左氧氟沙星盐及其制备方法、药物组合物.pdf

本发明涉及左氧氟沙星盐酸盐，尤其是涉及左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐，还涉及该盐的制备方法和以其为活性成分的药物组合物。该盐的制备方法为将左氧氟沙星和乙酰半胱氨酸以等物质的量比在溶液中混合。本发明的左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐可以克服左氧氟沙星的光不稳定性，从而减少药物降解。

1、  一种左氧氟沙星盐，为一分子左氧氟沙星和一分子乙酰半胱氨酸所成的盐，具有如下结构：


2、  权利要求1所述的左氧氟沙星盐的制备方法，其特征在于包含下面步骤：将左氧氟沙星和乙酰半胱氨酸在溶液中混合。

3、  权利要求2所述的左氧氟沙星盐的制备方法，其特征在于包含下面步骤：将左氧氟沙星和乙酰半胱氨酸以等物质的量比在溶液中混合。

4、  一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。

5、  根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：药物组合物的制备或存储过程与水接触。

6、  根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：药物组合物制成输液。

7、  根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：药物组合物制成注射用粉末。

8、  根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：药物组合物制成片剂。

9、  根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：药物组合物制成胶囊剂。

左氧氟沙星盐及其制备方法、药物组合物
技术领域
本发明涉及左氧氟沙星的盐，更具体地讲，尤其是涉及左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐。本发明还涉及其该盐的制备方法和以其为活性成分的药物组合物。
背景技术
左氧氟沙星的结构式如下：

其英文名为levofloxacin，化学名为(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸，属喹诺酮类抗菌药，为氧氟沙星的左旋体，具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体有抗菌作用。
左氧氟沙星已有商品，有多种左氧氟沙星的含水溶液剂型上市，比如日本参天(Santen)公司在美国上市了1.5％的左氧氟沙星滴眼液(商品名为：Iquix)，用于治疗细菌性角膜溃疡；国内也有左氧氟沙星含量为0.5％及0.3％的滴眼液上市，用于细菌性结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、泪囊炎、术后感染等外眼感染。还有盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液(0.1g/100ml，0.2g/100ml，0.3g/100ml)，乳酸左氧氟沙星注射液(0.2g/100ml)，甲磺酸左氧氟沙星注射液(0.1g/2ml，0.2g/2ml)等含水溶液商品。
药物在生产，运输，存储过程中都有可能降解，表现为除活性成分外有关物质增加，颜色变化等，影响疗效甚至可能导致毒副作用增加，因而药物具有良好的稳定性是很重要的。光照是影响化合物稳定性的一个重要因素。
乙酰半胱氨酸的结构式如下：

英文名为：Acetylcysteine，其化学结构中的巯基可使粘蛋白的双硫键断裂，降低痰粘度，使痰容易咳出，已经有商品可以购买。
本发明人意外地发现左氧氟沙星的乙酰半胱氨酸盐具有良好的光稳定性。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种左氧氟沙星的盐，更具体的说是左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐，可以克服左氧氟沙星的光不稳定性。本发明还提供该盐的制备方法以及以该盐为活性成分的药物组合物。
本发明的左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐用下述结构式表示：

为一分子的左氧氟沙星与一分子的乙酰半胱氨酸成的盐。
本发明的左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐的制备方法是将左氧氟沙星和乙酰半胱氨酸在溶剂中以等物质的量(等摩尔比)的配比混合，成盐。通常情况下，除了以等物质的量投料反应外，反应物之一可以过量投料，任意一个反应物比如过量10％，通常过量20％以内都是可以的。
溶剂可以选用醇性溶剂，水，丙酮，二甲基甲酰胺等常用溶剂，或者这些溶剂的混合物。乙醇，水，丙酮是很合适的。
在强光照射试验中，本发明的一个实施例发现：比之左氧氟沙星盐基和盐酸左氧氟沙星，本发明的左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐在水溶液中具有更好光化学稳定性。由此可以预见：本发明的左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐在与水接触的情况下，具有更好的光稳定性。
本发明的化合物左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐具有左氧氟沙星的药理作用，适用于适合使用以左氧氟沙星为活性成份的疾病场合，使用量按活性成份左氧氟沙星折算后与已有使用的各种含左氧氟沙星活性成分的单方或复方相当即可。
本发明还提供了含有治疗有效量的左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐药物组合物。其制成制剂可以是片剂、胶囊剂、粉剂、粒剂等常规的固体制剂；粉针剂、水针剂、输液等常规的注射剂；滴眼液、口服液等其它溶液剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐的制备
将5.00g左氧氟沙星，置于反应瓶中，加入200mL丙酮，加热至40℃，搅拌至全溶，滴入2.258g的乙酰半胱氨酸与30mL丙酮配置成的溶液，滴毕，搅拌5分钟，冷却析晶，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，得白色固体粉末即是。¹H-NMR(300MHz，甲醇溶剂)化学位移(ppm)：8.82(s，1H)，7.63(d，1H)，4.76(multi，1H)，4.43-4.59(multi，3H)，3.57(broad，4H)，3.16(broad，4H)，2.91(multi，1H)，2.77(s，3H)，2.01(s，3H)，2.56(d，3H)。
实施例2、光稳定性试验
1)实验目的：测试光稳定性。
2)实验方法：按照中国药典2005版二部附录VD高效液相色谱法测定
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸三乙胺溶液(分别精密量取磷酸10ml，三乙胺10ml置1000ml量瓶中，加水稀释定容到刻度，摇匀，即可)-甲醇-乙腈(120∶5∶15，体积比)为流动相；柱温40度；检测波长291nm；主峰与其它杂质峰的分离度应符合要求。
3)测定法
精密称取样品适量(约相当于左氧氟沙星40mg)置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20ul注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰的峰高约为记录仪满量程的20％-25％，再精密量取供试品溶液和对照溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成份峰保留时间的2倍，用外标法计算杂质总量。
4)强光照射试验：
按方法3)分别制备左氧氟沙星、盐酸左氧氟沙星、左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐的供试品溶液和对照溶液。将供试品溶液置于药物光照试验仪下，以约4500LX光照度下放置6天。分别于0、1、2、3、4、5、6按时取样，分别依试验方法进行测定，其试验结果见表1。
表1强光照射试验结果

由此可见，左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐比之盐酸左氧氟沙星和左氧氟沙星盐基有更好的光稳定性。
实施例3、左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐冻干粉针处方及制备工艺
规格：0.2g/支(以左氧氟沙星计)
1、处方
左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐    290g
甘露醇                      600g
针用活性炭                  3g
注射用水                    3L
                                    
制成                        1000支
2、工艺
取处方量左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐、甘露醇溶于全量注射用水中，待形成澄明溶液后升温至40℃，搅拌下加入处方量针用活性炭，保温搅拌30min，粗滤、脱炭，滤液用0.22μm微孔滤膜精滤至百级洁净区，初滤液弃去，续滤液作中间体检验折算装量后分装，约3ml/瓶，冷冻、干燥30h以上。加塞、轧盖，全检、包装即得。
实施例4、左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐注射液处方及制备工艺
规格：0.2g/支(以左氧氟沙星计)
1、处方
左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐    290g
氯化钠                      900g
针用活性炭                  50g
注射用水                    100L
                                   
制成                        1000支
2、工艺
取处方量左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐、氯化钠，加入约80％量注射用水，搅拌至溶解后，升温至40℃，加入处方量针用活性炭，保温搅拌30min，粗滤脱炭，滤液用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液加注射用水至全量，搅拌均匀后，取样测中间体，折算装量后分装，加塞、轧盖。100℃流通蒸汽灭菌30min，立即冷却。冷却后灯检，剔除不合格品，其余全检、包装即得。
实施例5、左氧氟沙星乙酰半胱氨酸片剂处方及制备工艺
规格：0.1g(以左氧计)
1、处方
左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐    145g
微晶纤维素                  75g
预胶化淀粉                  50g
2％羟丙甲纤维素溶液         50ml
滑石粉                      10g
硬脂酸镁                    5g
羧甲淀粉钠                  15g
                                    
制成                        1000片
2、工艺
1)取左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐粉碎过80目筛备用。
2)其余辅料均过80目筛备用。
3)取处方量左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐、微晶纤维素、预胶化淀粉混合均匀，加入2％羟丙甲纤维素溶液制软材。
4)18目筛制粒，粒子于50℃干燥3h，并不时翻动。
5)干颗粒用16目筛整粒。
6)上述粒子加入处方量滑石粉、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠混合均匀后测中间体含量。
7)折算重量后用10^#浅圆冲压片。
8)全检、包装即得。
实施例6、左氧氟沙星乙酰半胱氨酸胶囊处方及制备工艺
1、处方
左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐    145g
预胶化淀粉                  100g
2％羟丙甲纤维素溶液         30ml
滑石粉                      10g
羧甲淀粉钠                  5g
                                     
制成                        1000粒
2、工艺
1)取左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐过80目筛备用。
2)其余辅料均过80目筛备用。
3)取处方量左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐、预胶化淀粉、加入2％羟丙甲纤维素溶液制软材。
4)18目筛制粒，50℃干燥3h，不时翻动。
5)干颗粒用16目筛整粒。
6)上述粒子加入滑石粉、羧甲淀粉钠混合均匀后测中间体含量。
7)折算重量后灌于1^#空心胶囊中即得。
8)全检、包装。