右哌甲酯冻干粉针制剂及其制备工艺.pdf

本发明涉及一种右哌甲酯的冻干粉针制剂及其制备工艺。它是以右哌甲酯的盐为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。制备方法为：以右哌甲酯的盐为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段制备开发成供静脉注射的冻干粉针剂。可用于治疗注意缺陷多动障碍(儿童多动综合症，轻度脑功能失调)、以及消除催眠药引起的嗜睡、倦怠及呼吸抑制。

1.  一种右哌甲酯冻干粉针制剂，其特征在于，是以右哌甲酯的盐为活性成分，与适宜的药用辅料混合形成的药用组合物。

2.  权利要求1所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述的右哌甲酯盐为琥珀酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐等及其其它适宜的盐类。其单位制剂含量为2.5～80mg。

3.  权利要求1所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述的适宜的药用辅料包括药用载体、pH调节剂、抗氧剂、鳌合剂。

4.  权利要求3所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶、海藻糖、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸盐、胆酸盐、甘草酸及其盐、环糊精及其衍生物中的一种或几种。

5.  权利要求3所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、醋酸氨、硼酸、乳酸、乳酸钠、枸橼酸、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、水柠檬酸、枸椽酸钾、无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、顺丁烯二酸、琥珀酸及盐、D-酒石酸、酒石酸氢钠、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、硼砂、硼酸、三乙醇胺、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种。

6.  权利要求3所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述抗氧剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫甘油、没食子酸及盐、咖啡酸及咖啡酸盐、阿魏酸及阿魏酸盐、叔丁基对轻基茵香醚、二叔丁基对苯酚、谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-色氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、抗坏血酸及其盐中的一种或几种。

7.  权利要求3所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述鳌合剂可以是乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙、乙二胺四乙酸钠钙中的一种或几种。

8.  权利要求1所述的冻干粉针制剂的制备工艺，包括如下步骤：称取处方量的右哌甲酯的盐加注射用水溶解，制成右哌甲酯盐溶液后，加入适量的药用载体，调节pH值3.0～9.5，按配制量加0.005％～5％针用活性炭，搅拌10～120min，过滤脱炭后在采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装，冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。

9.  权利要求8所述的冻干粉针制剂的制备工艺，其特征在于，所述的冻干工艺为：药液置于冻干箱，冷冻3～6小时，使温度下降至-35～-75℃；第一次升华6～18小时，温度上升至-5℃左右；第二次升华2～8小时，温度上升至25～50℃，真空压盖后取出。

10.  权利要求1所述的冻干粉针，可用于治疗注意缺陷多动障碍(儿童多动综合症，轻度脑功能失调)、以及消除催眠药引起的嗜睡、倦怠及呼吸抑制。

右哌甲酯冻干粉针制剂及其制备工艺
技术领域
本发明涉及一种右哌甲酯冻干粉针制剂及其制备工艺，属于制药技术领域.
背景技术
哌甲酯为中枢神经兴奋药，常用其盐酸盐。能兴奋中枢的多种精神活动，小剂量时通过颈动脉体化学感受器反射性兴奋呼吸中枢，大量时直接兴奋延髓呼吸中枢，治疗各种抑郁症，植物神经功能紊乱，用于消除催眠药引起的嗜睡，镇静剂过量，发作性睡病、遗尿、夜游症，注意缺陷多动障碍(包括小儿多动综合症，脑功能轻微失调)，盐酸哌甲酯治疗注意缺陷多动障碍的作用机制尚不清楚，有一种说法是哌甲酯被认为通过阻断突触前神经元对去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，以及增加这些单胺物质释放至外神经元间隙。
目前已经有盐酸哌甲酯口服片剂及注射液上市，口服用于注意缺陷多动障碍(儿童多动综合症，轻度脑功能失调)、发作性睡病，以及巴比妥类、水合氯醛等中枢抑制药过量引起的昏迷。注射适用于消除催眠药引起的嗜睡、倦怠及呼吸抑制。近年来用于治疗小儿轻微脑功能失调。
哌甲酯是外消旋体，右旋异构体比左旋异构体更具药理活性。此外目前市面上用的盐酸哌甲酯片，起效较慢，不能达到很好的治疗效果。注射液相对于片剂，起效较快，但药品相对不稳定。冻干粉针制剂相比已经上市的片剂和注射液，产品稳定性好，冻干产品溶解速度快，生产过程无菌，而且起效迅速，能够快而有效的发挥作用。
发明内容
本发明涉及一种右哌甲酯冻干粉针制剂及其制备工艺，它是以右哌甲酯的盐为活性成分，与适宜的药用辅料混合形成的药用组合物。所述右哌甲酯盐为盐酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐以及其它适宜的盐类。其单位制剂含量为2.5～80mg。
所述的适宜的药用辅料包括药用载体、pH调节剂、抗氧剂、鳌合剂(如果必要的话)。所述药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶、海藻糖、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸盐、胆酸盐、甘草酸及其盐、环糊精及其衍生物中的一种或几种。
所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、醋酸氨、硼酸、乳酸、乳酸钠、枸橼酸、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、水柠檬酸、枸椽酸钾、无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、顺丁烯二酸、琥珀酸及盐、D-酒石酸、酒石酸氢钠、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、硼砂、硼酸、三乙醇胺、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种。
所述抗氧剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫甘油、没食子酸及盐、咖啡酸及咖啡酸盐、阿魏酸及阿魏酸盐、叔丁基对轻基茵香醚、二叔丁基对苯酚、谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-色氨酸、L赖氨酸、L-蛋氨酸、抗坏血酸及其盐中的一种或几种。
所述鳌合剂可以是乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙、乙二胺四乙酸钠钙中的一种或几种。
所述的冻干粉针制剂的制备工艺，包括如下步骤：称取处方量的右哌甲酯的盐加注射用水溶解，制成盐溶液后，加入适量的药用载体，调节pH值3.0～9.5，按配制量加0.005％～5％针用活性炭，搅拌10～120min，过滤脱炭后在采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装，冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。其中冻干工艺为：药液置于冻干箱，冷冻3～6小时，使温度下降至-35～-75℃；第一次升华6～18小时，温度上升至-5℃左右；第二次升华2～8小时，温度上升至25～50℃，真空压盖后取出。
上述的冻干粉针，可用于治疗注意缺陷多动障碍(儿童多动综合症，轻度脑功能失调)、以及消除催眠药引起的嗜睡、倦怠及呼吸抑制.皮下、肌内注射或缓慢静脉注射一次10-20mg。
具体实施方式
以下实施例以盐酸右哌甲酯为例，来进一步说明本发明所述右哌甲酯冻干粉针剂的制备方法.但并不仅限于此.
实施例1盐酸右哌甲酯冻干粉针
处方：


制备方法：
称取处方量的亚硫酸氢钠、盐酸右哌甲酯加80％注射用水溶解，制成盐酸右哌甲酯溶液，加入处方量的甘露醇，调节pH值3.0～9.5，将药液加热至约60℃，按配制量加0.1％针用活性炭，搅拌30min，过滤脱炭后再采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于10ml的西林瓶中(每瓶理论量5ml)，将药液置于冻干箱，冷冻4小时，使温度下降至-45℃左右；第一次升华12小时，温度上升至-5℃左右；第二次升华4小时，温度上升至30℃，真空压盖后取出，扎盖，即得。
实施例2：盐酸右哌甲酯冻干粉针
处方：

制备方法：
称取处方量的硫代硫酸钠、盐酸右哌甲酯加入到加热至约60℃80％注射用水溶解，再加入处方量的右旋糖酐，调节pH值3.0～9.5，按配制量加0.1％针用活性炭，保温搅拌30min，过滤，脱炭，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于5ml的西林瓶中(每瓶理论量2ml)，将药液置于冻干箱，冷冻3小时，使温度下降至-45℃左右；第一次升华8小时，温度上升至-5℃左右；第二次升华4小时，温度上升至30℃，真空压盖后取出，扎盖，即得。
实施例3：盐酸右哌甲酯冻干粉针
处方：


制备方法：
称取处方量的盐酸右哌甲酯加入到加热至约60℃80％注射用水溶解，再加入处方量的甘氨酸、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸钠钙，搅拌溶解后调节pH值3.0～9.5，按配制量加0.1％针用活性炭，保温搅拌30min，过滤，脱炭，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于5ml的西林瓶中(每瓶理论量2ml)，将药液置于冻干箱，冷冻3小时，使温度下降至-45℃左右；第一次升华14～16小时，温度上升至-5℃左右；第二次升华4～6小时，温度上升至30℃，真空压盖后取出，扎盖，即得。
实施例4：盐酸右哌甲酯冻干粉针
处方：

制备方法：
称取处方量的盐酸右哌甲酯加入到加热至约60℃80％注射用水溶解，再加入处方量的葡萄糖、甘露醇、维生素C、乙二胺四乙酸钠钙，搅拌溶解后用柠檬酸二钠调节pH值3.0～9.5，按配制量加0.2％针用活性炭，保温搅拌15min，过滤，脱炭，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于5ml的西林瓶中(每瓶理论量2ml)，将药液置于冻干箱，冷冻4小时，使温度下降至-45℃左右；第一次升华14～16小时，温度上升至-5℃左右；第二次升华4～6小时，温度上升至40℃，真空压盖后取出，扎盖，即得。
实施例5：盐酸右哌甲酯冻干粉针
处方：

制备方法：
称取处方量的盐酸右哌甲酯加入到加热至约60℃80％注射用水溶解，再加入处方量的枸橼酸、枸橼酸钠，搅拌溶解后测定pH值为3.0～9.5，按配制量加0.1％针用活性炭，保温搅拌20～30min，过滤，脱炭，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于7ml的西林瓶中(每瓶理论量3ml)，将药液置于冻干箱，冷冻6小时，使温度下降至-50℃左右；第一次升华16～18小时，温度上升至-6℃左右；第二次升华6小时，温度上升至35℃，真空压盖后取出，扎盖，即得。