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1、10申请公布号CN102365076A43申请公布日20120229CN102365076ACN102365076A21申请号200980158613522申请日20090401A61K8/19200601A61K8/44200601A61K8/46200601A61Q11/00200601A61K8/3420060171申请人高露洁棕榄公司地址美国纽约州72发明人徐国锋R苏布拉曼亚姆74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人李进林毅斌54发明名称显示牙组织抗菌剂吸收的脱敏洁齿剂57摘要本发明提供口用组合物，其显示牙组织对其中所含抗菌化合物的吸收增加，并消除或显著减少与牙本质过敏。
2、相关的不适和疼痛。该组合物包含用于这样的组合物的口用可接受的媒介物、有效治疗量的抗菌化合物、阴离子表面活性剂和两性表面活性剂的混合物，该混合物具有基于组合物重量的01重量20重量的阴离子表面活性剂和基于组合物重量的08重量20重量的两性表面活性剂，和可释放钾离子的化合物。85PCT申请进入国家阶段日2011092886PCT申请的申请数据PCT/US2009/0391942009040187PCT申请的公布数据WO2010/114538EN2010100751INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页CN102365097A1/2页21一种口用组合物，其。
3、包含口用可接受的媒介物，有效治疗量的抗菌化合物，阴离子表面活性剂和两性表面活性剂的混合物，该混合物具有基于组合物重量的01重量20重量的阴离子表面活性剂和基于组合物重量的08重量20重量的两性表面活性剂，和可释放钾离子的化合物。2权利要求1的口用组合物，其中所述的抗菌化合物包含卤代二苯醚。3权利要求2的口用组合物，其中卤代二苯醚包含2，4，4三氯2羟基二苯醚。4权利要求3的口用组合物，其中2，4，4三氯2羟基二苯醚以基于组合物重量的005重量20重量的浓度存在于组合物中。5权利要求1的口用组合物，其中可释放钾离子的化合物是水溶性的钾盐。6权利要求5的口用组合物，其中可释放钾离子的化合物是氯化钾。
4、。7权利要求5的口用组合物，其中可释放钾离子的化合物是硝酸钾。8权利要求1的口用组合物，其中阴离子表面活性剂是十二烷基乙氧基化硫酸钠。9权利要求8的口用组合物，其中十二烷基乙氧基化硫酸钠包含至少三个乙氧基化基团。10权利要求8的口用组合物，其中两性表面活性剂是椰油酰基甲基羟乙基磺酸钠。11权利要求1的口用组合物，其中该组合物显示出牙组织对其中所含抗菌化合物的吸收增加。12权利要求11的口用组合物，其中该组合物消除或显著减少与牙本质过敏相关的不适和疼痛。13治疗和预防牙菌斑积聚并减少与牙本质过敏相关的不适和疼痛的方法，其包括将口用组合物给予至口腔，所述组合物包含有效治疗量的抗菌化合物；阴离子表面。
5、活性剂和两性表面活性剂的混合物，该混合物具有基于组合物重量的01重量20重量的阴离子表面活性剂和基于组合物重量的08重量20重量的两性表面活性剂；和可释放钾离子的化合物。14权利要求13的方法，其中所述抗菌化合物包含卤代二苯醚。15权利要求14的方法，其中卤代二苯醚包含2，4，4三氯2羟基二苯醚。16权利要求15的方法，其中2，4，4三氯2羟基二苯醚以基于组合物重量的005重量20重量的浓度存在于组合物中。17权利要求13的方法，其中可释放钾离子的化合物是水溶性的钾盐。18权利要求17的方法，其中可释放钾离子的化合物是氯化钾。19权利要求17的方法，其中可释放钾离子的化合物是硝酸钾。20权利要。
6、求13的方法，其中阴离子表面活性剂是十二烷基乙氧基化硫酸钠。21权利要求20的方法，其中十二烷基乙氧基化硫酸钠包含至少三个乙氧基化基团。22权利要求20的方法，其中两性表面活性剂是椰油酰基甲基羟乙基磺酸钠。23一种口用组合物，其包含用于这样的组合物的口用可接受的媒介物；有效治疗权利要求书CN102365076ACN102365097A2/2页3量的包含卤代二苯醚的抗菌化合物；有效治疗量的包含钾盐的抗过敏剂；和抗菌化合物的增溶剂，该增溶剂包含乙氧基化十二烷基硫酸钠和椰油酰基烷基羟乙基磺酸钠中的至少一种。24权利要求23的口用组合物，其中增溶剂包含乙氧基化十二烷基硫酸钠和椰油酰基烷基羟乙基磺酸钠的。
7、混合物。25权利要求23的口用组合物，其中卤代二苯醚包含2，4，4三氯2羟基二苯醚。26权利要求25的口用组合物，其中2，4，4三氯2羟基二苯醚以基于组合物重量的005重量到20重量的浓度存在于组合物中。27权利要求23的口用组合物，其中钾盐是水溶性的。28权利要求27的口用组合物，其中钾盐是氯化钾和硝酸钾中的至少一种。29权利要求23的口用组合物，其中该乙氧基化十二烷基硫酸钠是乙氧基化十二烷基硫酸钠的混合物，其每分子的乙氧基化十二烷基硫酸钠平均有三个乙氧基化基团。30权利要求23的口用组合物，其中椰油酰基烷基羟乙基磺酸钠是椰油酰基甲基羟乙基磺酸钠。31权利要求23的口用组合物，其中增溶剂包含。
8、基于组合物重量的01重量20重量的乙氧基化十二烷基硫酸钠。32权利要求23的口用组合物，其中增溶剂包含基于组合物重量的08重量20重量的椰油酰基烷基羟乙基磺酸钠。33治疗和预防牙菌斑积聚并减少和牙本质过敏相关的不适和疼痛的方法，其包括将根据权利要求23的口用组合物给予至口腔。权利要求书CN102365076ACN102365097A1/6页4显示牙组织抗菌剂吸收的脱敏洁齿剂0001发明背景0002牙本质过敏的定义为暴露的牙本质响应于物理刺激，如由温度热或冷、渗透压、触觉和/或温度、渗透压和触觉刺激的组合的急性、局部的牙疼痛。0003本领域已知钾盐在牙本质过敏的治疗中有效。例如，现有技术公开了含。
9、有钾盐比如硝酸钾的牙膏，在刷牙数周后使牙齿脱敏。有报道称敏感牙本质下的牙髓神经附近的细胞外钾浓度的上升是造成局部施用含硝酸钾的口用产品ORALPRODUCT的脱敏疗效的原因。由于钾离子被动扩散进出开放的牙本质小管，反复施用活性成分对于建立起牙髓神经附近需要的浓度是必需的。0004除了治疗牙齿过敏，还期望提供洁齿剂来控制牙菌斑。牙菌斑顽固地附着在不规则或不连续的点处，例如粗糙的牙垢表面上、牙龈线处等。除了不美观，牙菌斑也涉及牙龈炎和其它形式的牙周病的产生。0005本领域中已提出许多种类的抗菌剂用于延缓牙菌斑的形成和口腔感染以及与牙菌斑形成相关的牙齿疾病。例如，卤代羟基二苯醚化合物如三氯生因它们的。
10、抗菌活性而在本领域公知，并已经用于口用组合物中，来对抗因口腔中细菌积累导致的牙菌斑的形成。抗菌剂的有效性取决于其对牙及牙龈软组织区域的递送和由它们的吸收。0006因此本领域需要提供手段，由此将对含钾离子的口用组合物中含有的抗菌化合物递送至牙组织并由牙组织吸收，以提供抗菌剂的疗效，以及提供脱敏洁齿剂。0007发明概述0008第一个方面中，本发明提供口用组合物，其包含用于这样的组合物的口用可接受的媒介物；有效治疗量的抗菌化合物；阴离子表面活性剂和两性表面活性剂的混合物，该混合物具有基于组合物重量的01重量20重量的阴离子表面活性剂和基于组合物重量的08重量20重量的两性表面活性剂；和可释放钾离子的。
11、化合物。该组合物显示出牙组织对其中所含抗菌化合物的吸收增加，并消除或显著减少与牙本质过敏相关的不适和疼痛。0009第二个方面中，本发明提供了用于治疗和预防牙菌斑积聚，并减少和牙本质过敏相关的不适和疼痛的方法，包括将包含以下组分的口用组合物给予至口腔有效治疗量的抗菌化合物；阴离子表面活性剂和两性表面活性剂的混合物，该混合物具有基于组合物重量的01重量20重量的阴离子表面活性剂和基于组合物重量的08重量20重量的两性表面活性剂；和可释放钾离子的化合物。0010另一方面中，本发明提供口用组合物，其包含用于这样的组合物的口用可接受的媒介物、有效治疗量的包含卤代二苯醚的抗菌化合物，有效治疗量的包含钾盐的。
12、抗过敏剂，和抗菌化合物的增溶剂，该增溶剂包含乙氧基化十二烷基硫酸钠ETHOXYLATEDSODIUMLAURYLSULFATE和椰油酰基烷基羟乙基磺酸钠中的至少一种。0011如本文将要说明的，可包含阴离子/两性表面活性剂混合物的增溶剂，导致在可释放钾离子的化合物的存在下，抗菌剂的吸收和生物利用度比具有不同表面活性剂组分的组合物预想不到地更高。说明书CN102365076ACN102365097A2/6页50012发明详述0013本发明提供口用组合物，其包含用于这样的组合物的口用可接受的媒介物、有效治疗量的抗菌化合物、阴离子表面活性剂和两性活性剂的混合物，和可释放钾离子的化合物。该组合物显示出牙。
13、组织对其中所含抗菌化合物的吸收增加，并消除或显著减少和牙本质过敏相关的不适和疼痛。0014本发明也提供口用组合物，其包含用于这样的组合物的口用可接受的媒介物、有效治疗量的包含卤代二苯醚的抗菌化合物、有效治疗量的包含钾盐的抗过敏剂，和抗菌化合物的增溶剂，该增溶剂包含乙氧基化十二烷基硫酸钠和椰油酰基烷基羟乙基磺酸钠中的至少一种。该增溶剂已经发现能克服在钾盐存在下使用其它表面活性剂如十二烷基磺酸钠时出现的卤代二苯醚沉淀的问题。0015本发明基于本发明人的以下发现一种或多种对钾盐耐受的表面活性剂可以用于含有抗菌化合物、作为抗过敏剂的钾盐的洁齿剂组合物中，这些表面活性剂可在即使钾盐存在的情况下作为抗菌化。
14、合物的增溶剂起作用。通过将抗菌化合物保留在溶液中，由此不使它在组合物中沉淀，发明人已发现牙齿的抗菌化合物递送和吸收都有极大提高。0016该口用组合物可含有阴离子表面活性剂和两性表面活性剂的混合物。在一个实施方案中，组合物含有浓度范围为基于组合物重量的01重量20重量的阴离子表面活性剂和/或浓度范围为基于组合物重量的08重量20重量的两性表面活性剂。在另一个实施方案中，组合物含有浓度范围为基于组合物重量的02重量16重量的阴离子表面活性剂和/或浓度范围为基于组合物重量的0918重量的两性表面活性剂。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂是十二烷基乙氧基化硫酸钠SODIUMLAURYLETHOXYLA。
15、TEDSULFATE。在另一个实施方案中，该十二烷基乙氧基化硫酸钠“SLES”含有至少三个乙氧基化基团。该乙氧基化十二烷基硫酸钠可能是乙氧基化十二烷基硫酸钠的混合物，其每分子的乙氧基化十二烷基硫酸钠平均有三个乙氧基化基团。在其他实施方案中，两性表面活性剂可能是椰油酰基烷基羟乙基磺酸钠，比如椰油酰基甲基羟乙基磺酸钠“TAURANOL”。0017在钾离子存在下，一个实施方案中的SLES/TAURANOL表面活性剂混合物作为抗菌化合物的增溶剂起作用，特别是在抗菌化合物包含卤代二苯醚，比如2，4，4三氯2羟基二苯醚时，以便于抗菌化合物保留在溶液中，这对于抗菌化合物的有效递送是必需的。这和某些含十二烷基。
16、硫酸钠的口用组合物不同，十二烷基硫酸钠会导致抗菌化合物从含钾离子的溶液中沉淀。0018对制备本发明的口用护理组合物有用的卤代二苯醚抗菌化合物，基于抗牙菌斑功效和安全性的考虑，包含2，4，4三氯2羟基二苯醚三氯生和2，2二羟基5，5二溴二苯醚。在一个实施方案中，抗菌化合物为2，4，4三氯2羟基二苯醚“TRICLOSAN三氯生”。0019抗菌化合物也可包含酚和它的同系物、单烷基和多烷基以及芳族卤代苯酚、间苯二酚和它的衍生物以及双酚化合物。这样的酚类化合物在美国专利第5368844号中充分地公开了，其公开通过引用整体结合至本文中。酚类化合物包括正己基间苯二酚和2，2亚甲基双4氯6溴苯酚。0020卤代。
17、二苯醚或酚类抗菌化合物以有效治疗量存在于本发明的口用组合物中。在一说明书CN102365076ACN102365097A3/6页6个实施方案中，有效治疗量在基于组合物重量的005重量20重量的范围。在另一个实施方案中，有效治疗量在基于口用组合物重量的01重量1重量的范围。0021脱敏钾离子的来源通常是水溶性的钾盐，包括硝酸钾、柠檬酸钾、氯化钾、碳酸氢钾和草酸钾。在一个实施方案中，水溶性的钾盐是硝酸钾。在另一个实施方案中，水溶性的钾盐是氯化钾。在这样的实施方案中，钾盐通常是以基于组合物重量的05重量20重量的浓度范围加入到一种或多种洁齿剂成分中。在另一个这样的实施方案中，钾盐通常是以基于组合物重。
18、量的3重量15重量的浓度范围加入到一种或多种洁齿剂成分中。0022在和本发明的实践相符的口用组合物的制备中，存在包含水相与湿润剂的口用可接受的媒介物。湿润剂包括甘油、山梨糖醇、丙二醇及其混合物中的一种或多种。在一个实施方案中，水以基于组合物重量的至少10重量的量存在。在另一个实施方案中，水以基于组合物重量的至少30重量60重量的量存在。在又一个实施方案，湿润剂的浓度通常总计为口用组合物的4060重量。0023洁齿剂组合物比如牙膏和凝胶通常还含有磨光材料。在一个实施方案中，磨光材料包含粒径至高20微米的结晶二氧化硅，比如市售可得的ZEODENT115或ZEODENT165、硅胶或胶体硅。在另一个。
19、实施方案中，磨光材料包括诸如以下的组分复杂无定形硅铝酸碱金属盐、水合氧化铝、偏磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、焦磷酸钙、磷酸二钙和磷酸二钙二水合物。在一个实施方案中，磨光材料以15重量60重量的量包含在本发明的半固态或膏状的洁齿剂组合物中。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含浓度范围为基于组合物重量的20重量55重量的磨光材料。0024按照本发明制备的洁齿剂通常包含天然或合成的增稠剂。合适的增稠剂包括爱尔兰藓、I鹿角菜胶、黄蓍胶、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、羟乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠钠CMC和胶体硅。在一个实施方案中，增稠剂的浓度范围为基于组合物。
20、重量的01重量5重量。在另一个实施方案中，增稠剂的浓度范围为基于组合物重量的05重量2重量。0025口用组合物也可包含氟化物离子源或提供氟化物的化合物作为抗龋剂。在一个实施方案中，氟化物离子组分是以足以供应口用组合物的25PPM5000PPM的氟化物离子范围的量提供的。在另一个实施方案中，氟化物离子组分是以足以供应口用组合物的500PPM1500PPM的氟化物离子范围的量提供的。代表性的提供氟化物离子的化合物包括无机氟化盐，比如可溶性碱金属盐，例如氟化钠、氟化钾、氟硅酸钠、氟硅酸铵和单氟磷酸钠，以及氟化锡，比如氟化亚锡和氯化亚锡。0026口用组合物中也可包含抗菌增强剂。在一个实施方案中，抗菌增。
21、强剂以基于组合物重量的005重量3重量的重量范围量加入到本发明的组合物中。在另一个实施方案中，抗菌增强剂以基于组合物重量的01重量2重量的重量范围量加入到本发明的组合物中。0027将抗菌增强剂和抗菌剂如三氯生组合使用是本领域已知的，如美国专利号5188821和美国专利号5192531，其每一个都通过引用整体结合至本文中。在一个实施方案中，抗菌增强剂是分子量在10001000000G/摩尔范围内的阴离子聚合的聚羧酸盐。在另一个实施方案中，抗菌增强剂是分子量在30000500000G/摩尔范围内的阴离子聚合的聚羧酸盐。在一个实施方案中，阴离子聚合的聚羧酸盐通常是以它们的游离酸的形式使用。说明书CN。
22、102365076ACN102365097A4/6页7在另一个实施方案中，阴离子聚合物聚羧酸盐以部分或完全中和的水溶性碱金属盐比如钠、钾或铵盐的形式使用。在一个实施方案中，抗菌增强剂包含顺丁烯二酸酐或酸与另一种可聚合的烯属不饱和单体的1441共聚物。在一个这样的实施方案中，顺丁烯二酸酐共聚物包含分子量范围“MW”在30000约1000000G/摩尔的甲基乙烯基醚/顺丁烯二酸酐共聚物。在另一个这样的实施方案中，顺丁烯二酸酐共聚物包含分子量范围在30000500000G/摩尔的甲基乙烯基醚/顺丁烯二酸酐共聚物。这些共聚物可以商购，例如GAFCORPORATION的商标GANTREZ，包括GANTR。
23、EZAN139MW500000G/摩尔，AN119MW250000G/摩尔；和GANTREZS97药物级MW700000G/摩尔。0028在本发明的口用组合物的制备中，也可能用到任何合适的调味剂或甜味剂材料。适合的调味剂成分的实例包括调味油，例如留兰香油、椒薄荷油、冬青油、丁香油、鼠尾草油、按树油、马郁兰油、肉桂油、柠檬油、橙油和水杨酸甲酯。适合的甜味剂包括蔗糖、乳糖、麦芽糖、木糖醇、环拉酸钠、天冬氨酰基苯丙氨酸甲酯、糖精等。适当地，调味剂和甜味剂可以各自或一起构成口用组合物01重量5重量。0029本发明的口用制品中也可加入各种其它材料，比如增白剂包括过氧化脲、过氧化钙和过氧化氢、防腐剂、维生。
24、素如维生素B6、B12、E和K、硅酮、叶绿素化合物和用于治疗牙过敏的钾盐比如硝酸钾和柠檬酸钾。这些试剂，当存在时，以不会实质上不利影响所要求的性能和特征的量加入到本发明的组合物中。0030本发明还提供了方法，其通过将本文所讨论的口用组合物给予至口腔，用于治疗和预防牙菌斑积聚，并降低与牙本质过敏相关的不适和疼痛。0031本发明的口用组合物的制造是通过任意的用于生产这样的组合物的各种标准技术而完成的。要生产洁齿剂，制备了媒介物，该媒介物包含湿润剂例如甘油、丙三醇、山梨糖醇和丙二醇中的一种或多种、增稠剂和抗菌剂比如三氯生，并加入媒介物和阴离子与两性表面活性剂混合物，然后在预混物中掺入磨光剂和氟化盐。。
25、最后混入调味剂并将PH调节至6870。0032下面的实施例进一步说明本发明，但是应理解本发明不限于此。本文及所附的权利要求中涉及的所有的量和比例都是以重量来计算，除非另行指出。0033实验实施例0034实施例1和2组合物0035实施例1和2按上述制备，并具有如表1所述的组成。0036表10037成分实施例1实施例2甘油10001000钠CMC240240鹿角菜胶PS223090090糖精钠030030说明书CN102365076ACN102365097A5/6页8氟化钠024024二氧化钛050050GANTREZ液体151500氢氧化钠50120120ZEODENT165150150ZEOD。
26、ENT11511001100三氯生030030SLES68液体155031TAURANOL95固体098176氯化钾375375调味剂100100CP纯净水49386484共计10000100000038当阴离子和两性表面活性剂混合物存在于具有可释放钾离子化合物的口用组合物中时，评估其对牙组织摄入吸收卤代二苯醚抗菌剂的作用。使用唾液涂布的羟磷灰石盘SCHAP，牙釉质的矿物质形态，作为人类牙齿的体外实验模型对吸收进行评价。已发现该体外评价与抗菌剂在牙组织表面上的体内吸收相关。0039在这个体外评价中，羟磷灰石HAP用蒸馏水广泛清洗，通过真空过滤收集，并在37下干燥过夜。将干燥的HAP磨成粉状，并。
27、取150毫克MG粉末放入到KBR粒状模具BAMESANALYTICAL，STANFORD，CONN的腔中。将HAP粉末在CARVERLABORATORY压机中以10000磅压制6分钟，制备直径为13MM的圆盘，其在THERMOLYNE炉中于800下烧结4小时。0040受激性唾液通过以15000XG离心10分钟而澄清。羟磷灰石盘在澄清的唾液中，在37振荡水浴中培养过夜，形成表膜。0041为测定三氯生到唾液处理过的羟磷灰石盘SCHAP圆盘的递送，使用表I中确定的组合物的成分制备的洁齿剂浆料处理SCHAP圆盘。用于接触圆盘的洁齿剂浆料的量模拟了口中发现的体内表面与体积比。洁齿剂浆料是包含除了磨料外所。
28、有洁齿剂成分的液相溶液。该液相部分地模拟刷牙条件。在37下培养30分钟后，将SCHAP圆盘从洁齿剂浆料中移出，用水清洗三次。0042SCHAP圆盘从表I的组合物中对三氯生的摄入吸收列在下面的表2中。表2中对比实施例包括市售可得的含三氯生的牙膏，其具有作为表面活性剂的十二烷基硫酸钠，说明书CN102365076ACN102365097A6/6页9但没有作为抗过敏剂起作用的钾盐添加剂，并且具体是由本受让人COLGATEPALMOLIVECOMPANY高露洁公司以商标TOTALCLEANMINT出售的牙膏。0043表20044样品三氯生吸收PPM实施例136实施例232对比实施例200045表2中的。
29、结果显示，本发明的口用组合物实施例，与具有十二烷基硫酸钠作为表面活性剂的对比口用配方相比，吸收了比其高出6080的三氯生，尽管本发明的口用组合物实施例中加入了作为抗过敏剂起作用的钾盐添加剂，其预期会引起三氯生的沉淀，并因此减少三氯生吸收。0046实施例3细菌生长的抑制0047进行了抑制细菌生长的抑制研究，来证明本发明洁齿剂中抗菌剂吸收到SCHAP圆盘上，并使用这样的圆盘得到细菌生长的抑制。唾液涂布的SCHAP羟磷灰石圆盘用澄清的唾液在37下培养过夜后与1ML本发明洁齿剂的11浆料的上清液一起在37下培养30分钟，该洁齿剂具体是实施例1和2的组合物。为了对比，也对对比实施例的洁齿剂和水进行该测试。在培养后，将洁齿剂吸出；将圆盘转移到FALCON管中；以5ML水清洗三次；涡旋；并吸出。然后在圆盘上接种10ML含粘放线菌和龋齿有关的细菌的细菌悬浮液，其浓度为610NM下05OD光密度。然后在24小时后根据OD测定细菌的生长，其中OD越低，细菌的存在也就越少，即细菌的生长就越慢。所获得的平均OD结果记录在表3中。0048表30049样品610NM下的OD水18实施例107实施例207对比实施例060050表3中的结果显示，与具有三氯生、作为表面活性剂的十二烷基硫酸钠而没有作为抗过敏剂的钾离子源的对比口用配方相比，本发明口用组合物提供了有效的细菌生长抑制。说明书CN102365076A。