一种氟氯西林钠化合物及其制法 【技术领域】
本发明涉及一种氟氯西林钠化合物及其制法， 属于医药技术领域。背景技术 氯 氟 西 林 钠 (Flucloxacillin Sodium)， 化 学 名 称 为 (2S， 5R， 6R)-6-[[3-(2- 氯 -6- 氟苯基 )-5- 甲基 -1， 2- 恶唑 -4- 甲酰 ] 氨基 ]-3， 3- 二甲基 -7- 氧 代 -4- 硫 杂 -1- 氮 杂 双 环 [3.2.0] 庚 烷 -2- 甲 酸 钠 盐， 分 子 式 C19H16ClFN3NaO5S， 分子量 475.85 结构式 ：
氟氯西林钠是一种半合成的耐青霉素酶的青霉素， 它是青霉素的异恶唑衍生物， 在化学结构上与目前临床所用的其它三种异恶唑青霉素 ( 氯唑西林， 双氯西林， 苯唑西林 ) 相似。主要通过抑制细菌细胞壁的生物合成， 加速细菌细胞壁的分解， 从而起到抗菌作用。 对青霉素敏感的致病菌如金黄色葡萄球菌、 化脓性链球菌、 草绿色链球菌、 肺炎链球菌， 单 核细胞增多性李斯特菌、 白喉棒状杆菌、 淋球菌及脑膜炎球菌亦有不同程度的抗菌作用。
临床上， 主要适用于耐青霉素的葡萄球菌和对本品敏感的致病菌引起的感染。皮 肤软组织感染 ： 脓肿、 痤疮、 湿疹、 疖、 蜂窝组织炎、 皮肤溃疡等 ； 皮肤软组织感染 ： 烧伤、 中 耳炎、 外耳道炎、 皮肤移植保护、 手术预防用药等 ； 呼吸道感染 ： 肺炎， 脓胸， 肺脓肿， 鼻炎、 咽炎、 扁桃体炎等 ； 内科感染 ： 心内膜炎， 脑膜炎， 急性肠胃炎等 ； 妇科感染 ： 败血症性流产、 产妇期感染、 阴道炎、 盆腔炎、 附件炎等 ； 外科感染 ： 阑尾炎、 手足感染、 甲沟炎、 胆囊炎、 乳 腺炎等 ； 其它感染 ： 败血症、 奈瑟氏感染、 骨髓炎、 口腔科感染、 尿道炎、 前列腺炎等泌尿系 统感染。
文献报道以 2- 氯 -6- 氟苯甲醛为原料， 经肟化、 氯化、 环合、 水解、 酰氯化合成了目 的物 3-(2- 氯 -6- 氟苯基 )-5- 甲基 4- 异嗯唑甲酰氯， 然后再以 3-(2- 氯 -6- 氟苯基 )-5- 甲 基 4- 异嗯唑甲酰氯为中间体合成氟氯西林钠。
然而上述方法制备的氟氯西林钠纯度不高， 所提供的产物处理或纯化方法是有机 化学合成中的常规方法， 这些方法本身很少能够获得 95％或以上的纯度。
专 利 文 献 CN101475578A 公 开 了 一 种 氟 氯 西 林 钠 化 合 物 及 其 制 备 方 法， 先将 N’ N- 二苄基乙二胺盐和氟氯西林酸混合反应生成盐， 然后再用阳离子交换树脂置换得到氟 氯西林钠， 其产率不高， 而且离子交换树脂。但是离子树脂交换柱的纯化方法， 会由于使用 离子树脂交换柱会引入杂质离子， 影响其纯度。
发明内容 为了克服上述现有技术的缺陷， 特别是克服现有技术制备的氟氯西林钠纯度低的 缺陷， 本发明提供了一种氟氯西林钠化合物的精制方法。
本发明提供的精制方法所针对的氟氯西林钠是目前已知的合成方法所制得的氟 氯西林钠粗品或者市售的氟氯西林钠原料药， 以下统称为本发明采用的原料氟氯西林钠。
本发明人经过长期研究， 令人惊奇地发现， 碱金属或碱土金属烷氧化物可以除去 部分杂质并提高产率， 中性氧化铝色谱柱特别意外地适合氟氯西林钠的纯化， 通过包括如 下处理步骤的精制方法， 能够大幅度提高原料氟氯西林钠的纯度 ：
步骤 1， 将原料氟氯西林钠溶于水中， 加入与水不互溶的溶剂， 进行萃取， 然后分离 掉含有杂质的有机相， 获得初级提纯的含有氟氯西林钠的水相 ；
步骤 2， 向上述水相中加入碱金属或碱土金属烷氧化物进行处理， 在处理过程中任 选进行加热， 然后降温， 过滤， 获得的滤液即为二级提纯的含有氟氯西林钠的水溶液 ；
步骤 3， 上述溶液通过制备型中性氧化铝色谱柱进行分离纯化， 收集洗脱液中氟氯 西林部位， 减压浓缩， 真空干燥， 获得三级提纯的氟氯西林钠。
以下具体描述本发明。
步骤 1， 将原料氟氯西林钠溶于水中， 加入与水不互溶的溶剂， 进行萃取， 然后分离 掉含有杂质的有机相， 获得初级提纯的含有氟氯西林钠的水相。
所述的有机溶剂选自乙醚、 乙酸乙酯、 环己烷中的一种或几种， 优选为乙醚。
按体积计， 每次萃取时有机溶剂的量为水体积的 25％ -50％， 萃取 2-3 次， 为了充 分萃取， 先进行搅拌， 然后通过分液除去含有杂质的有机相。
之所以采用萃取， 是基于以下原因 ： 一般情况下， 原料氟氯西林钠中还含有制备过 程中引入的溶剂、 各种原料和中间产物、 由于引湿性而带入的水分、 细菌内毒素， 以及各种 无机物和重金属等。这些物质以杂质形式存在， 影响原料氟氯西林钠的纯度。这些物质含 量很低， 但仍然以痕量溶于氟氯西林钠水溶液中。 我们注意到， 这些杂质性物质有的在有机 溶剂中的溶解性可能更大， 而萃取法是比较常见而效果很好的分离方法。
步骤 2， 向上述水相中加入碱金属或碱土金属烷氧化物进行处理， 在处理过程中任 选进行加热， 然后降温， 过滤， 获得的滤液即为二级提纯的含有氟氯西林钠的水溶液。
原则上可以使用任何碱金属或碱土金属烷氧化物 ( 即醇化物 )， 优选碱金属烷氧 化物， 例如甲醇钠、 乙醇钠。碱金属烷氧化物加入的量一般与氟氯西林钠的摩尔量相当， 约 为 80％～ 120％的摩尔数量。
碱金属或碱土金属烷氧化物一般首先溶于水或醇类溶剂中， 优选溶于水中。
碱金属或碱土金属烷氧化物对氟氯西林钠的处理可以在 50-80℃范围内， 优选在 60-80℃范围内进行。
该处理时间为 30 分钟 -4 小时， 优选为 1.5 小时， 处理温度为 50-80 ℃， 优选为 60-80℃。
经上述处理后， 会有少量沉淀析出， 随着温度降低， 析出的沉淀量有所增加。
不受任何原理的束缚， 本发明步骤 2) 采用碱金属或碱土金属烷氧化物进行处理 之所以能够达到提纯的效果， 是基于以下原因 ： 很多获得氟氯西林钠的方法最后一步是脱
除羧基的保护基， 然后再使羧基形成钠盐， 诸如酯基是羧基常见的保护基， 这样势必导致氟 氯西林钠粗品中存在少量酯类杂质。在碱金属或碱土金属烷氧化物这样的碱性物质存在 下， 有助于残留的酯类物质水解成氟氯西林钠， 这样不但有效减少了杂质， 而且也有利地增 加了目标产品的产率。另外， 一些杂质性物质也不溶于碱金属或碱土金属烷氧化物所在的 溶液中， 特别是采用醇类物质作为溶剂溶解碱金属或碱土金属烷氧化物时， 从而实现了这 部分杂质性物质与氟氯西林钠的分离。
步骤 3， 上述溶液通过制备型中性氧化铝色谱柱进行分离纯化， 收集洗脱液中氟氯 西林钠部位， 减压浓缩， 真空干燥， 获得三级提纯的氟氯西林钠。
本申请人经过长期认真的大量研究， 分离纯化过程中， 筛选了硅胶、 氧化铝或大 孔树脂等各种填料色谱柱， 例如硅胶的粒径为 45-250μm、 孔径为 的硅胶 ； 氧化 铝或中性氧化铝粒径为 18-200μm 的氧化铝或中性氧化铝， 大孔树脂型号可为 Amberlite XAD-6、 Amberlite XAD-7、 Amberlite XAD-8、 Diaion HP2MG、 GDX-501、 HPD400、 HPD450、 HPD750、 Hz841、 Amberlite XAD-9、 Amberlite XAD-10、 GDX-401、 GDX-601、 NKA-II、 NKA-9、 HPD500/600， 本发明人意外发现应用大孔树脂对产品的纯度并没有明显改善， 硅胶也不理 想， 而专用的中性氧化铝不仅可以充分吸附上柱物中的成分杂质及其它色素， 还对本品纯 化有着独到的意外效果， 而且成本相对较低， 操作较简易。
在本发明的一个方面， 本发明柱固定相填料为粒径为 18-200μm、 孔径为约 6nm 的 细孔中性氧化铝。
在本发明的一个方面， 中性氧化铝可以例如为供应商 ICN 的 ICNalluminaN 优选粒 径为 18-63μm， 孔径为 6nm 的细孔中性氧化铝， pH7.5， 优选粒径为 18-32μm， 孔径为 6nm 的 细孔中性氧化铝， pH 7.5。或者， 中性氧化铝例如为供应商 Baker 柱层析专用中性氧化铝， 粒径为 50-200μm， 孔径为 6nm， pH 7.0 或 pH 7.5。
本发明人在上述基础上进行大量的优化实验， 筛选得到了适宜的流动相， 因此 在本发明的一个方面， 优选地， 上述精制方法中所述的色谱柱使用的流动相为甲醇 - 水 (70 ∶ 30)， 流速为 1.5ml/min， 柱温为室温， 检测波长 225nm。
在本发明的一个方面， 作为优选， 每次纯化药物的质量与色谱柱填料的质量之比 为 1 ∶ 10-250， 优选质量比为 1 ∶ 15-150。流动相的用量只要满足将药物基本上完全洗 脱即可， 洗脱后的流分分段收集， 不同段的流分中药物的含量不同， 为了获得高纯度的药物 ( 纯度大于 99.8％ )， 需将药物含量大于 90％的流分合并， 优选将药物含量大于 95％的流分 合并。
本发明制得的氟氯西林钠提高了制剂的产品质量， 减少了毒副作用。而且与现有 技术相比， 本方法工艺简便易行， 反应条件温和， 成本低， 收率高， 产品纯度高， 适合于工业 化生产。
鉴于氟氯西林钠的粉末流动性、 特性溶出速率、 固体稳定性以及制备可操作性对 其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大， 而纯度得到大幅提高的氟氯西林钠在溶出速 率、 可配制性以及稳定性方面也相应明显改善。
因此， 根据本发明方法精制的氟氯西林钠完全适合用于配制成用于治疗各种软组 织感染 ： 如脓肿、 疖、 痈、 蜂窝织炎、 创口感染、 烧伤、 中 / 外耳炎、 皮肤移植保护、 皮肤溃疡、 湿疹、 痤疮、 手术预防用药 ； 呼吸道感染 ： 如肺炎、 脓胸、 肺脓肿、 鼻窦炎、 咽炎及扁桃腺炎 ；其它感染 ： 如心内膜炎、 脑膜炎、 败血症、 奈瑟氏菌感染、 败血症性流产、 产褥期感染、 骨髓炎 等的药物组合物。所述的药物组合物可以是胶囊剂和注射剂。
本发明从根本上改变了国内外氟氯西林钠原料纯度较低的现状， 解决了粗制氟氯 西林钠和氟氯西林钠原料药面临的难题， 改善了由于不溶性微粒或聚合物杂质成分较多引 发的一系列临床不良反应， 提高了制剂产品质量， 减少了毒副作用。本发明方法还具有简 便、 易于控制和工业化生产的特点。
实施例 1
取氟氯西林钠粗品 10g( 含量 89.8％ ) 溶解于 100ml 水中， 搅拌， 使其完全溶解， 然 后加入 25ml 乙醚， 搅拌， 萃取 2 次， 分液除去含有杂质的乙醚相， 收集水相。
向水相中加入 1mol/l 的甲醇钠 20ml， 60℃搅拌处理 1.5 小时， 析出固体， 静置使温 度降低到室温， 过滤， 收集滤液。
用粒径为 18-32μm、 孔径为 6nm 的 ICN allumina N 中性氧化铝色谱柱对滤液进 行分离纯化， 其中色谱柱使用的流动相为甲醇 - 水 (70 ∶ 30)， 流速为 1.5ml/min， 柱温为室 温， 检测波长 225nm， 收集洗脱液中氯氟西林钠部位， 75℃减压浓缩， 真空干燥， 获得精制的 氟氯西林钠 8.8g， 纯度 99.8％， 收率 97.8％。 对比实施例 1
取氟氯西林钠粗品 10g( 含量 89.8％ )， 按照中国专利 CN101475578A 实施例 1 中 描述的精制方法， 对氟氯西林钠粗品进行纯化， 得到的氟氯西林钠 7.2g， 纯度为 96.4％， 收 率 77.3％。
实施例 2
取 氟 氯 西 林 钠 原 料 药 ( 桂 林 南 药 股 份 有 限 公 司， 批 号 H20090054)10g( 含 量 94.6％ )， 溶解于 100ml 水中， 搅拌， 使其完全溶解， 然后加入 50ml 乙醚， 搅拌， 萃取 3 次， 分 液除去含有杂质的乙醚相， 收集水相。
向水相中加入 1mol/l 的甲醇钾 20ml， 80℃搅拌处理 1.5 小时， 析出固体， 静置使温 度降低到室温， 过滤， 收集滤液。
用粒径为 18-32μm、 孔径为 6nm 的 ICN allumina N 中性氧化铝色谱柱对滤液进 行分离纯化， 其中色谱柱使用的流动相为甲醇 - 水 (70 ∶ 30)， 流速为 1.5ml/min， 柱温为室 温， 检测波长 225nm， 收集洗脱液中氯氟西林钠部位， 85℃减压浓缩， 真空干燥， 获得精制的 氟氯西林钠 9.3g， 纯度 99.7％， 收率 98％。
对比实施例 2
取 氟 氯 西 林 钠 原 料 药 ( 桂 林 南 药 股 份 有 限 公 司， 批 号 H20090054)10g( 含 量 94.6％ )， 溶解于 100ml 水中， 搅拌， 使其完全溶解， 然后加入 50ml 乙醚， 搅拌， 萃取 3 次， 分 液除去含有杂质的乙醚相， 收集水相。
用粒径为 18-32μm、 孔径为 6nm 的 ICN allumina N 中性氧化铝色谱柱对水相进 行分离纯化， 其中色谱柱使用的流动相为甲醇 - 水 (70 ∶ 30)， 流速为 1.5ml/min， 柱温为室 温， 检测波长 225nm， 收集洗脱液中氯氟西林钠部位， 85℃减压浓缩， 真空干燥， 获得精制的 氟氯西林钠 9.1g， 纯度 98.5％， 收率 94.8％。
实施例 3
取 氟 氯 西 林 钠 原 料 药 ( 浙 江 金 华 康 恩 贝 生 物 制 药 有 限 公 司， 批号
H20080051)10g( 含量 95.4％ )， 溶解于 100ml 水中， 搅拌， 使其完全溶解， 然后加入 30ml 乙 醚， 搅拌， 萃取 3 次， 分液除去含有杂质的乙醚相， 收集水相。
向水相中加入 1mol/l 的甲醇钾 20ml， 70℃搅拌处理 1.5 小时， 析出固体， 静置使温 度降低到室温， 过滤， 收集滤液。
用 50-200μm、 孔径 6nm 的 Baker 柱层析专用中性氧化铝色谱柱对滤液进行分离纯 化， 其中色谱柱使用的流动相为甲醇 - 水 (70 ∶ 30)， 流速为 1.5ml/min， 柱温为室温， 检测 波长 225nm， 收集洗脱液中氯氟西林钠部位， 80℃减压浓缩， 真空干燥， 获得精制的氟氯西林 钠 9.4g， 纯度 99.9％， 收率 98.4％。
对比实施例 3
取 氟 氯 西 林 钠 原 料 药 ( 浙 江 金 华 康 恩 贝 生 物 制 药 有 限 公 司， 批号 H20080051)10g( 含量 95.4％ )， 溶解于 100ml 水中， 搅拌， 使其完全溶解， 然后加入 30ml 乙 醚， 搅拌， 萃取 3 次， 分液除去含有杂质的乙醚相， 收集水相。
向水相中加入 1mol/l 的甲醇钾 20ml， 70℃搅拌处理 1.5 小时， 析出固体， 静置使温 度降低到室温， 过滤， 收集滤液。
用 50-200μm、 孔径 6nm 的硅胶色谱柱对滤液进行分离纯化， 其中色谱柱使用的流 动相为甲醇 - 水 (70 ∶ 30)， 流速为 1.5ml/min， 柱温为室温， 检测波长 225nm， 收集洗脱液中 氯氟西林钠部位， 80℃减压浓缩， 真空干燥， 获得精制的氟氯西林钠 9.0g， 纯度 98.3％， 收 率 92.7％。 实施例 4
取 过 期 的 氟 氯 西 林 钠 原 料 药 ( 浙 江 海 正 药 业 股 份 有 限 公 司， 批号 H20051668)10g( 含量 80.1％ )， 溶解于 100ml 水中， 搅拌， 使其完全溶解， 然后加入 40ml 乙 醚， 搅拌， 萃取 3 次， 分液除去含有杂质的乙醚相， 收集水相。
向水相中加入 1mol/l 的甲醇钾 20ml， 80℃搅拌处理 1.5 小时， 析出固体， 静置使温 度降低到室温， 过滤， 收集滤液。
用 50-200μm、 孔径 6nm 的 Baker 柱层析专用中性氧化铝色谱柱对滤液进行分离纯 化， 其中色谱柱使用的流动相为甲醇 - 水 (70 ∶ 30)， 流速为 1.5ml/min， 柱温为室温， 检测 波长 225nm， 收集洗脱液中氯氟西林钠部位， 75℃减压浓缩， 真空干燥， 获得精制的氟氯西林 钠 7.8g， 纯度 99.8％， 收率 97.2％。
对比实施例 4
取 过 期 的 氟 氯 西 林 钠 原 料 药 ( 浙 江 海 正 药 业 股 份 有 限 公 司， 批号 H20051668)10g( 含量 80.1％ )， 溶解于 100ml 水中， 搅拌， 使其完全溶解， 然后加入 40ml 乙 醚， 搅拌， 萃取 3 次， 分液除去含有杂质的乙醚相， 收集水相。
向水相中加入 1mol/l 的甲醇钾 20ml， 80℃搅拌处理 1.5 小时， 析出固体， 静置使温 度降低到室温， 过滤， 收集滤液。
用 Amberlite XAD-6 大孔吸附树脂柱纯化， 依次用水、 甲醇 - 水 (70 ∶ 30) 洗脱， 收集洗脱液中氯氟西林钠部位， 75℃减压浓缩， 真空干燥， 获得精制的氟氯西林钠 6.6g， 纯 度 95.8％， 收率 78.9％。
上述实施例和对比例还从不同方面充分说明了本发明特定方法的优越性， 带来了 意想不到的效果， 是理论上无法合理预期的。 不受理论限制， 可能是本发明组合的纯化方法
对药物中的杂质具有协同的分离作用， 本发明提供的精制方法具有实质的特点和显著的进 步， 取得的意想不到的技术效果， 获得了高产率高纯度的产品。
根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是， 以上的实施例仅仅为了 举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下， 本领域技术人员可以设计 出本发明的多种替换方案和改进方案， 其均应被理解为在本发明的保护范围之内。8