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本发明公开了一种以万古霉素为活性成分的结肠靶向微丸及其制备方法。该靶向微丸制剂由空白丸芯、涂药层和结肠肠溶性包衣层组成，其中空白丸芯为市售品，涂药层由万古霉素、抗粘剂和丙烯酸甲酯共聚物组成，结肠肠溶性包衣层由抗粘剂、增塑剂和丙烯酸甲酯组成，采用流化床微丸包衣方法制得万古霉素结肠靶向微丸。该结肠靶向微丸制剂用于治疗由于长期服用广谱抗生素所致难辨梭状杆菌引起的伪膜性结肠炎，通过靶向定位释药不仅可以提高疗效，更重要的是避免了万古霉素暴露在非作用部位，从而有效降低了耐万古霉素肠球菌(VRE)的发生

1、  一种含万古霉素的结肠靶向微丸，其特征在于，所述结肠靶向微丸由不含活性成分的空白丸芯、含活性成分万古霉素的涂药层、以及结肠肠溶性包衣层构成。

2、  根据权利要求1所述的结肠靶向微丸，其特征在于，所述涂药层包括万古霉素0.5～25wt.％、抗粘剂2～20wt.％、和丙烯酸甲酯共聚物55～97.5wt.％；所述结肠肠溶性包衣层包括丙烯酸甲酯共聚物25～97.5wt.％、抗粘剂0.5～60wt.％、和增塑剂2～15wt.％。

3、  根据权利要求2所述的结肠靶向微丸，其特征在于，所述涂药层包括万古霉素5～15wt.％，抗粘剂5～10wt.％，和丙烯酸甲酯共聚物75～90wt.％；所述结肠肠溶包衣层包括丙烯酸甲酯共聚物40～94wt.％、抗粘剂1～50wt.％、增塑剂5～10wt.％。

4、  根据权利要求3所述的结肠靶向微丸，其特征在于，所述涂药层包括万古霉素10wt.％、抗粘剂8wt.％、以及丙烯酸甲酯共聚物82wt.％；所述结肠肠溶包衣层包括丙烯酸甲酯共聚物60wt.％、抗粘剂30wt.％、和增塑剂10wt.％。

5、  根据权利要求2～4任一所述的结肠靶向微丸，其特征在于，所述万古霉素包括万古霉素的盐类、和万古霉素的衍生物。

6、  根据权利要求5所述的结肠靶向微丸，其特征在于，所述万古霉素的盐类为盐酸万古霉素；所述万古霉素的衍生物为盐酸去甲万古霉素。

7、  根据权利要求2、3、4任一所述的结肠靶向微丸，其特征在于，所述抗粘剂为滑石粉；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、葵二酸二乙酯、或1，2-丙二醇；所述空白丸芯为蔗糖型药用微丸。

8、  根据权利要求1所述的结肠靶向微丸，其特征在于，所述涂药层的重量为空白丸芯的1～30wt.％；所述结肠肠溶性包衣层的重量为空白丸芯的5～60wt.％。

9、  根据权利要求8所述的结肠靶向微丸，其特征在于，所述涂药层的重量为空白丸芯的5～20wt.％，所述结肠肠溶性包衣层的重量为空白丸芯的8～30wt.％。

10、  根据权利要求9所述的结肠靶向微丸，其特征在于，所述涂药层的重量为空白丸芯的10wt.％，所述结肠肠溶性包衣层的重量为空白丸芯的15wt.％。

11、  一种权利要求1～10所述结肠靶向微丸的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)在室温下，按所述重量百分比称取涂药层各物料，所述涂药层包括万古霉素、抗粘剂、和丙烯酸甲酯共聚物；
(2)将万古霉素加入到适量的水中溶解完全，再加入抗粘剂匀化制成水分散混悬液，再将该混悬液缓慢加入到前述称取的丙烯酸甲酯共聚物中，同时搅拌混合，得到混合液，将该混合液过80目筛，制备成总固含量为20～25wt％的涂药用水分散混悬液；
(3)按所述重量百分比称取结肠肠溶包衣层各物料，所述结肠肠溶包衣层包括丙烯酸甲酯共聚物、抗粘剂和增塑剂；
(4)将抗粘剂和增塑剂分散于适量的水中匀化制成水分散混悬液，再将该混悬液在搅拌下缓慢加入到前述称取的丙烯酸甲酯共聚物中，同时搅拌混合，得到混合液，将该混合液过80目筛，制成总固含量为20～25wt％的结肠肠溶性包衣用水分散混悬液；
(5)采用流化床包衣方法，将步骤(2)制备的涂药用水分散混悬液喷涂在空白丸芯上制备成含药微丸；
(6)采用与步骤(5)相同的条件，将步骤(4)所制备的结肠肠溶性包衣用水分散混悬液喷涂在步骤(5)所制备的含药微丸上，制备成结肠靶向微丸。

12、  根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述流化床包衣的条件为：进风量0.7～1.4m³/min/kg，雾化器压力1.5～2bar，进风温度38～42℃，排风温度25～30℃，物料温度25～30℃，喷嘴直径1mm，喷雾速度5～15ml/min/kg，干燥时间5分钟。

13、  根据权利要求11或12所述的制备方法，其特征在于，还包括将制备好的结肠靶向微丸置40～50℃干燥条件下干燥1～3小时。

含有万古霉素的结肠靶向微丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种以万古霉素为活性成分的结肠靶向微丸，用于治疗由于长期服用广谱抗生素所致难辨梭状杆菌引起的伪膜性结肠炎。
背景技术
难辨梭状杆菌是一种以芽孢形式存在、产毒的革兰氏阳性厌氧菌，随着广谱抗生素的广泛使用，由抗生素引起的难辨梭状杆菌性结肠炎日益增多。目前用于治疗难辨梭状杆菌性结肠炎的药物主要有甲硝唑和万古霉素，两者治愈率均在85％以上，万古霉素疗效略好于甲硝唑，但由于甲硝唑价格便宜且临床易获得，因此甲唑以成为临床用于治疗难辨梭状杆菌性结肠炎的首选药物。随着甲硝唑在临床上的广泛使用，其耐药性日益严重，导致其治疗难辨梭状杆菌性结肠炎的疗效逐步减退。对于甲硝唑治疗无效的难辨梭状杆菌性结肠炎的治疗，唯一有效的途径是通过口服万古霉素进行治疗。
万古霉素(Vancomycin)是由东方链霉菌菌株产生的一种糖肽类窄谱抗生素。主要对革兰氏阳性菌有效，如金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)以及链球菌(包括化脓性链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、草绿色链球菌)、棒状杆菌、梭状芽孢杆菌(对难辨梭状芽孢杆菌高度敏感)、放线菌、链球菌属、牛链球菌、肠球菌、类白喉菌等。对革兰氏阴性杆菌、分支杆菌或真菌无效。万古霉素通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥速效杀菌作用。万古霉素口服后胃肠道吸收差，肌肉注射可引起局部疼痛，因此目前万古霉素主要制成静脉注射给药。由于万古霉素口服后在胃肠道几乎不吸收，因此在粪便中浓度高，故对难辨梭状杆菌性结肠炎的局部治疗有显著疗效，口服万古霉素主要应用于甲硝唑治疗无效的难辨梭状杆菌性结肠炎。目前市场上尚无口服万古霉素制剂供应，所以如需口服，可将注射用万古霉素用蒸馏水溶解后口服，但是这种给药方式使万古霉素在肠道给肠球菌提供广泛而长时间的耐药环境，从而易导致耐万古霉素的肠球菌(VRE)的出现。
微丸制剂属于多单元剂型，具有受生理因素影响小、胃肠道分布广、释药变异小、与胃肠道粘膜接触面积大等有点，特别适用于胃肠道局部治疗给药。
发明内容
根据本发明的一方面，本发明提供了一种以万古霉素为活性成分的结肠靶向微丸制剂，该微丸制剂通过将活性成分万古霉素定位释放于作用靶部位结肠，不仅提高了疗效，更重要的是避免了活性成分万古霉素暴露在非作用部位胃、十二指肠及小肠等部位，从而有效降低了耐万古霉素肠球菌(VRE)的发生率，目前尚未见有关万古霉素结肠靶向微丸的相关报道。
本发明含有万古霉素的结肠靶向微丸，由不含活性成分的空白丸芯、含活性成分万古霉素的涂药层、以及结肠肠溶性包衣层构成。
其中，所述涂药层包括万古霉素0.5～25wt.％、抗粘剂2～20wt.％和丙烯酸甲酯共聚物55～97.5wt.％。
其中，所述万古霉素包括万古霉素的盐类、和万古霉素的衍生物。所述万古霉素的盐类为盐酸万古霉素；所述万古霉素的衍生物为盐酸去甲万古霉素。
其中，所述结肠肠溶性包衣层包括丙烯酸甲酯共聚物25～97.5wt.％、抗粘剂0.5～60wt.％和增塑剂2～15wt.％。
所述涂药层或结肠肠溶包衣层中的抗粘剂优选用滑石粉；所述结肠肠溶包衣层中的增塑剂可选用柠檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯或1，2-丙二醇，优选柠檬酸三乙酯。
其中，所述空白丸芯为蔗糖型药用微丸。
本发明优选下列物料和配比制备：
涂药层(重量百分比)：万古霉素5～15wt.％，抗粘剂5～10wt.％，丙烯酸甲酯共聚物75～90wt.％。
结肠肠溶包衣层(重量百分比)：丙烯酸甲酯共聚物40～94wt.％、抗粘剂1～50wt.％、增塑剂5～10wt.％。
最优选为：
涂药层(重量百分比)：万古霉素10wt.％％、抗粘剂8wt.％、丙烯酸甲酯共聚物82wt.％。
结肠肠溶包衣层(重量百分比)：丙烯酸甲酯共聚物60wt.％、抗粘剂30wt.％、增塑剂10wt.％。
为达到较好的成品质量，涂药层、结肠肠溶包衣层与空白丸芯的之间要保持一定的重量比。
涂药层应是空白丸芯的1～30wt.％，更优选是空白丸芯的5～20wt.％，最优选是空白丸芯的10wt.％。
结肠肠溶包衣层应是空白丸芯的5～60wt.％，更优选是空白丸芯的8～30wt.％，更优选是空白丸芯的15wt.％。
根据本发明的另一方面，本发明含有万古霉素结肠靶向微丸的制备方法优选流化床包衣方法制备，但不仅限于此，其流化床包衣制备方法如下：
(1)在室温下，按所述的重量百分比称取万古霉素、抗粘剂和丙烯酸甲酯共聚物等涂药层各物料；
(2)将万古霉素加入到适量的水中溶解完全，再加入抗粘剂用高剪匀化机匀化10分钟制成水分散混悬液，将该混悬液缓慢加入到前述称取的丙烯酸甲酯共聚物中，同时用普通搅拌机中速搅拌45分钟混合，得到混合液，将该混合液过80目筛，制备成涂药用水分散混悬液；
(3)按所述的重量百分比称取丙烯酸甲酯共聚物、抗粘剂和增塑剂；
(4)将抗粘剂和增塑剂分散于适量的水中用高剪切匀化机匀化10分钟制成水分散混悬液，然后将该混悬液在搅拌下缓慢加入到前述称取的丙烯酸甲酯共聚物中，同时用普通搅拌机中速搅拌45分钟混合，得到混合液，将该混合液过80目筛，制成肠溶包衣用水分散混悬液；
(5)采用流化床包衣方法，将步骤(2)制备的水分散混悬液喷涂在空白丸芯上制备成含药微丸；
(6)采用与步骤(5)相同的条件，将步骤(4)所制备的结肠肠溶性包衣用水分散混悬液喷涂在步骤(5)所制备的含药微丸上，制备成结肠靶向微丸。
所述流化床包衣的条件可以根据产品最终需要按常规确定，例如可以将流化床的条件设定为：进风量0.7～1.4m³/min/kg，雾化器压力1.5～2bar，进风温度38～42℃，排风温度25～30℃，物料温度25～30℃，喷嘴直径1mm，喷雾速度5～15ml/min/kg，干燥时间5分钟。
最好，制备好的微丸置40～50℃干燥条件下干燥1～3小时即可。
附图说明
图1为本发明实施例1～7的释放度曲线；
图2为本发明实施例7～14的释放度曲线。
具体实施方式
为了能更好地理解本发明，下面通过实施例对本发明作进一步的描述，但本发明并不限于此。
在本发明的以下实施例中，丙烯酸甲酯共聚物均选用由DegussaRohm公司生产的该产品是以甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯制备的共聚物的水分散混悬液，固含量为30wt％，在实施例中所述的的量均指其共聚物的量。
实施例1～14中所用的空白丸芯均为市售的粒径0.5～0.7mm的蔗糖型微丸，丸芯重量500g。
本发明万古霉素结肠靶向微丸释放度测定方法如下：为考察万古霉素结肠靶向微丸在胃肠道中的释放情况，分别以0.1ml/L盐酸溶液，ph值6.8和7.4磷酸缓冲液作为0～2小时、2～4小时、4～8小时的溶出介质，模拟胃、十二指肠、空场、回肠、盲肠部位和结肠部位，考察万古霉素结肠靶向微丸的释药情况。变换溶出介质的方法是在前一介质实验结束后立即将介质倾出，然后加入同温同体积的后一种介质，继续试验，每次变换在5分钟内完成，依据药物在各介质中的标准曲线计算累计溶出度，从而获得万古霉素在各模拟胃肠道环境中的释放曲线。
实施例1

称取0.75g盐酸万古霉素和3g滑石粉，先将盐酸万古霉素溶解在110g水中，再将滑石粉加入溶液中用高剪切匀化机匀化10分钟制成混悬液；将该混悬液在搅拌下缓慢分散于(以固含量计)聚合物混悬液中，过80目筛制备成涂药用水分散混悬液。另称取滑石粉1.5g、柠檬酸三乙酯6g，加入水220g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液缓慢加入到称取中，同时用普通搅拌机中速搅拌45分钟混合制成水分散混悬液，并将该混悬液过80目筛，制备成结肠肠溶包衣液。采用流化床包衣技术，依次将含药水分散混悬液和结肠肠溶包衣液喷洒于空白丸芯上，40～50℃干燥3小时即得盐酸万古霉素结肠靶向微丸。本实施例制备的微丸涂药层的重量为空白丸芯的30％，结肠肠溶性包衣层的重量为空白丸芯的60％。测定释放度见图1。
实施例2

称取1.25盐酸万古霉素和1g滑石粉，先将盐酸万古霉素溶解在10g水中，再将滑石粉在加入溶液中用高剪切匀化机匀化10分钟制成混悬液；将该混悬液在搅拌下缓慢分散于(以固含量计)聚合物混悬液中，过80目筛制备成涂药用水分散混悬液。另称取滑石粉15、柠檬酸三乙酯3.75g，加入水60g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液缓慢加入到称取中，同时用普通搅拌机中速搅拌45分钟混合制成水分散混悬液，并将该混悬液过80目筛，制备成结肠肠溶包衣液。采用流化床包衣技术，依次将含药水分散混悬液和结肠肠溶包衣液喷洒于空白丸芯上，40～50℃干燥1小时即得盐酸万古霉素结肠靶向微丸。本实施例制备的微丸涂药层的重量为空白丸芯的1％，结肠肠溶性包衣层的重量为空白丸芯的5％。测定释放度见图1。
实施例3

称取5g盐酸万古霉素和4g滑石粉，先将盐酸万古霉素溶解在60g水中，再将滑石粉在加入溶液中用高剪切匀化机匀化10分钟制成混悬液；将该混悬液在搅拌下缓慢分散于(以固含量计)聚合物混悬液中，过80目筛制备成涂药用水分散混悬液；另称取滑石粉22.5g、柠檬酸三乙酯7.5g，加入水120g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液缓慢加入到称取中，同时用普通搅拌机中速搅拌45分钟混合制成水分散混悬液，并将该混悬液过80目筛，制备成结肠肠溶包衣液。采用流化床包衣技术，依次将含药水分散混悬液和结肠肠溶包衣液喷洒于空白丸芯上，40～50℃干燥2小时即得盐酸万古霉素结肠靶向微丸。本实施例制备的微丸涂药层的重量为空白丸芯的10％，结肠肠溶性包衣层的重量为空白丸芯的15％。测定释放度见图1。
实施例4

称取1.25g盐酸万古霉素和1.25g滑石粉，先将盐酸万古霉素溶解在30g水中，再将滑石粉在加入溶液中用高剪切匀化机匀化10分钟制成混悬液；将该混悬液在搅拌下缓慢分散于(以固含量计)聚合物混悬液中，过80目筛制备成涂药用水分散混悬液。另称取滑石粉0.4g、柠檬酸三乙酯2g，加入水35g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液缓慢加入到称取中，同时用普通搅拌机中速搅拌45分钟混合制成水分散混悬液，并将该混悬液过80目筛，制备成结肠肠溶包衣液。采用流化床包衣技术，依次将含药水分散混悬液和结肠肠溶包衣液喷洒于空白丸芯上，40～50℃干燥2小时即得盐酸万古霉素结肠靶向微丸。本实施例制备的微丸涂药层的重量为空白丸芯的5％，结肠肠溶性包衣层的重量为空白丸芯的8％。测定释放度见图1。
实施例5

称取15g盐酸去甲万古霉素和10g滑石粉，先将盐酸去甲万古霉素溶解在130g水中，再将滑石粉在加入溶液中用高剪切匀化机匀化10分钟制成混悬液；将该混悬液在搅拌下缓慢分散于(以固含量计)聚合物混悬液中，过80目筛制备成涂药用水分散混悬液。另称取滑石粉75g、柠檬酸三乙酯15g，加入水310g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液缓慢加入到称取中，同时用普通搅拌机中速搅拌45分钟混合制成水分散混悬液，并将该混悬液过80目筛，制备成结肠肠溶包衣液。采用流化床包衣技术，依次将含药水分散混悬液和结肠肠溶包衣液喷洒于空白丸芯上，40～50℃干燥3小时即得盐酸去甲万古霉素结肠靶向微丸。本实施例制备的微丸涂药层的重量为空白丸芯的20％，结肠肠溶性包衣层的重量为空白丸芯的30％。测定释放度见图1。
实施例6

称取5g盐酸去甲万古霉素和4g滑石粉，先将盐酸去甲万古霉素溶解在60g水中，再将滑石粉在加入溶液中用高剪切匀化机匀化10分钟制成混悬液；将该混悬液在搅拌下缓慢分散于(以固含量计)聚合物混悬液中，过80目筛制备成涂药用水分散混悬液。另称取滑石粉22.5g、癸二酸二乙酯7.5g，加入水120g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液缓慢加入到称取中，同时用普通搅拌机中速搅拌45分钟混合制成水分散混悬液，并将该混悬液过80目筛，制备成结肠肠溶包衣液。采用流化床包衣技术，依次将含药水分散混悬液和结肠肠溶包衣液喷洒于空白丸芯上，40～50℃干燥2小时即得盐酸去甲万古霉素结肠靶向微丸。本实施例制备的微丸涂药层的重量为空白丸芯的10％，结肠肠溶性包衣层的重量为空白丸芯的15％。测定释放度见图1。
实施例7

称取5g盐酸万古霉素和4g滑石粉，先将盐酸万古霉素溶解在60g水中，再将滑石粉在加入溶液中用高剪切匀化机匀化10分钟制成混悬液；将该混悬液在搅拌下缓慢分散于(以固含量计)聚合物混悬液中，过80目筛制备成涂药用水分散混悬液。另称取滑石粉22.5g、1，2-丙二醇7.5g，加入水120g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液缓慢加入到称取中，同时用普通搅拌机中速搅拌45分钟混合制成水分散混悬液，并将该混悬液过80目筛，制备成结肠肠溶包衣液。采用流化床包衣技术，依次将含药水分散混悬液和结肠肠溶包衣液喷洒于空白丸芯上，40～50℃干燥2小时即得盐酸万古霉素结肠靶向微丸。本实施例制备的微丸涂药层的重量为空白丸芯的10％，结肠肠溶性包衣层的重量为空白丸芯的15％。测定释放度见图1。
实施例8

称取5g盐酸万古霉素和4g滑石粉，先将盐酸万古霉素溶解在60g水中，再将滑石粉在加入溶液中用高剪切匀化机匀化10分钟制成混悬液；将该混悬液在搅拌下缓慢分散于(以固含量计)聚合物混悬液中，过80目筛制备成涂药用水分散混悬液。另称取滑石粉7.5g、柠檬酸三乙酯2.5g，加入水40g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液缓慢加入到称取中，同时用普通搅拌机中速搅拌45分钟混合制成水分散混悬液，并将该混悬液过80目筛，制备成结肠肠溶包衣液。采用流化床包衣技术，依次将含药水分散混悬液和结肠肠溶包衣液喷洒于空白丸芯上，40～50℃干燥1小时即得盐酸万古霉素结肠靶向微丸。
本实施例制备的微丸涂药层的重量为空白丸芯的10％，结肠肠溶性包衣层的重量为空白丸芯的5％。测定释放度见图2。
实施例9

称取5g盐酸万古霉素和4g滑石粉，先将盐酸万古霉素溶解在60g水中，再将滑石粉在加入溶液中用高剪切匀化机匀化10分钟制成混悬液；将该混悬液在搅拌下缓慢分散于(以固含量计)聚合物混悬液中，过80目筛制备成涂药用水分散混悬液。另称取滑石粉15g、柠檬酸三乙酯5g，加入水80g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液缓慢加入到称取中，同时用普通搅拌机中速搅拌45分钟混合制成水分散混悬液，并将该混悬液过80目筛，制备成结肠肠溶包衣液。采用流化床包衣技术，依次将含药水分散混悬液和结肠肠溶包衣液喷洒于空白丸芯上，40～50℃干燥1小时即得盐酸万古霉素结肠靶向微丸。
本实施例制备的微丸涂药层的重量为空白丸芯的10％，结肠肠溶性包衣层的重量为空白丸芯的10％。测定释放度见图2。
实施例10

称取5g盐酸万古霉素和4g滑石粉，先将盐酸万古霉素溶解在60g水中，再将滑石粉在加入溶液中用高剪切匀化机匀化10分钟制成混悬液；将该混悬液在搅拌下缓慢分散于(以固含量计)聚合物混悬液中，过80目筛制备成涂药用水分散混悬液。另称取滑石粉37.5g、柠檬酸三乙酯12.5g，加入水200g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液缓慢加入到称取中，同时用普通搅拌机中速搅拌45分钟混合制成水分散混悬液，并将该混悬液过80目筛，制备成结肠肠溶包衣液。采用流化床包衣技术，依次将含药水分散混悬液和结肠肠溶包衣液喷洒于空白丸芯上，40～50℃干燥2小时即得盐酸万古霉素结肠靶向微丸。
本实施例制备的微丸涂药层的重量为空白丸芯的10％，结肠肠溶性包衣层的重量为空白丸芯的25％。测定释放度见图2。
实施例11

称取5g盐酸万古霉素和4g滑石粉，先将盐酸万古霉素溶解在60g水中，再将滑石粉在加入溶液中用高剪切匀化机匀化10分钟制成混悬液；将该混悬液在搅拌下缓慢分散于(以固含量计)聚合物混悬液中，过80目筛制备成涂药用水分散混悬液。另称取滑石粉52.5g、柠檬酸三乙酯17.5g，加入水280g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液缓慢加入到称取中，同时用普通搅拌机中速搅拌45分钟混合制成水分散混悬液，并将该混悬液过80目筛，制备成结肠肠溶包衣液。采用流化床包衣技术，依次将含药水分散混悬液和结肠肠溶包衣液喷洒于空白丸芯上，40～50℃干燥2小时即得盐酸万古霉素结肠靶向微丸。
本实施例制备的微丸涂药层的重量为空白丸芯的10％，结肠肠溶性包衣层的重量为空白丸芯的35％。测定释放度见图2。
实施例12

称取5g盐酸万古霉素和4g滑石粉，先将盐酸万古霉素溶解在60g水中，再将滑石粉在加入溶液中用高剪切匀化机匀化10分钟制成混悬液；将该混悬液在搅拌下缓慢分散于(以固含量计)聚合物混悬液中，过80目筛制备成涂药用水分散混悬液。另称取滑石粉67.5g、柠檬酸三乙酯22.5g，加入水360g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液缓慢加入到称取中，同时用普通搅拌机中速搅拌45分钟混合制成水分散混悬液，并将该混悬液过80目筛，制备成结肠肠溶包衣液。采用流化床包衣技术，依次将含药水分散混悬液和结肠肠溶包衣液喷洒于空白丸芯上，40～50℃干燥3小时即得盐酸万古霉素结肠靶向微丸。
本实施例制备的微丸涂药层的重量为空白丸芯的10％，结肠肠溶性包衣层的重量为空白丸芯的45％。测定释放度见图2。
实施例13

称取5g盐酸去甲万古霉素和4g滑石粉，先将盐酸去甲万古霉素溶解在60g水中，再将滑石粉在加入溶液中用高剪切匀化机匀化10分钟制成混悬液；将该混悬液在搅拌下缓慢分散于(以固含量计)聚合物混悬液中，过80目筛制备成涂药用水分散混悬液。另称取滑石粉82.5g、柠檬酸三乙酯27.5g，加入水440g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液缓慢加入到称取中，同时用普通搅拌机中速搅拌45分钟混合制成水分散混悬液，并将该混悬液过80目筛，制备成结肠肠溶包衣液。采用流化床包衣技术，依次将含药水分散混悬液和结肠肠溶包衣液喷洒于空白丸芯上，40～50℃干燥3小时即得盐酸去甲万古霉素结肠靶向微丸。
本实施例制备的微丸涂药层的重量为空白丸芯的10％，结肠肠溶性包衣层的重量为空白丸芯的55％。测定释放度见图2。
实施例14

称取5g盐酸万古霉素和4g滑石粉，先将盐酸万古霉素溶解在60g水中，再将滑石粉在加入溶液中用高剪切匀化机匀化10分钟制成混悬液；将该混悬液在搅拌下缓慢分散于(以固含量计)聚合物混悬液中，过80目筛制备成涂药用水分散混悬液。另称取滑石粉90g、柠檬酸三乙酯30g，加入水480g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液缓慢加入到称取中，同时用普通搅拌机中速搅拌45分钟混合制成水分散混悬液，并将该混悬液过80目筛，制备成结肠肠溶包衣液。采用流化床包衣技术，依次将含药水分散混悬液和结肠肠溶包衣液喷洒于空白丸芯上，40～50℃干燥2小时即得盐酸万古霉素结肠靶向微丸。
本实施例制备的微丸涂药层的重量为空白丸芯的10％，结肠肠溶性包衣层的重量为空白丸芯的60％。测定释放度见图2。
数据分析
根据前述万古霉素结肠靶向微丸释放度试验方法可知，在释放度曲线图中0～2小时为0.1mol/L盐酸溶液即模拟人工胃液，主要用于反映供试样品在人工胃液环境中的释药情况，2～4小时为PH值6.8的磷酸缓冲液，主要用于反映供试样品在十二指肠至结肠之间肠道中环境中的释药情况，4～8小时为PH值为7.4的磷酸缓冲液，主要用于反映供试样品在结肠部位的释药情况。
图1表明：实施例1～7样品在0～2小时(即胃部)无药物释放，在2～4小时(即十二指肠至结肠之间肠道)有少量药物释放(＜12％)，在4～5小时(即结肠部)药物释放迅速，到6小时基本上可以完全释放，表明供试样品具有显著的结肠靶向释放的特性。
图2表明：实施例8～14的含药层完全相同，结肠肠溶性包衣层厚度从实施例8～14依次增大，主要用于考察结肠肠溶性包衣层对药物释放性能的影响。从图2的累积释放度曲线可以看出，结肠肠溶性包衣层在增重5～60wt％范围内均具有显著的结肠靶向释放的特性，随着结肠肠溶性包衣层厚度的增加，释放速率依次减慢，但在7小时内均能完全释放。
需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。