衣或压制过程在所述延长释放芯顶部(top)施用立即释放层的方法，或者以多次单位体系，例如含有延长和立即释放小珠的胶囊剂的方法，被添加到所述延长释放体系。
[00156]含有亲水性聚合物的延长释放片剂通过本领域通常已知的技术被制备，例如直接压制，湿法制粒，或干法制粒过程。其制剂常常并入聚合物、稀释剂、粘合剂和润滑剂以及活性药物成分。常用的稀释剂包含惰性粉末化物质，例如许多不同种类的淀粉，粉末化纤维素，特别地结晶和微晶纤维素，糖类例如果糖、甘露糖醇和蔗糖，谷物面粉以及类似的可食用粉末的任何。典型的稀释剂包含，举例来说，各种类型的淀粉，乳糖、甘露糖醇、高岭土，磷酸钙或硫酸钙，无机盐例如氯化钠以及粉末化糖类。粉末化纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂包含例如淀粉，明胶和糖类例如乳糖，果糖，和蔗糖的物质。天然的与合成的胶，包含阿拉伯胶(acacia)，海藻酸盐(alginates)，甲基纤维素，和聚乙烯吡咯烷，也可以被使用。聚乙二醇，亲水性聚合物，乙基纤维素和蜡类也可用作粘合剂。润滑剂在片剂配方中是必需的，以防止所述片剂和冲头粘在模具中。所述润滑剂选自如滑石，硬脂酸镁和硬脂酸钙，硬脂酸以及氢化植物油的滑的固体。
[00157]含有蜡材料的延长释放片剂通常使用本领域已知的方法制备，例如直接混和法，冻凝法，以及水分散法。在冻凝法中，所述药物被与蜡材料混合并被喷雾冻凝或冻凝，筛过，并加工。
[00158]改良或延长释放透皮制剂(transdermal formulation)。透皮剂型对于活性试剂的定时释放(timed-release)和持续释放是尤其有用的。用于递送多种多样的药物或其他有益试剂的透皮系统在美国专利号3,598,122；3,598,123；3,731,683；3,797,494；4,031,894；4,144,317；4,201,211；4,286,592；4,314,557；4,379,454；4,435,180；4,559,222；4,568,343；4,573,995；4,588,580；4,645,502；4,698,062；4,704,282；4,725,272；4,781,924；4,788,062；4,816,258；4,849,226；4,904,475；4,908,027；4,917,895；4,938,759；4,943,435；5,004,610；5,071,656；5,122,382；5,141,750；5,284,660；5,314,694；5,342,623；5,411,740；5,635,203，20080026043；以及20080020028中被描述，所述专利通过引用被整体并入本文。最常见的透皮剂型是使用储液罐(fluid reservoir)或压敏胶分散型(drug-in-adhesive)骨架系统的扩散驱动透皮系统(尤其以贴膏的形式)。其他的透皮剂型包含，但不限于，局部凝胶，洗液，软膏，粘膜系统和装置，以及离子导入(电扩散)递送系统。参见，举例来说，授予Aungst等人的美国专利号4,626,539，公开了据称对阿片到哺乳动物循环系统的透皮递送有用的药物组合物；授予Chien等人的美国专利号4,806,341，公开了包括背层，粘着聚合物层，以及含有吗啡烷麻药性止痛剂或拮抗剂的固体聚合物骨架的邻接层，以及皮肤穿透促进剂的透皮吸收剂量单位；以及授予Sharma等人的美国专利号5,069,909，公开了用于使用透皮递送从层积复合贴膏持续给药叔丁啡的方法。授予Yamanaka等人的美国专利号5,830,497公开了作为用于经皮(percutaneosu)吸收剂型的药膏组合物，所述组合物含有(1)一碱性药物和一酸性物质；(2)一碱性药物的盐和一碱性物质；或(3)一碱性药物和一碱性药物的盐的任一个。授予Cubbage等人的美国专利号5,804,215公开了针对含有药剂的透皮贴膏的处理系统，所述药剂包括粘着剂包覆的、弹性、防撕裂基质。所使用的透皮贴膏据称粘着到所述基质从而封装并阻止接近透皮贴膏。橡胶基粘着剂被公开为优选的。
[00159]所述改良释放制剂也可以与其他活性化合物被附加地给予，所述活性化合物例如镇痛药、消炎药、退热剂、抗抑郁剂、抗癫痫剂、抗组胺剂、抗偏头疼药、抗毒蕈碱药、抗焦虑药、镇静药、安眠药、抗精神病药、支气管扩张剂、抗哮喘药、心血管药物、类固醇药、多巴胺能的或其他多巴胺激动剂(包括但不限于)：Requip IR(罗匹尼罗)、Stalevo(卡比多巴、左多巴、恩托卡朋)、COMtan(恩托卡朋)、Eldepryyl(司来吉兰)、Neupro(罗替戈汀)、以及Azilect(雷沙吉兰)、电解质、胃肠药物、肌肉松弛剂、营养剂、维生素、拟副交感神经剂、兴奋剂、减食欲剂以及抗嗜睡剂。本发明所述的化合物也可与其他活性成分组合给予，所述活性成分例如，举例来说，辅药，蛋白酶抑制剂，或其他可配伍的药物或化合物，这样的组合被看做在达到本文描述的放法的期望效果中时期望的或有益的。通过辅助给药意指，化合物以相同剂型同时给药，以不同剂型同时给药，以及化合物的单独给药。
制造改良释放制剂的方法
[00160]如将被本领域技术人员所理解并如在相关文字及文献中所描述的，许多方法可用于制备提供各种药物释放特性的含药物片剂、小珠、细粒或颗粒。这样的方法包含，但不限于，以下：用适当的包衣材料包覆药物或含药物组合物，典型地尽管非必须地包括聚合材料，增加药物颗粒尺寸、将药物放置于骨架中，以及用适当的复合试剂形成药物的复合物。
[00161]用于制备延长释放片剂的优选的方法是通过压制含药物共混物，例如使用直接共混、湿法制粒或干法制粒过程制备的颗粒共混物。延长释放片剂还可以以含有适当的水溶性润滑剂的湿物料开始，被模制而非压制。然而，片剂优选地使用压制而非模制制造。用于形成延长释放的含药物共混物的优选的方法是将药物颗粒直接与一种或更多种赋形剂共混，所述赋形剂例如稀释剂(或填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和着色剂。作为直接共混的替换，含药物共混物可以通过使用湿法制粒或干法制粒过程制备。含有活性试剂的小珠也可以通过许多传统技术的任一种制备，典型地从流体分散(fluiddispersion)开始。举例来说，用于制备含药物小珠的典型方法涉及将活性试剂分散或溶于含有药物赋形剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、滑石、金属硬脂酸盐、二氧化硅、增塑剂或类似物)的包衣悬浮物或溶液中。该掺合物用于包覆小珠芯，例如具有大致为60到20目的尺寸的糖球(或所谓的“non-pareil”)。
[00162]用于制备药物小珠的替换的过程是通过将药物与一种或更多种药学上可接受的赋形剂混合，所述赋形剂例如微晶纤维素，乳糖，纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，滑石，硬脂酸镁，崩解剂，等等，挤压所述混和物，将所述挤出物滚圆，干燥并可选地包覆以形成立即释放小珠。
治疗、使用的方法以及用于使用的组合物和化合物
[00163]另一方面，本发明提供通过给予治疗有效量的RPPX用于治疗神经退行性疾病的方法。根据此实施方案，RPPX可以通过与一种或更多种药学上可接受的载体结合而配制为改良释放药物或治疗组合物。实施方案包括可以口服给药的改良释放药物或治疗组合物，优选地作为固体口服剂，并且更优选地作为可以是胶囊剂或片剂的固体口服剂。在优选的实施方案中，所述改良释放药物或治疗组合物被配制为在口服给药途径中使用的片剂或胶囊剂型。所述组合物和在这样的配方中的非活性成分的量可取决于活性成分的量，以及所述片剂或胶囊剂的尺寸和形状。本领域技术人员可容易地认识到理解这些参数。治疗有效量的RPPX作为氧化应激的抑制剂，脂类过氧化的抑制剂或在氧原子团的解毒中，或作为细胞死亡途径的抑制剂可以是有效的。
[00164]在一些实施方案中，RPPX的治疗有效量可以是从约0.01mg/kg/天到约10,000mg/kg/天，从约1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约0.1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约1,000mg/kg/天到约10,000mg/kg/天，或从约1mg/kg/天到约100mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的治疗有效量可以是从约3mg/kg/天到约70mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的治疗有效量可以是从约7mg/kg/天到约40mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的治疗有效量可以是从约3mg/kg/天到约50mg/kg/天。在一些实施方案中，所述用量可以是10mg/天到1,500mg/天，更优选地100mg/天到600mg/天。在一些实施方案中，RPPX的治疗有效量可以是从约50mg到约5,000mg，从约100mg到约3,000mg，优选地从约300mg到约1,500mg，或更优选地从约500mg到约1,000mg。在一些实施方案中，RPPX的治疗有效量可以是从约50mg到约5,000mg，从约100mg到约5,000mg，从约200mg到约5,000mg，从约250mg到约5,000mg，从约300mg到约5,000mg，从约400mg到约5,000mg，从450mg到约5,000mg，从约200mg到约3,000mg，从约250mg到约3,000mg，从约300mg到约3,000mg，从约400mg到约3,000mg，从450mg到约3,000mg，从约100mg到约1,000mg，从约200mg到约1,000mg，从约250mg到约1,000mg，从约300mg到约1,000mg，从约400mg到约1,000mg，从约600mg到约1,000mg，或从450mg到约1,000mg。在一些实施方案中，RPPX的治疗有效量是从约600mg到约900mg。
[00165]所述实施方案可具有针对RPPX为至少99.5％，优选地至少99.6％，优选地至少99.7％，优选地至少99.8％，优选地至少99.9％，优选地至少99.95％以及更优选地至少99.99％的手性纯度。在优选的实施方案中，针对普拉克索的R(+)对映异构体的手性纯度可以是100％。
[00166]在进一步的方面，本发明还提供在需要的患者中治疗急性神经退行性疾病的方法，包括给予患者约50mg到约5,000mg的一日剂量值的RPPX。在一些实施方案中，本发明提供为用于在患者中急性神经退行性紊乱的治疗方法的药剂的制备提供约50mg到约5,000mg的一日剂量值的RPPX的使用。在另一方面，本发明为在患者中急性神经退行性紊乱的治疗方法中的使用提供约50mg到约5,000mg的一日剂量值的RPPX。
[00167]在一些实施方案中，所述急性神经退行性疾病选自中风、神经外伤、急性代谢障碍、脑性癫痫发作后遗症、癫痫持续状态和急性脑炎。
[00168]在一些实施方案中，所述患者是初次治疗的患者。
[00169]在一些实施方案中，RPPX的一日剂量值可以是从约0.01mg/kg/天到约10,000mg/kg/天，从约1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约0.1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约1,000mg/kg/天到约10,000mg/kg/天，或从约1mg/kg/天到约100mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的一日剂量值可以是从约3mg/kg/天到约70mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的一日剂量值可以是从约7mg/kg/天到约40mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的一日剂量值可以是从约3mg/1kg/天到约50mg/kg/天。在一些实施方案中，所述一日剂量值可以是10mg/天到1,500mg/天，更优选地100mg/天到600mg/天。在一些实施方案中，RPPX的一日剂量值是从约50mg到约5,000mg，从约100mg到约3,000mg，从约300mg到约1,500mg，或从约500mg到约1,000mg。在一些实施方案中，RPPX的一日剂量值使从约50mg到约5,000mg，从约100mg到约5,000mg，从约200mg到约5,000mg，从约250mg到约5,000mg，从约300mg到约5,000mg，从约400mg到约5,000mg，从450mg到约5,000mg，从约200mg到约3,000mg，从约250mg到约3,000mg，从约300mg到约3,000mg，从约400mg到约3,000mg，从450mg到约3,000mg，从约100mg到约1,000mg，从约200mg到约1,000mg，从约250mg到约1,000mg，从约300mg到约1,000mg，从约400mg到约1,000mg，从约600mg到约1,000mg，或从450mg到约1,000mg。在一些实施方案中，RPPX的一日剂量值是从约600mg到约900mg。在一些实施方案中，所述一日剂量值是从约500mg到约1,000mg的RPPX。在一些实施方案中，一日剂量值是从约50mg到约5,000mg的RPPX。在一些实施方案中，所述一日剂量值是从约100mg到约3,000mg的RPPX。在一些实施方案中，一日剂量值是从约200mg到约3,000mg的RPPX。在一些实施方案中，一日剂量值是从约300mg到约1,500mg的RPPX。在一些实施方案中，一日剂量值是从约500mg到约1,000mg的RPPX。
[00170]在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度是99.5％，或更高。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度是99.6％，或更高。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度是99.7％，或更高。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度是99.8％，或更高。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度是99.9％，或更高。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度是99.95％，或更高。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度是99.99％或更高。
[00171]在一些实施方案中，所述一日剂量值还包括无可察觉不良作用水平量的PPX。在一些实施方案中，所述PPX的无可察觉有效剂量值是每天低于4.5mg，低于1.5mg，或低于0.15mg。
[00172]在一些实施方案中，所述一日剂量值还包括无效剂量值的PPX。在一些实施方案中，所述PPX的无效剂量值是不超过每天1.0mg的总剂量的值。在一些实施方案中，所述PPX的无效剂量值是不超过0.75mg/天、0.5mg/天、0.25mg/天、0.125mg/天的总剂量的值。在一些实施方案中，所述PPX的无效剂量值不超过0.125mg/天的总剂量。
[00173]在本发明所述方法的一些实施方案中，所述一目剂量值是约100mg到约3,000mg的RPPX并且针对RPPX的手性纯度是99.95％或更高。
[00174]在本发明所述方法的一些实施方案中，所述一日剂量值是从约200到约3,000mg的RPPX并且针对RPPX的手性纯度是99.95％或更高。
[00175]在本发明所述方法的一些实施方案中，所述一目剂量值是从约300到约1,500mg的RPPX并且针对RPPX的手性纯度是99.95％或更高。
[00176]在本发明所述方法的一些实施方案中，所述一日剂量值是从约500mg到约1,000mg的RPPX并且针对RPPX的手性纯度是99.95％或更高。
[00177]在本发明所述方法的一些实施方案中，所述一日剂量值是从约100mg到3,000mg的RPPX并且所述一日剂量值还包括小于约0.05mg的PPX。
[00178]在本发明所述方法的一些实施方案中，所述一日剂量值是从约200mg到约3,000mg的RPPX并且所述一日剂量值还包括小于约0.05mg的PPX。
[00179]在本发明所述方法的一些实施方案中，所述一日剂量值是从约300到约1,500mg的RPPX并且所述一日剂量值还包括小于约0.05mg的PPX。
[00180]在本发明所述方法的一些实施方案中，所述一日剂量值是从约500mg到约1,000mg的RPPX并且所述一日剂量值还包括小于约0.05mg的PPX。
[00181]在另一个实施方案中，本文描述的每个方法的实施方案中的RPPX作为改良释放药物组合物给予。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物是片剂。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物是胶囊剂。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物包括药学上可接受的载体。
[00182]在本文中为了简洁的原因分开描述的针对疾病状态、患者类型(初次治疗或非初次治疗)、一日剂量值、无可察觉不良作用水平剂量值、无效剂量值以及针对本发明方法的手性纯度的实施方案可以以任何合适的组合结合。本文针对方法描述的任何实施方案也可以用于针对在急性神经退行性紊乱的治疗方法中的药剂制备，或者针对在急性神经退行性紊乱的治疗方法中使用一日剂量的RPPX的用途中。
[00183]在另一方面，本发明进一步提供在需要的患者中治疗慢性神经退行性疾病的方法，包括给予患者约50mg到约5,000mg的一日剂量值的RPPX。在一些实施方案中，本发明为用于在患者中慢性神经退行性紊乱的治疗方法的药剂的制备提供约50mg到约5,000mg的一日剂量值的RPPX的使用。在一些实施方案中，本发明为用于在患者中慢性神经退行性紊乱的治疗方法的药剂的制备提供约50mg到约5,000mg的一日剂量值的RPPX。
[00184]在一些实施方案中，所述慢性神经退行性疾病选自原发性神经退行性疾病、亨廷顿舞蹈病、代谢致神经损伤、阿尔茨海默型老年痴呆症、年龄相关认知功能障碍、血管性痴呆症、多发梗塞性痴呆、路易体痴呆症、神经退行性痴呆症、神经退行性运动障碍、共济失调、弗里德里希共济失调、多发性硬化症、脊髓性肌萎缩症、原发性脊髓侧索硬化症、癫痫症、运动神经元紊乱或疾病、炎症性脱髓鞘性紊乱、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、肝性脑病和慢性脑炎。
[00185]在一些实施方案中，所述患者是初次治疗的患者。
[00186]在一些实施方案中，RPPX的一日剂量值可以是从约0.01mg/kg/天到约10,000mg/kg/天，从约1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约0.1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天，从约1,000mg/kg/天到约10,000mg/kg/天，或从约1mg/kg/天到约100mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的一日剂量值可以是从约3mg/kg/天到约70mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的一日剂量值可以是从约7mg/kg/天到约40mg/kg/天。在一些实施方案中，RPPX的一日剂量值可以是从约3mg/kg/天到约50mg/kg/天。在一些实施方案中，所述一日剂量值可以是10mg/天到1,500mg/天，更优选地100mg/天到600mg/天。在一些实施方案中，RPPX的一日剂量值是从约50mg到约5,000mg，从约100mg到约3,000mg，从约300mg到约1,500mg，或从约500mg到约1,000mg。在一些实施方案中，RPPX的一日剂量值是从约50mg到约5,000mg，从约100mg到约5,000mg，从约200mg到约5,000mg，从约250mg到约5,000mg，从约300mg到约5,000mg，从约400mg到约5,000mg，从450mg到约5,000mg，从约200mg到约3,000mg，从约250mg到约3,000mg，从约300mg到约3,000mg，从约400mg到约3,000mg，从450mg到约3,000mg，从约100mg到约1,000mg，从约200mg到约1,000mg，从约250mg到约1,000mg，从约300mg到约1,000mg，从约400mg到约1,000mg，从约600mg到约1,000mg，或从450mg到约1,000mg。在一些实施方案中，RPPX的一日剂量值是从约600mg到约900mg。在一些实施方案中，所述一日剂量值是从约500mg到约1,000mg的RPPX。在一些实施方案中，一日剂量值是从约50mg到约5,000mg的RPPX。在一些实施方案中，一日剂量值是从约100mg到约3,000mg的RPPX。在一些实施方案中，一日剂量值是从约200mg到约3,000mg的RPPX。在一些实施方案中，一日剂量值是从约300mg到约1,500mg的RPPX。在一些实施方案中，所述一日剂量值是从约500mg到约1,000mg的RPPX。
[00187]在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度是99.5％，或更高。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度是99.6％，或更高。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度是99.7％，或更高。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度是99.8％，或更高。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度是99.9％，或更高。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度是99.95％，或更高。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度是99.99％或更高。
[00188]在一些实施方案中，所述一日剂量值还包括无可察觉不良作用水平量的PPX。在一些实施方案中，所述PPX的无可察觉有效剂量值是低于每天4.5mg，低于1.5mg，或低于0.15mg。
[00189]在一些实施方案中，所述一日剂量值还包括无效剂量值的PPX。在一些实施方案中，所述PPX的无效剂量值是不超过每天1.0mg的总剂量的值。在一些实施方案中，所述PPX的无效剂量值是不超过0.75mg/天、0.5mg/天、0.25mg/天、0.125mg/天的总剂量的值。在一些实施方案中，所述PPX的无效剂量值不超过0.125mg/天的总剂量。
[00190]在本发明所述方法的一些实施方案中，所述一日剂量值是约100mg到约3,000mg的RPPX并且针对RPPX的手性纯度是99.95％或更高。
[00191]在本发明所述方法的一些实施方案中，所述一日剂量值是从约200到约3,000mg的RPPX并且针对RPPX的手性纯度是99.95％或更高。
[00192]在本发明所述方法的一些实施方案中，所述一日剂量值是从约300到约1,500mg的RPPX并且针对RPPX的手性纯度是99.95％或更高。
[00193]在本发明所述方法的一些实施方案中，所述一日剂量值是从约500mg到约1,000mg的RPPX并且针对RPPX的手性纯度是99.95％或更高。
[00194]在本发明所述方法的一些实施方案中，所述一日剂量值是从约100mg到3,000mg的RPPX并且所述一日剂量值还包括小于约0.05mg的PPX。
[00195]在本发明所述方法的一些实施方案中，所述一日剂量值是从约200mg到约3,000mg的RPPX并且所述一日剂量值还包括小于约0.05mg的PPX。
[00196]在本发明所述方法的一些实施方案中，所述一日剂量值是从约300到约1,500mg的RPPX并且所述一日剂量值还包括小于约0.05mg的PPX。
[00197]在本发明所述方法的一些实施方案中，所述一日剂量值是从约500mg到约1,000mg的RPPX并且所述一日剂量值还包括小于约0.05mg的PPX。
[00198]在另一个实施方案中，本文描述的每个方法的实施方案中的RPPX作为改良释放药物组合物给予。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物是片剂。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物是胶囊剂。在一些实施方案中，所述改良释放药物组合物包括药学上可接受的载体。
[00199]在本文中为了简洁的原因分开描述的针对疾病状态、患者类型(初次治疗或非初次治疗)、一日剂量值、无可察觉不良作用水平剂量值、无效剂量值以及针对本发明方法的手性纯度的实施方案可以以任何合适的组合结合。本文针对方法描述的任何实施方案也可以用于针慢性神经退行性紊乱的治疗的用途中的药剂制备中，或者针对在治疗慢性神经退行性紊乱的方法中使用一日剂量的RPPX的用途中。
药盒
[00200]在另一方面，本发明提供药盒，所述药盒包括一种或更多种包括RPPX的改良释放药物组合物和用于给予或处方所述一种或更多种药物组合物的说明书，所述说明书包括足以导致给予患者至少约50mg到约5,000mg RPPX的首日剂量的值给予或处方所述一种或更多种改良释放药物组合物的指导。此外，在一些实施方案中，本发明提供多种药盒，所述药盒包括一种或更多种根据本文描述的组合物的任何在前的实施方案或其任何组合的药物组合物以及用于给予或处方所述一种或更多种改良释放药物组合物的说明书，所述说明书包括根据本文所描述的方法的实施方案或其任何组合，给予或处方所述一种或更多种改良释放药物组合物的指导。
[00201]本发明的药盒可以具有针对RPPX为至少99.5％，优选地至少99.6％，优选地至少99.7％，优选地至少99.8％，优选地至少99.9％，优选地至少99.95％and更优选地至少99.99％的手性纯度。在优选的实施方案中，针对普拉克索的R(+)对映异构体的手性纯度可以是100％。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度可以是99.9％或更大。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度可以是99.95％或更大。在一些实施方案中，针对RPPX的手性纯度可以是99.99％或更大。
[00202]在一些实施方案中，所述说明书包括以足以导致给予从约0.1mg/kg/天到约1,000mg/kg/天或从约1mg/kg/天到约100mg/kg/天的RPPX的首日剂量的量给予或处方所述一种或更多种改良释放药物组合物的指导。在一些实施方案中，所述说明书包括以足以导致给予从约3mg/kg/天到约70mg/kg/天的RPPX的首日剂量的量给予或处方所述一种或更多种改良释放药物组合物的指导。在一些实施方案中，所述说明书包括以足以导致给予从约7mg/kg/天到约40mg/kg/天的RPPX的首日剂量的量给予或处方所述一种或更多种改良释放药物组合物的指导。在一些实施方案中，所述说明书包括以足以导致给予从约50mg到约5,000mg、从约100mg到约3,000mg，优选地从约300mg到约1,500mg，或更优选地从约500mg到约1,000mg的RPPX的首日剂量的量给予或处方所述一种或更多种药物组合物的指导。在一些实施方案中，所述说明书包括以足以导致给予从约50mg到约5,000mg，从约100mg到约5,000mg，从约200mg到约5,000mg，从约250mg到约5,000mg，从约300mg到约5,000mg，从约400mg到约5,000mg，从450mg到约5,000mg，从约200mg到约3,000mg，从约250mg到约3,000mg，从约300mg到约3,000mg，从约400mg到约3,000mg，从450mg到约3,000mg，从约100mg到约1,000mg，从约200mg到约1,000mg，从约250mg到约1,000mg，从约300mg到约1,000mg，从约400mg到约1,000mg，从约600mg到约1,000mg，或从450mg到约1,000mg的RPPX的首日剂量的量给予或处方所述到一种或更多种改良释放药物组合物的指导。在一些实施方案中，RPPX的首日剂量值是从约600mg到约900mg。
[00203]在一些实施方案中，所述说明书包括以足以导致给予患者从约100mg到约3,000mg的RPPX的首日剂量的量给予或处方所述一种或更多种改良释放药物组合物的指导。在一些实施方案中，说明书包括以足以导致给予患者从约200mg到约3,000mg的RPPX的首日剂量的量给予或处方所述一种或更多种改良释放药物组合物的指导。在一些实施方案中，所述说明书包括以足以导致给予患者从约300mg到约1,500mg的RPPX的首日剂量的量给予或处方所述一种或更多种改良释放药物组合物的指导。在一些实施方案中，所述说明书包括以足以导致给予患者从约500mg到约1,000mg的RPPX的首日剂量的量给予或处方所述一种或更多种改良释放药物组合物的指导。
[00204]在一些实施方案中，所述指导进一步导致给予无效剂量值的PPX。在实施方案中，PPX的无效剂量值是不超过1.0mg/天的总剂量的量。在更优选的实施方案中，PPX的无效剂量值是不超过0.75mg/天、0.5mg/天、0.25mg/天，以及优选地0.125mg/天的总剂量的量。在一些实施方案中，所述无效剂量值小于约0.125mg的PPX。
[00205]在一些实施方案中，所述指导进一步导致给予无可察觉不良作用水平(NOAEL)剂量值的PPX。在一些实施方案中，所述无可察觉有效剂量值的PPX剂量可以优选地低于4.5mg，优选地低于1.5mg，或者更优选地低于0.15mg。在一些实施方案中，所述无可察觉不良作用水平剂量值小于约0.05mg每天。在另一优选的实施方案中，所述PPX的NOAEL剂量值是不超过每单位剂量0.0007mg/kg的值。在一些实施方案中，所述指导进一步导致给予每天小于约4.5多巴胺能活性当量。在一些实施方案中，所述指导进一步导致给予每天小于约1.5多巴胺能活性当量。在一些实施方案中，所述指导进一步导致给予每天小于约0.15多巴胺能活性当量。
[00206]在一些实施方案中，所述说明书包括以足以导致给予患者从约100mg到3,000mg的RPPX的首日剂量的量给予或处方所述一种或更多种改良释放药物组合物的指导；并且针对所述RPPX的手性纯度是99.95％或更大。
[00207]在一些实施方案中，所述说明书包括以足以导致给予患者从约200mg到3,000mg的RPPX的首日剂量的量给予或处方所述一种或更多种改良释放药物组合物的指导；并且针对所述RPPX的手性纯度是99.95％或更大。
[00208]在一些实施方案中，所述说明书包括以足以导致给予患者从约300mg到1,500mg的RPPX的首日剂量的量给予或处方所述一种或更多种改良释放药物组合物的指导；并且针对所述RPPX的手性纯度是99.95％或更大。
[00209]在一些实施方案中，所述说明书包括以足以导致给予患者从约500mg到1,000mg的RPPX的首日剂量的量给予或处方所述一种或更多种改良释放药物组合物的指导；并且针对所述RPPX的手性纯度是99.95％或更大。
[00210]在一些实施方案中，所述说明书包括以足以导致给予患者从约100mg到3,000mg的RPPX和小于约0.05mg的PPX的首日剂量的量给予或处方所述一种或更多种改良释放药物组合物的指导。
[00211]在一些实施方案中，所述说明书包括以足以导致给予患者从约200mg到3,000mg的RPPX和小于约0.05mg的PPX的首日剂量的量给予或处方所述一种或更多种改良释放药物组合物的指导。
[00212]在一些实施方案中，所述说明书包括以足以导致给予患者从约300mg到1,500mg的RPPX和小于约0.05mg的PPX的首日剂量的量给予或处方所述一种或更多种改良释放药物组合物的指导。
[00213]在一些实施方案中，所述说明书包括以足以导致给予患者从约500mg到1,000mg的RPPX和小于约0.05mg的PPX的首日剂量的量给予或处方所述一种或更多种改良释放药物组合物的指导。
[00214]本发明所述的改良释放药物或治疗组合物可以作为单次单位剂量，或作为多次单位剂量大量制备、包装、销售。所述组合物可以配制为口服、经眼、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、心室内、透皮、皮下、腹腔内、泡囊内、鼻内、经肠、局部、舌下或经直肠给药。本发明的改良释放组合物可以为口服给药，优选地作为固体口服剂给药，并且更优选为是胶囊剂或片剂的固体口服剂给药。在一些实施方案中，本发明的改良释放组合物可以配制为用于口服给药的片剂。
[00215]本发明的化合物可以以常规方式通过任何其是活性的途径给药。给药可以是全身的、局部的或口服的。举例来说，给药可以是，但不限于肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口服、颊、或眼的途径，或者阴道内、泡囊内、通过吸入、通过积存注射或通过植入给药。因此，本发明所述化合物的给药(单独的或者与其他药物组合的)模式可以是，但不限于，舌下、可注射的(包括皮下或肌内注射的速效、积存、植入物和小丸形式)或通过使用阴道乳膏、栓剂、子宫托、阴道环、直肠栓剂、宫内避孕器、以及透皮形式，如贴膏和乳膏。
[00216]可以给予需要的患者RPPX的剂量可以在每天大约0.1mg/kg到每天大约1,000mg/kg之间变化。给药途径可以包括口服、舌下、透皮、直肠、或任何可到达的肠胃外途径。本领域普通技术人员将会理解并认识到对需要的患者给药所述的用量和所述用量的时间安排。治疗的剂量和持续时间可以变化，并且可以以本领域普通技术人员基于监测和测量神经和非神经组织的改善的评价作为基础。此评价可以基于改善的外在体征，例如提高的肌肉控制，或基于内在的生理学特征或标记物而做出。剂量还可以取决于正治疗的不适或疾病，正治疗的不适或疾病的程度并且进一步取决于患者的年龄和体重。
[00217]给药的具体模式将取决于指标。给药的具体途经和剂量方案的选择可以由临床医生按照临床医生已知的方法调整或滴定以获得最佳的临床响应。给药的化合物的量可以是治疗有效的量。要给药的用量可以依赖于正被治疗的受试者的特征，所述特征例如，被治疗的具体的动物或人类受试者、年龄、体重、健康、最近进行的治疗类型，如果有的话，以及治疗的频率，并且可以容易地由本领域技术人员(例如，临床医生)确定。
[00218]本发明改良释放组合物的优选的给药途径可以是口服，更优选的途径是呈片剂、胶囊剂、糖锭等形式。在优选的实施方案中，本发明的组合物可以被配制为用于口服给药的片剂。片剂可以通过可选地与一种或更多辅助成分一起压制或模制而制造。压制的片剂可以通过在合适的机器中压制呈自由流动形式的例如粉末或颗粒的活性成分，可选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑、表面活性剂或分散剂混合而制备。模制的片剂可以通过在合适的机器中模制由惰性液体稀释剂润湿的磨成粉的化合物的混合物而制备。
[00219]所述的片剂可以是未经包覆的或者其可以通过已知的技术包覆，可选地延迟在消化道中崩解和吸收，并由此提供在较长的阶段上的持续的作用。包衣可以适于以预定形式释放活性化合物(例如，为了实现受控释放配方)或者可以适于不释放所述活性化合物直至其通过胃(肠溶包衣)。所述包衣可以是糖包衣、膜包衣(例如基于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯基吡咯烷酮)，或者肠溶包衣(例如，基于甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、紫胶和/或乙基纤维素)。此外，可以使用时间延迟材料，例如，单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。固体片剂组合物可以包括适于保护所述组合物免于不希望的化学变化(例如在释放所述活性药物物质之前的化学降解)的包衣。
[00220]含有本发明的组合物以及合适的载体的改良释放药物配方也可以是任何数目的包括有效量的本发明的聚合物或共聚物的固体剂形式，所述的固体剂形式包括，但不限于，片剂、胶囊剂、扁囊剂、小丸、丸剂、粉末和颗粒；局部剂量形式，其包括，但不限于，溶液、粉末、流体乳液、流体悬浮液、半固体、软膏、膏剂、乳膏、凝胶和胶冻，以及泡沫；和肠胃外剂型，其包括，但不限于，溶液、悬浮液、乳液和干粉。本领域中还已知的是活性成分可以包含在具有药物学上可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水载体、水溶性载体、乳化剂、缓冲剂、润湿剂、湿润剂、增溶剂、防腐剂等的配方中。给药的手段和方法在本领域中是已知的，并且技术人员可以参考各种药理学参考文献为指导。举例来说，可以查阅现代药学(Modern Pharmaceutics)，Banker& Rhodes，Marcel Dekker，Inc.(1979)以及Goodman & Gilman的治疗的药学基础(ThePharmaceutical Basis of Therapeutics)，第六版，MacMillan Publication Co.，纽约(1980)。
[00221]本发明所述的化合物可以针对通过注射的肠胃外给药配制，所述注射例如推注或连续输注。所述化合物可以通过在大约15分钟到大约24小时的时段上连续输注给药。注射用配方可以以单位剂型存在，例如以安瓿或多剂量容器形式，具有添加的防腐剂。所述改良释放组合物可以采取例如在油或者水相媒介液中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以包含例如悬浮的、稳定的和/或分散试剂的配方试剂。
[00222]针对口服给药，所述化合物可以容易地通过将这些化合物与本领域公知的药学上可接受的载体组合而配制。这些载体使本发明的化合物可以为了要被治疗的患者的口服摄取的目的被配制为片剂、丸剂、糖衣丸(dragees)、胶囊剂、液体制剂、凝胶、糖浆、浆状剂、悬浮液等。用于口服使用的药用制备物可以通过添加固体的赋形剂，如果期望的话，可选地研磨所产生的混合物，并在添加合适的辅助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂包括，但不限于，填充剂，例如糖，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇以及山梨糖醇；纤维素制备物，例如，但不限于玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果期望的话，可以添加崩解剂，例如，但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。
[00223]可以给糖衣丸芯提供合适的包衣。为了此目的，可以使用浓缩的糖溶液，所述浓缩的糖溶液可以可选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛，漆(1acquer)溶液，以及适合的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以添加到片剂或糖衣丸包衣用于辨识或区分活性化合物剂量的不同组合。
[00224]可以口服使用的药物制备物包括，但不限于，由明胶制成的推合胶囊剂，以及由明胶和例如甘油或山梨糖醇的增塑剂制成的软的、密封的胶囊剂。所述的推合胶囊剂可以包含与填充剂掺合的活性成分，所述填充剂如，乳糖、例如淀粉的粘合剂和/或、例如滑石或硬脂酸镁的润滑剂、以及可选地，稳定剂。在软胶囊剂中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或者液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。所有的口服给药的配方均应处于适于给药的用量。
[00225]针对口腔或舌下给药，所述组合物可以采取以任何常规方式配制的片剂、闪熔体(flash melts)或糖锭。
[00226]针对吸入给药，用于根据本发明使用的化合物可以方便地处于由加压包或喷雾器，采用合适的推进剂给出的气溶胶喷雾的形式递送，所述的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳以及其他合适的气体。在压缩的气溶胶的情况下，用量单位可以由提供递送计量量的阀门确定。例如用于吸入器或吹入器中的明胶的胶囊剂或药筒可以被配制为含有所述化合物和合适的粉末基础剂例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[00227]本发明的化合物还可以配制为例如栓剂或保留灌肠剂的直肠用组合物，例如，包含常规的栓剂基础剂例如可可脂或其他的甘油酯。
[00228]除了之前描述的配方之外，本发明的化合物还可以配制为积存制剂(depotpreparation)。这样的长效配方可以通过植入(例如皮下或肌内)给药或通过肌内注射给药。积存注射可以在大约1到大约6个月或更长的间隔给药。因此，举例来说，所述化合物可以用合适的聚合的或疏水的材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或者离子交换树脂，或者略溶的衍生物，例如略溶的盐配制。
[00229]在透皮给药中，本发明的化合物，举例来说可以应用于硬膏剂，或者可以应用于通过透皮的治疗系统，从而供给至生物体。
[00230]化合物的药物和治疗组合物还可以包括合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这些载体或赋形剂的实施例包括，但不限于碳酸钙、磷酸盐、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶以及聚合物例如，举例来说聚乙二醇。
[00231]本发明的化合物还可以与其他的活性成分组合给药，所述的活性成分例如，举例来说，佐剂、蛋白酶抑制剂或其他相容的药物或化合物，其中所述组合认为在实现本文所描述的方法的期望的效果中是合乎期望或有利的。
(R)和PPX的制备
[00232]普拉克索的制备过程在授予Griss等的美国专利号4,843,086和美国专利号4,886,812中被描述，所述专利的每个都通过引用被整体并入本文。本发明的RPPX可以通过在共同待决的2007年3月14日递交的、题为“合成和纯化R(+)和S(-)普拉克索的方法(Methods of Synthesizing and Purifying R(+)and(S)-promipexole)”的美国临时申请号60/894,829，和2007年3月14日递交的、题为“对映异构纯化手性化合物的方法(Methodsof Enantiomerically Purifying Chiral Compounds)”的美国临时申请号60/894,814，以及与此同时递交的________________中公开的方法合成和/或纯化，所述临时申请通过引用整体并入本文。具体地，针对R(+)对映异构体是手性纯的制备物可以使用双分子亲核取代反应(SN2)来生产。在一锅法合成方案中，分子式是2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的二胺，与磺酸丙酯或卤代丙烷在极性溶剂中反应，生成不溶的普拉克索盐。所述的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐反应产物呈现超过反应物的高的化学纯度以及提高的光学纯度，这可能是因为2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐在反应混合物的极性溶剂中有限的溶解性。因此从反应混合物中纯化最终的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑合成产物包括简单的研制并在易挥发的溶剂例如醇或庚烷中洗涤沉淀的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐，接着真空干燥。

[00233]在一些实施方案中，RPPX是通过将分子式为2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的二胺溶解在有机溶剂中，使所述的二胺和磺酸丙酯或卤代丙烷在足以产生并沉淀2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐的条件下反应，并回收所述的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐。在优选的实施方案中，磺酸丙酯可以是甲苯磺酸丙酯。在进一步的实施方案中，卤代丙烷可以是溴代丙烷。此过程的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐反应产物呈现超过反应物的高的化学纯度以及提高的光学纯度。不希望受缚于理论，提高的光学纯度可能是由于所述2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐反应产物在反应混合物的极性溶剂中受限的溶解性。因此从反应混合物中纯化最终的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑反应产物包括简单的研制并在易挥发的溶剂例如醇或庚烷中洗涤沉淀的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐，接着真空干燥。
[00234]在本过程的实施方案中，所述二胺可以是R(+)二胺，或所述的R(+)和S二胺的混合物。最终的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐的化学纯度可以为至少约97％或更大，优选为98％或更大，更优选为99％或更大。使用本过程生成的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐的R(+)对映异构体是从初始的二胺生成的，所述的二胺可以是至少55％光学纯，优选为70％光学纯，和更优选为高于90％光学纯。最终的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品可以被富集到99.6％光学纯或更大，99.7％光学纯或更大，优选为99.8％光学纯或更大，更优选为99.9％光学纯或更大，99.95％光学纯或更大，99.99％光学纯或更大。在一些实施方案中，所述的光学纯度可以是100％。
[00235]在本过程的实施方案中，所述的有机溶剂可以是极性非质子性溶剂，例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、或六甲基磷酰三胺。所述的有机溶剂还可以是低分子量的醇，例如乙醇、1-丙醇、或正丁醇。进一步地，所述有机溶剂可以是所述极性非质子性溶剂和所述低分子量的醇的任意组合。所述有机溶剂可以具有大约0到大约10体积百分数的水含量。优选地，本发明实践中使用的溶剂为标准ACS级溶剂。进一步地，所述磺酸丙酯或卤代丙烷可以以所述二胺的大约1.0到大约2.0的摩尔当量添加。
[00236]在本过程的进一步的实施方案中，足以产生并沉淀所述2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐的条件可以包括在升高的温度加热所述溶解的二胺，添加磺酸丙酯或卤代丙烷，所述磺酸丙酯和卤代丙烷可以被溶解在二异丙基乙胺和有机溶剂中，以形成混合物，和搅拌所述混合物约4小时。可替代地，所述二异丙基乙胺可以与二胺被添加到反应中，以及所述磺酸丙酯或卤代丙烷可以被溶解在有机溶剂中，以形成混合物，所述混合物可以被添加到所述反应中，并搅拌大约4小时。
[00237]在该实施方案中，所述反应的升高的温度可以是在所述反应的沸腾温度以下，具体地，在所述反应混合物的一种或多种有机溶剂的沸腾温度以下。所述升高的温度可以是低于约125℃，优选地低于约100℃，和更优选地低于约95℃或更低。所述反应所必需的时间可以随反应物本身、溶剂系统的不同以及随所选择的温度而变化。
[00238]在可替代的实施方案中，足以产生并沉淀所述2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐的条件可以包括使用二甲基甲酰胺作为有机溶剂，在升高的温度加热所述溶解的二胺，添加磺酸丙酯或卤代丙烷，所述磺酸丙酯和卤代丙烷可以被溶解在二甲基甲酰胺中，以形成混合物，和搅拌所述混合物约4小时。所述反应的升高的温度可以是在所述反应的沸腾温度以下，具体地，在所述反应混合物的一种或多种有机溶剂的沸腾温度以下。所述升高的温度可以是低于约125℃，优选地低于约100℃，和更优选地低于约75℃或更低。所述反应所必需的时间可以随反应物本身、溶剂系统的不同以及随所选择的温度而变化。
[00239]在优选的可替代的实施方案中，足以产生并沉淀所述2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐的条件包括使用二甲基甲酰胺作为有机溶剂，和在升高的温度加热所述溶解的二胺。所述磺酸丙酯或卤代丙烷混合物以优选地1.25摩尔当量，溶解在二甲基甲酰胺中，优选为10倍体积，和二异丙基乙胺，优选为1.25摩尔当量，被缓慢添加到所述加热的二胺中，并搅拌超过约4小时的时段。可替代地，二异丙基二胺可以与所述二胺被添加到反应中，和所述磺酸丙酯或卤代丙烷可以被溶解在二甲基甲酰胺中以形成混合物，所述混合物可以被添加到反应中，并搅拌大约4小时。所述升高的反应温度可以是在反应的沸腾温度以下，具体地，在反应混合物的一种或多种有机溶剂的沸腾温度以下。所述升高的温度可以是低于约125℃，优选地低于约100℃，和更优选地低于约65℃或更低。所述反应所必需的时间可以随反应物本身，溶剂系统的不同以及随所选择的温度而变化。
[00240]本过程的实施方案进一步包括冷却所述反应到大约室温的温度，大约为25℃，并搅拌所述反应大约2小时。该过程可以进一步包括过滤所述反应，以分离固体沉淀物，以醇洗涤沉淀物，和真空干燥沉淀物。本过程的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐反应产物可呈现超过反应物的提高的光学纯度。
[00241]可替代地，所述2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑磺酸盐或卤盐能与浓HCl在例如醇的有机溶剂中，在从大约0到大约5℃的温度反应。可以添加例如甲基叔丁醚(MTBE)的有机溶剂，以及所述反应可以搅拌额外的1小时。RPPX二盐酸化物产品可以通过过滤，用醇洗涤和真空干燥，从反应混合物中回收。
[00242]在本过程的实施方案中，在表7中和在实施例中被称为条件A，足以产生所述2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品的反应条件，可以包含加热溶解的化学式II的二胺到升高的温度，伴随持续搅拌。所述升高的温度优选为低于所选的有机溶剂的熔点，低于约125℃，优选为低于约100℃，更优选为约95℃。在几个小时的时段内缓慢添加磺酸丙酯或卤代丙烷的溶液，所述的磺酸丙酯或卤代丙烷的溶液溶解在二异丙基乙胺和有机溶剂中以形成混合物。然后，在此温度搅拌该反应混合物额外的一段时间，例如，举例来说，大约4小时。所述反应所必需的时间可以随反应物本身，溶剂系统的不同以及随所选择的温度而变化，并能被本领域技术人员所理解。
[00243]在可替代的实施方案中，二异丙基乙胺可以与所述二胺被添加到反应中，而磺酸丙酯和卤代丙烷可以被溶解在有机溶剂中以形成混合物，所述混合物可以添加到反应中，并搅拌几个小时的时段。然后，在此温度搅拌该反应混合物额外的一段时间，例如，举例来说，至少4小时。所述反应进行到完成所必需的时间可以随反应物本身和溶剂系统的不同以及随所选择的温度而变化，并能被本领域技术人员所理解。
[00244]在本过程可替代的实施方案中，在表7中被称为条件B，足以产生所述2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品的反应条件，可以包含使用二甲基甲酰胺作为有机溶剂，并加热溶解的化学式II的二胺到升高的温度，并持续搅拌。所述升高的温度优选为低于所选的有机溶剂的熔点，低于约125℃，优选为低于约100℃，和更优选为约75℃。可以在几个小时的时段内缓慢添加磺酸丙酯或卤代丙烷的溶液，所述的磺酸丙酯或卤代丙烷的溶液溶解在二甲基甲酰胺中。然后，在此温度下搅拌该反应混合物额外的一段时间，例如，举例来说，至少4小时。所述反应进行到完成所必需的时间可以随反应物本身和溶剂系统的不同以及随所选择的温度而变化，并能被本领域技术人员所理解。
[00245]在本过程优选的可替代实施方案中，在表7中被称为条件C，所述反应包含使用二甲基甲酰胺作为有机溶剂，用于溶解所述二胺。然后所述化学式II的二胺可以被加热到升高的温度，并持续搅拌。所述升高的温度优选为低于所选的有机溶剂的熔点，低于约125℃，优选为低于约100℃，和更优选为约65℃。磺酸丙酯或卤代丙烷的溶液，优选为约1.25摩尔当量，可以被溶解在二甲基甲酰胺和二异丙基乙胺中，以形成混合物，其中，二甲基甲酰胺优选为约10倍体积，而二异丙基乙胺优选为约1.25摩尔当量。该混合物可以在几个小时的时段内被缓慢加入到所述加热过的二胺中。然后，可以在此温度下搅拌该反应混合物额外的一段时间，例如，举例来说，大约4小时。可替代地，二异丙基乙胺可以与所述二胺被添加到反应中，而所述磺酸丙酯或卤代丙烷可以被溶解在二甲基甲酰胺中，以形成混合物，所述混合物可以添加到反应中，并搅拌几个小时的时段。然后，在此温度下搅拌该反应混合物额外的一段时间，例如，举例来说，大约4小时。所述反应进行到完成所必需的时间可以随反应物本身和溶剂系统的不同以及随所选择的温度而变化，并能被本领域技术人员所理解。
[00246]最终2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品的纯化可以包含将上面公开的反应冷却到大约25℃，并搅拌所述反应一段时间，例如，举例来说，大约2小时。该纯化可以进一步包含过滤该反应以分离固体沉淀物，用醇洗涤该沉淀物，并真空干燥该沉淀物。所述反应的最终产品可以通过高效液相色谱(HPLC)对化学和手性纯度进行分析。
[00247]进一步地，可以使用¹H NMR和¹³C NMR以证实所述产品2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的结构。表7中列出了使用所述几种条件的每一种的合成实施例结果，所述合成实施例是本发明公开的实施方案。实施例5-7中详细描述了本发明公开中使用条件A和C的几个普拉克索的合成实施例。
[00248]2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的磺酸盐或卤盐可以在乙醇中使用HCl的浓溶液被转化为HCl盐。p-TSA 2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐可以被再次溶解在例如乙醇的醇中，并且所述混合物可以在持续搅拌下被冷却到在大约0和大约5℃之间。然后可以添加浓HCl，接着加入例如甲基叔丁醚(MTBE)的溶剂，并可以在大约0和大约5℃之间搅拌所述的混合物1小时。然后可以将所述反应混合物过滤，用MTBE/醇溶液洗涤，并真空干燥。最终产品为2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑二盐酸化物。本合成的详细实施例可在实施例8中找到。
[00249]2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的磺酸盐或卤盐到HCl盐的转化的可替代的方法包括使用HCl的浓溶液和乙酸异丙酯(IPAC)。2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的磺酸盐或卤盐可以被带到IPAC中，并冷却至15℃。可将HCl(气)鼓泡到所述浆体中大约1小时，然后可将该混合物过滤，以IPAC洗涤并于室温下真空干燥，以产出2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的二盐酸盐。本合成的详细实施例可在实施例9中找到。
[00250]2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的磺酸盐或卤盐可被可替代地转化为普拉克索的游离碱形式。p-TSA 2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐可以被溶解在二氯甲烷(DCM)和水中。然后可以用NaOH使得到的溶液的pH为大约11-12。可生成两相，并且所述水相可用DCM萃取，通过硫酸镁(MgSO₄)干燥，通过过滤并浓缩。可将所述浓缩残余物再次溶解在MTBE中，并搅拌浆体几个小时。然后可过滤固体，用MTBE洗涤，并在大约35℃温度真空干燥。最终产品为2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑游离碱。本合成的详细实施例可在实施例10中找到。
[00251]可替代地，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的磺酸酯或卤盐可通过第二种过程被可替代地转化为普拉克索的游离碱形式。在该第二种过程中，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的p-TSA盐被溶解在水中，并冷却至大约10℃的温度。通过添加NaOH使该浆体碱化，用盐水稀释，并萃取几次到DCM中。然后用盐水洗涤合并的有机相，通过MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干燥。本合成的详细实施例可在实施例11中找到。
[00252]2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的游离碱形式可以通过向2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑游离碱在IPAC中的冷却的溶液中鼓泡HCl气体而被转化为2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑二盐酸化物。可替代地，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的游离碱形式可以通过在室温与浓HCl混合过夜而被转化为2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑二盐酸化物。前面提及的合成方案的详细实施例可分别在实施例12和13中找到。
[00253]可替代地，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的游离碱形式可以通过添加2摩尔当量的富马酸被转化为2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑富马酸盐。

*条件E除回收步骤中不包括在MTBE中稀释外，与条件C相同。MTBE从合成反应中提高了回收(收率)，但可能会降低整体的手性纯度。条件E在表9中被更详细解释。
[00254]从RPPX和PPX的混合物制备对映异构纯的原料的可替代的过程包含使用酸加成和将对映异构纯的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的研制(沉淀)，所述的研制是基于所述的对映异构体(R(+)和S(-))在得到的非手性的盐溶液中不溶。在本过程的实施方案中，基于所述的多种对映异构体在得到的非手性的盐试剂中不溶，将对映异构纯的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑从酸加成溶液中研制。本实施方案中，制备对映异构纯的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的过程包括，将对映异构体富集的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑在提升的温度溶解在有机溶剂中，添加所选的酸，将反应冷却至室温，在室温搅拌冷却的反应一段延长的时间和回收对映异构纯的RPPX。在优选的实施方案中，所选的酸可以以是所述对映异构体富集的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的从大约1摩尔当量到大约2摩尔当量被添加。
[00255]在该过程的一个实施方案中，所选的酸是对甲苯磺酸(p-TSA)，所述有机溶剂是乙醇。在该过程的另一个实施方案中，所述提升的温度可以是从大约65℃到大约85℃，并以每小时大约25℃的速率发生冷却。所述提升的温度还可以是低于125℃，优选为低于100℃，和更优选为约75℃的温度。所述反应所必需的时间可以可以随反应物本身，溶剂系统的不同以及随所选择的温度而变化，并能容易地被本领域技术人员所认识。在该过程的又另一个实施方案中，回收对映异构纯的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑包括冷却反应到大约25℃的温度，并搅拌该反应至少约2小时。所述回收可以进一步包括过滤所述反应以分离固体沉淀物，用醇洗涤该沉淀物和真空干燥该沉淀物。
[00256]在该过程的各种实施方案中，所述有机溶剂可以包括，但不限于，乙腈、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁醚、甲基乙基酮、乙酸异丙酯和异丙醇。在优选的实施方案中，所述有机溶剂为乙醇。所述酸可以包括，但不限于，含卤酸，例如，举例来说，氢溴酸、氢氯酸、氢氟酸和氢碘酸；无机酸，例如，举例来说，硝酸、高氯酸、硫酸和磷酸；有机酸，例如，举例来说，磺酸(甲磺酸、三氟甲基磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸)、醋酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、葡糖酸、乳酸、苦杏仁酸、粘酸、扑酸(Pamoic)、泛酸、草酸和马来酸；以及氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸。所述的酸可以是单酸或二酸，例如二氢卤酸、二硫酸、二磷酸或二有机酸。在所有的情况下，所述的酸都被用作非手性试剂，其选择并非基于任何期望的或已知的对本公开产品的特定的光学异构体发生作用或沉淀的优先性。在优选的实施方案中，所选的酸为对甲苯磺酸。
[00257]在该过程的实施方案中，当所述起始混合物包含针对所述R(+)对映异构体为至少55％光学纯的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，优选为针对所述R(+)对映异构体为80％光学纯，优选为针对所述R(+)对映异构体为85％光学纯，更优选为针对所述R(+)对映异构体为90％光学纯，和最优选为针对所述R(+)对映异构体为95％光学纯时，所述2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐针对R(+)对映异构体的最终手性纯度可以是大于99％。当所述起始混合物包含针对所述S(-)对映异构体为至少55％光学纯的普拉克索，优选为针对所述S(-)对映异构体为80％光学纯，优选为针对所述S(-)对映异构体为85％光学纯，更优选为针对所述S(-)对映异构体为90％光学纯，和最优选为针对所述S(-)对映异构体为95％光学纯时，所述2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐针对S(-)对映异构体的最终手性纯度可以是大于99％。所述最终2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐的手性纯度可以优选为99.6％或更大，99.7％或更大，优选为99.8％或更大，以及更优选为99.9％或更大。在一些实施方案中，所述最终2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐的手性纯度可以是100％。
[00258]在实施方案中，在于提升的温度将对映异构体富集的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑溶解到有机溶剂中，并添加所述酸后，所述反应可以以大约25℃/小时的速率被冷却到室温。然后，所述对映异构纯的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可以通过搅拌所述反应至少大约2小时，过滤反应以分离固体沉淀物，用醇洗涤所述沉淀物和将所述沉淀物真空干燥，而从所述反应溶液中被回收。所述冷却速率和额外的搅拌所需的时间可以随所选的有机溶剂和酸的不同而改变，并能容易地被本领域技术人员所认识。另外，反应体积可决定所述最终2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品的光学纯化的程度和整体收率。这些体积将能够被本领域技术人员理解并认识。使本发明能够实施的具体时间、温度和体积的实施例在实施例中给出。
[00259]在实施方案中，当所述起始2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑混合物针对R(+)对映异构体的手性纯度大于55％时，优选为大于70％，或更优选为大于90％时，所述2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐产品针对R(+)的手性纯度可以是大于99％。所述最终2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐的手性纯度可以是99.6％或更大，99.7％或更大，优选为99.8％或更大，和更优选为99.9％或更大，更优选为99.95％或更大，甚至更优选为99.99％或更大。在一些实施方案中，所述最终2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐的手性纯度可以是100％。
[00260]手性纯的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑也可以通过酸加成将2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的单个对映异构体研制的过程从RPPX和PPX的混合物制备，所述的研制是基于所述的对映异构体在得到的非手性盐溶液中不溶。所述过程包括于提升的温度将对映异构体富集的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑溶解在有机溶剂中，添加从大约1.05摩尔当量到大约2.05摩尔当量的所选的酸，冷却所述反应到室温，在室温搅拌所述冷却的反应一段延长的时间并回收对映异构纯的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。
[00261]在实施方案中，所述反应的提升的温度可以是低于所述反应的沸腾温度，具体地，低于所述反应混合物的一种或更多种有机溶剂的沸腾温度。所述提升的温度可以是低于大约125℃，更优选为低于大约100℃，和更优选为大约75℃。所述反应所必需的时间可以随反应物本身，溶剂系统的不同以及随所选择的温度而变化，并且可以被本领域技术人员认识。
[00262]在实施方案中，所述有机溶剂可以包括，但不限于，乙腈、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁醚、甲基乙基酮、乙酸异丙酯和异丙醇。在优选的实施方案中，所述有机溶剂为乙醇。在该实施方案中，所述酸可以包括，但不限于，含卤酸，例如，举例来说，氢溴酸、氢氯酸、氢氟酸和氢碘酸；无机酸，例如，举例来说，硝酸、高氯酸、硫酸和磷酸；有机酸，例如，举例来说，磺酸(甲磺酸、三氟甲基磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸)、醋酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、葡糖酸、乳酸、苦杏仁酸、粘酸、扑酸(Pamoic)、泛酸、草酸和马来酸；以及氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸。所述的酸可以是单酸或二酸，例如二氢卤酸、二硫酸、二磷酸或二有机酸。在所有的情况下，所述的酸都被用作非手性试剂，其选择并非基于任何期望的或已知的对本公开产品的特定的光学异构体发生作用或沉淀的优先性。在优选的实施方案中，所选的酸为对甲苯磺酸。
[00263]在额外的实施方案中，在于提升的温度将对映异构体富集的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑溶解到有机溶剂中，并添加所述酸后，所述反应可以以大约25℃/小时的速率被冷却到室温。然后，所述手性纯的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可以通过搅拌所述反应至少大约2小时，过滤反应以分离固体沉淀物，用醇洗涤所述沉淀物和将所述沉淀物真空干燥，而从所述反应溶液中被回收。所述冷却速率和额外的搅拌所需的时间可以随所选的有机溶剂和酸的不同而改变，并能被本领域技术人员认识。另外，反应体积可决定所述最终2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品的光学纯化的程度和整体收率。这些体积将能够被本领域技术人员理解并认识到。使本发明能够实施的特定的时间、温度和体积的实施例在实施例中给出。
[00264]在实施方案中，当所述起始2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑原料具有针对R(+)对映异构体大于55％，优选为大于70％，或更优选为大约90％的手性纯度时，所述回收的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐针对R(+)对映异构体的手性纯度可以是大于99％。所述最终2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐针对R(+)对映异构体的手性纯度可以是99.6％或更大，99.7％或更大，优选为99.8％或更大，和更优选为99.9％或更大，更优选为99.95％或更大，甚至更优选为99.99％或更大。在最优选的实施方案中，所述最终2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐针对R(+)对映异构体的手性纯度可以是100％。
[00265]该过程可以包含在提升的温度，将对映异构体富集的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑溶解在有机溶剂中，添加从大约1.05当量到大约2.05当量的所选的酸，冷却所述反应到室温，在室温搅拌所述冷却的反应一段延长的时间，并回收化学式I的对映异构纯的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。
[00266]在该过程的一个实施方案中，所选的酸是对甲苯磺酸(p-TSA)，所述有机溶剂为乙醇。在该过程的另一个实施方案中，所述提升的温度可是从大约65℃到大约85℃，以及所述的冷却以每小时大约25℃的速率发生。所述提升的温度还可以是低于125℃，优选为低于100℃，和更优选为大约75℃的温度。所述反应所必需的时间可以随反应物本身，溶剂系统的不同以及随所选择的温度而变化，并且可以容易地被本领域技术人员认识。在所述过程的又另一个实施方案中，回收对映异构纯的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑包括冷却所述反应到大约25℃的温度并搅拌所述反应至少大约2小时。所述回收可以进一步包括过滤所述反应以分离固体沉淀物，用醇洗涤所述沉淀物并将所述沉淀物真空干燥。
[00267]在该过程的各种实施方案中，所述有机溶剂可以包括，但不限于，乙腈、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁醚、甲基乙基酮、乙酸异丙酯和异丙醇。在优选的实施方案中，所述有机溶剂为乙醇。所述酸可以包括，但不限于，含卤酸，例如，举例来说，氢溴酸、氢氯酸、氢氟酸和氢碘酸；无机酸，例如，举例来说，硝酸、高氯酸、硫酸和磷酸；有机酸，例如，举例来说，磺酸(甲磺酸、三氟甲基磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸)、醋酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、葡糖酸、乳酸、苦杏仁酸、粘酸、扑酸(Pamoic)、泛酸、草酸和马来酸；以及氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸。所述的酸可以是单酸或二酸，例如二氢卤酸、二硫酸、二磷酸或二有机酸。在所有的情况下，所述的酸都被用作非手性试剂，其选择并非基于任何期望的或已知的对本公开产品的特定的光学异构体发生作用或沉淀的优先性。在优选的实施方案中，所选的酸为对甲苯磺酸。
[00268]在该过程的实施方案中，当所述起始混合物包含针对R(+)对映异构体为至少55％光学纯，优选为针对R(+)对映异构体80％光学纯，优选为针对R(+)对映异构体85％光学纯，更优选为针对R(+)对映异构体90％光学纯，和最优选为针对R(+)对映异构体95％光学纯的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑时，所述2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐针对R(+)对映异构体的最终手性纯度可以是大于99％。当所述初始混合物包含针对S(-)对映异构体为至少55％光学纯，优选为针对S(-)对映异构体80％光学纯，优选为针对S(-)对映异构体85％光学纯，更优选为针对S(-)对映异构体90％光学纯，和最优选为针对S(-)对映异构体95％光学纯的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑时，所述2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐针对S(-)对映异构体的最终手性纯度可以是大于99％。所述最终2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐的手性纯度可以优选为99.6％或更大，99.7％或更大，优选为99.8％或更大，和更优选为99.9％或更大。在更优选的实施方案中，所述最终2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐的手性纯度可以是100％。
[00269]使用本公开的实施方案的几种条件的每一种的实施例纯化结果列于表8中。

[00270]RPPX制备物的化学和手性纯度可以至少用HPLC，¹³C-NMR，¹H-NMR和FTIR证实。在优选的实施方案中，RPPX可由以上所描述的方法合成，其产生对映异构纯的材料。可替代地，可以使用2007年3月14日递交的，题为“合成和纯化R(+)和S(-)普拉克索的方法(Methods of Synthesizing and Purifying R(+)and(S)-pramipexole)”的美国临时申请号60/894,829以及2007年3月14日递交的，题为“对映异构纯化手性化合物的方法(Methods of Enantiomerically Purifying Chiral Compounds)”的美国临时申请号60/894,814中公开的纯化流程图，从RPPX和PPX的混合物中纯化RPPX，所述临时申请通过引用整体并入本文。
[00271]通过解释的方式，且不希望受缚于理论，在合成和纯化过程中的所述研制步骤中，RPPX和PPX的溶解度可能是相同的。举例来说，如果合成过程是用90克的所述R(+)二胺和10克的所述S(-)二胺进行，所述最终2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品的溶解度对任一种对映异构体均为10克，那么80克的RPPX产品和0克的PPX产品将会沉淀(假设从所述二胺100％化学转化且在转化为2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品时分子量没有改变)。即，10克的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的每种对映异构体可能有望进入溶液。这将得到针对R(+)对映异构体具有100％手性纯度的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品。所述合成过程中初始原料的相反的比例(90克的S(-)二胺和10克的R(+)二胺)可能生成90克的PPX和10克的RPPX的反应产品。从该反应产品混合物中，80克的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的S(-)对映异构体和0克的R(+)对映异构体将被期望沉淀，导致针对所述S(-)对映异构体具有100％手性纯度的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品。在这个概念实验中，可以想象反应使用的体积可能对最终收率和手性纯度具有大的潜在影响。也即，体积太大将会降低收率，因为更多2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑对映异构体产品将进入溶液(却会提高手性纯度)，而体积太小则会提高收率，因为较少的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品将进入溶液(却会降低手性纯度)。
[00272]为了更好地定义使用本公开方法的反应体积和可得到的光学纯度的实际限度，测试了所述起始二胺原料的手性纯度的各种比例。如表9中所示，使用如下比率的所述起始R(+)和S(-)二胺，测试所述的合成和纯化过程，所述比例为：80∶20，20∶80，85∶15，15∶85，90∶10，10∶90，95∶5和5∶95。另外，还测试了三种特定的反应条件，所述的三种反应条件或在反应体积上，或在反应后的回收步骤上变化。这些试验证明，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的两种对映异构体在本文公开的合成过程的各种实施方案使用的有机溶剂中等同地不溶(或可溶)。

条件C：所述反应于65-67℃，在10倍体积的DMF和1.25当量的甲苯磺酸丙酯中进行。然后将所述反应冷却至室温并用8倍体积的MTBE稀释。
条件D：所述反应于65-67℃，在18倍体积的DMF和1.25当量的甲苯磺酸丙酯中进行。然后将所述反应冷却至室温并用8倍体积的MTBE稀释。
条件E：所述反应于65-67℃，在10倍体积的DMF和1.25当量的甲苯磺酸丙酯中进行。然后将所述反应冷却至室温而不在MTBE中稀释。
[00273]表9中的数据证明2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的两种对映异构体具有相似的(如果不相同的话)溶解性。进一步地，所述数据显示2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的每一种对映异构体的合成具有等同的效率。这些数据还证明所述两种对映异构体彼此行为独立，显现在一种对映异构体的溶解性表现得不受溶液中另一种对映异构体在溶液中的浓度的影响。举例来说，使用条件C的进行的所述各种合成反应都具有大约50％的化学收率，不依赖于所述起始原料中占主导的二胺的对映异构体的百分比。当增加所述合成反应中使用的有机溶剂的体积时，化学收率降低，而手性收率则升高。通过对比在条件C和D下进行的反应，显然，在所述条件下，85∶15比例的R(+)∶S(-)二胺在当反应使用10倍体积的有机溶剂时，生产得到了针对所述R(+)对映异构体具有86.8％手性纯度的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品，以及当反应使用18倍体积的所述有机溶剂时，生产得到了针对所述R(+)对映异构体具有99.8％手性纯度的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品。还应该注意到的是，在使用更大体积的有机溶剂的反应中，化学收率降低了(条件C中43％的收率和条件D中36％的收率)。
[00274]表9中，条件E除回收步骤不包括在MTBE中稀释外，与条件C相同。观察到MTBE从合成反应中增加了2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的回收(收率)，但是可能降低了整体手性纯度。这个现象通过对比在85∶15比例的R(+)∶S(-)二胺中进行的试验结果得出，当所述反应包括MTBE有机溶剂时，生产得到了针对所述R(+)对映异构体具有86.8％的手性纯度的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品，而当所述反应不包括MTBE有机溶剂时，生产得到了针对所述R(+)对映异构体具有99.9％的手性纯度的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品。在所述回收步骤中去除MTBE稀释使化学收率降低了；条件C中43％收率相对于条件E中39％的收率。
[00275]由以上方法任一者制备的手性纯的RPPX可以被转化为RPPX的药学上可接受的盐。举例来说，由于其高的水溶性，RPPX二盐酸化物是优选的药用盐。RPPX二盐酸化物可以由RPPX的其他的盐在一步方法中制备，所述的一步方法包括将RPPX或者RPPX盐与浓盐酸在例如醇的有机溶剂中于降低的温度反应。在一些实施方案中，所述降低的温度是从大约0℃到大约5℃。可以添加例如甲基叔丁醚的有机溶剂，并且所述反应可以搅拌额外的一小时。RPPX二盐酸化物产品可以通过过滤，用醇洗涤并真空干燥从所述反应混合物回收。
[00276]本文所公开的用于制造和纯化RPPX或者其药学上可接受的盐的每种方法都可放大以提供工业规模的量以及收率，供应具有高的化学和手性纯度两者的产品。在一些实施方案中，对映异构纯的RPPX可以以大批量制造，如可以满足大规模药用需求所需。
[00277]本发明的各方面将参照以下非限定性的实施例而举例说明。
实施例
[00278]实施例1-多巴胺受体对2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的R(+)和S(-)对映异构体的亲和性的测定。
[00279]2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的S(-)对映异构体过去已经被特征化为在D₂(S和L异构体两者)、D₃和D₄受体上高亲和性多巴胺受体配体，尽管对于D₃受体亚型可见最高的亲和性。已经将来自期刊出版物的PPX和RPPX的多巴胺受体配体亲和性列表(数据复制于表10中)。尽管进行每个研究或实验的条件略有不同，并且使用了不同的放射配体，所述数据显示针对不同多巴胺受体的可比的亲和性。在2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑S(-)和R(+)对映异构体的多巴胺受体亲和性研究也示于表10中。这些数据证明2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的两种对映异构体对于所有多巴胺受体的亲和性的出乎意料的大的差异。表10显示，与根据文献的预期不同，文献预期对D₂受体亲和性在亲合力上有10-20倍的差异，和对D₃受体亲和性在亲合力上有50倍的差异，然而我们发现的值则典型地较之更高10倍(分别为290倍和649倍)(表10)。
表10.2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑对映异构体的比较结合亲合力数据

^*Schneider，C.S.；Mierau，J.，“Dopamine Autoreceptor Agonists：Resolution andPharmacological Activity of 2，6-Diaminotetrahydrobenzothiazole and anAminothiazole Analogue of Apomorphine(多巴胺自身受体激动剂：2，6-二氨基四氢苯并噻唑和阿朴吗啡的氨基噻唑类似物的拆分和药理活性)”，(1987).J.Med.Chem.30：494-498
^**Wong，S.K.-F.；Shrikhande，A.V.，S.K.-F.Wong，“Activation ofExtracellular Signal-Regulated Kinase by Dopamine D2 and D3 Receptors(细胞外信号调节激酶经多巴胺D2和D3受体的活化作用)”，.(2003)Society forNeuroscience Abstracts
^***来自本研究的数据
[00280]RPPX和PPX由制造商AMRI以干粉形式提供给我们的签约研究机构Cerep。RPPX和PPX的溶液由DMSO中的储备液制备。使用八个浓度的RPPX或PPX(0.01nM，0.1nM，lnM，10nM，100nM，1mM，10mM和100mM)以替换标准参比放射性标记的多巴胺激动剂。这些浓度在表达所选择人类的克隆多巴胺受体(D_2S，D₃)的细胞系中试验。文献中的先前工作和我们的数据证明D1和D5多巴胺受体之间没有显著的相互作用。对于RPPX或PPX与各受体的相互作用的小组结果表示为表10中的IC₅₀。
[00281]这些数据表明，RPPX在这些受体上的IC₅₀值为PPX的IC₅₀值的大约290到649倍。进一步地，这些数据表明在D₂受体上RPPX的IC₅₀值与PPX的IC₅₀值的比例较文献中所示比例，至少当其手性纯度超出检出限(LOD 0.05％)时(手性纯度大于99.95％)，大于大约14到32倍。类似的，该数据表明在D₃受体上RPPX的IC₅₀值与PPX的IC₅₀值的比例较文献中所示比例，至少当其手性纯度超出检出限时(手性纯度大于99.95％)，大于大约13倍。这些数据还表明如果多巴胺受体亲和性是S(-)对映异构体的极限剂量耐受的主要贡献因素的话，纯的R(+)对映异构体的制备物的应该具有比S(-)对映异构体的MTD和/或NOAEL大至少290倍的最大耐受剂量(MTD)和/或无可察觉不良作用水平(NOAEL)剂量。因此，即使是对本发明的RPPX组合物的小的S(-)对映异构体的污染，低至0.5％或更少的水平，也可能影响观察到的MTD和NOAEL。
[00282]实施例2-在狗中针对100％纯的R(+)和S(-)对映异构体，以及一混合物(R99.5％/S 0.5％)的IR制备物确定所述的MTD和NOAEL的体内研究。RPPX的形式为RPPX的二盐酸一水合物。
[00283]进行下述在比格犬(Beagle dog)中的体内研究以试验这样的假设，即针对所述R(+)和S(-)对映异构体在受体结合亲合力中的观察到的大的差异将转变为这两种对映异构体在观察到的最大耐受剂量(MTD)和/或无可察觉不良作用水平(NOAEL)的观察到的大的差异。对狗给予都制备为高度纯化的化合物的每一种对映异构体((在分析检测限的极限内)100％纯的制备物)的IR制备物，或者被0.5％的S(-)对映异构体污染的R(+)对映异构体的制备物。
[00284]本研究中使用三组、每组4只接受过治疗的雄性比格犬。每组均给予制备为高度纯化的化合物的R(+)或S(-)对映异构体，或者被0.5％的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的S(-)对映异构体污染的R(+)对映异构体的制备物的各种剂量。药剂通过管饲口服给予并在定量给药之后持续进行临床观察：对最初的4小时每小时一次，接着针对在定量给药之间或定量给药后的间歇，每天两次笼边观察。对临床体征、死亡率、损伤和食物和水的可获得性做观察。在定量给药前24小时让动物禁食。每组的狗均只暴露于一种药物，或者所述的组合物；每种药剂都仅仅给药一次，随后的给药的药剂在4天的恢复期之后。这些数据总结于表11。
[00285]针对R(+)对映异构体当给药于接受过治疗的狗时，NOAEL被确立为25mg/kg的剂量水平，而75mg/kg的剂量水平可以被认为是在接受过治疗的狗中的MTD。针对所述的S(-)对映异构体发现在接受过治疗的狗中，是0.00125mg/kg的NOAEL以及0.0075mg/kg的MTD。对于含有所述的两种对映异构体的混合物的组合物(99.5％的RPPX和0.5％的PPX)，发现所述的NOAEL是0.25mg/kg，其相应于00125mg/kg的S(-)对映异构体的剂量，而MTD是1.5mg/kg，相应于0.0075mg/kg的S(-)对映异构体的剂量。这些数据表明在接受过治疗的狗中，对于2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑R(+)对映异构体的NOAEL比S(-)对映异构体大于大约20,000倍，而MTD是大于大约10,000倍。
表11：针对2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑组合物给药在雄性比格犬中的临床观察

^*受疾病侵袭的动物数/总动物数
^**99.5％的RPPX和0.5％的PPX的混合物
[00286]表11中所示的数据表明所鉴定的受体亲和性(参见表10)以直接的方式贡献于所观察到的针对2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的R(+)和S(-)对映异构体的MTD和NOAEL剂量的差异。这些数据还表明在本发明组合物的实施方案中的普拉克索R(+)对映异构体的手性纯度(参考表5和6)可能需要是过量99.9％，取决于最后的总剂量，以避免PPX的不良副作用。
[00287]进一步地表11中的数据证明对于组合组合物(99.5％的RPPX和0.5％的PPX)的NOAEL和MTD可以直接由组合物中的S(-)对映异构体的剂量确定。因此，由PPX对RPPX组合物的小(百分比分数)的污染可能降低所述组合物的MTD和NOEL。举例来说，在这些实验中，分别地，普拉克索的MTD从针对R(+)对映异构体的75mg/kg降低至所述混合组合物的1.5mg/kg的总剂量(50倍)，并且NOAEL从25mg/kg降低至0.25mg/kg(100倍)。由于MTD和NOAEL的改变可以由混合物中2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的S(-)对映异构体的剂量预测，针对任何未知的混合物的改变可以基于由PPX所污染的RPPX的百分数计算，与针对PPX的MTD和NOAEL有关。这表明任何由PPX所污染的RPPX的定量给药溶液将在这些剂量耐受性的指示剂上具有可测量的作用。
[00288]实施例3.1-在大鼠和小型猪上的毒理学研究以及健康成年志愿者上的I期研究。在大鼠和小型猪上完成了RPPX的两周和三个月的毒理学研究。NOAEL剂量水平被确立为针对大鼠的两周的150mg/kg和三个月的100mg/kg，以及针对小型猪的两周的75mg/kg和三个月的50mg/kg。对健康成年志愿者的I期研究已经证明RPPX在高达300mg的递增的单次剂量和对4¹/₂天、每天高达200mg的多次剂量时为安全且耐受良好。标签指定了0.125mg的首次剂量和4.5mg的最大总一日剂量。因此，该I期数据证明，RPPX在(1)较首次剂量高至少2400倍的首次剂量以及(2)较的最高推荐剂量高至少44倍的稳定状态剂量下给予可以是安全的。RPPX的形式为RPPX的二盐酸一水合物。
[00289]讨论了该临床研究与该毒理学研究的初步结果。稳定状态下，在大鼠，小型猪和人类受试者中的暴露在整个研究剂量上呈线性。定量给药3个月后，大鼠中的当前无可察觉不良作用水平(NOAEL)被确定为100mg/kg；而在小型猪中的当前NOAEL被确定为50mg/kg。在大鼠中，100mg/kg的NOAEL剂量的平均稳态AUC针对雄性和雌性分别为61,299和61,484h*ng/mL，而对于小型猪，50mg/kg的NOAEL剂量则针对雄性和雌性分别为91,812和131,731h*ng/mL。在人类中，100mg Q12H剂量(200mg总一日剂量)的平均稳态AUC为2,574h*ng/mL。该药物在健康成年受试者中，单次剂量高达300mg和多次剂量高达100mg Q12H时，已是安全的、耐受良好且无临床上的显著不良事件，并且预见在定量给药13周后，计划的与一日剂量为250mg Q12H有关的人类暴露要比见于雄性小型猪中在NOAEL下的暴露低大于13倍，以及比见于雄性和雌性大鼠中在NOAEL下的暴露低大约9倍。
[00290]3.2-临床研究。在健康成年志愿者中对RPPX在4¹/₂天50，150和300mg的一日单次IR剂量以及50和100mg的一日两次IR剂量做了研究。在两个研究中该药物均为安全和耐受良好，并且任一研究中均未出现严重不良事件、因不良事件的中止、或剂量相关或临床上的严重不良事件。出现最频繁的不良事件是头晕和头痛，它们的严重度均为轻度到中度且已经减轻而无需干预。
[00291]3.2.1-RPPX的(盲法)安全性和药代动力学结果总结(递增的单次剂量研究)。三个顺序小组(sequential panels)每组8名受试者以50，150和300mg的递增的IR剂量水平接受RPPX(6名受试者)或安慰剂(2名受试者)的单次剂量。安全性观察包括生命体征、体检、临床实验室测试、ECGs以及不良事件报告。在剂量前和在剂量后的72小时收集血和尿样，以评价其药代动力学。全部24名受试者按计划完成了研究。不存在严重不良事件；全部受试者中的46％被报告有至少一项非严重不良事件(AE)。大多数AEs为轻度；出现频率最高的AE是在21％的受试者中的轻度头晕。在任一剂量水平上均无临床上显著的安全性观察。
[00292]药代动力学数据表明RPPX被快速吸收，针对50，150和300mg剂量组，在剂量后大约2小时，分别达到125，360和781ng/mL的平均最大浓度(参见如下图1和表12)。针对50，150和300mg剂量组的平均暴露(AUC_0-∞)分别为1254，3815和8623h*ng/mL。C_max和AUC两者在整个测试的剂量范围均与剂量成比例增加。在整个剂量范围，原型药物的尿排泄占药物消除的大约70％。平均T¹/₂为6-7小时，且与剂量不相关。对在高脂肪/高热量早餐后单次150mg给药之后与禁食条件下150mg给药之后的平均血浆浓度(图2)和平均药代动力学参数(表12)的比较证明，餐食对RPPX的吸收和消除本质上没有影响。
[00293]该研究结果证明50，150和300mg RPPX的单次IR口服剂量是安全且耐受良好的。该药物是口服生物可利用的，且药代动力学呈线性。吸收和消除不受高脂肪/高热量餐食影响。
表12：对健康志愿者在禁食条件下单次50mg、150mg和300mg剂量及在喂食条件下150mg口服给药后针对RPPX的药代动力学参数总结

¹平均值±标准偏差(N)，除了T_max报告的是中间值(N)。
[00294]3.2.2-RPPX的(盲法)安全性和药代动力学结果总结(递增的多次剂量研究)。本研究正在进行且尚未对治疗任务揭盲，对前两个小组仅有临床观察和药代动力学数据可得。到目前为止，2个顺序小组每组8名受试者被登记来接受IR RPPX(6名受试者)或安慰剂(2名受试者)的多次剂量。第一小组给予50mg的单次IR剂量，48小时后，在4¹/₂天期间以50mg Q12小时多次IR定量给药(每天两次)。第二小组给予100mg的单次IR剂量，48小时后，在41/2天期间以100mg Q12小时多次IR定量给药(每天两次)。安全性观察包括生命体征、体检、临床实验室测试、ECGs以及不良事件报告。在第1天剂量前和剂量后的48小时顺次地收集血样以评价单次药剂药代动力学。在第5，6和7天剂量前收集血样以确认达到稳态，并在第7天剂量后经72小时顺次收集血样以评价RPPX的稳态药代动力学。在第7天定量给药后12小时时收集尿样以评价尿排泄。
[00295]到目前为止登记的全部16名受试者已按计划完成该研究。研究中未出现死亡、严重不良事件报告或因不良事件中止。两种剂量水平均耐受良好。在群组1中，所有的不良事件的强度均为轻度，除在2名受试者中报告有中度头痛。在群组2中，所有的不良事件的强度均为轻度，除在1名受试者中报告有中度“背部僵直”(stiffness in back)和中度血管迷走性反应。主要研究者报告在群组1(50mg群组)定量给药的8名受试者里有1名，在群组2(100mg群组)定量给药的8名受试者里有2名受试者出现无症状的站立时心率轻度加快(无血压变化)。任一剂量水平上均未出现临床上显著的安全性观察。
[00296]药代动力学数据示于表3和图3中。对接受50mg Q12H的多名受试者，从第1天到第7天，C_max和AUC_(0-12)分别增加了37％和40％，而T_max本质上没有变化。对50mgQ12H剂量组，第7天的平均暴露AUC_(0-12)为1449h*ng/mL。对接受100mg Q12H的多名受试者，从第1天到第7天，C_max和AUC_(0-12)分别增加了24％和38％，而T_max本质上没有变化。对100mg Q12H剂量组，第7天的平均暴露AUC_(0-12)为2465h*ng/mL。本研究结果证明每天两次给药的50和100mg RPPX的多次口服剂量是安全且耐受良好的。该药物是口服生物可利用的且其药代动力学在稳态为线性，无显著累积。
表13对健康志愿者在禁食条件下在第1天50mg和100mg剂量、第3到6天
Q12H以及第7天单次剂量的口服给药期间RPPX的药代动力学参数总结


¹平均值±标准偏差(N)，除了T_max报告的是中间值(N)。
[00297]3.3-毒理学研究。在大鼠中的2周重复剂量毒理学研究中，经14天，动物接受RPPX的50，150和500mg/kg IR剂量。RPPX在500mg/kg的高剂量时导致死亡，且在存活到终末期处死的动物中观察到对两种性别的动物均在体重增加和食物消耗上出现统计学显著的变化。在任一剂量上均无组织病理学检查确认的靶器官毒性。在大鼠中的该2周研究的NOAEL被确定为150mg/kg。该研究之后，完成了在30，100和300mg/kg剂量上的3个月和6个月的重复剂量毒理学研究。该3个月研究的结果包含在最高剂量(300mg/kg)的一些组织病理学检查的靶器官毒理学，除在高剂量大鼠中发生几例持续约2分钟的惊厥外，没有与供试品相关的死亡，也没有显著的临床观察。所述动物的健康似乎没有受到这些惊厥的不良影响。在肝脏(与增加的总胆红素相关的极微级胆汁郁积)、回肠小肠(极微级矿化)和胸腺(与和对照组相比较低组胸腺重量相关的极微级淋巴萎缩)中观察到与供试品相关的细微的变化。在大鼠中该3个月研究的NOAEL被认为是100mg/kg。第13周时，在100mg/kg的NOAEL剂量的全身暴露(AUC_0-last)为在雄性中的61,299h*ng/mL和在雌性中的61,484h*ng/mL。在大鼠中6个月的毒理学研究的存活生长期“in-life phase”近期已完成，即将进行组织病理学检查。在13周和26周的处死期间，任一剂量水平上均无死亡。
[00298]在对小型猪的2周重复剂量毒理学研究中，经14天，动物接受RPPX的7.5，25和75mg/kg的IR剂量。在任一剂量上均无组织病理学检查确认的靶器官毒性。临床观察包括唾液分泌，活动减少，呕吐和厌食(inappetance)，其中呕吐在雌性中的发生较雄性高，且大多在75mg/kg组。呕吐在75mg/kg组中的发生(在定量给药75mg/kg的8只动物的5只中有至少一例事件)表明，该剂量接近在小型猪中RPPX长期定量给药的耐受极限。由于在此高剂量时未观察到与供试品相关的毒理学变化，因此认为该2周研究的NOAEL高于或等于75mg/kg。基于该研究，在小型猪中对RPPX的3个月、6个月和9个月的重复剂量研究起始于7.5、25和75mg/kg的剂量水平。由于在75mg/kg水平的死亡，在第2个月，将剂量水平降低至7.5、25和50mg/kg。该3个月和6个月的重复剂量研究已在7.5、25和50mg/kg的剂量水平完成，而9个月的重复剂量研究正在进行。在暴露三个月后动物处死之后，进行组织病理学检查，在任一剂量水平均未确认靶器官毒性。在小型猪中该3个月研究的NOAEL被认为是50mg/kg。在50mg/kg/天的NOAEL剂量，第13周时的全身暴露(AUC0-24)为在雄性中的91,812h*ng/mL和在雌性中的131,731h*ng/mL。在小型猪中6个月毒理学研究的存活生长期近期已完成，即将进行组织病理学检查。在13周和26周的处死期间，任一剂量水平均无因供试品而造成的死亡或显著的临床观察。正在进行的在小型猪中9个月的毒理学研究现已经过7个月，且在任一剂量水平均未发生因供试品而造成的死亡或显著的临床观察。
[00299]3.4.人类用量。对RPPX用于治疗ALS的发展是基于最大耐受剂量策略，该策略或来自在人类中研究的耐受性或安全性数据，或来自动物毒理学研究的结果。到目前为止，在人类中还没有剂量限制耐受性的观察。因此，为在人类中进行定量给药，有必要严密地检查在大鼠和小型猪中观察到毒性的暴露。目前为止得到的药代动力学数据表明，人类中的药代动力学在更高用量时仍会与剂量成正比，并且其累积系数将会为常数。从在大鼠和小型猪中的3个月的毒理学研究中得出的安全性和毒代动力学结果显示，在大鼠中高达100mg/kg和在小型猪中高达50mg/kg的长期定量给药无不良作用。因此，对针对小型猪的NOAEL与人类暴露计划之间RPPX暴露的安全限度的分析支持在人类中高达至少500mg的总一日剂量的进程计划的作为250mg Q12H给药的500mg总一日剂量的RPPX稳态暴露是大约7,000h*ng/mL，该值比见于定量给药13周后的雄性小型猪在NOAEL的暴露低13倍以上，比见于定量给药13周后的雄性和雌性大鼠在NOAEL的暴露低大约9倍。
[00300]图4和5分别是与人类相比大鼠和小型猪的暴露随剂量的变化图。每个图都显示在2周和13周的两个评价中对每种物种给药的每个剂量水平上的暴露与剂量之间的关系，其中暴露用AUC(h*ng/mL)表示，剂量用体表面积表示(mg/m²)。带有误差棒的单个数据点为该平均值±SD。两张图表上位于底部的虚线水平线表明推断的在250mgQ12H剂量人类中的稳态AUC(7,000h*ng/mL)。表17A和表17B为在两个I期研究中得到的所有人类药代动力学估计的整合总结。
表17A在对健康志愿者的两次I期研究中得到的人类药代动力学估计的总结
  研究  剂量  (mg)  定量给  药方案  食物  Cmax  (ng/mL)  Tmax  (h)  AUC(0-t)  (h*ng/mL)  AUC(inf)  (h*ng/mL)  AUC(0-12)  (h*ng/mL)  CL001  50  SD  禁食  125  ±22.0(6)  2.04(6)  989  ±295(6)  1,245±347(6)  --  150  SD  禁食  360  ±60.4(6)  2.04(6)  3,387  ±746(6)  3,815±972(5)  --  300  SD  禁食  781  ±158(6)  1.96(6)  8,339  ±3,202(6)  8,623±3,262(6) --  150  SD  禁食  315  ±062(6)  2.58(6)  3,099  ±920(6)  3,397±944(6)  --  CL002  50  Q12H  (第1天)  禁食  139  ±15.3(6)  1.83(6)  1,463  ±280(6)  1,502±280(6)  1,035±121(6)  (第7天)  禁食  191  ±20.9(6)  1.75(6)  -  -  1,449±221(6)  100  Q12H  (第1天)  禁食  248  ±30.4(6)  1.92(6)  2,545  ±497(6)  2,574±505(6)  1,776±260(6)  (第7天)  禁食  306  ±055(6)  2.00(6)  -  -  2,465±299(6)  250  Q12H  (第1天)  禁食  -  -  -  -  -  (第7天)  禁食  -  -  -  -  -
平均值±标准偏差(N)，除了Tmax报告的是中间值(N)。
SD＝单次剂量
表17B在对健康志愿者的两次I期研究中得到的人类药代动力学估计的总结(续)

平均值±标准偏差(N)，除了T_max报告的是中间值(N)。
SD＝单次剂量
[00301]在大鼠、小型猪和人类受试者中的稳态暴露在整个研究剂量上呈线性。定量给药3个月后，大鼠中的NOAEL被确定为100mg/kg；而小型猪中的NOAEL被确定为50mg/kg。大鼠中在NOAEL的平均AUC针对雄性和雌性分别为61,299和61,484h*ng/mL，而小型猪中则针对雄性和雌性分别为91,812和131,731h*ng/mL。在人类中，稳态100mg Q12H剂量(200mg总一日剂量)的平均AUC为2,574h*ng/mL。
[00302]实施例4-含RPPX的胶囊剂的制备。将RPPX二盐酸一水合物不加赋形剂填入硬明胶胶囊中。用于药品的该胶囊为来自霍金斯化学品集团(Hawkins ChemicalGroup)的#00号蓝色不透明明胶胶囊。生产的剂量强度为50和500mg。相匹配的安慰剂胶囊用微晶纤维素填充。通过单独称重空的胶囊并记录其重量(W_e)来制备胶囊剂。指定量的活性药物物质被单独称重并用填充漏斗手工填充到胶囊底部。使用1.0638的纯度调整系数来调整该盐形式中水的重量(一水合)，例如，50mg剂量应具有50×1.0638＝53.16mg的目标填充。将胶囊顶部与填充过的胶囊底部相结合。然后将填充过的胶囊剂称重，并记录该重量(W_f)。胶囊剂中药物物质的计算重量(W_f-W_e)也被记录。如果该计算重量在标称重量的+/-5％范围内，则该胶囊剂被清洁，抛光并置于适当标记的容器中。如果该计算重量超出指定范围，则该胶囊剂被丢弃。每个胶囊剂中的游离碱(free-base)重量(每mg胶囊内物质中游离碱的重量乘以填充重量)为计算的标签标记量的90％到100％。总杂质≤2％。外观为含有白色至灰白色粉末的蓝色胶囊。
[00303]实施例4B-含RPPX的片剂的制备。具有125mg剂量强度的胶囊剂采用表17中所示的组合物制备。胶囊剂通常在60到74°F、相对湿度为30到60％的条件下制备。微晶纤维素、甘露醇、交聚维酮、硬脂酸镁和RPPX(磨碎的)按照表14中“量/批”列中所示的量称重。然后将微晶纤维素、甘露醇、交聚维酮和RPPX手工筛过#20目的不锈钢筛网，并转移到具有4夸脱壳体(shell)的Maxiblend V-混和器中。然后将该材料用Maxiblend V-混和器混合10分钟。再将硬脂酸镁用30目的不锈钢手工筛网筛过，并移至混和器中。然后混合该粉末五分钟。之后将最终的共混物倒空到有标签的双层PE衬圆桶中，并记录混合物的毛重，皮重和净重。
[00304]片剂使用具有5付3/8”圆形冲模、标准、凹面刀具和重力供给机架的MinipressII B制备。将最终共混物置于料斗中，片剂压制机根据表15中的具体规格设置运转。
表14：片剂和批组成
 成分  百分数  量/单位(mg)  量/批(g) RPPX(磨碎的)  40.00  125.00  400.000 微晶纤维素(Avicel PH102)(稀释剂)  35.25  110.16  352.512 甘露醇(Pearlitol SD100)(稀释剂)  20.00  62.50  200.000 交聚维酮(Polyplasdone XL)(崩解剂)  4.00  12.50  40.000 硬脂酸镁(植物来源，905-G级)(润 滑剂)  0.75  2.34  7.488 合计  100.00  312.50  1000.000
表15：片剂压制机设置
  参数  目标(范围)  平均片质量(10片)  3.125g(3.031g到3.219g)(+/-3％)  目标重量(单片)  312.5mg(296.9mg到328.1mg)(+/-5％)  目标硬度  12Kp(6Kp到18Kp)  压制速度  20rpm(10到30rpm)
[00305]实施例5-RPPXp-TSA盐的制备：条件A：所有试剂均购自CNH technologies，Fisher，Aldrich，G.J.Chemicals，Puritan，TCI和Spectrum，并直接使用。质子核磁共振谱在Bruker AC 300光谱仪上于300MHz测得。对手性纯度的HPLC分析在IA柱(5M，250×4.6mm)上，于30℃，使用正庚烷/乙醇/二乙胺(80∶20∶2v/v/v)的流动相进行。对化学纯度的HPLC分析在柱(3.5M，150×4.6mm)上，于30℃，使用两种流动相(A-0.5％的TFA水溶液；和B-0.5％的TFA甲醇溶液)进行。使用5％B到80％B的梯度分离二胺和普拉克索的峰。两个HPLC分析使用的检测波长均为265nm。
[00306]实施例5-14中详述的任一过程均可放大至工业生产过程规模如实施例15-17所示。某些实施例在实验室规模和工业生产规模上均已有详述以证明其化学和手性收率不依赖于合成的规模。
[00307]2.0升的三颈烧瓶上，装有顶置式搅拌器、温度探测器、加热罩、克莱森接头、回流冷凝器和500ml的加料漏斗。在该烧瓶中装有45克R(+)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，随后装入750ml正丙醇。持续搅拌下，在15分钟期间将所述混合物加热至95℃的温度生成澄清溶液。在该加料漏斗中装入在250ml正丙醇中的74克甲苯磺酸丙酯和60ml二异丙基乙胺(diisopropylethyleamine)的溶液。持续搅拌下，在4小时期间将此溶液滴加到该2.0升的烧瓶中。该反应于95℃在搅拌下继续进行额外的8小时，之后将该溶液带至室温，并继续搅拌额外的4小时。
[00308]沉淀物采用过滤法收集，并每次用100ml试剂级醇洗涤三次。然后将醇洗过的沉淀饼用100ml正庚烷洗涤，再在高度真空下干燥2小时。干燥产品的最终重量为53.2克表示52.2％的收率。使用HPLC确定所述R(+)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑(RPPX)的化学纯度为98.2％，手性纯度超过99.5％。¹H NMR和¹³C NMR被用于证实其结构。
[00309]实施例6-外消旋普拉克索p-TSA盐的制备：条件A：250ml的三颈烧瓶装有磁力搅拌器、温度探测器、加热罩、克莱森接头、回流冷凝器及100ml的加料漏斗。在该烧瓶中装入5克外消旋2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，随后装入80ml正丙醇。持续搅拌下，在15分钟期间将所述混合物加热至95℃的温度生成澄清溶液。在所述加料漏斗中装入在28ml正丙醇中的10.12克甲苯磺酸丙酯和8.2ml二异丙基乙胺的溶液。持续搅拌下，在2小时期间将所述溶液滴加到所述250ml烧瓶中。反应于95℃在搅拌下继续进行额外的6小时，之后将所述溶液带至室温，并继续搅拌额外的6小时。
[00310]沉淀物采用过滤法收集，并每次用25ml试剂级醇洗涤两次。然后将醇洗过的沉淀饼用25ml正庚烷洗涤再在高度真空下干燥1小时。干燥产品的最终重量为5.12克表示45％的收率。使用HPLC确定所述外消旋2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑(外消旋普拉克索)的化学纯度为97.12％其手性纯度显示为1∶1的R(+)和PPX的混合物。¹H NMR被用于证实其结构。
[00311]实施例7-RPPXp-TSA盐的制备：条件C：12L的三颈烧瓶上，装有顶置式搅拌器、温度探测器、加热罩、克莱森接头、冷凝器及500ml的加料漏斗。在该烧瓶中装入250克R(+)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑(R(+)二胺)，随后装入2L二甲基甲酰胺(DMF)。持续搅拌下，将该混合物加热至65℃的温度。在该加料漏斗中装入在500ml DMF中的386.6克甲苯磺酸丙酯(1.25摩尔当量)和322ml二异丙基乙胺(1.25摩尔当量)的溶液。将此溶液在2.0小时期间滴加到该12L烧瓶中。该反应通过在HPLC上分析监测。
[00312]该反应在65℃继续进行额外的5小时，然后将该溶液逐渐冷却至室温并搅拌过夜。用2L MTBE稀释该溶液并搅拌额外的0.5小时。沉淀物用过滤法收集，并用500ml的MTBE洗涤，再每次用500ml试剂级醇洗涤三次。将洗过的沉淀饼于高度真空下干燥。
[00313]该干燥产品的最终重量为317.6克，表示56％的收率。使用HPLC确定该R(+)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑(PPX)的化学纯度为98.4％手性纯度超过99.8％。¹H NMR和¹³C NMR被用于证实其结构：¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.5(br.s，2H)，7.5(d，2H)，71.2(d，1H)，6.8(s，2H)，3.4(m，1H)，2.95(m，3H)，2.6(m，2H，与DMSO峰合并)，2.3(s，3H)，2.15(m，1H)，1.8(m，1H)，1.55(m，2H)，0.9(t，3H)；¹³C NMR(300MHz.DMSO-d6)δ167.0，145.5，144.6，138.4，128.6，125.8，110.7，53.9，46.5，25.8，25.6，24.5，21.2，19.6，11.3。
[00314]实施例8-RPPXp-TSA盐到RPPX二盐酸化物的转化：在持续搅拌下将RPPXp-TSA盐(50克；0.13mol)放入150ml的绝对乙醇中，并冷却至0到5℃之间。缓慢添加浓HCl(33ml)到该反应中，同时保持温度在0到5℃之间，并将该混合物搅拌额外的15分钟。将MTBE(200ml)添加到该混合物，并在此温度下继续搅拌额外的1.5小时。然后过滤该反应混合物，用MTBE/乙醇溶液(2∶1，2×50ml洗涤体积)洗涤两次，在30℃真空干燥过夜。最终产品为34克的RPPX二盐酸化物，指示92％收率，经HPLC确定的化学纯度为97.3％。
[00315]实施例9-RPPXp-TSA盐到RPPX二盐酸化物的转化将RPPXp-TSA盐(10克；0.026mol)溶于200ml IPAC中，并在持续搅拌下冷却至15℃。在该浆体中鼓泡HCl气体1小时。然后过滤该混合物，用IPAC洗涤，并在室温下真空干燥过夜。最终产品为6.8克的RPPX二盐酸化物，指示92％的收率，经HPLC确定的化学纯度为97％。
[00316]实施例10-RPPXp-TSA盐到RPPX游离碱的转化：将RPPXp-TSA盐(25克；0.065mol)溶于200ml DCM中并混合成浆体。添加10ml水并用12ml 6N的NaOH使该混合物碱化至pH为11-12。两相分开，并用200ml DCM萃取水相。将合并的有机相经MgSO₄干燥，通过过滤并浓缩。将残余物溶于100ml MTBE中，并浆化几个小时。然后滤出固体，用MTBE洗涤并在35℃真空干燥。最终产品为9.1克的RPPX二盐酸化物，指示66％的收率，经HPLC确定的化学纯度为98％。
[00317]实施例11-RPPX p-TSA盐到RPPX游离碱的转化：游离碱的形成在200克规模上进行。在装有顶置式搅拌器/温度计及加料漏斗的5L三颈圆底烧瓶中装入200g(0.522mol)的RPPXp-TSA盐和1L水。搅拌该混合物并冷却至10℃。通过在15分钟期间缓慢添加200ml 6N的NaOH，使该浆体碱化至pH为约11-12。将该反应混合物用500ml盐水(溶解在水中的氯化钠)稀释，再用3×1L二氯甲烷萃取。以1.0L的盐水洗涤合并的有机相，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干燥。将该残余物与1L 1∶1的IPAC：正庚烷研制，搅拌得到的浆体1小时，过滤并将滤饼用2×250ml1∶1的IPAC：正庚烷混合液洗涤。收集该滤饼并于40℃高度真空干燥24小时，得到94.1克RPPX(85.5％)白色固体。其化学纯度经HPLC测试为100％AUC，其手性纯度经HPLC测试为100％AUC。¹H NMR和¹³C NMR被用于证实其结构：¹H NMR(300MHz，DMSO-δ6)δ6.6(s，2H)，2.8(m，2H)，2.5(m，2H，与DMSO峰合并)，2.2(m，1H)，1.9(m，1H)，1.5-1.3(m，4H)，0.85(t，3H)；¹³C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ166.2，144.8，113.6，54.2，49.1，30.0，29.6，25.2，23.5，12.3。
[00318]实施例12-RPPX游离碱到RPPX二盐酸化物的转化：将RPPX的游离碱(4.8克；0.022mol)溶于200ml IPAC中，并冷却至15℃。将HCl气体鼓泡入该浆体中1小时。然后过滤该混合物，用IPAC洗涤并在室温真空干燥过夜。最终产品为6.4克的RPPX二盐酸化物，指示100％的收率，且用HPLC确定的化学纯度为97％。
[00319]实施例13-RPPX游离碱到RPPX二盐酸化物的转化将RPPX的游离碱(50克；0.13mol)溶于500ml IPAC中。持续搅拌下，于25℃的温度在该混合物中缓慢装入78ml浓HCl。将该混合物在环境温度(～25℃)搅拌过夜，过滤并于40℃真空干燥。最终产品为68克的RPPX二盐酸化物，指示95％的收率。
[00320]实施例14-用非手性酸加成的RPPX的光学纯化将针对R(+)对映异构体对映异构富集的普拉克索(～300mg)于75℃溶于10ml的选定溶剂中(参见表8中的实施例；乙醇或乙腈)。所有样品均观察到完全溶解。酸加成在针对p-TSA(溶剂为乙醇；2.97ml 0.5M的酸)和MSA(溶剂为乙腈；1.49ml1.0M的酸)时为1.05摩尔当量，以及针对富马酸(溶剂为乙腈；5.84ml 0.5M的酸)和磷酸(溶剂为乙腈；2.90ml1.0M的酸)时为2.05摩尔当量下制得。将该反应混合物以25℃/小时的速率冷却至室温，并在室温搅拌额外的19小时。在此研制步骤中得到的固体通过过滤被分离，并在室温高度真空干燥。这些产品采用HPLC、¹H NMR、热重分析、差示扫描量热、X-射线粉末衍射(XPRD)、傅里叶变换红外光谱和湿吸附(moister-sorption)分析法分析。XPRD图谱表明RPPX的p-TSA，MSA和富马酸盐形式为晶体，而RPPX的磷酸盐形式为无定形。
[00321]实施例15-外消旋二胺的工业规模拆分：在72L的无夹套反应器中装入外消旋的2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑(外消旋-二胺)(4.5kg；26.6mol)和58.5L水，并加热该悬浮液至约60℃到约65℃的温度。通过添加于4.5L水中的一当量的(D)-(-)-酒石酸(3991克；26.6mol)实现对该对映异构体的拆分，随后将得到的溶液加热至约70℃到约75℃的温度，并在此温度保持约1小时。使该混合物冷却至约20℃到约25℃的温度，并搅拌额外的15小时，随后将该混合物过滤，并用水(每次6.3L)洗涤三次。
[00322]将含有该二胺的R(+)对映异构体的湿固体装入反应器中，然后装入54L水，将该混合物加热至约70℃到约75℃的温度，加热2小时。使该混合物冷却至约20℃到约25℃的温度并搅拌17小时。然后将该混合物过滤，并将固体用水(每次4.5L)洗涤两次。将该湿固体转移至夹套反应器中，并在反应器中装入8.1L水。将该混合物冷却至约0℃到约5℃的温度，并小心装入1.625L浓盐酸，然后再装入1.155L 50％的NaOH，使pH值达到约9-10。加入过程中保持温度在约0℃到约5℃，并在此温度下搅拌一额外小时。然后将得到的混合物过滤，并用冷(0℃到5℃)水(每次1.125L)洗涤固体两次。将该固体转移至夹套反应器中，并用4.5L水在0℃到5℃重新打浆。将该固体过滤，并在暖空气(40℃到45℃)下干燥，得到1940克产品(R(+)二胺)的白色固体，针对R(+)对映异构体的收率为86％。
[00323]初次拆分步骤的母液中含有所述二胺的S(-)对映异构体将该母液浓缩得到能针对S(-)对映异构体收率为95.5％的二胺。

[00324]实施例16-甲苯磺酸丙酯的工业规模制备：在100L的玻璃的夹套反应器中装入1-丙醇(2.098kg；34.9mol)，三乙胺(4.585kg；45.3mol；1.3当量)和DCM(20.1L)。将该混合物冷却至约5℃到约15℃的温度，并在30分钟期间小心装入对甲苯磺酰氯(6kg；31.47mol；0.9当量)的DCM(10.5L)溶液。一旦添加完成，即将该混合物温热至约18℃到约22℃的温度并搅拌12小时。该反应混合物通过¹H NMR(在CDCl₃中)检验并视为完成。在保持温度低于25℃的同时，小心装入HCl(6N；2.98L)。移去水相，并将有机相用水(每次21L)洗涤2次，用MgSO₄干燥，并通过过滤。然后将该滤出的固体以DCM(4L)洗涤，并浓缩至残余物。将该残余物溶解于庚烷中并再次浓缩以能提供最终的甲苯磺酸丙酯产品(6.385kg，产率95％)。
[00325]本发明提供RPPX的多巴胺受体亲和性事实上较先前所认识的低得多的证据。本文提出的使用比格犬的研究中，已经显示PPX和RPPX对映异构体之间的功能性分离(functional separation)(10,000到20,000倍)远远大于先前所预期的。这些数据还显示，小的已知量的PPX对纯的PPX的组合物的污染导致该组合物的MTD的可预测的改变。这些数据证明RPPX可以在多个级别被定量给药，从而无需先前假设的理论MTD限度，也无需剂量滴定便可以更充分更出乎意料地开发化合物的更低效价的神经保护能力。该应用提出在先前难以接近此药物的急性和慢性神经退行性紊乱中并且立即以无剂量滴定的全浓度和较高的理论MTD下使用RPPX的纯的组合物的方法。另外，数据显示RPPX的纯的组合物可与已知量的PPX混合而产生可由该(S)-对映异构体的贡献单独决定的多巴胺受体激动剂效应因此该数据为使用包含已知量的纯的(R)-和(S)-对映异构体的混合物的组合物用于受多巴胺受体激动剂治疗和神经保护两者作用的(如PD)的神经退行性紊乱中的应用做好准备。
[00326]实施例17-RPPXp-TSA盐的工业规模制备：条件C：在72升的无夹套反应器中装入1.84kg(10.87mol)R(+)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑(R(+)二胺)，随后装入14.7L二甲基甲酰胺(DMF)。持续搅拌下，将该混合物加热到65℃至68℃之间的温度。在2小时期间缓慢添加在3.455L DMF中的2926克甲苯磺酸丙酯和1761克二异丙基乙胺的溶液。该反应在67℃进行额外的4小时，之后将该溶液逐渐冷却至室温(18℃至22℃)并搅拌额外的15小时。在30分钟的时间段期间用14.72L的MTBE稀释该溶液，并搅拌额外的1小时。通过过滤法收集沉淀物并用7.32L MTBE洗涤，再每次使用3.68L乙醇洗涤三次，再用9.2L庚烷洗涤一次。将该洗过的沉淀饼于30℃至35℃在高度真空下干燥。该干燥产品的最终重量为2090克，代表50％的收率。
[00327]实施例18以下提供KNS-760704的血浆浓度-时间曲线的示例性模拟，该模拟可在根据基于分段模型(compartmental model)的各种方案给药后在稳态得到，所述分段模型适于来自研究KNS-760704-CL001的平均数据，该研究中单次50mg和150mg的剂量被给予健康志愿者，所述示例性模拟中的目标为使用每天一次定量给药具有基本为一级类型释放的300mg作为在骨架型制剂中的盐的RPPX(相当于224mg的碱)的1μM(211ng/mL)的血药谷浓度。
[00328]在吸收速率的系统变化(systematic variation)之后得到的预测的稳态血浆浓度-时间曲线示于图6。以明显的0.02h-1的一级吸收速率常数(该常数被认为“等于”体外释放速率)，获得了具有最高Cmin的曲线，该最高Cmin可以用300mg剂量，185ng/mL(0.9μM)获得。较慢的累积吸收率(input rates)导致血浆浓度的降低，这是由于在24小时期间可被累积吸收的药物的减小的量。图7包含相应的释放特性；假设为A级体外/体内相关性，这也将代表针对所述配方的体外溶出特性，并且通常用于溶出试验中的多个时刻的释放百分数示于下表17中。
表17：针对每日一次受控释放KNS-760704配方的预测的体内/体外释放特性


[00329]该建模(modeling)预测了185ng/mL的Cmin和219ng/mL的Cmax，略低于和略超过211ng/mL(1μM)目标血药谷并提供相对平滑的曲线。该建模仅提供特定的延长释放配方的一个实施例。其他配方，如本文所描述的，可被配制以提供/保持其他目标Cmin和Cmax测量。举例来说，包括400mg可导致约211ng/mL(1μM)的Cmin和约320ng/mL的Cmax的配方，该Cmax远低于在KNS-760704-CL002中每12小时给予立即释放的150mg配方之后观察到的约479ng/mL的Cmax。
[00330]尽管本发明已参照其某些优选的实施方案被相当详细地描述，其他形式也是可能的。因此所附权利要求的精神和范围不应受限于说明书以及在此说明书中所包含的优选形式。