一种复方盐酸二甲双胍罗格列酮的缓释制剂及其制备方法.pdf

本发明涉及一种复方盐酸二甲双胍罗格列酮的缓释制剂及其制备方法。其中罗格列酮、盐酸二甲双胍在体外溶出试验中均呈缓慢释放特性，罗格列酮第1小时释放10-30％，第4小时释放60-80％，第8小时释放80％以上；盐酸二甲双胍第1小时释放15-40％，第4小时释放50-70％，第8小时释放75％以上。该组方温和而长效降糖，既可以避免低血糖、胃肠不适等不良反应，又能减少服用次数(每日一次或两次即可)，提高患者顺应性。本发明公开了该缓释制剂的体外释药特性及制备方法。

1.  一种复方盐酸二甲双胍和罗格列酮的缓释制剂，其特征在于，两种有效成分均呈现缓慢释放特性。所描述的罗格列酮为活性成分计，可以以马来酸盐、琥珀酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐等形式存在。

2.  权利要求1的缓释制剂，其特征在于，所述的每个制剂单位含活性成分罗格列酮的量为4-8mg，含活性成分盐酸二甲双胍的量为125-750mg，优选为250-500mg。两者优选的复方组合剂量为罗格列酮4mg+盐酸二甲双胍250mg；罗格列酮8mg+盐酸二甲双胍500mg。
低组合剂量可以以缓释片剂、缓释颗粒、缓释微丸胶囊的形式存在，高剂量组合则主要以缓释片剂和缓释颗粒的形式存在。

3.  权利要求1的缓释制剂，所述的罗格列酮缓释部分，其特征在于，在体外溶出度试验中：第1小时释放10-30％，第4小时释放60-80％，第8小时释放80％以上。

4.  权利要求1的缓释制剂，所述的盐酸二甲双胍缓释部分，其特征在于在体外溶出度试验中：第1小时释放15-40％，第4小时释放50-70％，第8小时释放75％以上。

5.  权利要求1-4所述的任一缓释制剂，其特征在于，包括由一个缓释基质或一个可以使药物缓释的包衣配方组成的释放系统。也可以是两者的联合应用。

6.  权利要求5所述的缓释制剂，其特征在于，缓释基质包括羟丙甲基纤维素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖之一或他们的任选两个或两个以上。

7.  权利要求5所述的缓释制剂，其特征在于，包衣配方包括乙基纤维素及其水分散体、硬脂酸、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D)其中的一个或几个的混合物。

8.  权利要求1所述的复方缓释制剂，可用于治疗依靠饮食控制和锻炼不能有效控制血糖的II型糖尿病。

一种复方盐酸二甲双胍罗格列酮的缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种复方盐酸二甲双胍罗格列酮的缓释制剂及其制备方法。
背景技术
盐酸二甲双胍并不促进胰岛素分泌，其降糖作用主要为促进脂肪组织摄取葡萄糖，使肌肉组织无氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，还能减少葡萄糖经消化道的吸收。
罗格列酮系通过增加组织对胰岛素敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用而发挥降低血糖的疗效，可明显降低空腹血糖及胰岛素和C-肽水平，对餐后血糖和胰岛素亦有明显的降低作用。使糖化血红蛋白(HbAlc)水平明显降低。其作用机制与特异性激活一种核受体：过氧化物酶体增殖因子激活的γ-型受体(PPARγ)有关。在人类，PPARγ受体分布在一些胰岛素作用的关键靶组织如：脂肪组织、骨骼肌和肝脏等。PPARγ核受体的作用是调节胰岛素反应基因转录，而胰岛素反应基因参与控制葡萄糖产生、转运和利用。另外，PPARγ反应基因也调节脂肪酸代谢。
以上两种降糖药物的作用机理不同，但两者联合应用会起到相辅相成的降压作用。目前，已经有该复方制剂上市，但是仅为普通释放制剂。而且该复方制剂服用频繁、服用剂量大，容易出现一系列的不良反应，如低血糖、严重的胃肠道反应等。
发明内容
本发明提供了一种以盐酸二甲双胍及罗格列酮为活性成分的复方缓释制剂及其制备方法。其中罗格列酮为活性成分计，可以以马来酸盐、琥珀酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐等形式存在。
本发明所描述的缓释制剂，所述的每个制剂单位含活性成分罗格列酮的量为4-8mg，含活性成分盐酸二甲双胍的量为125-750mg，优选为250-500mg。两者优选的复方组合剂量为罗格列酮4mg+盐酸二甲双胍250mg；罗格列酮8mg+盐酸二甲双胍500mg。
在本组合物中，低组合剂量可以以缓释片剂、缓释颗粒、缓释微丸胶囊的形式存在，高剂量组合则主要以缓释片剂和缓释颗粒的形式存在。两种活性成分都呈现出缓慢释放特性，其中：
格列酮缓释部分，其特征在于在体外溶出度试验中：第1小时释放10-30％，第4小时释放60-80％，第8小时释放80％以上
盐酸二甲双胍缓释部分，在体外溶出度试验中：第1小时释放15-40％，第4小时释放50-70％，第8小时释放75％以上。
本发明所述的盐酸二甲双胍罗格列酮缓释制剂，其药物的体外释放特性可以通过缓释基质或缓释的包衣配方组成的进行包衣而获得。也可以通过以上两种技术手段联合应用而得。
本发明所述的缓释基质，包括羟丙甲基纤维素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖之一或他们的任选两个或两个以上。
本发明所述的缓释包衣配方中，常用的缓释材料包括乙基纤维素及其水分散体、硬脂酸、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)其中的一个或几个的混合物。在缓释包衣配方中，必要时还可以加入一些致孔剂、抗粘剂、增塑剂等。增塑剂可为丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二甲酯(乙酯、丁酯)等；致孔剂可为聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、盐类、HPMC等；抗粘剂可为滑石粉、高岭土等。
本发明所描述的复方缓释制剂，用于治疗依靠饮食控制和锻炼不能有效控制血糖的II型糖尿病。该复方制剂能温和而长效降糖，既可以避免低血糖、胃肠不适等不良反应，又能减少服用次数，每日只需要服用一次(本发明的高剂量组合)或二次(本发明的低剂量组合)即可，可明显提高患者的顺应性和依从性。
具体实施方式
通过以下实例来对本发明的复方盐酸二甲双胍罗格列酮缓释制剂及其制备方法做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。
实施例1：盐酸二甲双胍罗格列酮双层缓释片
处方：

制备方法：
将盐酸二甲双胍过100目筛，HPMC-15M、HPMC-4M、微晶纤维素过60目筛，原辅料混合均匀后用80％乙醇溶液制软材，20目筛制粒，40℃干燥，18目筛整粒，备用；另将罗格列酮与乳糖、磷酸氢钙、丙烯酸树脂RS100，过筛混合三次，同法整粒。分别按比例称取以上两种颗粒，加入硬脂酸镁后压制成双层缓释片。
实施例2复方盐酸二甲双胍罗格列酮薄膜衣缓释片
处方：


制备方法：
将盐酸二甲双胍、罗格列酮过100目筛，备用；取盐酸二甲双胍，与微晶纤维素300g混合均匀，用3％聚维酮K-30水溶液制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒，备用；另取罗格列酮，与余量微晶纤维素、磷酸氢钙、二氧化硅充分混合均匀，同上法制备成颗粒，备用；将两种颗粒混合后加入硬脂酸镁，总混均匀，压片；配置8％EC水分散体水溶液中，搅拌均匀，备用；打开包衣造粒机，将片剂置入其中。调节入风压力、温度、调整转盘转速、启动蠕动泵，喷入乙基纤维素水分散体包衣液，包衣结束后(增重约8-16％)，40℃保温热孵薄膜衣约2h，出料即可。
实施例3复方盐酸二甲双胍罗格列酮缓释微丸胶囊
处方：

制备方法：
将盐酸二甲双胍、罗格列酮、HPMC-K4M、HPMC-K10M过60目筛，加60％乙醇溶液制湿软材，12-20目孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为600-1200rpm，滚圆约5分钟，流化干燥后，装填于胶囊壳中，即得。
实施例4复方盐酸二甲双胍罗格列酮缓释包衣微丸胶囊
处方：


制备方法：
将盐酸二甲双胍、罗格列酮过100目筛，备用；取盐酸二甲双胍、罗格列酮，与HPMC-K100M、微晶纤维素、乙基纤维素(辅料过60目筛)，原辅料混合均匀后，加50％乙醇溶液制湿软材，12-20目孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为600-1200rpm，滚圆约5分钟，干燥，装填于胶囊中即可。
实施例5复方盐酸二甲双胍罗格列酮缓释颗粒
处方：

制备方法：
将盐酸二甲双胍、罗格列酮过100目筛，加入乳糖、微晶纤维素混合均匀，将巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯加入熔融，取上述混合好的盐酸二甲双胍原辅料加入到其中，继续搅拌让其缓慢冷却，刮下凝结物，过16目筛制粒，即得。
实施例6本发明所述的复方缓释制剂的体外溶出试验
本发明如实施例4制备的制剂按照《中华人民共和国药典》2005版的有关要求的方法进行测定。
试验条件如下：
溶出度测定仪：ZRS-8G智能溶出试验仪(天津大学无限电厂)
转速：60rpm
溶出介质：盐酸溶液(人工胃液)1小时、2小时后转入磷酸盐缓冲液(人工肠液)
溶出体积：1000ml
测定结果如下：
表一：盐酸二甲双胍溶出度测定结果

结果表明：制剂中盐酸二甲双胍、罗格列酮的体外溶出效果效果与本发明者设计的相符。