一种新路线的头孢米诺钠化合物 【技术领域】
本发明涉及一种头孢类化合物的生产方法，具体涉及一种新路线的头孢米诺钠化合物的生产方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
头孢米诺钠，其化学名称为：(6R，7S)-7-[(S)-2-(2-氨基-2-羧基乙巯基)乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式：C16H20N7NaO7S3，分子量：541.56，结构式为：
为第三代头孢菌素类抗生素，对革兰氏阴性和阳性菌均具有较好的抗菌作用，特别对大肠杆菌、克雷白杆菌属、流感嗜血杆菌、变形杆菌属及脆弱拟杆菌有很强的抗菌作用。其作用机理是对β-内酰胺类抗生素通常作用点的青霉素结合蛋白显示很强亲和性，可抑制细胞壁合成，并与肽聚糖结合，抑制肽聚糖与脂蛋白结合以促进溶菌，在短时间内显示很强杀菌力。可用于由以上细菌引起的呼吸、泌尿及腹腔和盆腔等的感染及败血症。
目前，头孢米诺钠原料药一直存在纯度较低，相关杂质大的难题，我国医药研发机构在此方面一直没有取得突破，导致临床应用的药物毒副作用相对较大，一种纯度高，毒副作用小的头孢米诺钠化合物的生产方法，成为目前医药界研究的新的热点。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种新路线的头孢米诺钠化合物的生产方法，解决了现有技术存在的问题，从一定程度上大大提高了头孢米诺钠化合物的纯度，保障了临床应用的安全性。
本发明提供的技术方案如下：
本发明主要提供一种式(I)结构的头孢米诺钠化合物的合成方法，
先将7-MAC和溴乙酰溴在一定条件下混合反应，得7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸；再加入D-半胱氨酸盐酸盐和碘化钠，水溶液中反应，制得头孢米诺钠。
总的合成路线为：
其中，(II)为7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(简称7-MAC)，
(III)为D-半胱氨酸盐酸盐。
具体地说，本发明提供一种上述式(I)结构的头孢米诺钠化合物的合成方法，其包括7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与D-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺钠的步骤，其特征在于：该步骤的反应条件为在水溶液中进行，以碘化钠为催化剂，反应体系的pH值为7.5-8.0，并保持反应温度30±5℃。
进一步地，本发明上述所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于还包括将反应所生成的头孢米诺钠从反应体系中进行分离的步骤，所述分离的条件为：将反应体系冷却后，加入异丙醇，析出结晶，过滤干燥，即得头孢米诺钠。
本发明上述所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于还包括由7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯制备得到7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的步骤。例如，由7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯与酸反应生成7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸。其中，所述的酸，可以选自盐酸、乙酸、硫酸、硝酸、草酸、甲酸、磷酸、马来酸中的一种或者两种以上，优选所述酸为盐酸和乙酸。
进一步地，本发明上述所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其中，还包括将反应所生成的7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸从反应体系中进行分离的步骤，所述分离的条件为：反应后调节pH值到碱性，有机溶剂洗涤后，再调节pH值到酸性，用有机溶剂萃取，除去溶剂后即得。其中，所述的有机溶剂没有特别限制，例如可以选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯、乙醇，优选所述的有机溶剂为乙酸乙酯。
更优选地，上述所述的分离条件为：反应后用10％的氢氧化钠调节pH值为8，乙酸乙酯洗涤后，再用10％的盐酸调节pH值为3，用乙酸乙酯萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩，即得。
本发明上述所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于还包括由7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯和溴乙酰溴生产7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯的步骤。
作为优选，7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯和溴乙酰溴在三乙胺存在下，在溶剂中反应生成7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，并且控制反应体系温度为5℃至15℃；其中，所述的溶剂，可以选自丙酮、异丙醇、乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、正己烷中的一种或者两种以上，更优选所述的溶剂为丙酮。
作为本发明最优选实施方式之一，本发明上述所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其包括如下步骤：
(1)将7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯、溴乙酰溴、三乙胺分别溶于丙酮中，滴加混合反应，控制反应温度为5℃至15℃，保持反应体系的pH值为8～9，然后减压蒸馏，剩余物加入乙酸乙酯搅拌萃取，有机相分别用酸溶液、水、碱溶液洗涤，用干燥剂干燥，过滤，减压浓缩，得7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，然后加入盐酸和乙酸，30～50℃搅拌反应，减压蒸馏，用碱调节pH值为8，乙酸乙酯洗涤，得到水相，然后用酸调节pH值为3，用乙酸乙酯萃取，得有机相，水洗涤，干燥剂干燥，过滤，浓缩，得7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸；
(2)将7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸悬浮于水中，加入D-半胱氨酸盐酸盐和催化量地碘化钠，用10％的碳酸氢钠调节反应体系的PH＝7.5-8之间，加热至30±5℃反应，冷却到室温，加入异丙醇，析出结晶，过滤干燥，即得头孢米诺钠。
现有技术中所报道的头孢米诺钠化合物的合成方法，D-半胱氨酸盐酸盐和7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(<1-甲基-1H-四唑-5->硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯的对接反应，收率比较低，纯度较低。本发明相对于现有技术中头孢米诺钠化合物的生产方法相比较，通过D-半胱氨酸盐酸盐和7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(<1-甲基-1H-四唑-5->硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸在特定工艺环境下进行对接反应，获得收率和纯度有了很大的提高的意外效果，为工业化生产奠定了基础。
头孢米诺钠化合物纯度的检测方法为：
色谱条件：色谱柱为Kromasil C18(4.6mm×150mm，5μm)，流动相为醋酸-甲醇-四氢呋喃(99∶0.5∶0.5)，混合后用三乙胺调节pH值至3.2左右，流速1.0ml/min，柱温40℃，检测波长254nm，进样量20μl。
精密称取样品约50mg置于50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为样品溶液，备用；精密量取样品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为1％对照溶液。取样品溶液和对照溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍，按外标法以峰面积计算最大杂质和总杂质的含量，单个杂质峰面积不得大于对照品溶液主峰峰面积的1倍(1％)，所有杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰峰面积的2倍(2％)。
【具体实施方式】
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例17β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的合成
将262克(0.5mol)7-MAC溶解在2升丙酮的溶剂中，将反应液冷却到10℃，同时将101克(0.5mol)溴乙酰溴溶于800ml的丙酮溶液和70ml三乙胺溶于800ml丙酮溶液，同时滴加到上述反应液中，保持反应体系的PH＝8，加完之后，在10℃保持反应1小时，此反应在不超过25℃条件下减压蒸馏除掉大部分溶剂，然后将剩余物加入到3升的乙酸乙酯中搅拌，然后分别用0.1mol/L的盐酸，水，5％的碳酸氢钠的水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，然后加入1升20％的盐酸和1升乙酸，在40℃搅拌反应2小时，减压蒸馏掉大部分乙酸，用10％的氢氧化钠调节PH＝8，乙酸乙酯洗涤，得水相，然后用10％的盐酸调节PH＝3，用乙酸乙酯萃取，得有机相，水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得产品225克，收率94％。
实施例2头孢米诺钠的合成
将200克(0.42mol)实施例1制得的7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸悬浮于水中，用10％的碳酸氢钠调节反应体系的PH＝7.8，加入5克碘化钠和51克(0.42mol)D-半胱氨酸盐酸盐到此反应溶液中，用10％的碳酸氢钠调节反应体系的PH＝7.6，同时加热，使反应在30℃反应1.5小时，冷却到室温，加入2L异丙醇，析出结晶，过滤，冷冻干燥，得产品193克，收率85％；HPLC法检测纯度为99.8％。
元素分析C16H20N7NaO7S3
理论值C：35.48％，H：3.72％，N：18.10％，O：20.68％，S：17.75％，
实验值C：35.52％，H：4.69％，N：18.11％，O：20.74％，S：17.72％。
经与头孢米诺钠已知品进行的色谱对照试验，结果说明所制得的产品为头孢米诺钠。